местное применение антиандрогена от выпадения волос и других гиперандрогенных состояний

Формула изобретения

1. Соединение формулы 2-гидрокси-2-метил-N-(4-Х-3-(трифторметил)фенил)-3-(перфторациламино)пропионамид, в которой Х означает нитро, циано или галоген с атомным номером 9-35, в частности хлор, фтор и бром, а перфторациламино содержит 2-3 атома углерода и 0-1 атом водорода .

2. Соединение по п.1 формулы 2-гидрокси-2-метил-N-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-3-(перфторацетиламино)пропионамид.

3. Соединение по п.1 формулы 2-гидрокси-2-метил-N-(4-нитро-

3-(трифторметил)фенил)-3-(перфторпропиониламино)пропионамид.

4. Косметическая или фармацевтическая композиция, обладающая свойством угнетения андрогенных рецепторов, содержащая соединение по п.1 в количестве по меньшей мере около 0,1% и фармакологически и/или косметически приемлемый носитель.

5. Способ лечения симптомов по меньшей мере одного из андрогенного выпадения волос или алопеции, подразумевающий назначение местно терапевтически эффективного количества соединения по п.1 в течение времени, достаточного для лечения указанного андрогенного выпадения волос или алопеции.

6. Способ по п.5, где указанное местное назначение дополнительно включает в себя обработку вторым антиандрогенным агентом для лечения андрогенного выпадения волос или алопеции.

7. Способ по п.5, где указанное терапевтически эффективное количество представляет собой суточную дозу в диапазоне приблизительно 10-200 мг/день.

8. Способ лечения симптомов кожного нарушения, зависящего от супрессии или элиминации андрогенного рецептора, подразумевающий назначение местно в предопределенном режиме терапевтически эффективного количества соединения по п.1 для лечения указанного кожного заболевания.

9. Способ по п.8, где указанным кожным нарушением является гиперандрогенный кожный синдром.

10. Способ снижения синтеза кожных андрогенных рецепторов в клетке, подразумевающий контактирование указанной клетки, содержащей указанные кожные андрогенные рецепторы, с соединением по п.1 в количестве, достаточном для снижения синтеза указанных кожных андрогенных рецепторов.

11. Способ по п.10, где указанной клеткой является клетка волосяного фолликула.

Описание изобретения к патенту

Область техники

В сферу данного изобретения включены способы и композиции для угнетения андрогенных рецепторов, в частности андрогенных рецепторов кожного покрова головы, с целью лечения от выпадения волос и алопеции, обусловленных избытком андрогенов.

Предпосылки к созданию изобретения

Патофизиология процессов выпадения волос как у мужчин, так и у женщин до сих пор не выяснена. Исследователи принимают во внимание факторы, охватывающие широкий диапазон, а именно низкий кровоток скальпа, недостаточность питательных веществ и имеющих отношение к волосам витаминов, поражения микробного происхождения, приводящие к воспалению, и тому подобное. Тем не менее очевидно, что одним из важнейших факторов являются андрогенные гормоны, действующие на волосяные фолликулы скальпа. Андрогенные гормоны способствуют росту бороды и волос на теле на протяжении всей жизни. Рост волос на волосистой части головы также зависит от андрогенных гормонов, но только в начале жизненного пути. С возрастом функция андрогенных гормонов переключается со стимуляции роста волос на волосистой части головы на стимуляцию их выпадения, что известно как андрогенный эффект выпадения волос и алопеция. Было показано, что в случаях гирсутизма и обыкновенных угрей избыток андрогенных гормонов кожного покрова головы является основным фактором этих сложных синдромов.

Андрогенные гормоны действуют через андрогенные рецепторы, клеточный белковый фактор транскрипции, который взаимодействует со специфической областью ДНК. Тестостерон и его значительно более сильный аналог 5-альфа-дигидротестостерон (DHT), чтобы стать активными, должны сначала связаться с рецепторами андрогенов. Дндрогенные гормоны волосистой части кожного покрова головы или появляются из большого круга кровообращения, и/или синтезируются в коже и, как было показано, связываются с рецепторами андрогенов, расположенными в волосяных фолликулах.

Системные антиандрогены стероидного или нестероидного происхождения являются соединениями, которые обычно вводят перорально. Разрабатываемые с целью блокирования андрогенных гормонов от связывания с рецепторами андрогенов, они, главным образом, применяются в лечении рака простаты и определенных системных гиперандрогенных состояний. Системные антиандрогены стабильны in vivo и блокируют все рецепторы андрогенов без разбора, таким образом вызывая ряд побочных реакций, как, например, потерю полового влечения и сексуальных функций у мужчин. В других случаях кожные расстройства у здоровых мужчин нельзя лечить с помощью системных антиандрогенов, употребляемых перорально, их также нельзя употреблять местно, поскольку те препараты, которые приняты в данный момент, абсорбируются из кожи.

Применение системных антиандрогенов, таких как стероиды ацетат кипротерона, ацетат хлормадинона и спиронолактон, было предпринято для лечения женщин, страдающих от андрогенного эффекта выпадения волос и алопеции, если бы не беспокойство по поводу побочных реакций (Diamanti-Kandarakis, Current Pharm Des, 1999 Sep. 5(9): 707-723). Существуют и другие ограничения: известно, что, по крайней мере, у мужчин, которых постоянно лечат с помощью системных антиандрогенов, блокировка рецепторов андрогенов, происходящая в результате лечения, приводит к мутациям рецепторов андрогенов и что мутированные рецепторы приобретают способность активироваться другими веществами, такими как различные стероидные метаболиты, прогестины и эстрогены, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста и фактор роста кератиноцитов и нейроэндокринные медиаторы, как, например, серотонин. Также было показано, что блокировка рецептора андрогена усиливает синтез гена рецептора андрогена. Отсюда следует, что терапия кожных нарушений, вызванных гиперандрогенным состоянием, у женщин с помощью доступных в настоящее время системных антиандрогенов не является идеальной и что для мужчин такая терапия не приемлема вовсе.

Для лечения андрогенного эффекта выпадения волос и алопеции современный уровень развития терапии предлагает местный миноксидил (антигипертензивный лекарственный препарат) и его производные, такие как аминексил. Было обнаружено, что миноксидил останавливает процесс выпадения волос у мужчин и до некоторой степени способствует возобновлению роста, но только на макушке скальпа; эта способность предварительно объясняется, наряду с имеющимися другими предположениями, активацией простагландинэндопероксидсинтазы-1, увеличением местного кровотока, супрессией бактериальной инфекции и/или изменением метаболизма андрогенных гормонов в кожных сосочках (Michelet, et al. Journal of Investigative Dermatology, 1997 Feb, 108(2): 205-209; Pirard-Franchimont, et al. Dermatology, 1998; 196(4): 474-477; Sato, et al. Jornal of Dermatological Science, 1999 Feb 19 (2) : 123-125).

Было показано, что финастерид (Scow, et al. American Family Physician, 1999 Apr 15, 59(8): 2189-2194, 2196) применяют в лечении андрогенного эффекта выпадения волос и алопеции. Прием препарата перорально каждый день приводит к подавлению системного превращения тестостерона в дигидротестостерон (DHT), снижая, таким образом, общую андрогенную активность, включая активность в волосистой части головы. Исследования показывают, что приблизительно половина мужчин, подвергаемых лечению, достигает улучшения состояния в степени от слабой до умеренной, выявляемого в передней середине скальпа, и приблизительно у половины мужчин эффект выпадения волос прекращается. Исследователи наблюдают различные побочные реакции, включая потерю полового влечения и функции эрекции, которые исчезают после отмены лекарственного средства (Kaufman, et al. Journal of the American Academy of Dermatology. 1998 Oct, 39 (4 Pt. 1): 578-589). Однако не имеется данных, которые бы недвусмысленно доказывали, что отдаленные результаты системной нормализации гормонального баланса финастеридом являются безвредными.

В народной традиционной медицине Китая находит применение местное лечение андрогенного эффекта выпадения волос и алопеции экстрактом из Polygonum cuspidatum, азиатского камыша, который содержит ресвератрол. Фитоэстрогены и другие вещества, как известно, создают препятствия для рецепторов андрогенов (Mitchell, et al. Cancer Res. (1999) 58: 5892-5895).

Поэтому представляет интерес разработка антиандрогена, который бы скорее подавлял или элиминировал, а не только блокировал рецепторы андрогенов в местах определенной локализации и который бы не раздражал кожу или резорбировал из кожи. Такое соединение будет полезным в терапии кожных поражений, зависящих от уровня андрогенных гормонов.

Цитируемая литература

Была подана патентная заявка на антиандрогены, в которой скорее определяли активность антиандрогенов, нежели подавляли или тем более элиминировали рецепторы андрогенов, причем указанную антиандрогеннную активность определяли в зависимости от концентрации и времени (Sovak, M.S.; Bressi, J.C.; Douglas, J.; Campion, B.; Wrasidio, W. Androgenic Directed Compositions, заявка США; Nо. 09/215351, 1998).

В патенте США No. 5656651 и международной публикации WO 97/00071 и в приведенных в данном тексте публикациях описаны композиции, направленные против андрогенных рецепторов, на основе фенилдиметилгидантоинов, в которых фенильная группа заменена на трифторметильцую группу и либо на цианогруппу либо на нитрогруппу. См. также Battmann et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 64:l03-111 (1998); Cousty-Berlin, ibid 51:47-55 (1994) и Battmann et al., ibid 48:55-60 (1994), где описаны аналогичные соединения и их активности. Что касается других соединений, имеющих замещенный фенильный фрагмент, см. патенты США No. 4636505 HiNo. 4880839 и ЕР 0100172. В отношении обсуждения активностей андрогенов см. Kuil and Brinkmann, Eur. Urol. 29:78-82 (1996); Kondo et al., Prostate 29:146-152 (1996) и Simardet al., Urology 49:580-589 (1997). В отношении обсуждения алопеции и ее связи с андрогенами см. Kaufman, Dermatologic Clinics 14:697-711 (1996); Toney et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 60:131-136 (1997); Brouwer et al., J. Of Dermatology 137:699-702 (1997) и Shapiro and Price Dermatologic Clinics 16:341-356 (1998).

Краткое описание изобретения

Получены новые соединения, которые представляют собой 2-гидрокси-3-перфторациламидопропионанилиды, у которых фенильная группа замещена. Соединения ингибируют или элиминируют кожные андрогенные рецепторы, не будучи при этом системно резорбированы, и, таким образом, находят применение в качестве местного косметического средства в лечении при выпадении волос, алопеции и других кожных поражениях, обусловленных избытком андрогенных гормонов. Соединения применяют в виде обычных местных композиций в количестве, способствующем снижению уровня андрогенных рецепторов.

Описание отдельных аспектов

Соединениями согласно изобретению являются N-(4-X-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метил-3-(перфторациламино)-пропионамиды, у которых Х означает нитро, циано или галоген с атомным номером 9-35, в частности хлор, и перфторацильную группу, состоящую из 2-31 атомов углерода и 0-1 атома водорода. Предпочтительно Х означает нитрогруппу, и перфторацильная группа имеет 0 атомов водорода.

Соединения могут не содержать стереоизомерные центры или могут содержать один или более стереоизомерных центров и могут быть использованы как рацемические смеси или быть разделены на энантиомеры и использованы в виде энантиомеров.

Следующие соединения представляют особый интерес

2-гидрокси-2-метил-N-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пропионамид.

ВР-780

2,2,3,3,3-пентафтор-N-(2-гидрокси-2-(N-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)карбамоил)пропил)пропионамид.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы как безопасные антиандрогены местного назначения для лечения кожных заболеваний, характеризующихся избытком андрогенов, таких как гирсутизм, угри и выпадение волос или алопеция, обусловленная избытком андрогенов. Соединения согласно изобретению проявляют одно или более из следующих свойств: специфическое связывание и высокое сродство к рецепторам андрогенов; подавление синтеза и/или элиминирование рецепторов андрогенов в зависимости от концентрации; отсутствие определяемой системной резорбции при местном использовании; быструю биологическую деградацию на компоненты с низкой токсичностью и без андрогенной активности. Соединения согласно изобретению могут быть использованы индивидуально или в комбинации друг с другом и с другими антиандрогенами, такими как ацетат кипротерона, флутамид, бикалутамид и нилутамид, или могут быть использованы другие способы обработки для таких средств как финастерид или соединения для местного применения, как, например, миноксидил или аминексил, при которых уменьшенные количества других соединений могут снизить побочные реакции, при этом повысить активность соединений согласно изобретению в отношении их предписанного назначения.

Особый интерес представляет режим лечения, при котором соединение согласно изобретению используют с агентом, обычно применяемым для лечения от выпадения волос и/или алопеции, таким как финастерид, минбксидил^Z и аминексил® (торговая марка Oreal), где используемая дозировка известного агента может быть такой же, обычно ниже, как в отсутствие соединения согласно изобретению. Определение оптимальной дозировки для комбинации может быть сделано обычными способами с использованием результатов соответствующих клинических исследований и путем варьирования соотношений двух ингредиентов, которые могут находиться в общей композиции или применяться как две независимые композиции.

Различные растительные экстракты, которые применяют в лечении алопеции, и отвары, как, например, экстракт березы, экстракт крапивы, экстракт зеленого чая или тому подобное, могут быть использованы обычным образом, а также могут быть адаптированы для использования с соединениями данного изобретения. Лечение может быть выполнено одновременно, последовательно или в соответствии с предварительно установленным режимом, особый интерес представляет собой использование ресвератрола, растительного экстракта, который может быть получен экстракцией из растений, таких, например, как азиатский камыш. Синтетический ресвератрол приобретают в фирме Aldrich. Растительные экстракты могут быть использованы в соответствии с их обычным применением, предпочтительно при уменьшенной дозировке или сниженной частоте введения.

Терапевтические композиции могут быть приготовлены в соответствии с обычными способами и указанием для лечения. Используют предварительно установленную схему лечения, которая обычно включает в себя применение препарата один раз или более одного раза в день до тех пор, пока не будет наблюдаться последующего улучшения, причем лечение может продолжаться недели или месяцы. Композиция может быть приготовлена для местного использования в виде спиртового, водного или масляного раствора, лосьона или дисперсии или тому подобного. Обычные носители включают в себя растительные масла, вазелин, ланолин, этанол, изопропанол и т.д. Могут быть использованы наполнители, стабилизаторы и добавки, такие как растительные экстракты и витамины или тому подобное. Концентрация может составлять от 0,1 до 10% по весу. Предпочтительные композиции приготавливают в виде 2%-ного раствора по весу в безводном изопропаноле, хотя можно употреблять также и другие спирты.

Индивидуальная дозировка составляет приблизительно от 0,1 мг до 5 г, обычно не более чем приблизительно 200 мг на дозу, более предпочтительно от 10 до 100 мг на дозу, причем композицию можно применять один или более раз, обычно приблизительно от 1 до 3 раз в сутки, с дозой в интервале приблизительно 10-200 мг/день, предпочтительно приблизительно от 20 до 100 мг/день. Обычно композицию втирают в корни волос или воздействуют на кожу в полном объеме приблизительно 1 мл.

Частого мытья волос следует избегать и для мытья волос предпочтительно использовать мыла, а не шампуни на основе детергента. Обработку следует продолжать до тех пор, пока лечебный эффект является необходимым; при прекращении терапии рецепторы андрогенов начинают синтезироваться вновь.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы в конкурентном исследовании или в качестве контролей для оценки способности других соединений воздействовать на рецепторы андрогенов. Таким образом, специфические линии клеток могут быть использованы для определения действия агента на активность соединения согласно изобретению в связи с выживаемостью или другими характеристиками клеток-мишеней. С помощью клеток, продуцирующих рецепторы андрогенов, у которых продукция рецепторов андрогенов является природной или повышенной вследствие генетической модификации клеток, можно провести исследования эффективности потенциальных лекарственных средств, используя соединения данного изобретения в качестве контроля. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации, но не ограничения настоящего изобретения.

Пример 1

4-нитро-3-трифторметил-N-(2-гидрокси-2-метил-3-аминопропионил)анилин (ВР-34)

В реактор для реакций под давлением загружают 4-нитро-3-трифторметил-N-[2,3-эпокси-2-метилпропионил]анилин (полученный согласно ЕРА 100172) (10,0 г, 34,46 ммоль) и метанол (100 мл). После охлаждения до -70°С избыток аммиака конденсируется в плотно закрытом реакторе при перемешивании в течение 14 часов. После упаривания сырое твердое вещество промывают холодным дихлорметаном (50 мл). Фильтрация и высушивание приводят к образованию 6,1 г ВР-34 (58% выход). Точка плавления 142-145°С.

Пример 2

2-гидрокси-2-метил-N-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-3-

(2,2, 2-трифторацетиламино) пропанамид

ВР-34 (500 г, 1,63 моль), этилацетат (2,0 л) и триэтиламин (295 мл, 2,12 моль) перемешивают при 5°С. Трифторуксусный ангидрид (299 мл, 2,12 моль) добавляют, перемешивают в течение 30 минут, промывают 1 N НСl (1,0 л), насыщенным водным раствором бикарбоната (2х2,0 л) и рассолом (1,0 л). После обработки с помощью MgSО₄ органический слой упаривают и остаток очищают с получением 562 г (86%).

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 500 MHz): 10,56 (c₁ ArONHC(O)); 9,31 т, NHC(O)CF₃). ¹⁹F ЯМР ((DMSO-d₆, 470 MHz): 58,4 (c₁ АrСFз) ; 73,4 (с₁ С(О)СFз). Масс-спектр (m/z) : 426 (M+Na⁺) .

Пример 3

Действие ВР-766 на рецепторы андрогенов

Взаимодействие ВР-766 с рецепторами андрогенов исследовали путем инкубации клеток LNCaP (известно, что они содержат рецепторы андрогенов человека), последующего лизиса клеток и метода вестерн-блоттинга для идентификации и количественной оценки белка андрогенных рецепторов. В таблице 1 приведен средний процент остаточных рецепторов андрогенов, содержащихся в лизате после 16, 24 и 48 часов инкубации клеток с ВР-766, его побочным продуктом биологической деградации, ВР-34, и с двумя стандартными системными антиандрогенами, бикалутамидом и гидроксифлутамидом, все опыты были сдублированы.

Системные антиандрогены гидроксифлутамид и бикалутамид не действуют в значительной степени на рецепторы андрогенов при любой концентрации после 48 часов, в то время как ВР-766 подавляет рецепторы андрогенов при концентрации 3 мкм в течение 16 часов, практически элиминирует рецепторы андрогенов при концентрации 10 мкм в течение 48 часов. ВР-34, ароматический продукт деградации BH-766, не действует на рецепторы андрогенов.

Пример 4

Исследование абсорбции и раздражения кожи у кроликов

ВР-766 применяли местно два раза в день, чтобы имитировать предназначенное для человека употребление препарата (0,6 мг/кг-день), на двух различных участках площадью по 10 см² тщательно побритой кожи четырех кроликов в течение 10 дней. По одному мл образцов крови собирали через 2, 5 и 21 час после первой обработки и на следующий день после обработки. Сыворотку анализировали с помощью ВЭЖХ. Используя образцы с сывороткой и образцы без сыворотки и определение линейности, устанавливали пределы определения ВР-766 и/или ВР-34, которые составляли приблизительно 10 нг/мл. Ни ВР-766, ни ВР-34 не были обнаружены в каком-либо из образцов. Всасывание через кожу у кроликов, как известно, составляет приблизительно от 5 до 6 раз выше, чем у человека (Marzulic, F.N. and Maibach, Н. : Dermatotoxicology, 15^th Edition, Taylor & Frasier, Washington, D.C. 1966), так что даже в пределах ограничений данного способа у человека могут быть обнаружены только следовые количества. Кроликов также ежедневно контролировали на предмет возникновения симптомов раздражения кожи: ни одного симптома в течение всего хода эксперимента не было обнаружено.

Пример 5

Способность ВР-766 вызывать раздражение кожи

Действие ВР-766 также оценивали у кроликов с помощью независимой лаборатории согласно ISO 10993-10. Применяли только одну аппликацию 0,5 мл 1%-ного (масса/объем) раствора в безводном изопропиловом спирте и/или наполнителя. Участок обработки был включен в одну группу и не был включен в другую группу, каждая из которых состояла из шести кроликов. Поверхность кожи наблюдали в течение 24, 48 и 72 часов после обработки. Отсутствие раздражения определяли с помощью условного индекса, колеблющегося от 0 до 0,4. Значения, полученные для ВР-766 и/или наполнителя, колеблются от 0,08 до 0,14, что свидетельствует в пользу того, что склонность к раздражению кожи не обнаруживается.

Пример 6

Биологическая деградация ВР-766 в сыворотке человека

Исследовали деградацию ВР-766 путем инкубации с сывороткой человека при 38°С при концентрации 0,5 мг/мл. Количество интактного соединения, определяемого с помощью ВЭЖХ в сыворотке в разных временных а точках, приведено в таблице 2. Для безопасности применения желательно, чтобы в случае резорбции ВР-766 из кожи по какой-либо неожиданной причине он разлагался на быстро выделяющиеся нетоксичные компоненты. Единственными продуктами биологической деградации ВР-766 являются предшественник ВР-34 и трифторуксусная кислота, причем к обоим продуктам имеется хорошая биологическая переносимость. Так, трифторуксусная кислота не проявляет токсичности, когда ее добавляют в корм мышей (Pennadi, H; Lundgren, В; Andersson, К; Sundberg, С.; DePierre, JW. Effects of perfluoro fatty acids |on peroxisome proliferation and mitochondrial size in mouse liver: dose and time factors and effect of chain length. Xenobiotica, (1993) Vol 23, No. 1, pp. 761-770). Ориентировочная токсичность ВР-34 описана ниже.

Пример 7

Оценка системной токсичности ВР-766 и его продукта деградации ВР-34

Системную токсичность ВР-766 ориентировочно оценивали с помощью многочисленных внутрибрюшинных (в/б) инъекций у мышей. ВР-766 вводили ежедневно путем инъекции в течение семи дней, каждый раз в дозе от 300 до 500 мг/кг. Оцениваемое значение LD50 (ежедневная доза в течение семи дней, которая приводит к 50% смертных случаев) ВР-766 соответствовало 450 мг/кг веса тела. Максимальная переносимая доза для мышей (MTD) составляла приблизительно 300 мг/кг. Для ВР-34 в/б инъекции в дозе 100-300 мг/кг не приводили к смертным случаям у мышей. Заболеваемость, но не смертность наблюдали при концентрации 300 мг/кг. MTD для мышей в отношении ВР-34, как было обнаружено, составляет приблизительно 250 мг/кг.

Пример 8

Оценка острой токсичности у мышей и крыс при пероральном введении

Острую токсичность ВР-766 при пероральном введении определяли у мышей NMRI и крыс линии Wistar. LD50 рассчитывали путем объективной оценки вероятности у 5 мышей или крыс при каждой дозе (1500, 2000 и 2500 мг/кг).

LD50 для ВР-766 у самцов и/или самок мышей составляет 2871,1 мг/кг и 2232,0 мг/кг соответственно. LD50 для ВР-766 у самцов и/или самок крыс не удалось определить, так как только один самец из крыс умер (при 1500 мг/кг) и ни одна из самок крыс не погибла. Поэтому LD50 для ВР-766 у крыс составляет выше 2500 мг/кг веса тела.

Пример 9

Оценка стабильности при хранении композиции с ВР-766

При ускоренном исследовании стабильности растворов композиций с ВР-766 в 97% изопропаноле или смеси этанол : вода (60:40) и инкубировании при 55°С или при комнатной температуре исследования с помощью ВЭЖХ показали лишь небольшие изменения в течение шести дней (таблица 3). Данные, представленные в таблице 4, показывают, что ВР-766 в безводном изопропаноле должен быть стабильным по меньшей мере в течение 5 лет при комнатной температуре (20°С) (Connors, Kenneth A; Amidon, Gordon L.; Stella, Valentino J. Chemical Stability of Pharmaceuticals - A Handbook for Pharmacists. Second Edition, 1986, John Wiley & Sons).

Пример 10

Действие ВР-766 в лечении андрогенного эффекта выпадения волос и алопеции

У шести добровольцев с начинающимся андрогенным эффектом выпадения волос и/или алопеции ВР-766 применяли на скальп (за линией оскудения волос) в виде 2% раствора в безводном изопропаноле, 1 мл, два раза; в день (0,6 мг/кг) в течение 8 недель; раздражения на коже не наблюдали ни у одного из добровольцев. ВР-766 останавливали эффект облысения лобной волосяной линии у всех шести добровольцев через 2 недели. Через 4 месяцев применения препарата у двух добровольцев наблюдали очевидное возобновление роста волос. Четыре добровольца применяли миноксидил в качестве добавки в концентрации 2% с подобными результатами.

Пример 11

2,2,3,3,З-пентафтор-N-(2-гидрокси-(N-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)карбамоил)пропил)пропанамид (ВР-780)

ВР-34 (35,4 г, 0,115 моль) , тетрагидрофуран (140 мл) и триэтиламин (17,7 мл, 0,127 моль) перемешивали при 5С. Пентафторпропионовый ангидрид (39,3 г, 0,127 моль) добавляли и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После удаления растворителя продукт вновь растворяли в этилацетате (250 мл) и промывали Н₂О (250 мл) и 0,1 N НС1 (250 мл). После обработки с помощью МgSO₄ растворитель упаривали и остаток кристаллизовали из этилацетата (50% выход).

¹H ЯМР (CD3 CN, 500 MHz): 9,50 (c₁ ArONHC(O)); 7,78 т, NHC (O)СF₂CF₃)¹⁹. F ЯМР (СD³ CN, 470 МГц): 59,7 (C₁ArCF₃); 82,8; 122,45 (д С (O) CF₂). Масс-спектр (M/Z): 476 (MNa⁺) .

Полученный новый супрессор рецепторов андрогенов кожного покрова головы, описанный в данном тексте, связан с обоснованной концепцией терапевтического лечения андрогенного эффекта выпадения волос и алопеции, применимой как для мужчин, так и для женщин.

Хотя вышеприведенное изобретение описано в деталях с помощью иллюстрации и примеров для ясного понимания, очевидно, что определенные изменений и модификации могут быть произведены в объеме прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, цитируемые в данном описании, включены в данную заявку в полном объеме в виде ссылки.