способ получения дезинфицирующего средства (варианты)

Формула изобретения

1. Способ получения дезинфицирующего средства конденсацией в расплаве гексаметилендиамина и производного гуанидина в течение 1-2 ч при 180-200С и мольном соотношении гексаметилендиамина к производному гуанидина, равном 1:(1,2-2) соответственно, с дальнейшей очисткой и выделением готового продукта в солевой форме, отличающийся тем, что очистку готового продукта проводят в среде жидкой органической кислоты с введением эквивалентного количества соли щелочного металла органической кислоты, с дальнейшим удалением неорганической соли.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что выделение готового продукта осуществляют выпариванием его раствора в вакууме.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед выделением готового продукта в реакционную смесь добавляют эквивалентное количество кислоты, соль гексаметиленгуанидинового производного которой получают.

4. Способ получения дезинфицирующего средства конденсацией в расплаве гексаметилендиамина и дигидрохлорида гексаметилендигуанидина в течение 1-2 ч при 180-200С при мольном соотношении гексаметилендиамина к дигидрохлориду гексаметилендигуанидина, равном 1:1,2 соответственно, с дальнейшей обработкой готового продукта неорганическим основанием, его очисткой и выделением в солевой форме, отличающийся тем, что очистку основания осуществляют экстракцией органическим растворителем, а готовый продукт обрабатывают эквивалентным количеством органической или неорганической кислоты.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к синтезу дезинфицирующих средств на основе производных гексаметиленгуанидинов, и может быть использовано в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве, при очистке воды и воздуха, жилищно-коммунальном хозяйстве, транспорте и т.д.

В последние десятилетия производные гексаметиленгуанидинов интенсивно применяются в качестве дезинфицирующих средств ([1] - Зотова Л.И. и др. Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК, 1993, N 6, стр.36-38).

Известен способ получения гидрохлорида полигексаметиленгуанидина (далее - ПГМГ) [2] - "полисепта", основанный на конденсации в расплаве гидрохлорида гуанидина и гексаметилендиамина (далее - ГМДА). Однако токсичность полученного продукта, связанная с присутствием непрореагировавшего ГМДА, коррозионная активность, растворимость продукта только в сильнополярных средах (воде) существенно ограничивает область применения этого бактерицидного препарата ([2] - SU 1616898, 1990).

Известен способ получения дезинфицирующего средства, который предусматривает предварительное получение гидрохлорида ПГМГ, аналогично SU 1616898, перевод его с одновременной очисткой в основание ПГМГ взаимодействием с неорганическим основанием, а затем обработку растворимыми в воде органическими и неорганическими кислотами и получение соответствующей соли ПГМГГ ([3] RU 2052453, 1996).

Необходимость очистки гидрохлорида ПГМГ связана со значительной долей высокотоксичного ГМДА в продукте, но и предложенная обработка не полностью освобождает конечный продукт от ГМДА, как не избавляет от включений неорганических реагентов, непрореагировавшего полимера и исходных соединений. Такой результат связан с тем, что реакция получения основания проводится в условиях гетерогенного необратимого замещения, а образующееся основание способно к механическому захвату в свою массу реакционной среды и инактивации внутренних областей для замещения и очистки. Кроме того, замещение в силу гетерогенности процесса протекает неполно, что отмечено в самом патенте, где сказано, что не менее 10% хлоридных звеньев в полимерном основании остаются незамещенными. Таким образом, правомерно говорить о получаемом продукте как о смешанных двойных солях, а не о чистом соединении.

Наконец, экспериментально выяснено при реализации этого известного способа, что незначительные отклонения параметров технологического режима (скорости подачи реагентов, концентрации, интенсивности перемешивания) приводят к значительному разбросу свойств получаемого дезинфицирующего свойства.

Известен способ получения дезинфицирующего средства, где исходным соединением является карбонат ПГМГ [4] и для превращения его в другие соли достаточно добавления эквивалентного количества органической или неорганической кислоты, что обеспечивает неравновесное замещение, поскольку рК_а большинства кислот значительно выше, чем у угольной. Вместе с тем, само получение исходного карбоната весьма проблематично, поскольку кислородсодержащие кислоты при высокой температуре в той или иной степени образуют амиды по аминогруппам гуани-дина [5] - Patterson P. Guanidine and Guanidine salts in Kirk-Othmer Encycl. Chem. TechnoL, 3-d Ed., NY, 1978, v.10, p.514-521.Таким образом, несмотря на то, что карбонат гуанидина более дешев и доступен, его реакция с ГМДА не стала основой для получения дезинфицирующего средства, поскольку большая часть опытных партий не обладала дезинфицирующими свойствами ([4] - RU 2039735, 1995).

Наиболее близким предлагаемому изобретению является способ получения дезинфицирующего средства, который осуществляется конденсацией в расплаве ГМДА с производными гуанидина и дальнейшей очисткой готового продукта, процесс проводят в течение 1-2 ч при 180-200^oС и мольном соотношении ГМДА к производному гуанидина 1:(1,2-2) соответственно, причем один из реагентов используют в виде его соли, а дальнейшую очистку продукта проводят сначала растиранием или перекристаллизацией в избытке той неорганической кислоты, соль ГМДА или производного гуанидина которой была использована в реакции конденсации, а затем выделенный продукт промывают этиловым спиртом [6] RU 2170743, 2001.

Согласно второму варианту, проводят конденсацию и дальнейшую очистку, но в качестве производного гуанидина используют дигидрохлорид гексаметилендигуанидина, а процесс конденсации проводят в течение 1-2 ч при 180-200^oС и мольном соотношении ГМДА к производному гуанидина, равном 1:1,2, а полученный продукт подвергают перед очисткой обработке основанием или неорганической солью при 20-120^oС, очистку производят водой. В итоге получают производные гексаметиленгуанидинов следующей формулы:

[-NHC(= NHHA)NHC₆H₁₂] _m - [-NHC(= NHHB)NHC₆H₁₂] _n А, В=Н₂О, Н₃РO₄, NaH₂PO₄, Na₂HPO₄, NH₄H₂PO₄, HCl; m=1-90, n=0-90, m+n=1-90.

Наибольшей эффективностью и стабильностью обладают соединения со степенью полимеризации(СП) 6010, полученные при обработке исходного гидрохлорида ПГМГ фосфатом. Однако избыток фосфата до 2,2 эквивалентов не позволяет получить даже статистического замещения (равного мольному отношению хлорида и фосфата), что, очевидно, связано с образованием надмолекулярных структур полимера в условиях замещения, препятствующих проникновению внешних (фосфатных) анионов во внутренние сферы, содержащие хлорид-анионы. Это связано с проведением реакции замещения в условиях гомогенного равновесия.

Попытка прямого получения фосфата ПГМГ в реакции ГМДА с циангуанидином и фосфатом аммония (избыток последнего как плавитель и реакционная среда) приводит к низкому выходу продукта и невысоким биоцидным свойствам. Отмеченное ранее взаимодействие кислородсодержащих кислот, приводящее к ацилированным гуанидинам, может явиться как фактором снижения выхода, так и причиной заметной потери дезинфицирующих свойств продукта.

Полученные по прототипу продукты рассчитаны исключительно на использование в виде водных растворов, а иногда делает невозможным их применение, например, для случаев, где используются безводные, малополярные среды. Так, возникают проблемы с введением препарата в масляные краски, кроме того, препарат почти не эффективен в отношении микроорганизмов, поражающих кожевенное сырье, а применение препарата в качестве добавки в полиэтиленфталатную посуду для напитков настолько ухудшает органолептические свойства последних, что делает невозможным их употребление.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения производных гексаметиленгуанидинов с повышенными дезинфицирующими свойствами, пониженной токсичностью и коррозионной активностью.

Еще одной задачей изобретения является получение продукта с устойчивыми, воспроизводимыми свойствами, позволяющими расширить область его применения, не ограничивая его использование в виде водных растворов.

Технический результат предлагаемого способа в виде двух вариантов заключается в получении производных гексаметиленгуанидина с высокой степенью чистоты, а отсюда - с пониженной токсичностью, повышенными устойчивыми дезинфицирующими свойствами и, кроме того, с минимальной коррозионной активностью.

Первый вариант предлагаемого способа предусматривает получение дезинфицирующего средства конденсацией в расплаве гексаметилендиамина и производного гуанидина в течение 1-2 часов при температуре 180-200^oС и мольном соотношении гексаметилендиамина к производному гуанидина, равном 1:(1,2-2) соответственно с дальнейшей очисткой и выделением готового продукта в солевой форме. При этом новым является то, что очистку готового продукта проводят в среде жидкой органической кислоты с введением эквивалентного количества соли щелочного металла органической кислоты с дальнейшим удалением неорганической соли и выделением готового продукта.

Целесообразно выделение готового продукта осуществлять выпариванием его раствора в вакууме.

Кроме того, наилучших результатов можно добиться тем, что перед выделением готового продукта в реакционную смесь добавляют эквивалентное количество кислоты, соль гексаметиленгуанидинового производного которой получают.

Предлагаемый способ (первый вариант) основан на проведении реакции в условиях гомогенного необратимого замещения производного гексаметиленгуанидина солью органической кислоты в растворе этой же или иной кислоты. Гомогенность реакции обеспечивается достаточно полярным растворителем, которым является органическая кислота, способная растворять как гидрогалогенид ПГМГ, так и его "основную" форму, которая в этом растворе существует в виде соли той кислоты, в которой проводится реакция. Необратимость реакции замещения обеспечивается введением в смесь соли щелочных металлов органической кислоты, эта соль и играет роль основания, и крайне низкой растворимостью в кислоте галогенидов щелочных металлов, образующихся в результате обмена. При этом следует учитывать, чтобы рК_а кислоты, образующей соль со щелочным металлом, было больше значения рК_а кислоты, используемой для растворения смеси. В противном случае более слабая кислота будет вытесняться более сильной из ее соли и, в конечном итоге, и ПГМГ будет образовывать соль с более сильной кислотой. В отсутствие других возможностей можно получить соль ПГМГ и с более слабой кислотой, если ее летучесть будет более низкой, чем у кислоты, взятой для растворения, а полученную смесь подвергнуть отгонке растворителя. Использование неорганической кислоты, которая чаще всего значительно сильнее органической, ведет к образованию неорганической соли ПГМГ. Для солей ПГМГ с неорганическими кислотами, которые выпадают из раствора органических кислот, достаточно механического отделения осадка, а для более растворимых солей возможно упаривание.

Второй вариант предлагаемого способа предусматривает получение дезинфицирующего средства конденсацией в расплаве гексаметилендиамина и дигидрохлорида гексаметилендигуанидина в течение 2-х часов при температуре 180-200^oС при мольном соотношении гексаметилендиамина к дигидрохлориду гексаметилендигуанидина, равном 1:1,2 соответственно, с дальнейшей очисткой готового продукта и выделением его в солевой форме, при этом согласно изобретению готовый продукт переводят в основание обработкой неорганическим основанием и осуществляют очистку его экстракцией органическим растворителем, после чего готовый продукт обрабатывают эквивалентным количеством органической или неорганической кислоты. Кроме того, по второму варианту способа можно использовать полученный по первому способу дигидрохлорид гексаметилендигуанидина в качестве полупродукта для повторного взаимодействия с ГМДА.

Проведение реакции в условиях гетерогенного необратимого равновесия - получение промежуточного основания из водного раствора гидрогалогенида ПГМГ и щелочи требует специального приема. Полное замещение обеспечивается выборочным (предпочтительным) растворением (экстракцией) основания ПГМГ в органическом растворителе. Растворитель при этом должен обладать следующими свойствами:

а) высокой специфичностью (избирательностью) экстракции основания, исключающей извлечение исходной соли ПГМГ из водной среды;

б) достаточной летучестью, позволяющей удалять его с наибольшей полнотой из раствора основания или реакционных смесей для получения целевых производных с помощью максимально простых технологических операций;

в) обладать минимальной токсичностью;

г) достаточной стабильностью для многократного использования и регенерации.

Поиск и подбор растворителей обусловлен недостаточной информацией по свойствам основания ПГМГ. Так, в ряде патентов [3, 6] и обзоре [7] Гембицкий П. А. и др. Полимерный биоцидный препарат полигексаметиленгуанидин, Запорожье: "Полиграф", 1998, 44 стр. указывается, что растворимость основания в холодной воде не превышает нескольких процентов, а в горячей она повышается, т.е. растворению способствует достаточно полярная среда. В патенте [8] реакционной средой является этанол, но растворимость исходного хлорида (СП=4) составляла несколько процентов, а с ростом СП растворимость существенно снижается [8] - SU 944290, 1986.

Получение необходимой соли осуществляется смешением основания ПГМГ в виде его раствора в использованном органическом растворителе или после упаривания такого раствора взаимодействием с эквивалентным количеством органической или неорганической кислоты.

Проведение конденсации в таких относительно "мягких" условиях - при избытке производных гуанидина, в ускоренном режиме выдержки (1-2 часа) с температурой, не превышающей 200^oС, обеспечивает получение более чистого продукта с выходами более 90% с минимальным количеством побочных продуктов и не прореагировавших исходных соединений (прежде всего, высокотоксичного ГМДА).

Замещение и дополнительная очистка достигаются растворением сырой соли в органической кислоте и введением эквимолярного количества соли щелочного металла другой органической кислоты или той же, что была использована для растворения. В качестве солей гуанидина используют гидрохлорид и гидробромид (соли кислороднесодержащих кислот, которые не могут образовать амиды), в качестве солей органических кислот - ацетат натрия, калий лимоннокислый двузамещенный, в качестве растворителей - жидкие органические кислоты - уксусную, пропионовую.

Необходимость замещения для получения дезинфицирующего средства связана с предполагаемой областью его применения, в частности, в пищевой промышленности, где возникают не только требования к высоким дезинфицирующим свойствам средства, но и жесткие ограничения по токсичности используемых средств для человека, а также требование минимальной коррозии металлического оборудования и инструментария, контактирующих с дезинфицирующим средством. Не менее важны эти критерии и в случае включения средства в состав лакокрасочных материалов, которые могут покрывать металлические поверхности, если же покрытие будет вызывать коррозию металла, то такая утрата потребительских свойств покрытия не может компенсироваться появлением биоцидности, а использование такого покрытия весьма проблематично.

В качестве неорганических оснований используют гидроксиды натрия, калия, в качестве органических кислот - бензойную, олеиновую, в качестве неорганических - фосфорную, в качестве органических растворителей - алифатические и арилалифатические спирты.

В итоге реализации двух вариантов предлагаемого способа получают производные гексаметиленгуанидинов следующей формулы:

,

где HA= H₂O, CH₃CO₂H, C₆H₅CO₂H, H₃PO₄, HBr, HCl, HO₂C(CH₂)₂CH(NH₂)CO₂H, HBF₄, цис-CH₃(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₇CO₂H, CH₃C₆H₄SO₃H, n=1-90



Изобретение далее иллюстрируется примерами осуществления изобретения, которыми не исчерпываются все возможные варианты реализации данного изобретения.

Пример 1. Получение ди-L-глютамата гексаметилендигуанидина.

1.1. Получение дигидрохлорида гексаметилендигуанидина (ГМДГ). Исходный дигидрохлорид получают конденсацией в расплаве 19,11 г (0,20 моль) гидрохлорида гуанидина NH2C(=NH)NH₂HCl и 11,62 г (0,10 моль) ГМДА при 180-200^oС в течение 1 часа. Охлажденный расплав кристаллизуют из раствора НСl, промывают на фильтре минимальным количеством (около 15 мл) ледяной воды, сушат. Выход 93,2%. Т_пл=174-176^oС. n=1, НА=НСl.

Однако, как свидетельствуют данные [6], полученный дигидрохлорид слишком токсичен и коррозионно активен.

1.2. Получение диглютамата ГМДГ.

С целью улучшения свойств полученный хлорид переводят в соль органической кислоты. Для этого растворяют 13,66 г (0,05 моль) дигидрохлорида ГМДГ H₂NC(=NH)NH(CH₂)₆NHC(=NH)NH₂2HCl в 50 мл пропионовой кислоты. Для ускорения растворения соли смесь перемешивают и нагревают до 50-80^oС. К полученному раствору добавляют раствор 18,71 г (0,10 моль) мононатриевой соли L-глютаминовой кислоты HO₂CCH(NH₂)CH₂CH₂CO₂NaH₂O в 25 мл пропионовой кислоты. Полученную смесь интенсивно перемешивают, после чего выдерживают при комнатной температуре 30 мин, фильтруют от выпавшего NaCl, упаривают под вакуумом при 70-80^oС. Выход 98,7%. Т_пл >250^oС (с разложением).

Обнаружено в конечном продукте, %: С 43,700,03; Н 7,730,02; N 22,650,04; Сl 0,00.

Вычислено, %: С 43,72; Н 7,74; N 22,66; О 25,88. n=1, НА=С₅H₉NO₄.

Показатели токсичности и коррозионной активности полученных дезинфицирующих средств, а также их растворимость в неводных средах приведены в табл. 1, а характеристики дезинфицирующих средств приведены в табл.2.

Биоцидные свойства определяют по общепринятой методике, разработанной ВНИИДИС: "Инструкция по определению дезинфицирующих веществ" (1986г). В качестве биокультур используют бактерии (Е. coli), вирусы (колифаг MS-2), плесневые грибковые культуры (Penicillium chrysogenum), споры (Вас. cereus).

Пример 2. Получение ди(тетрафторбората) ГМДГ.

Для повышения спороцидных и фунгицидных свойств препарата полученный по примеру 1.1 сырой гидрохлорид переводят в тетрафторборат аналогично методике, описанной в примере 1.2. Для этого 2,73 г (0,01 моль) хлорида ГМДГ растворяют в 10 мл пропионовой кислоты. К смеси прибавляют раствор 1,92 г (0,02 моль) безводного пропионата натрия C₂H₅CO₂Na в 5 мл пропионовой кислоты. Полученную смесь интенсивно перемешивают, выдерживают 30 мин, фильтруют от выпавшего NaCl. К смеси пропионата ГМДГ добавляют эквивалентное количество 40%-ного водного раствора тетрафторборной кислоты, что составляет 4,5 г, а в пересчете на чистую HBF₄ - 1,76 г (0,02 моль). При работе с HBF₄ используют тефлоновое, медное и др. оборудование, поскольку изделия из стекла и фарфора реагируют с соединениями, содержащими связанную HF.

Выпавший из реакционной смеси осадок промывают на фильтре 0,5 мл раствора HBF₄, сушат. Выход 83,1%. Т_пл=218-222^oС.

Обнаружено в конечном продукте, %: С 25,540,05; Н 5,880,02; N 22,350,05; Cl 0,00. Вычислено, %: С 25,56; Н 5,90; В 5,75; F 40,43; N 22,36. n=1, HA=HBF₄.

Вместе с ростом биоцидных свойств (табл.2) у дезинфицирующего средства возросла токсичность и коррозионная активность.

Пример 3. Получение ацетата ПГМГ.

3.1. Получение гидробромида ПГМГ.

С целью получения более эффективного продукта и снижения его токсичности необходимо получение производного гексаметиленгуанидина с более высокой степенью полимеризации. Для этого процесс конденсации ведут в расплаве 14,28 г (0,12 моль) гидробромида гуанидина NH₂C(=NH)NH₂HBr и 11,62 г (0,10 моль) ГМДА при 190-200^oС в течение 2 часов. Расплав горячим выливают на тефлоновый противень, охлаждают, измельчают. Выход 91,4%.

Обнаружено в сыром продукте, %: С 37,700,05; Н 7,200,03; N 18,850,05; Вr 36,020,03.

Вычислено для мономерного звена, %: С 37,85; Н 7,26; N 18,92; Br 35,97.

Средневязкостная молекулярная масса (далее СВММ) соответствует n=555, НА=НВr.

3.2. Получение ацетата ПГМГ.

Для очистки и снижения токсичности полученный по примеру 3.1. сырой гидробромид ПГМГ в количестве 11,16 г (0,05 экв.) растворяют в 50 мл уксусной кислоты при 75-85^oС и интенсивном перемешивании до получения гомогенной смеси. В охлажденную смесь добавляют раствор 4,10 г (0,05 моль) безводного ацетата натрия СН₃СO₂Nа в 10 мл уксусной кислоты, смесь интенсивно перемешивают, выдерживают при комнатной температуре 30 мин, фильтруют раствор от выпавшего NaBr, упаривают под вакуумом. Выход 97,2%.

Обнаружено в конечном продукте, %: С 53,650,05; Н 9,470,03; N 20,900,06; Вr 0,00.

Вычислено для мономерного звена, %: С 53,71; Н 9,51; N 20,88; О 15,90. СВММ соответствует n=555, НА=СН₃СO₂Н.

Пример 4. Получение цитрата ПГМГ.

С целью получения соли ПГМГ с кислотой, которая не является растворителем, используют соль щелочных металлов той кислоты, производное ПГМГ которой необходимо получить. Для этого в раствор 11,16 г (0,05 экв.) гидробромида ПГМГ, полученного по примеру 3.1., в 50 мл уксусной кислоты вводят раствор 6,75 г (0,025 моль) безводной дизамещенной калиевой соли лимонной кислоты следующей формулы:



в 15 мл уксусной кислоты, смесь интенсивно перемешивают, выдерживают при комнатной температуре 30 мин, фильтруют выпавший КВr, раствор упаривают под вакуумом. Выход 94,7%.

Обнаружено в продукте, %: С 50,550,05; Н 8,000,04; N 17,700,05; Вr 0,00.

Вычислено для мономерного звена, %: С 50,62; Н 8,07; N 17,71; О 23,60. СВММ соответствует n=555, НА=1/2С₆Н₈O₇.

Пример 5. Получение олеата ПГМГ.

С целью получения необходимой соли ПГМГ из исходного хлорида органическую кислоту можно вносить в полученный раствор ацетата ПГМГ в уксусной кислоте. Для этого в полученный по примеру 3.2. раствор из 11,16 г (0,05 экв.) гидробромида ПГМГ до его упаривания вводят 14,13 г (0,05 моль) олеиновой кислоты цис-СН₃(СН₂)₇СН=СН(СН₂)₇СO₂Н, смесь упаривают под вакуумом. Выход 91,0%.

Обнаружено в продукте, %: С 70,850,04; Н 11,670,02; N 9,900,05; Вr 0,00.

Вычислено для мономерного звена, %: С 70,87; Н 11,66; N 9,92; О 7,55. СВММ соответствует n=605, HA=C₁₈H₃₄O₂.

Полученный продукт не растворяется в воде, что может позволить использовать его в качестве консерванта для жидкостей, выпускаемых в полиэтиленфталатной посуде.

Пример 6. Получение основания ПГМГ.

6.1. Получение гидрохлорида ПГМГ.

Ранее полученный дигидрохлорид ГМДГ может использоваться не только в качестве самостоятельного дезинфицирующего средства, но и как полупродукт для получения средства с большей биоцидностью и меньшей токсичностью, чем производное ГМДГ. Конденсацию ведут в тех же условиях, что и в примерах 1 и 3.

Для проведения конденсации к 32,8 г (0,12 моль) дигидрохлорида ГМДГ, полученного по примеру 1.1., добавляют при перемешивании 11,2 г (0,10 моль) ГМДА, поддерживая температуру смеси около 180^oС в течение получаса, затем смесь выдерживают еще 1,5 часа при температуре 190-200^oС. Горячую реакционную смесь выливают на тефлоновый противень, охлаждают, измельчают. Выход гидрохлорида ПГМГ 97,8%.

Обнаружено в продукте, %: С 47,280,03; Н 9,010,03; N 23,710,04; С 119,990,05.

Вычислено для мономерного звена, %: С 47,32; Н 9,08; N 23,65; Cl 19,95. СВММ соответствует n=655, НА=НCl.

6.2. Выбор органических растворителей для экстракции основания осуществляют следующим образом.

Для проверки органических растворителей используют следующую процедуру: к 3,0 мл водного NaOH (252%) добавляли 1,0 мл 50%-ного водного раствора гидрохлорида ПГМГ и 2,0 мл растворителя. Смесь энергично встряхивали в течение 20-30 минут, органическую фазу (более легкую, чем водная, за исключением хлороформа) тщательно отделяли, помещали в предварительно взвешенные чашки Петри и сушили в вакуумном шкафу при 65-75^oС, 10-15 Торр в течение 1,5-2 часов до постоянного веса. Полученные данные представлены в табл.3.

Обнаружена низкая растворимость основания ПГМГ в малополярных углеводородах. Ни хлороформ, ни другие галоидуглеводороды не извлекали основание ПГМГ в заметной степени из реакционной смеси. Также крайне слабо растворялось основание и в простых эфирах даже при увеличении в них содержания кислорода и увеличении полярности, как в диметиловом эфире диэтиленгликоля.

Вместе с тем, спирты образовывали гель и извлекали значительную долю основания ПГМГ. Растворимость спиртов в воде (в любых соотношениях для этилового и изопропилового), заметное растворение щелочи в безводных спиртах скорее предполагало бы растворение спирта в водной фазе, но наличие эффекта высаливания (появление NaCl при взаимодействии щелочи с хлоридом ПГМГ) позволило большей части спирта отделяться от водной фазы и извлекать основание. При этом для этилового спирта наблюдалась значительная (более 20%) потеря его самого в водной фазе, что не помешало образованию органической фазы, содержащей только основание. Эти условия необратимого замещения хлорида ПГМГ водной щелочью в водной среде и избирательная экстракция основания ПГМГ в органическую фазу позволило полностью замещать продукт и добиваться его высокой очистки.

Еще более полное извлечение основания ПГМГ отмечено для группы третичных аминов (куда входили как собственно третичные амины, так и ароматические азотсодержащие гетероциклы). Однако трудность выделения этих растворителей при их собственной токсичности из растворов основания ПГМГ не позволяет использовать их в данной стадии получения дезинфицирующего средства. Характерно при этом, что запах пиридина оставался в продукте после выдержки в вакуумном эксикаторе над P₂O₅ или H₂SO₄.

Высаливающий эффект не отмечен в случае диметилсульфоксида как представителя класса полярных апротонных растворителей, и для него отмечено полное растворение в водной фазе.

Таким образом, для избирательной экстракции основания ПГМГ были взяты алифатические и арилалифатические спирты.

6.3. Получение основания ПГМГ.

Для получения основания ПГМГ 17,77 г (0,10 экв.) гидрохлорида ПГМГ, полученного по 6.1., растворяют в 20-25 мл теплой воды (50-60^oС) при перемешивании до полного растворения продукта. К охлажденной до 20^oС смеси прибавляют раствор 6,0 г (0,15 моль, 50%-ный избыток) NaOH в 10-15 мл воды и 20 мл изопропилового спирта ₃Н₇ОН, смесь интенсивно встряхивают 15-20 минут (реакцию можно проводить в делительной воронке, либо обеспечить эффективное перемешивание всех фаз). После отстаивания отделяют верхний вязкий слой, а из нижнего водного слоя еще раз экстрагируют основание 10 мл изопропилового спирта. Объединенные органические вытяжки упаривают под вакуумом. Выход 89,4%.

Обнаружено в продукте, %: С 59,500,06; Н 10,760,03; N 29,710,04; Cl 0,00.

Вычислено для мономерного звена, %: С 59,54; Н 10,71; N 29,75. СВММ (в 10%-ном растворе НСl) соответствует n=755, НА=Н₂O.

Полученное по данному примеру дезинфицирующее средство обладает самым высоким биоцидным эффектом и быстродействием (табл.2), самой низкой токсичностью и коррозионной активностью (табл.1) среди всех средств, полученных по данному способу. Однако ни в виде спиртового раствора, ни в виде свободного основания оно не может храниться более полугода без потери стабильности дезинфицирующих свойств.

Пример 7. Получение тригидрофосфата ПГМГ.

С целью сохранения стабильности биоцидных свойств препарата средство рационально переводить в какую-либо соль. Фосфат ПГМГ обеспечивает такую стабильность, но сильная неорганическая кислота препятствует растворению дезинфицирующего средства в малополярных органических средах.

Для получения тригидрофосфата ПГМГ по методике примера 6.3. предварительно синтезируют основание ПГМГ из 8,89 г (0,05 экв.) гидрохлорида ПГМГ (получен по примеру 6.1.), 3,0 (0,08 моль) NaOH, 15 мл бензинового спирта С₆Н₅СН₂ОН (порциями по 10 и 15 мл). К раствору в бензиновом спирте добавляют при перемешивании 3,5 мл 85%-ного раствора фосфорной кислоты (содержит 4,9 г (0,05 моль) Н₃РO₄). По окончании реакции отфильтровывают спирт, промывают фосфат ПГМГ эфиром, сушат. Выход 87,8%.

Обнаружено в продукте, %: С 35,100,04; Н 7,600,03; N 17,600,05; Р 13,010,01; Cl 0,00.

Вычислено для мономерного звена, %: С 35,15; Н 7,58; N 17,57; Р 12,95; О 26,75.

СВММ соответствует n=805, НА=Н₃РO₄.

Пример 8. Получение бензоата ПГМГ.

Как указывалось в примере 7, полученный фосфат ПГМГ не растворяется в малополярных органических средах, для придания такого свойства дезинфицирующее средство рационально получать в виде соли органической кислоты, в этом случае можно ожидать и одновременного снижения токсичности и коррозионной активности препарата.

Для получения бензоата ПГМГ по методике примера 6.3. предварительно из 8,89 г (0,05 экв.) гидрохлорида ПГМГ, 3,0 г (0,08 моль) NaOH синтезируют основание ПГМГ в виде его раствора в ~20 мл этилового спирта (для экстракции берутся порции по 15 и 10 мл). Спиртовой раствор упаривается под вакуумом. В колбу с остатком от упаривания добавляют 6,10 г (0,05 моль) кристаллической бензойной кислоты С₆Н₅СО₂Н, нагревают смесь до начала плавления, выдерживают ее при 75-85^oС 15-20 минут. После затвердевания смеси при 90^oС ее охлаждают. Выход 91,2%.

Обнаружено в продукте, %: С 63,810,05; Н 8,050,03; N 16,000,03; Cl 0,00.

Вычислено для мономерного звена, %: С 63,85; Н 8,04; N 15,96; О 12,15.

СВММ соответствует n=755, HA=C₆H₅CO₂H.

Пример 9. Получение тозилата ПГМГ

Умеренные биоцидные свойства бензойной кислоты в примере 8 усилили дезинфицирующий эффект полученного препарата, использование арилсульфокислот, а в еще большей степени сульфамидных препаратов с кислотными группами, для солеобразования с ПГМГ позволяет ожидать дальнейшего усиления дезинфицирующих свойств препарата.

Для получения тозилата ПГМГ по методике примера 6.3. предварительно синтезируют из 8,89 г (0,05 экв.) гидрохлорида ПГМГ (получен по примеру 6.1.), 4,21 г (0,08 моль) КОН основание ПГМГ в виде его раствора в ~20 мл этилового спирта (для экстракции берутся порции по 15 и 10 мл). К спиртовому раствору основания добавляется раствор 9,5 г (0,05 моль) моногидрата n-толуолсульфокислоты n-СН₃С₆Н₄SO₃НН₂O, смесь нагревается, затем упаривается под вакуумом. Выход 89,7%.

Обнаружено в продукте, %: С 53,620,04; Н 7,400,03; N 13,400,05; S 10,250,07; Cl 0,00.

Вычислено для мономерного звена, %: С 53,65; Н 7,40; N 13,41; О 15,31; S 10,23.

СВММ соответствует n=705, НА=C₇H₇SО₃Н.

Предлагаемый способ промышленно применим, он предусматривает использование выпускаемых промышленностью исходных веществ, а также стандартного технологического оборудования.