арилпиперазиновые производные, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения
Классы МПК:
C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца A61K31/4025 не конденсированные и содержащие дополнительные гетероциклические кольца, например кромакалим A61K31/444 содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон A61K31/497 содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61P13/08 предстательной железы
Изобретение относится к новым арилпиперазиновым производным общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, где Y представляет О; Q представляет СН; X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N; m=0-1; n=0-4; R1 и R2 независимо выбирают из Н, F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, OCH2CF3, СН3, С2Н5, СF3, изопропилокси; R3 представляет Н; R4 и R5 представляют Н или фенил, за исключением того, что R1 представляет Н, R2 представляет Н, Cl или CF3, R3, R4 и R5=Н, Y=0, и Q=CH, если m=0 и n=1; и также за исключением того, что R1 представляет Н, R2 представляет OCH3, R3, R4 и R5=H, Y=0, Q=CH, если m=0 и n=2. Изобретение также относится к способам получения этих соединений, фармацевтической композиции на их основе, обладающей уроселективной антогонистической активностью в отношении к 1-адренорецепторам, и способам лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы, сосудистых заболеваний, застойной сердечной недостаточности и гипертензии. Технический результат - получение новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами. 8 с. и 14 з.п. ф-лы, 6 табл.
1. Арилпиперазиновые производные, имеющие структуру общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры,где Y представляет О;Q представляет СН;X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;m=0-1;n=0-4;R1 и R2 независимо выбирают из Н, F, Cl, Вr, ОСН3, OC2H5, ОСН2СF3, СН3, С2Н5, СF3, изопропилокси;R3 представляет Н;R4 и R5 представляют Н или фенил,за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Сl или СF3;R3, R4 и R5 - Н; Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет ОСН3; R3, R4 и R5 - H, Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2.2. Арилпиперазиновые производные по п.1, имеющие структуру формулы II где n, X, Z, Z", R1, R2 и R3 являются такими, как они были определены для формулы I;m"=1 или 2, за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Cl или СF3 и F3 представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н, R2 представляет ОСН3 и R3 представляет Н, если m"=1 и n=2.3. Соединение по п.1, выбранное из:1-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(2-пиримидил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(2-метоксифенил) пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(4-фторфенил) пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(4-хлорфенил) пипераэин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(2-фторфенил)пипераэин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(2-метилфенил) пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(2-пиримидил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-4-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)бутана или его гидрохлоридной соли;1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2,5-диоксо-3-фенилпирролидин-1-ил]пропана или его гидрохлоридная соль;1-[4-(фенил)пиперидин-1-ил]-3-[2,5-диоксопирролидин-1-ил]пропана или его гидрохлоридной соли.4. Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированной уроселективной антогонистической активностью в отношении к 1-адренорецепторам, включающая соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли.5. Способ осуществления селективного антагонизма 1-адренергических рецепторов у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения, имеющего структуру формулы I и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,где Y представляет О;Q представляет СН;X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;m=0-1;n=0-4;R1 и R2 независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН3, OC2H5, ОСН2СF3, СН3, С2Н5, СF3, изопропилокси;R3 представляет Н;R4 и R5 представляют Н или фенил, за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Сl или СF3; R3, R4 и R5 - Н; Y = O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет ОСН3; R3, R4 и R5 - H; Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2.6. Способ по п.5, где указанное соединение имеет структуру формулы II где n, X, Z, Z", R1, R2 и R3 являются такими, как они были определены для формулы I;m"=1 или 2, за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Cl или СF3 и F3 представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н, R2 представляет ОСН3 и R3 представляет Н, если m"=1 и n=2.7. Способ по п.6, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.8. Способ по п.6, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.9. Способ лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения, имеющего структуру формулы I и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,где Y представляет О;Q представляет СН;X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;m=0-1;n=0-4;R1 и R2 независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН3, OC2H5, ОСН2СF3, СН3, С2Н5, СF3, изопропилокси;R3 представляет Н;R4 и R5 представляют Н или фенил, за исключением того, что R1 представляет Н;R2 представляет Н, Сl или СF3; R3, R4 и R5 - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет ОСН3; R3, R4 и R5 - H, Y - O, Q=CH, если m=0 и n=2.10. Способ по п.9, где указанное соединение имеет структуру формулы II где n, X, Z, Z", R1, R2 и R3 являются такими, как они были определены для формулы I;m"=1 или 2, за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Cl или СF3 и F3 представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н, R2 представляет ОСН3 и R3 представляет Н, если m"=1, и n=2.11. Способ по п.10, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.12. Способ по п.10, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.13. Способ лечения сосудистого заболевания, застойной сердечной недостаточности или гипертензии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения, имеющего структуру формулы I и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,где Y представляет О;Q представляет СН;X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;m=0-1;n=0-4;R1 и R2 независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН3, OC2H5, ОСН2СF3, СН3, С2Н5, СF3, изопропилокси;R3 представляет Н;R4 и R5 представляют Н или фенил, за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Сl или СF3; R3, R4 и R5 - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет ОСН3; R3, R4 и R5 - H, Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2.14 Способ по п.13 где указанное соединение имеет структуру формулы II где n, X, Z, Z", R1, R2 и R3 являются такими, как они были определены для формулы I;m"=1 или 2, за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Cl или СF3 и F3 представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет ОСН3 и R3 представляет Н, если m"=1, и n=2.15. Способ по п.14, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.16. Способ по п.14, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.17. Способ получения соединения, имеющего структуру формулы и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,где Y представляет О;Q представляет СН;X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;m=0-1;n=0-4;R1 и R2 независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН3, OC2H5, ОСН2СF3, СН3, С2Н5, СF3, изопропилокси;R3 представляет Н;R4 и R5 представляют Н или фенил, за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Сl или СF3; R3, R4 и R5 - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет ОСН3; R3, R4 и R5 - H, Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2,который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы III" с соединением, имеющим структуру формулы IV с получением соединения формулы I.18. Способ по п.17 для получения соединения, имеющего структуру формулы II где n, X, Z, Z", R1, R2 и R3 являются такими, как они были определены для формулы I;m"=1 или 2, за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Cl или СF3 и F3 представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет ОСН3 и R3 представляет Н, если m"=1 и n=2,который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы III с указанным соединением формулы IV.19. Способ получения соединения, имеющего структуру формулы его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,где Y представляет О;Q представляет СН;X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;m=0-1;n=0-4;R1 и R2 независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН3, OC2H5, ОСН2СF3, СН3, С2Н5, СF3, изопропилокси;R3 представляет Н;R4 и R5 представляют Н или фенил, за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Сl или СF3; R3, R4 и R5 - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет ОСН3; R3, R4 и R5 - H, Y - O, Q - CH, если m=0 и n=2,который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VI" с соединением, имеющим структуру формулы V с получением соединения формулы I.20. Способ по п.19 для получения соединения, имеющего структуру формулы II где n, X, Z, Z", R1, R2 и R3 являются такими, как они были определены для формулы I;m"=1 или 2, за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Cl или СF3 и F3 представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет ОСН3 и R3 представляет Н, если m"=1, и n=2,который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VI с указанным соединением формулы V.21. Способ получения соединения, имеющего структуру формулы его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,где Y представляет О;Q представляет СН;X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;m=0-1;n=0-4;R1 и R2 независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН3, OC2H5, ОСН2СF3, СН3, С2Н5, СF3, изопропилокси;R3 представляет Н;R4 и R5 представляют Н или фенил, за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Сl или СF3; R3, R4 и R5 - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет ОСН3; R3, R4 и R5 - H, Y - O, Q - CH, если m=0 и n=2,который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VII" с соединением, имеющим структуру формулы VIII с получением соединения формулы I.22. Способ по п.21 для получения соединения, имеющего структуру формулы II где n, X, Z, Z", R1, R2 и R3 являются такими, как они были определены для формулы I;m"=1 или 2, за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет Н, Cl или СF3 и F3 представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R1 представляет Н; R2 представляет ОСН3 и R3 представляет Н, если m"=1, и n=2,где указанный способ включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VII с указанным соединением формулы VIII.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)