замещенные имидазолы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения цитокин- опосредованных заболеваний
| Классы МПК: | C07D401/04 связанные непосредственно C07F7/10 содержащие азот A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол A61K31/695 соединения кремния A61P19/02 для лечения заболеваний суставов, например артритов, артрозов |
| Автор(ы): | БИРЗ Скотт А. (US), МЭЛЛОЙ Элизабет (US), УОЧТЕР Майкл П. (US), ВУ Вей (US) |
| Патентообладатель(и): | ОРТО-МакНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1998-04-17 публикация патента:
27.01.2004 |
Изобретение относится к производным имидазола формулы (I), где R1 обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил; R2 - фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил; R3 - водород, СЭМ (2-(триметилсилил)этоксиметил), фенилС1-5алкил; R4 - -(A)-(CH2)q-X, где А обозначает винилен, этинилен или
где R5 обозначает водород; q принимает значения от 0 до 5; Х выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, винила, замещенного винила (в котором один или более заместителей выбирают из группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), этинила, замещенного этинила (в котором заместители выбирают из одного или более членов группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), С1-5алкила, С3-7циклоалкила, С1-5алкокси, фталимидоокси, фенила, фенила, замещенного С1-5алкокси, нитрила, фенилкарбонилокси, C1-5алкилтио. Также описана фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способы лечения цитокин-опосредованных заболеваний. Технический результат - получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. 6 с. и 26 з.п. ф-лы, 4 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59
где R5 обозначает водород; q принимает значения от 0 до 5; Х выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, винила, замещенного винила (в котором один или более заместителей выбирают из группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), этинила, замещенного этинила (в котором заместители выбирают из одного или более членов группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), С1-5алкила, С3-7циклоалкила, С1-5алкокси, фталимидоокси, фенила, фенила, замещенного С1-5алкокси, нитрила, фенилкарбонилокси, C1-5алкилтио. Также описана фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способы лечения цитокин-опосредованных заболеваний. Технический результат - получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. 6 с. и 26 з.п. ф-лы, 4 табл.
Формула изобретения
1. Замещенный имидазол формулы I
где r1 обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил;r2 обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил;r3 обозначает водород, СЭМ (2-(триметилсилил)этоксиметил), фенилС1-5алкил;R4 обозначает -(A)-(CH2)q-X, где А обозначает винилен, этинилен или 
где R5 обозначает водород;q принимает значения от 0 до 5;Х выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, винила, замещенного винила (в котором один или более заместителей выбирают из группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), этинила, замещенного этинила (в котором заместители выбирают из одного или более членов группы, состоящей из фтора, брома, хлора и йода), С1-5алкила, С3-7циклоалкила, С1-5алкокси, фталимидоокси, фенила, фенила, замещенного C1-5алкокси, нитрила, фенилкарбонилокси, С1-5алкилтио; при условии если А обозначает 
q обозначает 0 и X обозначает Н, то R3 не может обозначать СЭМ,и его фармацевтически приемлемые соли.2. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает замещенный галогеном фенил и r2 обозначает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил.3. Соединение по п.2, в котором R1 обозначает 4-фторфенил и R2 обозначает пиридин-4-ил.4. Соединение по п.3, в котором R3 обозначает водород или фенилС1-5алкил.5. Соединение по п.4, в котором R3 обозначает водород.6. Соединение по п.5, в котором А обозначает этинилен.7. Соединение по п.6, в котором Х обозначает гидрокси, метил, фенил, С3-5циклоалкил, С1-5алкокси, фенилкарбонилокси или нитрил.8. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли по п.1, выбранные из группы, состоящей из 4-(4-фторфенил)-2-4-гидроксибутин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(3-гидроксипропин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(5-гидроксипентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 4-(4-фторфенил)-2-(6-гидроксигексин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола.9. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(4-фторфенил)-2-(4-гидроксибутин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазол и его фармацевтически приемлемые соли.10. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли по п.1, выбранные из группы, состоящей из 4-(4-фторфенил)-2-(5-цианопентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(4-(фенилкарбонилокси)бутин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)-имидазола и 4-(4-фторфенил)-2-(3-циклопентил-пропин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола.11. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли по п.1, выбранные из группы, состоящей из 4-(4-фторфенил)-2-(октин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(5-бутилтио-пентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(5-фенилпентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-(5-хлорпентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 4-(4-фторфенил)-2-(пентин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола.12. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает фенил и R2 обозначает пиридил.13. Соединение по п.12, в котором R2 обозначает 3-пиридинил.14. Фармацевтическая композиция для ингибирования образования воспалительных цитокинов TNF-
и IL-1
, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по п.7 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.16. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по п.8 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.17. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по п.9 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.18. Способ лечения цитокин-опосредованного заболевания, включающий введение млекопитающему эффективной дозы соединения по п.1.19. Способ лечения цитокин-опосредованного заболевания, включающий введение млекопитающему эффективной дозы композиции по п.14.20. Способ по п.18, в соответствии с которым указанное соединение вводят перорально и эффективная доза составляет 0,1-100 мг/кг в день.21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанная доза составляет 0,1-50 мг/кг в день.22. Способ по п.18, где цитокин-опосредованным заболеванием является артрит.23. Замещенный имидазол формулы II 
где r1 обозначает замещенный галогеном фенил;r2 обозначает пиридил;r3 обозначает СЭМ (2-(триметилсилил)этоксиметил), фенилС1-5алкил;R6 обозначает йод, хлор или бром,и его фармацевтически приемлемые соли.24. Соединение по п.23, в котором r1 обозначает 4-фторфенил и R2 обозначает 4-пиридил.25. Соединение по п.24, в котором R6 обозначает йод.26. Соединение по п.25, в котором R3 обозначает фенилС1-5алкил.27. Соединение по п.23, выбранное из группы, состоящей из 4-(4-фторфенил)-2-йод-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола, 4-(4-фторфенил)-2-бром-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 4-(4-фторфенил)-2-хлор-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазола.28. Способ получения соединения формулы I, который включает взаимодействие соединения формулы III 
где r1 обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил;r2 обозначает фенил, замещенный галогеном фенил или пиридил;R3 обозначает водород, СЭМ, фенилС1-5алкил;R6 обозначает йод, хлор или бром,с соединением формулы IV 
где С(С) обозначает этиниленовую группу;q обозначает 0-5;Х обозначает водород, С1-5алкил, гидрокси, фенил, замещенный С1-5алкокси фенил, нитрил, винил, этинил и фталимидоокси,в присутствии палладийсодержащего связывающего агента, органического основания и подходящего растворителя при условиях реакции, приемлемых для получения соединения формулы I.29. Способ по п.28, в котором палладийсодержащий связывающий реагент выбирают из группы, состоящей из бис(ацето)бис(трифенилфосфин)палладия (II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия, бис(ацетонитрил)хлорнитропалладия (II), бис(ацетонитрил)дихлорнитропалладия (II) и бис(бензонитрил)дихлорпалладия (II).30. Способ по п.28, в котором органическое основание представляет собой триэтиламин.31. Способ по п.28, в котором соединение формулы III представляет собой 4-(4-фторфенил)-2-йод-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридинил)имидазол и соединение формулы IV представляет собой 3-бутин-1-ол.32. Способ по п.28, в котором подходящий растворитель представляет собой метиленхлорид и условия реакции включают нагревание с метиленхлоридом при температуре кипения.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)Класс C07D401/04 связанные непосредственно
Класс C07F7/10 содержащие азот
Класс A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол
Класс A61K31/695 соединения кремния
Класс A61P19/02 для лечения заболеваний суставов, например артритов, артрозов
