новый способ получения ингибитора протеазы

Классы МПК:	C07D309/32 с двумя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью C07C59/48 содержащие шестичленные ароматические кольца C07C205/56 нитрогруппы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец, и карбоксильные группы, связанные с ациклическими атомами углерода углеродного скелета
Автор(ы):	ГЕЙДЖ Джеймс Р. (US), КЕЛЛИ Роберт С. (US), ХЬЮИТТ Брэдли Д. (US)
Патентообладатель(и):	ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН КОМПАНИ (US)
Приоритеты:	подача заявки: 1998-09-03 публикация патента: 20.02.2004

Изобретение относится к новым промежуточным продуктам-соединениям: (R-)-3-гидрокси-3-(2-фенилэтил)гексановой кислоте, (6R)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-[1-(2-фенил)этил]-6-пропил-2Н-пиран-2-ону, [3 новый способ получения ингибитора протеазы, патент № 2223958

новый способ получения ингибитора протеазы, патент № 2223958

(R), 6(R)]-5,6-дигидро-4-гидрокси-3-[1-(3-нитрофенил)пропил] -6-[1-(2-фенил)этил] -6-пропил-2Н-пиран-2-ону, [3 новый способ получения ингибитора протеазы, патент № 2223958

(R), 6(R)] -5,6-дигидро-4-гидрокси-3-[(Z)-1-(3-нитрофенил)пропенил] -6-[1-(2-фенил)этил]-6-пропил-2Н-пиран-2-ону, а также к усовершенствованным способам получения промежуточного продукта формулы (CVI), где R₁ представляет C₁-С₆алкил, -СН₂-СН₂-фенилR_1-1, где R_1-1 представляет Н, где R₂ представляет C₁-С₆алкил, -СН₂-СН₂-фенилR_1-1, где R_1-1 представляет Н. Полученные промежуточные продукты используются для получения [R-(R*, R*)]-N-[3-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил] -5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамида, который представляет собой ингибитор протеазы, используемый при лечении людей, инфицированных вирусом ВИЧ. 6 с. и 24 з.п. ф-лы.

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47

Формула изобретения

1. (R)-3-Гидрокси-3-(2-фенилэтил)гексановая кислота (IV) и ее фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемые соли выбраны из (1R, 2S)-норэфедриновой соли кислоты соединения формулы (IV) или (1R, 2S)-норэфедриновой соли кислоты соединения формулы (IV).

3. Соединение по п.1, представляющее собой (1R,2S)-норэфедриновую соль (R)-3-гидрокси-3-(2-фенилэтил)гексановой кислоты.

4. (6R)-5,6-Дигидро-4-гидрокси-6-[1-(2-фенил)этил]-6-пропил-2Н-пиран-2-он.

5. [3

(R), 6(R)]5,6-Дигидро-4-гидрокси-3-[1-(3-нитрофенил)пропил]-6-[1-(2-фенил)этил]-6-пропил-2Н-пиран-2-он(ХVII).

6. [3

(R), 6(R)]5,6-Дигидро-4-гидрокси-3-[(Z)-1-(3-нитрофенил)пропенил]-6-[1-(2-фенил)этил]-6-пропил-2Н-пиран-2-он.

7. Способ получения гидроксилактона формулы (СVI)

где R₁ представляет C₁-С₆алкил, -СН₂-СН₂-фенил R_1-1, где R_1-1 представляет Н, где R₂ представляет С_1-6алкил, -СН₂-СН₂-фенилR_1-1, где R_1-1 представляет Н,

включающий:

(1) контактирование (1R, 2S) норэфедриновой или (1S, 2R)норэфедриновой соли кислоты формулы (CIV):

с кислотой с получением свободной кислоты,

(2) экстракцию свободной кислоты из реакционной смеси,

(3) контактирование свободной кислоты с активирующим агентом, таким, как карбонил-диимидазол,

(4) контактирование реакционной смеси - свободная кислота/активирующий агент - со сложным моноэфиром малоновой кислоты и двухвалентным металлом,

(5) контактирование реакционной смеси стадии (4) с кислотой,

(6) контактирование реакционной смеси со стадии (5) с основанием в присутствии C₁-C₄спирта.

8. Способ получения гидроксилактона формулы (СVI)

где R₁ представляет C₁-C₆алкил, -СН₂-СН₂-фенилR_1-1, где R_1-1 представляет Н,

R₂ представляет C₁-C₆алкил, -СН₂-СН₂-фенилR_1-1, где R_1-1 представляет Н,

включающий:

(1) контактирование свободной кислоты соединения формулы (CIV)

с активирующим агентом, таким как карбонил-диимидазол,

(2) контактирование реакционной смеси - свободная кислота/активирующий агент - со сложным моноэфиром малоновой кислоты и двухвалентным металлом,

(3) контактирование реакционной смеси стадии (2) с кислотой,

(4) контактирование реакционной смеси со стадии (3) с основанием в присутствии C₁-C₄спирта.

9. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.7, отличающийся тем, что кислота на стадии (1) представляет собой неорганическую кислоту.

10. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.9, отличающийся тем, что кислоту выбирают из группы, состоящей из хлороводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, бромоводородной кислоты, иодоводородной кислоты.

11. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.7, отличающийся тем, что экстракцию свободной кислоты осуществляют неполярным органическим растворителем.

12. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.11, отличающийся тем, что неполярный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из хлористого метилена, толуола, бензола, метилацетата, этилацетата, метил-трет-бутилового простого эфира, диэтилового эфира и гексана.

13. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.7, отличающийся тем, что способ стадии (4) осуществляют в присутствии основания.

14. Способ получения гидрокосилактона формулы (CVI) по п.8, отличающийся тем, что способ стадии (2) осуществляют в присутствии основания.

15. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.14, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из пиридина, 4-N,N-диметиламинопиридина, диметиланилина, диэтиланилина, 2,6-лутидина, триэтиламина, трибутиламина и коллидина.

16. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.7, отличающийся тем, что сложный моноэфир малоновой кислоты выбирают из группы, состоящей из KO-CO-CH₂-CO-O-R_e, где R_e представляет C₁-C₄алкил или фенил.

17. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.8, отличающийся тем, что сложный моноэфир малоновой кислоты выбирают из группы, состоящей из KO-CO-CH₂-CO-O-R_e, где Re представляет C₁-C₄алкил или фенил.

18. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по пп.16 и 17, отличающийся тем, что сложный моноэфир малоновой кислоты представляет собой C₁ или С₂ сложный эфир.

19. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.7, отличающийся тем, что двухвалентный металл выбирают из группы, состоящей из Mg⁺², Са⁺² и Zn⁺².

20. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.8, отличающийся тем, что двухвалентный металл выбирают из группы, состоящей из Mg⁺², Са⁺² и Zn⁺².

21. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по пп.19 и 20, отличающийся тем, что двухвалентный металл выбирают из группы, состоящей из Mg².

22. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.7, отличающийся тем, что кислоту на стадии (5) выбирают из неорганической кислоты.

23. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.8, отличающийся тем, что кислоту на стадии (3) выбирают из неорганической кислоты.

24. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.22 и 23, отличающийся тем, что кислоту выбирают из группы, состоящей из хлороводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, бромоводородной кислоты, иодоводородной кислоты.

25. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.7, отличающийся тем, что основание на стадии (6) выбирают из группы, состоящей из органических оснований и неорганических оснований.

26. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.8, отличающийся тем, что основание на стадии (4) выбирают из группы, состоящей из органических оснований и неорганических оснований.

27. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по пп.25 и 26, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из гидроксида, C₁-C₄алкоксида и карбоната.

28. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.7, отличающийся тем, что избыток сложного моноэфира малоновой кислоты удаляют экстракцией перед стадией контактирования реакционной смеси с основанием стадии (6).

29. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по п.8, отличающийся тем, что избыток сложного моноэфира малоновой кислоты удаляют экстракцией перед стадией контактирования реакционной смеси с основанием стадии (4).

30. Способ получения гидроксилактона формулы (CVI) по пп.28 и 29, отличающийся тем, что сложный моноэфир малоновой кислоты удаляют экстракцией с использованием основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида, карбоната и бикарбоната.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Класс C07D309/32 с двумя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

противоопухолевые соединения - патент 2489429 (10.08.2013)
противоопухолевые соединения дигидропиран-2-она - патент 2444519 (10.03.2012)

2,4,5-тризамещенные фенилкетоенолы, промежуточные соединения для их получения, способ и средство для борьбы с насекомыми и паукообразными на их основе - патент 2195449 (27.12.2002)
производные 4н-пирана, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли - патент 2164915 (10.04.2001)
4-гидроксипиран-2-оны, циклооктил-или бензопиран-2-оны, 4- гидрокси-2н-пиран-2-оны и 4-гидрокси-циклооктапиран-2-оны - патент 2139284 (10.10.1999)
пираноновые соединения и фармацевтическая композиция на их основе - патент 2134691 (20.08.1999)
способ энантиоселективного получения оптически активных замещенных производных 5,6-дигидро-2н-пиран-2-она - патент 2127267 (10.03.1999)

Класс C07C59/48 содержащие шестичленные ароматические кольца

2-арилпропионовые кислоты и содержащие их фармацевтические композиции - патент 2317075 (20.02.2008)
бициклические ароматические соединения и композиция на их основе - патент 2188190 (27.08.2002)
способ получения свободных -гидроксикислот из их аммониевых солей (варианты) - патент 2165407 (20.04.2001)
замещенные 4-биарилмасляные или 5-биарилпентановые кислоты или их производные, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения - патент 2159761 (27.11.2000)
производные бензофуран-2-онов, стабилизированная композиция, способ стабилизации, производные миндальной кислоты и способ их получения - патент 2130931 (27.05.1999)
способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)- пентановой кислоты - патент 2056403 (20.03.1996)

Класс C07C205/56 нитрогруппы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец, и карбоксильные группы, связанные с ациклическими атомами углерода углеродного скелета

четырехзамещенные бензолы - патент 2527177 (27.08.2014)
(s)-метил 3-(3-нитрофенил) пентаноат - патент 2263106 (27.10.2005)
производные трициклического триазолобензазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения - патент 2198885 (20.02.2003)