12,13-дигидроксипроизводные тилозина, способ их получения
Классы МПК: | C07H17/08 гетероциклические кольца из восьми или более атомов, например эритромицины A61K31/7048 содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин |
Автор(ы): | НАРАНДЖЯ Амалия (HR), ЛОПОТАР Невенка (HR), МАНДИЧ Зоран (HR) |
Патентообладатель(и): | ПЛИВА ФАРМАЦОЙТСКА ИНДУСТРИЯ, ДИОНИЧКО ДРУШТВО (HR) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1999-09-09 публикация патента:
27.12.2003 |
Изобретение относится к 12,13-дигидроксипроизводным тилозина общей формулы I, где R - О, R1 - CHO, CH=NOH, CH(OCH3)2; R2 - H, микарозил; R3 - N(CH3)2, NO(CH3)2; - двойная или простая связь, новым полусинтетическим соединениям из макролидного класса и к способу их получения. Согласно изобретению с помощью окисления 13-гидроксипроизводного получают 12,13-дигидроксисоединение, которое может впоследствии подвергаться ряду реакций, таких как оксимирование, восстановление (каталитическое, электрохимическое) или гидролиз, давая соответствующие дигидро- или тетрагидро-12,13-дигидроксипроизводных. 2 с. и 16 з.п. ф-лы.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16
Формула изобретения
1. 12,13-Дигидроксипроизводные тилозина формулы (I) в которой R представляет О; R1 представляет СНО, CH=NOH или СН(ОСН3)2; R2 представляет Н или микарозил; R3 представляет N(СН3)2 или NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, при условии, что R3 представляет N(CH3)2, когда пунктирная линия обозначает простую связь; или R представляет NOH; R1 представляет СНО или СН(ОСН3)2; R2 представляет Н или микарозил; R3 представляет N(СН3)2 или NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, при условии, что R3 представляет N(СН3)2, когда пунктирная линия обозначает простую связь.2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R является О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R является О; R1 представляет СН(ОСН3)2; R2 представляет микарозил; R3 представляет NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.4. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет NOН, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет NO(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.5. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.6. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую связь.7. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет NOH, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую связь.8. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет NOH, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет H, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.9. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет NOH, R1 представляет СНО, R2 представляет H, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.10. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет О, R1 представляет СНО, R2 представляет H, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.11. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет О, R1 представляет СН=NОН, R2 представляет H, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.12. Способ получения 12,13-дигидрокси-производных тилозина формулы (I) в которой R представляет О; R1 представляет СНО, CH=NOH или СН(ОСН3)2; R2 представляет Н или микарозил; R3 представляет N(СН3)2 или NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, при условии, что R3 представляет N(СН3)2, когда пунктирная линия обозначает простую связь; или R представляет NOH; R1 представляет СНО или СН(ОСН3)2; R2 представляет Н или микарозил; R3 представляет N(СН3)2 или NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, при условии, что R3 представляет N(СН3)2, когда пунктирная линия обозначает простую связь,отличающийся тем, что соединение формулы (II) в которой R представляет Н или микарозил,подвергают окислению, после чего полученное соединение формулы I, в которой R представляет О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н или микарозил, R3 представляет NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь, необязательно подвергают A) восстановлению N-оксида; или необязательно B) восстановлению N-оксида и С10-С11 двойной связи; или необязательно C) реакции оксимирования; или необязательно соединение формулы (I), в которой R представляет NOH, R1 представляет СН(ОСН3)2 R2 представляет Н или микарозил, R3 представляет NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь, подвергают восстановлению N-оксида; или необязательно восстановлению N-оксида и С10-С11 двойной связи каталитическим гидрированием; или необязательно соединение формулы (I), в которой R представляет О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н или микарозил, R3 представляет N(CH3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, подвергают оксимированию; или необязательно соединение формулы (I), в которой R представляет NOH, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н или микарозил, R3 представляет N(CH3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, подвергают гидролизу.13. Способ по п.12, отличающийся тем, что окисление проводят с помощью 3-8 эквивалентов м-хлорнадбензойной кислоты в галогенированном углеводороде, предпочтительно в метиленхлориде, в течение 6-20 ч при комнатной температуре.14. Способ по п.12, отличающийся тем, что восстановление N- оксида проводят с помощью Zn-порошка в смеси низшего C1-С3 алифатического спирта и воды (1:2) при добавлении 3-5% вес/объем хлорида аммония при рН 2-7, предпочтительно в пределах от 5,0 до 5,5 при комнатной температуре в течение 3-6 ч.15. Способ по п.12, отличающийся тем, что восстановление N- оксида и С10-С11 двойной связи осуществляют каталитическим гидрированием в органическом растворителе, предпочтительно в низшем C1-C3 алифатическом спирте в присутствии 2-5% вес/вес палладия на древесном угле при давлении водорода от 0,2 до 0,5 МПа при комнатной температуре в течение 5-8 ч.16. Способ по п.12, отличающийся тем, что восстановление N- оксида и С10-С11 двойной связи осуществляют с помощью электрохимического восстановления в электрохимической ячейке с отдельными камерами для анода и катода, причем в качестве рабочего электрода (катода) используют Нg-резервуар, в качестве противоположного электрода используют графит и насыщенный каломельный электрод используют в качестве ссылочного электрода, в фосфатном буфере (рН 5,4) при постоянном потенциале-1,4 В относительно насыщенного каломельного электрода при комнатной температуре в течение 40 мин и потере заряда 80 С.17. Способ по п.12, отличающийся тем, что оксимирование осуществляют с помощью 1-8 эквивалентов гидрохлорида гидроксиламина в пиридине или низшем C1-С3 алифатическом спирте при добавлении основания (пиридина или Nа2СО3) в струе азота при комнатной температуре или температуре дефлегмации в течение 1-10 ч.Способ по п.12, отличающийся тем, что гидролиз проводят в смеси ацетонитрила и 0,2 норм. НСl (2:1) или ацетонитрила и 1% водного раствора трифторуксусной кислоты (1:2) при комнатной температуре в течение 2 ч.Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).Класс C07H17/08 гетероциклические кольца из восьми или более атомов, например эритромицины
Класс A61K31/7048 содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин