способ получения лекарственного препарата
Классы МПК: | A61K31/502 орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например циннолин, фталазин C07D237/32 с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца |
Автор(ы): | Предводителев Д.А., Абидов М.Т. |
Патентообладатель(и): | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" |
Приоритеты: |
подача заявки:
2002-03-22 публикация патента:
27.01.2004 |
Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтическому производству солей щелочных металлов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и их смесей путем взаимодействия 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с гидроксидами щелочных металлов (Li, Na, К) или смеси этих металлов и последующего выделения целевых продуктов кристаллизацией из насыщенных растворов реакционной смеси. Способ позволяет получить медикаментозно чистый продукт простым и пожаробезопасным методом. 23 з.п. ф-лы, 1 ил.
Рисунок 1
Формула изобретения
1. Способ получения лекарственного препарата, включающий взаимодействие исходного продукта, содержащего 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, с гидроксидом щелочного металла, отличающийся тем, что на исходный продукт в твердом состоянии воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла, или на предварительно полученную суспензию исходного продукта в воде воздействуют гидроксидом щелочного металла в твердом состоянии, или на предварительно полученную суспензию исходного продукта в воде воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла и получают реакционную смесь в виде водного раствора целевого продукта, которую затем нагревают и фильтруют, а после этого производят последовательно этапную обработку вначале первичной реакционной смеси, при которой для создания насыщенного раствора целевого продукта удаляют из реакционной смеси часть воды, а потом охлаждают этот раствор и выделяют из него кристаллизацией в виде осадка целевой продукт, который отфильтровывают и сушат, а затем проводят аналогичную обработку реакционной смеси, оставшейся после проведения предыдущей процедуры выделения целевого продукта, при этом циклы соответствующих процедур удаления части воды, охлаждения и выделения целевого продукта из образующейся после каждой такой предыдущей процедуры обработки реакционной смеси производят до выделения из нее заданного количества целевого продукта, причем после каждой процедуры обработки реакционной смеси определяют количество оставшегося в ней целевого продукта.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что лекарственный препарат получают в виде медикаментозных, или химически чистых, или инъекционного качества солей щелочного металла 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что для воздействия на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион выбирают водные растворы гидроксидов, или лития, или натрия, или калия, или водный раствор смеси гидроксидов, или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что для воздействия на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион выбирают твердые, например кристаллы, гранулы или плав, гидроксиды или лития, или натрия, или калия, или смеси твердых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия.5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что целевой продукт получают в виде химически чистой или инъекционного качества соответственно или литиевых, или натриевых, или калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или в виде смеси литиевой и натриевой, или в виде смеси литиевой и калиевой, или в виде смеси натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.6. Способ по п.1 или 3, отличающийся тем, что при воздействии на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион водных растворов гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия водные растворы гидроксидов металлов добавляют в любой выбранной последовательности.7. Способ по п.1 или 4, отличающийся тем, что при воздействии на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион твердых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия гидроксиды металлов добавляют в любой выбранной последовательности.8. Способ по любому из пп.1, 3-7, отличающийся тем, что при получении индивидуальных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на один моль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона используют 0,9-3,0 молей индивидуальных гидроксидов, а при получении смесей литиевой и натриевой, литиевой и калиевой, калиевой и натриевых солей на один моль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона величины мольных значений используемых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия выбирают в соотношении (0,1-2,9): (0,1-2,9) соответственно.9. Способ по любому из пп.1, 3 или 6, отличающийся тем, что при взаимодействии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде, например, порошка с водными растворами гидроксидов металлов количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и водных растворов щелочей выбирают в соотношении их масс, равном 1:(1,5-10), а при взаимодействии водной суспензии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с водными растворами гидроксидов металлов количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и воды, использованной при получении суспензии, выбирают в соотношении их масс, равном 1:(1,5-3), причем количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и общее количество воды в реакционной смеси выбирают в соотношении их масс, равном 1:(1,5-10).10. Способ по любому из пп.1, 4 или 7, отличающийся тем, что при взаимодействии водной суспензии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с твердыми гидроксидами металлов количество 5-амино-2.3-дигидро-1,4-фталазиндиона и воды, в которой проводят это взаимодействие, выбирают в соотношении их масс, равном 1:(1,5-10).11. Способ по любому из пп.1, 3 или 6, отличающийся тем, что при взаимодействии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде порошка или находящегося в водной суспензии с водными растворами гидроксидов щелочных металлов для приготовления водных растворов щелочей и водных суспензий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона используют деионизованную (обессоленную) или дистиллированную воду.12. Способ по любому из пп.1, 4 или 7, отличающийся тем, что при взаимодействии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с твердыми гидроксидами щелочных металлов реакцию проводят в деионизованной (обессоленной) или дистиллированной воде.13. Способ по любому из п.11 или 12, отличающийся тем, что воду предварительно подвергают кипячению в течение 0,1-2 ч.14. Способ по п.1, отличающийся тем, что теплую реакционную смесь, например специально предварительно нагретую или нагретую при взаимодействии реагентов при температуре (25-80)°С, фильтруют от примесей с помощью хроматографической и/или механической фильтрации путем ее пропускания через слой сорбента, например оксида алюминия или бентонита, при этом массы исходного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и сорбента выбирают в соотношении 1:(0,1-10), и/или применяя или вакуумную фильтрацию через фильтр Шотта, или керамический фильтр с фильтровальной бумагой, или путем давления инертного газа, например азота или аргона, через капроновую ткань.15. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что при получении солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона инъекционного качества проводят мембранную фильтрацию теплой реакционной смеси при (25-80)°С путем пропускания ее через один и более слоев мембранного фильтра с отверстиями (0,2-0,5) мкм.16. Способ по п.1, отличающийся тем, что часть воды, содержащейся в реакционной смеси, удаляют для получения насыщенного раствора в случае необходимости, связанной с выбранными соотношениями субстрата, реагента и растворителя.17. Способ по п.1 или 16, отличающийся тем, что часть воды удаляют путем упаривания или отгонкой в вакууме.18. Способ по п.1 или 17, отличающийся тем, что охлаждение оставшейся после удаления части воды реакционной смеси производят до температуры (-2) - (+18)°С, причем эту смесь выдерживают при такой температуре в течение 0,5-24 ч.19. Способ по любому из пп.1, 16 или 17, отличающийся тем, что удаляют 30-80% содержащейся в реакционной смеси воды.20. Способ по любому из пп.1-2 и 14-15, отличающийся тем, что при получении солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона инъекционного качества фильтрацию реакционной смеси от примесей и мембранную фильтрацию, а также выделение целевого продукта кристаллизацией проводят, например, в ламинарной камере в атмосфере очищенного воздуха или инертного газа, например, азота или аргона.21. Способ по любому из пп.1, 2 или 5, отличающийся тем, что целевой продукт, выделяемый в виде химически чистой соли щелочного металла 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, сушат в течение 2-5 ч при температуре (60-90)°С.22. Способ по любому из пп.1, 2 или 5, отличающийся тем, что целевой продукт, выделяемый в виде соли щелочного металла 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона инъекционного качества, сушат сначала в течение 0,5-3 ч в токе охлажденного до температуры (5-18)°С инертного газа, например азота или аргона, а затем нагревают этот целевой продукт до температуры (80-90)°С и выдерживают его в токе соответственно нагретого инертного газа в течение 0,5-5 ч.23. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество выделяемого из реакционной смеси целевого продукта задают в размере (75,0-90,0)% от определенного расчетным путем теоретического количества целевого продукта, образующегося в результате взаимодействия исходного продукта с гидроксидом соответствующего металла или соответственно со смесью гидроксидов.24. Способ по п.1, отличающийся тем, что контроль количества оставшегося в реакционной смеси целевого продукта производят, например, с помощью тонкослойной хроматографии или с помощью анализа спектров ЯМР на ядрах1 Н.Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтическому производству лекарственных препаратов. Известен способ получения щелочных или щелочноземельных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона взаимодействием 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с алкоголятами щелочных или щелочноземельных металлов при нагревании в безводной спиртовой среде (см., например, патент РФ 2169139 с приоритетом от 02.08.2000, МПК С 07 С 237/32). Практическая реализация этого способа представляет значительные затруднения, в том числе и в плане противопожарной безопасности производства, так как в качестве реагентов в этом способе используют алкоголяты щелочных и щелочноземельных металлов, которые получают реакцией самих металлов или их гидроксидов с безводным этанолом или изопропанолом при нагревании до (75-80)oС. Наиболее близким аналогом-прототипом является способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (см., например, патент РФ 2155043 с приоритетом от 28.03.2000, МПК А 61 К 31/502), включающий воздействие на 3-нитрофталевый ангидрид гидразингидратом в уксусной кислоте при температуре (90-120)oС с получением 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, путем восстановления которого гидразингидратом в водно-щелочной среде в присутствии скелетного никелевого катализатора выделяют 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, после обработки которого гидроксидом натрия с добавлением низшего спирта или кетона получают целевой продукт. Недостатком способа является применение органических осадителей (спирта или кетона), что при крупномасштабном производстве солей приводит к необходимости регенерации этих органических соединений из водно-щелочных растворов. Кроме того, полученная этим способом натриевая соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона содержит примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов (следов Ni-катализатора), нитро- и аминосоединений, ароматических кислот, активированного угля и др., которые ограничивают ее применение в качестве лекарственного препарата. Сущность изобретения состоит в том, что в способе получения лекарственного препарата, включающем взаимодействие исходного продукта, содержащего 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, с гидроксидом щелочного металла, на исходный продукт в твердом состоянии воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла, или на предварительно полученную суспензию исходного продукта в воде воздействуют гидроксидом щелочного металла в твердом состоянии, или на предварительно полученную суспензию исходного продукта в воде воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла и получают реакционную смесь в виде водного раствора целевого продукта, которую затем нагревают и фильтруют, а после этого производят последовательно этапную обработку в начале первичной реакционной смеси, при которой, для создания насыщенного раствора целевого продукта, удаляют из реакционной смеси часть воды, а потом охлаждают этот раствор и выделяют из него кристаллизацией в виде осадка целевой продукт, который отфильтровывают и сушат, а затем проводят аналогичную обработку реакционной смеси, оставшейся после проведения предыдущей процедуры выделения целевого продукта, при этом циклы соответствующих процедур удаления части воды, охлаждения и выделения целевого продукта из образующейся после каждой такой предыдущей процедуры обработки реакционной смеси производят до выделения из нее заданного количества целевого продукта, причем после каждой процедуры обработки реакционной смеси при необходимости определяют количество оставшегося в ней целевого продукта. При этом лекарственный препарат получают в виде медикаментозных или химически чистых, или инъекционного качества солей щелочного металла 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Для воздействия на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион выбирают водные растворы гидроксидов или лития, или натрия, или калия или водный раствор смеси гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия или твердые, например, кристаллы, гранулы или плав, гидроксиды или лития, или натрия, или калия или смеси твердых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия. Целевой продукт при этом получают в виде химически чистой или инъекционного качества соответственно или литиевых, или натриевых, или калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или в виде смеси литиевой и натриевой, или в виде смеси литиевой и калиевой, или в виде смеси натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Кроме того, при воздействии на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион водных растворов гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия водные растворы гидроксидов металлов или твердых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия гидроксиды металлов добавляют в любой выбранной последовательности. Здесь при получении индивидуальных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на один моль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона используют (0,9-3,0) молей индивидуальных гидроксидов, а при получении смесей литиевой и натриевой, литиевой и калиевой, калиевой и натриевых солей на один моль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона величины мольных значений используемых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия выбирают в соотношении (0,1-2,9):(0,1-2,9) соответственно. Кроме того, при взаимодействии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде, например, порошка с водными растворами гидроксидов металлов количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и водных растворов щелочей выбирают в соотношении их масс, равном 1:(1,5-10), а при взаимодействии водной суспензии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с водными растворами гидроксидов металлов количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и воды, использованной при получении суспензии, выбирают в соотношении их масс, равном 1: (1,5-3), причем количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и общее количество воды в реакционной смеси выбирают в соотношении их масс, равном 1: (1,5-10), а при взаимодействии водной суспензии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с твердыми гидроксидами металлов количество 5-амино-2.3-дигидро-1,4-фталазиндиона и воды, в которой проводят это взаимодействие, выбирают также в соотношении их масс, равном 1:(1,5-10). Здесь, при взаимодействии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде порошка или находящегося в водной суспензии с водными растворами гидроксидов щелочных металлов для приготовления водных растворов щелочей и водных суспензий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона используют деионизованную (обессоленную) или дистиллированную воду, а при взаимодействии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с твердыми гидроксидами щелочных металлов реакцию проводят в деионизованной (обессоленной) или дистиллированной воде, при этом воду можно предварительно подвергать кипячению в течение (0,1-2) часов. Кроме того, теплую реакционную смесь, например специально предварительно нагретую или самопроизвольно нагревающуюся при взаимодействии реагентов при температуре (25-80)oС, фильтруют от примесей с помощью хроматографической и/или механической фильтрации путем ее пропускания через слой сорбента, например оксида алюминия или бентонита, при этом массы исходного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и сорбента выбирают в соотношении 1:(0,1-10), и/или, применяя, или вакуумную фильтрацию через фильтр Шотта, или керамический фильтр с фильтровальной бумагой, или путем давления инертного газа, например азота или аргона, через капроновую ткань. При этом для получения солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона инъекционного качества проводят мембранную фильтрацию теплой реакционной смеси при (25-80)oС путем пропускания ее через один и более слоев мембранного фильтра с отверстиями (0,2-0,5) микрона. Кроме того, часть воды, содержащейся в реакционной смеси, в количестве (30-80)% путем упаривания или отгонкой в вакууме удаляют для получения насыщенного раствора в случае необходимости, связанной с выбранными соотношениями субстрата, реагента и растворителя, причем охлаждение оставшейся после удаления части воды реакционной смеси производят до температуры (-2![способ получения лекарственного препарата, патент № 2222327](/images/patents/246/2222006/247.gif)
![способ получения лекарственного препарата, патент № 2222327](/images/patents/246/2222002/8226.gif)
![способ получения лекарственного препарата, патент № 2222327](/images/patents/246/2222327/2222327-2t.gif)
![способ получения лекарственного препарата, патент № 2222327](/images/patents/246/2222327/2222327-3t.gif)
![способ получения лекарственного препарата, патент № 2222327](/images/patents/246/2222327/2222327-4t.gif)
![способ получения лекарственного препарата, патент № 2222327](/images/patents/246/2222327/2222327-5t.gif)
![способ получения лекарственного препарата, патент № 2222327](/images/patents/246/2222137/8736.gif)
![способ получения лекарственного препарата, патент № 2222327](/images/patents/246/2222137/8736.gif)
![способ получения лекарственного препарата, патент № 2222327](/images/patents/246/2222137/8736.gif)
Пример 1
Синтез химической чистой или литиевой, или натриевой, или калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Вариант 1
К порошку 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или суспензии порошка 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в деионизованной или дистиллированной воде добавляют раствор гидроксида или лития, или натрия, или калия, выполненный с использованием деонизованной или дистиллированной воды, и выдерживают реакционную смесь при температуре (20-60)oС в течение (0,1-1,5) часов. Реагенты выбирают в молярном соотношении 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и гидроксида металла, как 1:(0,9-3,0). Количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и водных растворов щелочи выбирают в отношении их масс, равном 1:(1,5-10). Количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и воды, использованной при приготовлении суспензии, выбирают в отношении их масс, равном 1: (1,5-3), причем количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и общее количество воды, имеющихся в реакционной смеси, выбирают в соотношении их масс, равном 1:(1,5-10). Реакционную смесь подогревают до температуры (25-80)oС и фильтруют от примесей с помощью хроматографической колонки с сорбентом, например, оксидом алюминия или бентонита. При этом массы исходного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и сорбента выбирают в соотношении 1:(0,1-10). В случае использования в качестве исходного химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона описанную выше процедуру адсорбционной хроматографической очистки солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона можно не проводить. Затем теплую реакционную смесь, например, специально предварительно нагретую или нагревающуюся при взаимодействии реагентов, например за счет теплоты реакции, при температуре (25-80)oС фильтруют от примесей или, применяя вакуумную фильтрацию через фильтр Шотта или керамический фильтр с фильтровальной бумагой, или путем давления инертного газа, например азота или аргона через, например, двухслойную капроновую ткань. После этого из реакционной смеси часть воды упаривают или отгоняют в вакууме (при оптимальном подборе количеств субстрата - 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, реагента - гидроксида щелочного металла и растворителя - воды операцию удаления части воды не проводят, так как в этом случае реакционная смесь является насыщенным раствором), а остаток (образующий насыщенный раствор) реакционной смеси, охлаждают до температуры (-2
![способ получения лекарственного препарата, патент № 2222327](/images/patents/246/2222006/247.gif)
К порошку 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона добавляют деионизованную или дистиллированную воду, затем к образовавшейся суспензии добавляют при перемешивании твердый гидроксид щелочного металла (кристаллы, гранулы, плав) и выдерживают реакционную смесь при температуре (20-60)oС в течение (0,1-1,5) часов. Реагенты выбирают в молярном соотношении 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и гидроксида металла, как 1:(0,9-3,0), а количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и воды, в которой проводится эта реакция, выбирают в отношении их масс, равном 1:(1,5-10). Далее реакционную смесь подвергают обработке - нагреванию, фильтрации от примесей, если необходимо, удалению части воды, охлаждению, фильтрации и осушки целевого продукта в соответствии с процедурой, приведенной в варианте 1 для 1-й фракции, причем общие соотношения реагентов и условия проведения обработки соответствуют варианту 1. Выход медикаментозных химически чистых солей составляет (50-70)%. Пример 2
Синтез смесей химически чистых или литиевых и натриевых, или литиевых и калиевых, или калиевых и натриевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Смеси химически чистых или литиевой и натриевой, или литиевой и калиевой, или калиевой и натриевой, получают путем смешения порошка 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с водным раствором на деионизированной или дистиллированной воде смеси гидроксидов соответственно лития и натрия, лития и калия, натрия и калия в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1 (вариант 1). При этом на один моль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона величины мольных значений используемых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия, выбирают в соотношении (0,1-2,9):(0,1-2,9), а общие соотношения реагентов и условия проведения обработки соответствуют примеру 1 (вариант 1 для 1 фракции). Выход смесей медикаментозных химически чистых солей составляет (55-70)%. Пример 3
Синтез или литиевой, или натриевой, или калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона инъекционного качества
Или литиевые, или натриевые, или калиевые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона инъекционного качества получают путем смешения в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1 (вариант 1), порошка 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с водными растворами на дистиллированной воде (в том числе, и прокипяченой) гидроксидов или лития, или натрия, или калия соответственно. Соответственно теплую реакционную смесь при соблюдении условий повышенной стерильности, например в атмосфере очищенного воздуха или инертного газа, например азота или аргона в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1 (вариант 1), фильтруют от примесей с помощью оксида алюминия и/или через фильтрующий элемент (фильтр Шотта, бумага, капроновая ткань). Затем теплую реакционную смесь (25-80)oС фильтруют через два слоя мембранного фильтра с отверстиями (0,2-0,5) микрона. После чего выделение целевого продукта кристаллизацией из насыщенного водно-щелочного раствора проводят в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1 (вариант 1 для 1-й фракции). Отфильтрованный и промытый охлажденным до (5-12)oС этанолом, целевой продукт сушат сначала в течение (0,5-3) часов в токе охлажденного до температуры (5-18)oС инертного газа (азот, аргон), а затем нагревают целевой продукт до температуры (80-90)oС и выдерживают его в токе инертного газа в течение (0,5-5) часов. Выход медикаментозных солей инъекционного качества составляет (50-70)%. Количество оставшегося в реакционной смеси целевого продукта определяют методом ТСХ или с помощью анализа спектров ЯМР на ядре 1Н. Примеры использования вариантов полученного лекарственного препарата
Пример 4
Больной Ж., 42 года. Жалобы на приступообразный кашель, быструю утомляемость при физической нагрузке, частое повышение температуры. При поступлении прослушиваются сухие хрипы справа. Проведен курс лечения лекарственным препаратом. Первые 3 дня один раз в день внутримышечно инъекции по 50 мг калиевой (соответственно медикаментозной инъекционного качества) соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в 1 мл воды для инъекций, а затем назначен пероральный прием в течение 7 дней смеси калиевой и натриевой (соответственно медикаментозных химически чистых) солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде порошка по 100 мг при равном соотношении составляющих по 3 раза в день, через час после еды. Спустя 10 дней после начала лечения рекомендован прием калиевой (медикаментозной химически чистой) соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в таблетках по 25 мг один раз в день в течение 5-7 дней. Через 2 недели после проведения лечения при обследовании пациента хрипов нет, общее состояние удовлетворительное. Пример 5
Больная П., 60 лет. Прооперирована в июле 2000 года по поводу рака прямой кишки. Проведен курс химиотерапии. Ухудшение состояния. В феврале-марте 2001 проведено лечение лекарственным препаратом, включавшее внутримышечное инъецирование смесью калиевой и натриевой солей (соответственно медикаментозных инъекционного качества) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по 100 мг смеси (соотношение составляющих: 70 мг калиевой и 30 мг натриевой солей) в 2 мл воды для инъекций по одному разу в сутки в течение 10 дней, прием таблеток натриевой соли (соответственно медикаментозной химически чистой) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по 50 мг 2 раза в день за час до еды, а также клизмы перед сном: вначале очистительная прокипяченной питьевой водой, а затем лечебная, содержащая раствор 150 мг медикаментозной химически чистой калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на (50-150) мл прокипяченной воды в течение 20 дней. При обследовании через 1,5 месяца после лечения состояние удовлетворительное. Пример 6
Больной А., 53 года. Жалобы на постоянные головные боли, повышенную нервозность, перемежающуюся с сонливостью. При обследовании: внутричерепное давление в норме, на томограмме головного мозга уплотнение 0,5
![способ получения лекарственного препарата, патент № 2222327](/images/patents/246/2222002/8226.gif)
![способ получения лекарственного препарата, патент № 2222327](/images/patents/246/2222002/8226.gif)
Класс A61K31/502 орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например циннолин, фталазин
Класс C07D237/32 с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца