производные бензамида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Производное бензамида формулы I

где R³ представляет собой (1-6С)алкил или галоген;

Q представляет собой арил или гетероарил, который необязательно несет 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, карбокси, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6С)алкокси, (1-3С)алкилендиокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, галоген-(1-6С)алкила, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила, карбокси-(1-6С)алкила, галоген-(2-6С)алкокси, гидрокси-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкокси, амино-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино-(2-6C алкокси, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкокси, галоген-(2-6С)алкиламино, гидрокси-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгидрокси-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-(1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкиламино(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-ди-[(1-6C)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, арил-(1-6C)алкокси, гетероарила, гетероарил-(1-6C)алкила, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероариламино, N-(1-6С)алкилгетероариламино, гетероциклила, гетероциклил-(1-6С)алкила, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6С)алкокси, гетероциклиламино, N-(1-6С)алкилгетероциклиламино, гетероциклил-(1-6С)алкиламино N-(1-6C)алкилгетероциклил(1-6С)алкиламино,

и где любой из заместителей на Q, определенных выше, который содержит группу СН₂, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН₃, которая присоединена к атому углерода, может необязательно нести на каждой из указанных групп СН₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино и гетероциклила,

и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе на Q может необязательно нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, карбокси, (1-6С)алкоксикарбонила, (2-6С)алканоила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, галоген-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила и ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила;

R² представляет собой (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино или ди-[(1-6С)алкил]амино;

р = 0, 1 или 2;

q = 0, 1, 2, 3 или 4; и

R⁴ представляет собой арил, арил-(1-6С)алкокси, арилокси, ариламино, циклоалкил или гетероарил, и R⁴ необязательно несет 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, циано, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, галоген-(1-6С)алкила, гидрокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила, гетероциклила и гетероциклил-(1-6С)алкила,

и где любой из заместителей на R⁴, определенных выше, который содержит группу СН₂, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН₃, которая присоединена к атому углерода, может необязательно нести на каждой указанной группе CH₂ или СН₃ заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино и гетероциклила,

и где гетероциклильная группа в заместителе на R⁴ может необязательно нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена и (1-6С)алкила,

или его фармацевтически приемлемая соль, или расщепляемый in vivo сложный эфир, при условии, что исключены следующие соединения: N-(2-циклогексилэтил)-3-(4-гидроксибензамидо)-4-метилбензамид,

3-бензамидо-4-хлор-N-(2-фторанилино)бензамид,

3-(3-гидрокси-2-нафтоиламино)-4-метил-N-фенилбензамид и

4-хлор-3-(3-гидрокси-2-нафтоиламино)-2-метил-N-фенилбензамид

2. Производное бензамида формулы I по п.1,

где R³ представляет собой метил, этил, хлор или бром;

Q представляет собой фенил, который несет 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, циано, карбокси, метила, этила, пропила, метокси, этокси, метилендиокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, ацетила, пропионила, хлорметила, метоксиметила, метиламинометила, этиламинометила, диметиламинометила, диэтиламинометила, 2-хлорэтокси, 3-хлорпропокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-пиридилметокси, 2-(имидазол-1-ил)этокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси, пирролидин-1-ила, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-ацетилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-илметила, пиперидинометила, морфолинометила, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, 4-ацетилпиперазин-1-илметила, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси и 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси,

или Q представляет собой фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил или нафтиридинил, который необязательно несет 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, циано, метила, этила, метокси и этокси;

р = 0;

q = 0;

R⁴ представляет собой фенил, который несет 1 или 2 заместителя, выбранных из фтора, хлора, циано, метила, этила, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, хлорметила, метоксиметила, метиламинометила, этиламинометила, диметиламинометила, диэтиламинометила, пирролидин-1-ила, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-илметила, пиперидинометила, морфолинометила, пиперазин-1-илметила и 4-метилпиперазин-1-илметила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Производное бензамида формулы I по п.1,

где R³ представляет собой метил или хлор;

Q представляет собой фенил, который несет 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, циано, карбокси, метила, этила, пропила, метокси, этокси, ацетила и 2-метоксиэтокси;

р = 0;

q = 0;

R⁴ представляет собой фенил, который несет 1 или 2 заместителя, выбранных из хлора, циано и диметиламино,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Производное бензамида формулы I по п.1, где R³ представляет собой метил или хлор;

Q представляет собой 3-изоксазолил, 3-пиридил или 6-хинолил, который необязательно несет заместитель, выбранный из хлора и метила;

р = 0;

q = 0;

R⁴ представляет собой фенил, который несет диметиламино заместитель,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Производное бензамида формулы I по п.1,

где Q замещен основным заместителем, выбранным из заместителей Q, определенных в п.1, и R⁴ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, как определено в п.1, которая также несет основный заместитель, выбранный из заместителей для R⁴, определенных в п.1.

6. Производное бензамида формулы I по п.1, где R³ представляет собой метил или хлор;

Q представляет собой фенил, который несет заместитель, выбранный из диметиламинометила, диэтиламинометила, N-бутил-N-метиламинометила, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 2-диизопропиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 3-диизопропиламинопропокси, пирролидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, морфолинометила, пиперидинометила, гомопиперидинометила, пиперазин-1-илметила, гомопиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, 4-метилгомопиперазин-1-илметила, 4-этилпиперазин-1-илметила, 4-этилгомопиперазин-1-илметила, 4-изопропилпиперазин-1-илметила, 2-пиридилметокси, пирролидин-3-илокси, 1-метилпирролидин-3-илокси, пиперидин-3-илокси, 1-метилпиперидин-3-илокси, гомопиперидин-3-илокси, 1-метилгомопиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, гомопиперидин-4-илокси, 1-метилгомопиперидин-4-илокси, пирролидин-3-илметокси, 1-метилпирролидин-3-илметокси, пиперидин-3-илметокси, 1-метилпиперидин-3-илметокси, гомопиперидин-3-илметокси, 1-метилгомопиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илметокси, гомопиперидин-4-илметокси, 1-метилгомопиперидин-4-илметокси, 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2-(N-метилпирролидин-2-ил)этокси, 3-(N-метилпирролидин-2-ил)пропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 2-гомопиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 3-гомопиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(4-метилгомопиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 3-(4-метилгомопиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-метоксиэтиламинометила, 3-метоксипропиламинометила, 2-аминоэтиламинометила, 3-аминопропиламинометила, 3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометила, 2-метиламиноэтиламинометила, 3-метиламинопропиламинометила, 2-диметиламиноэтиламинометила, 3-диметиламинопропиламинометила, N-(2-метиламиноэтил)-N-метиламинометила, N-(3-метиламинопропил)-N-метиламинометила, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламинометила, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламинометила и 3-морфолинопропиламинометила, и Q необязательно замещен дополнительным заместителем, выбранным из метила и метокси;

р = 0;

q = 0;

R⁴ представляет собой фенил, который замещен в 3-положении заместителем, выбранным из диметиламино, диэтиламино, пирролидин-1-ила, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ила, гомопиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-метилгомопиперазин-1-ила, и R⁴ необязательно замещен дополнительным заместителем, выбранным из фтора, хлора, циано, метила и трифторметила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Производное бензамида формулы I по п.1, где R³ представляет собой метил или хлор;

Q представляет собой 3-пиридил или 4-пиридил, который несет заместитель, выбранный из 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино, 2-амино-2-метилпропиламино, 4-аминобутиламино, 2-метиламиноэтиламино, 2-этиламиноэтиламино, 3-метиламинопропиламино, 4-метиламинобутиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино, 4-диметиламинобутиламино, N-(2-метиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино, N-(4-метиламинобутил)-N-метиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, N-(4-диметиламинобутил)-N-метиламино, пирролидин-1-ила, 3-гидроксипирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, гомопиперидино, пиперазин-1-ила, гомопиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-метилгомопиперазин-1-ила, 3-морфолинопропиламино или 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино;

р = 0;

q = 0;

R⁴ представляет собой фенил, который замещен в 3-положении заместителем, выбранным из диметиламино, диэтиламино, пирролидин-1-ила, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ила, гомопиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-метилгомопиперазин-1-ила, и R⁴ необязательно замещен дополнительным заместителем, выбранным из фтора, хлора, циано, метила и трифторметила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Производное бензамида формулы I по п.1, выбранное из:

N-(3-диметиламинофенил)-4-метил-3-(4-пропилбензамидо)-бензамида,

3-(3,4-диметоксибензамидо)-N-(3-диметиламинофенил)-4-метилбензамида,

3-(4-бутоксибензамидо)-N-(3-диметиламинофенил)-4-метилбензамида,

4-хлоро-N-(3-диметиламинофенил)-3-(4-пропилбензамидо)бензамида,

3-(4-карбоксибензамидо)-N-(3-диметиламинофенил)-4-метилбензамида,N-(3,4-дихлорбензил)-3-(3,4,5-триметоксибензамидо)-4- метилбензамида,

N-(2-циклогексилэтил)-3-(3,4-диметоксибензамидо)-4-метилбензамида,

N-(3-диметиламинофенил)-4-метил-3-(6-хинолилкарбониламино)бензамида,

4-хлор-N-(3-диметиламинофенил)-3-(6-хинолилкарбониламино)бензамида,

4-метил-N-(3-морфолинофенил)-3-(3-пиперидин-4-илоксибензамидо)бензамида,

4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)-3-[3-(1-метилгомопиперидин-4-илокси)бензамидо]бензамида,

3-(2-диизопропиламиноэтоксибензамидо)-4-метил-N-(3-морфолинофенил)бензамида,

3-(4-диэтиламинометилбензамидо)-4-метил-N-(3-морфолинофенил)бензамида,

4-метил-3-[3-(4-метилгомопиперазин-1-илметил)бензамидо]-N-(3-морфолинофенил)бензамида,

4-метил-3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-N-(3-морфолинофенил)бензамида и

3-[6-(2-амино-2-метилпропиламино)пирид-3-илкарбониламино]-4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамида,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Способ получения производного бензамида формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или расщепляемого in vivo сложного эфира по п.1, который включает: взаимодействие бензойной кислоты формулы II или ее реакционноспособного производного,

с амином формулы III

NH₂-(CH₂)_q-R⁴, III

в стандартных условиях образования амидной связи, где переменные группы являются такими, как определено в п.1, и где любая функциональная группа защищена, если это необходимо, и (i) удаление любых защитных групп; (ii) необязательное образование фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира;

(a) для получения соединения формулы I, где заместитель Q или заместитель R⁴ представляет собой (1-6С)алкокси или замещенный (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино или замещенный (1-6С)алкиламино или гетероциклилокси, алкилирование, лучше всего в присутствии подходящего основания, бензамидного производного формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой гидрокси или амино, что подходит;

(b) для получения соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой карбокси или карбокси-(1-6С)алкил, расщепление соединения формулы I, где заместитель на Q или ⁴ представляет собой (1-6С)алкоксикарбонил или (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкил, что подходит;

(c) для получения соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой амино-(1-6С)алкил, гетероциклил-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, замещенный (2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил или замещенный N-(1-6C)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, взаимодействие соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой группу формулы -(1-6С)алкилен-Z, где Z представляет собой заменяемую группу, с подходящим амино или гетероциклильным соединением;

(d) для получения соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой амино, гетероциклил, (1-6C)алкиламино, ди-[(1-6C)алкил]амино, замещенный (1-6C)алкиламино, замещенный N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкиламино, замещенный (2-6С)алкиламино или замещенный N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино, взаимодействие соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ является заменяемой группой Z, с соответствующим амино или гетероциклильным соединением; или

(e) для получения соединения формулы I, где R² или заместитель на Q или R⁴ представляет собой аминогруппу, восстановление соединения формулы I, где R² или заместитель на Q или R⁴ представляет собой нитрогруппу.

10. Способ получения производного бензамида формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или расщепляемого in vivo сложного эфира по п.1, который включает взаимодействие кислоты формулы IV или ее активированного производного

с анилином формулы VI

в стандартных условиях образования амидной связи, как определено выше, где переменные группы являются такими, как определено в п.1, и где любая функциональная группа является защищенной, если это необходимо, и

(i) удаление любой защитной группы;

(ii) необязательное образование фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира;

(a) для получения соединения формулы I, где заместитель Q или заместитель R⁴ представляет собой (1-6С)алкокси или замещенный (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино или замещенный (1-6С)алкиламино или гетероциклилокси, алкилирование, лучше всего, в присутствии подходящего основания, бензамидного производного формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой гидрокси или амино, что подходит;

(b) для получения соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой карбокси или карбокси-(1-6С)алкил, расщепление соединения формулы I, где заместитель на Q или ⁴ представляет собой (1-6С)алкоксикарбонил или (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкил, что подходит;

(c) для получения соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой амино-(1-6С)алкил, гетероциклил-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, замещенный (2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил или замещенный N-(1-6C)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, взаимодействие соединения формулы I, где заместитель на

Q или R⁴ представляет собой группу формулы -(1-6С)алкилен-Z, где Z представляет собой заменяемую группу, с подходящим амино или гетероциклильным соединением;

(d) для получения соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ представляет собой амино, гетероциклил, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, замещенный (1-6С)алкиламино, замещенный N-(1-6C)алкил-(1-6С)алкиламино, замещенный (2-6С)алкиламино или замещенный N-(1-6C)алкил-(2-6С)алкиламино, взаимодействие соединения формулы I, где заместитель на Q или R⁴ является заменяемой группой Z, с соответствующим амино или гетероциклильным соединением; или

(e) для получения соединения формулы I, где R² или заместитель на Q или R⁴ представляет собой аминогруппу, восстановление соединения формулы I, где R² или заместитель на Q или R⁴ представляет собой нитрогруппу.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей цитокины активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество производное бензамида формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, или его расщепляемый in vivo сложный эфир по любому из пп.1-8.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)