альфа-арил-n-алкилнитроны, фармацевтические композиции (варианты), способ ингибирования нейродегенеративных заболеваний, способ лечения и способы профилактики (варианты)
Классы МПК:
C07C291/02 содержащие азот-оксидные связи A61K31/135 имеющие ароматические кольца, например метадон A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
Автор(ы):
КЕЛЛЕХЕР Джудит А. (US), МЭПЛЗ Кирк Р. (US), ДАЙКМАН Алина (US), ЗАНГ Йонг-Канг (US), УИЛКОКС Аллан Л. (US), ЛЕВЕЛЛ Джулиан (US)
Патентообладатель(и):
РЕНОВИС, ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки: 1998-10-16
публикация патента: 10.03.2004
Изобретение относится к новым -арил-N-алкилнитронам формулы I или II, фармацевтическим композициям на их основе, способу ингибирования нейродегенеративных заболеваний, в частности таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, способу лечения аутоиммунных заболеваний и способам профилактики возникновения аутоиммунных и воспалительных состояний нервной системы у млекопитающих с использованием соединений I или II. Указанные соединения могут быть использованы также в качестве аналитических реагентов для обнаружения свободных радикалов. Соединения I и II соответствуют общим формулам где R1 выбран из группы, включающей С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С6-С14-арилокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С6-С14-арилокси и С3-С10-циклоалкокси;R2 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген, или, когда R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода, R1 и R2 могут быть объединены вместе с образованием С1-С10-алкилендиоксигруппы;R3 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген;R4 выбран из группы, включающей водород и С1-С10-алкил;R5 выбран из группы, включающей С3-С10-алкил, галогензамещенный С3-С10-алкил и С3-С10-циклоалкил;R6 выбран из группы, включающей алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкарилокси, содержащий от 7 до 10 атомов углерода, и арилокси, содержащий от 6 до 10 атомов углерода;R7 выбран из группы, включающей алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и фтор, или, когда R6 и R7 присоединены к соседним атомам углерода, R6 и R7 могут быть объединены вместе с образованием алкилендиоксигруппы, содержащей от 1 до около 6 атомов углерода;R8 выбран из группы, включающей водород и алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода;R9 выбран из группы, включающей алкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, галогензамещенный алкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, и циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. При этом указанные выше циклоалкил и циклоалкокси могут иметь одно или несколько циклических колец. 9 с. и 38 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
1. Соединение формулы I где R1 выбран из группы, включающей С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С6-С14-арилокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С6-С14-арилокси и С3-С10-циклоалкокси;R2 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген, или, когда R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода, R1 и R2 могут быть объединены вместе с образованием С1-С10-алкилендиоксигруппы;R3 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген;R4 выбран.из группы, включающей водород и С1-С10-алкил;R5 выбран из группы, включающей С3-С10-алкил, галогензамещенный С3-С10-алкил, и С3-С10-циклоалкил;где указанные выше циклоалкил и циклоалкокси могут иметь одно или несколько циклических колец,при условии, что(i) когда R2 и R3 независимо представляют собой водород или метокси, R1 не является метокси;(ii) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой трет-бутил, тогда R1 не является 4-н-бутокси, 4-н-пентилокси или 4-н-гексилокси;(iii) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой изопропил, тогда R1 не является 4-этокси;(iv) когда R1 и R2 объединены вместе с образованием 3,4-метилендиоксигруппы и 3 и R4 представляют собой водород, тогда R5 не является изопропилом или трет-бутилом;(v) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой 1-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, тогда R1 не является 2-этокси;(vi) когда R1 представляет собой 4-метокси, R2 представляет собой 3-этокси и R3 и R4 представляют собой водород, тогда R5 не является 2,2-диметилбут-3-илом или 1-гидрокси-2-метилпроп-2-илом, и(vii) когда R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой трет-бутил, тогда R1 не является 4-метокси, когда R2 представляет собой 2-фтор, и R1 не является 2-метокси, когда R2 представляет собой 4-фтор.2. Соединение по п.1, где R4 представляет собой водород.3. Соединение по п.2, где R3 выбран из группы, включающей водород и С1-С10-алкокси.4. Соединение по п.3, где R2 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси и фтор.5. Соединение по п. 4, где R1 выбран из группы, включающей С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С6-С14-арилокси и С3-С10-циклоалкокси.6. Соединение по п. 4, где R1 и R2 объединены месте с образованием С1-С10-алкилендиоксигруппы.7. Соединение по п. 5 или 6, где R5 выбран из группы, включающей алкил, содержащий от 3 до около 8 атомов углерода, и циклоалкил, содержащий от 3 до около 10 атомов углерода.8. Соединение по п.7, где R5 выбран из группы, включающей н-пропил, изопропил, 1-метокси-2-метилпроп-2-ил, н-бутил, бут-2-ил, трет-бутил, 2-метилбут-2-ил, 3-метилбут-1-ил, 3,3-диметилбут-2-ил, 4-метилпент-2-ил, 2,4-диметил-2-пентил, 2,2,4,4-тетраметилпент-3-ил, циклопропил, циклобутил, трет-октил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, 1-адамантил, 2-адамантил, 3,5-диметил-1-адамантил и бензил.9. Соединение формулы II где R6 выбран из группы, включающей алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкарилокси, содержащий от 7 до 10 атомов углерода, и арилокси, содержащий от 6 до 10 атомов углерода;R7 выбран из группы, включающей алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и фтор; или, когда R6 и R7 присоединены к соседним атомам углерода, R6 и R7 могут быть объединены вместе с образованием алкилендиоксигруппы, содержащей от 1 до около 6 атомов углерода;R8 выбран из группы, включающей водород и алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, иR9 выбран из группы, включающей алкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, галогензамещенный алкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, и циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода;где указанные выше циклоалкил и циклоалкокси могут иметь одно или несколько циклических колец, при условии, что(i) когда R7 представляет собой метокси и R3 представляет собой водород или метокси, R6 не является метокси;(ii) когда R6 и R7 объединены вместе с образованием 3,4-метилендиокси и R8 представляет собой водород, тогда R9 не является изопропилом или трет-бутилом, и(iii) когда R6 представляет собой 4-метокси, R7 представляет собой 3-этокси и R8 представляет собой водород, тогда R9 не является 2,2-диметилбут-3-илом или 1-гидрокси-2-метилпроп-2-илом.10. Соединение по п.9, где R6 представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, R7 представляет собой алкокси, содержащий от 2 до 8 атомов углерода и R8 представляет собой водород.11. Соединение по п.10, где R6 представляет собой метокси, R7 представляет собой этокси и R8 представляет собой водород.12. Соединение по п.9, где R6 представляет собой этокси и R7 и R8 представляют собой водород.13. Соединение по п.9, где R6 представляет собой бензилокси, R7 представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и R8 представляет собой водород.14. Соединение по п.9, где R6 представляет собой бензилокси и R7 и R8 представляют собой водород.15. Соединение по п.9, где R6 представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, R7 представляет собой фтор и R8 представляет собой водород.16. Соединение по п.9, где R6 и R7 объединены вместе с образованием метилендиокси или этилендиоксигруппы и R8 представляет собой водород.17. Соединение по п.9, где каждый из R6, R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой алкокси, содержащий от 2 до 8 атомов углерода.18. Соединение, выбранное из группы, включающей-(4-гептилоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-(4-гексилоксифенил)-N-н-пропилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-(4-этоксифенил)-N-трет.-бутилнитрон-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-[3-(4-метоксифенокси)фенил]-N-трет-бутилнитрон,-(2-этоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-(3,4-этилендиоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-(3,4-метилендиоксифенил)-N-трет.-бутилнитрон-(4-этоксифенил)-N-циклогексилнитрон,-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-N-циклогексилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-циклогексилнитрон,-(3,4-этилендиоксифенил)-N-циклогексилнитрон,-(4-этокси-3-метоксифенил)-N-циклогексилнитрон,-(3, 4-этилендиоксифенил)-N-изопропилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-изопропилнитрон,-(2-этоксифенил)-N-изопропилнитрон,-(2-этоксифенил)-N-циклогексилнитрон,-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-N-изопропилнитрон,-(4-этокси-3-метоксифенил)-N-изопропилнитрон,-(3-этокси-4-гексилоксифенил)-N-циклогексилнитрон,-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-N-н-бутилнитрон,-(4-этокси-3-метоксифенил)-N-н-бутилнитрон,-(2-этоксифенил)-N-н-бутилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-н-бутилнитрон,-(3-этокси-4-гексилоксифенил)-N-изопропилнитрон,-(3-этокси-4-гексилоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-(2-фтор-4-октилоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-(2,4,6-триэтоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-(2,4,6-триэтоксифенил)-N-циклогексилнитрон,-(2-н-бутоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-(3,4-диэтоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-(2-фтор-4-гептилоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-(2-фтор-4-этоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-(2-фтор-4-этоксифенил)-N-циклогексилнитрон,-(2-этоксифенил)-N-адамантилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-адамантилнитрон,-(4-этоксифенил)-N-циклопентилнитрон,-(4-этоксифенил)-N-трет-октилнитрон,-(4-бензилоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,-(4-бензилоксифенил)-N-циклопентилнитрон,-(4-бензилоксифенил)-N-циклогексилнитрон,-(2-этоксифенил)-N-циклопентилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-трет-октилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(2,4-диметил-2-пентил)нитрон,-(4-этоксифенил)-N-н-бутилнитрон,-(2-этоксифенил)-N-бензилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(2,2,4,4-тетраметилпент-3-ил)нитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(4-метилпент-2-ил)нитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-бут-2-илнитрон,-(2-этоксифенил)- N-бут-2-илнитрон,-[4-(4-фторбензилокси)фенил)]-N-трет-бутилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-циклопентилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-н-пропилнитрон,-(4-бензилоксифенил)-N-н-пропилнитрон,-(4-бензилоксифенил)-N-изопропилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(2-метилбут-2-ил)нитрон,-(2-этоксифенил)-N-(2-метилбут-2-ил)нитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-циклооктилнитрон,-(2-этоксифенил)-N-циклобутилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-циклобутилнитрон,-(4-бензилоксифенил)-N-циклобутилнитрон,-(4-бензилоксифенил)-N-трет-октилнитрон,-[4-(4-фторбензилокси)фенил)]-N-циклогексилнитрон,-(2-этоксифенил)-N-трет-октилнитрон,-[4-(4-фторбензилокси)фенил)]-N-изопропилнитрон,-(2-этоксифенил)-N-циклооктилнитрон,-(4-бензилоксифенил)-N-циклопропилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-циклопропилнитрон,-(4-бензилоксифенил)-N-циклооктилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(3,5-диметил-1-адамантил)-нитрон,-(4-бензилоксифенил)-N-1-адамантилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(1-метокси-2-метилпроп-2-ил)нитрон,-(4-бензилоксифенил)-N-2-адамантилнитрон,-(4-этоксифенил)-N-циклооктилнитрон,-(4-этоксифенил)-N-1-адамантилнитрон,-[4-(4-метоксибензилокси)фенил)-N-трет-бутилнитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(3-метилбут-1-ил)нитрон,-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-циклооктилнитрон и-[4-(4-фторбензилокси)фенил)-N-циклопентилнитрон.19. Соединение по п.18, представляющее собой -(2-этоксифенил)-N-трет-бутилнитрон.20. Соединение по п.18, представляющее собой -(2-этоксифенил)-N-циклогексилнитрон.21. Соединение по п.18, представляющее собой -(4-этоксифенил)-N-циклогексилнитрон.22. Соединение по п.18, представляющее собой -(4-бензилоксифенил)-N-трет-бутилнитрон.23. Соединение по п.18, представляющее собой -(4-бензилоксифенил)-N-циклопентилнитрон.24. Соединение по п.18, представляющее собой -(3-этокси-4-метоксифенил)-N-адамантилнитрон.25. Соединение по п.18, представляющее собой -(3-этокси-4-метоксифенил)-N-трет-октилнитрон.26. Фармацевтическая композиция, обладающая антинейродегенеративным, противовоспалительным действием и обладающая действием ингибитора аутоиммунной активности, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения формулы I где R1 выбран из группы, включающей С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С6-С14-арилокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С6-С14-арилокси и С3-С10-циклоалкокси;R2 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген, или, когда R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода, R1 и R2 могут быть объединены вместе с образованием С1-С10-алкилендиоксигруппы;R3 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген;R4 выбран из группы, включающей водород и С1-С10-алкил;R5 выбран из группы, включающей С3-С10-алкил, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкил и С3-С10-циклоалкил;где указанные выше циклоалкил и циклоалкокси могут иметь одно или несколько циклических колец, при условии, что(i) когда R2 и R3 независимо представляют собой водород или метокси, R1 не является метокси;(ii) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой трет-бутил, тогда R1 не является 4-н-бутокси, 4-н-пентилокси или 4-н-гексилокси;(iii) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой изопропил, тогда R1 не является 4-этокси;(iv) когда R1 и R2 объединены вместе с образованием 3,4-метилендиоксигруппы и 3 и R4 представляют собой водород, тогда R5 не является изопропилом или трет-бутилом;(v) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород, и R5 представляет собой 1-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, тогда R1 не является 2-этокси,(vi) когда R1 представляет собой 4-метокси, R2 представляет собой 3-этокси и R3 и R4 представляют собой водород, тогда R5 не является 2,2-диметилбут-3-илом или 1-гидрокси-2-метилпроп-2-илом, и(vii) когда R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой трет-бутил, тогда R1 не является 4-метокси, когда R2 представляет собой 2-фтор, и R1 не является 2-метокси, когда R2 представляет собой 4-фтор.27. Фармацевтическая композиция по п.26, где R4 представляет собой водород.28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где R3 выбран из группы, включающей водород и С1-С10-алкокси.29. Фармацевтическая композиция по п.28, где R2 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси и фтор.30. Фармацевтическая композиция по п.29, где R1 выбран из группы, включающей С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С6-С14-арилокси и С3-С10-циклоалкокси.31. Фармацевтическая композиция по п.29, где R1 и R2 объединены вместе с образованием С1-С10-алкилендиокси.32. Фармацевтическая композиция по п.30 или 31, где R5 выбран из группы, включающей С3-С8-алкил, и С3-С10-циклоалкил.33. Фармацевтическая композиция по п.32, где R5 выбран из группы, включающей н-пропил, изопропил, 1-метокси-2-метилпроп-2-ил, н-бутил, бут-2-ил, трет-бутил, 2-метилбут-2-ил, 3-метилбут-1-ил, 3,3-диметилбут-2-ил, 4-метилпент-2-ил, 2,4-диметил-2-пентил, 2,2,4,4-тетраметилпент-3-ил, циклопропил, циклобутил, трет-октил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, 1-адамантил, 2-адамантил, 3,5-диметил-1-адамантил и бензил.34. Фармацевтическая композиция, обладающая антинейродегенеративным, противовоспалительным действием и обладающая действием ингибитора аутоиммунной активности, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения формулы II где R6 выбран из группы, включающей алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкарилокси, содержащий от 7 до 10 атомов углерода, и арилокси, содержащий от 6 до 10 атомов углерода;R7 выбран из группы, включающей алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и фтор, или, когда R6 и R7 присоединены к соседним атомам углерода, R6 и R7 могут быть объединены вместе с образованием алкилендиоксигруппы, содержащей от 1 до около 6 атомов углерода;R8 выбран из группы, включающей водород и алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, иR9 выбран из группы, включающей алкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, галогензамещенный алкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, и циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода;где указанные выше циклоалкил и циклоалкокси могут иметь одно или несколько циклических колец, при условии, что(i) когда R7 представляет собой метокси и R8 представляет собой водород или метокси, R6 не является метокси;(ii) когда R6 и R7 объединены вместе с образованием 3,4-метилендиокси и R3 представляет собой водород, тогда R9 не является изопропилом или трет-бутилом, и(iii) когда R6 представляет собой 4-метокси, R7 представляет собой 3-этокси и R8 представляет собой водород, тогда R9 не является 2,2-диметилбут-3-илом или 1-гидрокси-2-метилпроп-2-илом.35. Фармацевтическая композиция по п.34, где R6 представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, R7 представляет собой алкокси, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, и R8 представляет собой водород.36. Фармацевтическая композиция по п.35, где R6 представляет собой метокси, R7 представляет собой этокси и R8 представляет собой водород.37. Фармацевтическая композиция по п.34, где R6 представляет собой бензилокси, 4-фторбензилокси или 4-метоксибензилокси и R7 и R8 представляют собой водород.38. Фармацевтическая композиция по п.34, где R6 представляет собой этокси и R7 и R8 представляют собой водород,39. Фармацевтическая композиция по п.34, где R6 представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, R7 представляет собой фтор и R3 представляет собой водород.40. Фармацевтическая композиция по п.34, где R6 и R7 объединены вместе с образованием метилендиокси или этилендиоксигруппы и R8 представляет собой водород.41.Фармацевтическая композиция по п.34, где каждый R6, R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой алкокси, содержащий от 2 до 8 атомов углерода.42. Фармацевтическая композиция по п.26 или 34, в которой носитель является носителем, пригодным для перорального введения.43. Фармацевтическая композиция по п.26 или 34, в которой носитель является носителем, пригодным для инъекции.44. Способ ингибирования нейродегенеративных заболеваний введением пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формулы I где R1 выбран из группы, включающей С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С6-С14-арилокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С6-С14-арилокси и С3-С10-циклоалкокси;R2 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген, или, когда R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода, R1 и R2 могут быть объединены вместе с образованием С1-С10-алкилендиоксигруппы;R3 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген;R4 выбран из группы, включающей водород и С1-С10-алкил;R5 выбран из группы, включающей C3-C10-алкил, галогензамещенный C3-C10алкил и C3-C10-циклоалкил;где указанные выше циклоалкил и циклоалкокси могут иметь одно или несколько циклических колец, при условии, что(i) когда R2 и R3 независимо представляют собой водород или метокси, R1 не является метокси;(ii) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой трет-бутил, тогда R1 не является 4-н-бутокси, 4-н-пентилокси или 4-н-гексилокси;(iii) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой изопропил, тогда R1 не является 4-этокси;(iv) когда R1 и R2 объединены вместе с образованием 3,4-метилендиоксигруппы и 3 и R4 представляют собой водород, тогда R5 не является изопропилом или трет-бутилом;(v) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой 1-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, тогда R1 не является 2-этокси;(vi) когда R1 представляет собой 4-метокси, R2 представляет собой 3-этокси и R3 и R4 представляют собой водород, тогда R5 не является 2,2-диметилбут-3-илом или 1-гидрокси-2-метилпроп-2-илом, и(vii) когда R3 и R4 представляют собой водород и R3 представляет собой трет-бутил, тогда R1 не является 4-метокси, когда R2 представляет собой 2-фтор, и R1 не является 2-метокси, когда R2 представляет собой 4-фтор.45. Способ лечения пациента с аутоиммунным заболеванием, который включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное для лечения аутоиммунного заболевания количество соединения формулы I где R1 выбран из группы, включающей С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С6-С14-арилокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С6-С14-арилокси и С3-С10-циклоалкокси;R2 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген, или, когда R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода, R1 и R2 могут быть объединены вместе с образованием С1-С10-алкилендиоксигруппы;R3 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген;R4 выбран из группы, включающей водород и С1-С10-алкил;R5 выбран из группы, включающей С3-С10-алкил, галогензамещенный С3-С10-алкил и С3-С10-циклоалкил;где указанные выше циклоалкил и циклоалкокси могут иметь одно или несколько циклических колец, при условии, что(i) когда R2 и R3 независимо представляют собой водород или метокси, R1 не является метокси;(ii) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой трет-бутил, тогда R1 не является 4-н-бутокси, 4-н-пентилокси или 4-н-гексилокси;(iii) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой изопропил, тогда R1 не является 4-этокси;(iv) когда R1 и R2 объединены вместе с образованием 3,4-метилендиоксигруппы и 3 и R4 представляют собой водород, тогда R5 не является изопропилом или трет-бутилом;(v) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой 1-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, тогда R не является 2-этокси;(vi) когда R1 представляет собой 4-метокси, R2 представляет собой 3-этокси и R3 и R4 представляют собой водород, тогда R5 не является 2,2-диметилбут-3-илом или 1-гидрокси-2-метилпроп-2-илом, и(vii) когда R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой трет-бутил, тогда R1 не является 4-метокси, когда R2 представляет собой 2-фтор, и R1 не является 2-метокси, когда R2 представляет собой 4-фтор.46. Способ профилактики возникновения аутоиммунного заболевания у пациента, предрасположенного к аутоиммунному заболеванию, который включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное для предупреждения развития аутоиммунного заболевания количество соединения формулы I где R1 выбран из группы, включающей С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С6-С14-арилокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С6-С14-арилокси и С3-С10-циклоалкокси;R2 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген, или, когда R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода, R1 и R2 могут быть объединены вместе с образованием С1-С10-алкилендиоксигруппы;R3 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген;R4 выбран из группы, включающей водород и С1-С10-алкил; R5 выбран из группы, включающей С3-С10-алкил, галогензамещенный С3-С10-алкил, и С3-С10-циклоалкил;где указанные выше циклоалкил и циклоалкокси могут иметь одно или несколько циклических колец, при условии, что(i) когда R2 и R3 независимо представляют собой водород или метокси, R1 не является метокси;(ii) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой трет-бутил, тогда R1 не является 4-н-бутокси, 4-н-пентилокси или 4-н-гексилокси;(iii) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой изопропил, тогда R1 не является 4-этокси;(iv) когда R1 и R2 объединены вместе с образованием 3,4-метилендиоксигруппы и 3 и R4 представляют собой водород, тогда R5 не является изопропилом или трет-бутилом;(v) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой 1-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, тогда R1 не является 2-этокси,(vi) когда R1 представляет собой 4-метокси, R2 представляет собой 3-этокси и R3 и R4 представляют собой водород, тогда R5 не является 2,2-диметилбут-3-илом или 1-гидрокси-2-метилпроп-2-илом, и(vii) когда R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой трет-бутил, тогда R1 не является 4-метокси, когда R2 представляет собой 2-фтор, и R1 не является 2-метокси, когда R2 представляет собой 4-фтор.47. Способ профилактики возникновения воспалительных заболеваний нервной системы у пациента, предрасположенного к воспалительному заболевания, который включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное для предупреждения развития воспалительного заболевания количество соединения формулы I где R1 выбран из группы, включающей С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С6-С14арилокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С6-С14-арилокси и С3-С10-циклоалкокси;R2 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген, или, когда R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода, R1 и R2 могут быть объединены вместе с образованием С1-С10-алкилендиоксигруппы;R3 выбран из группы, включающей водород, С1-С10-алкокси, С1-С10-алк-С3-С10-циклоалкокси, С3-С10-циклоалкокси и галоген;R4 выбран из группы, включающей водород и С1-С10-алкил;R5 выбран из группы, включающей С3-С10-алкил, галогензамещенный С3-С10-алкил и С3-С10-циклоалкил;где указанные выше циклоалкил и циклоалкокси могут иметь одно или несколько циклических колец, при условии, что(i) когда R2 и R3 независимо представляют собой водород или метокси, R1 не является метокси;(ii) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой трет-бутил, тогда R1 не является 4-н-бутокси, 4-н-пентилокси или 4-н-гексилокси;(iii) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой изопропил, тогда R1 не является 4-этокси;(iv) когда R1 и R2 объединены вместе с образованием 3,4-метилендиоксигруппы и 3 и R4 представляют собой водород, тогда R5 не является изопропилом или трет-бутилом;(v) когда R2, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой 1-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, тогда R1 не является 2-этокси;(vi) когда R1 представляет собой 4-метокси, R2 представляет собой 3-этокси и R3 и R4 представляют собой водород, тогда R5 не является 2,2-диметилбут-3-илом или 1-гидрокси-2-метилпроп-2-илом, и(vii) когда R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой трет-бутил, тогда R1 не является 4-метокси, когда R2 представляет собой 2-фтор, и R1 не является 2-метокси, когда R2 представляет собой 4-фтор.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)