5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол, проявляющий биологическую активность

Формула изобретения

1. 5 (6)-Нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол формулы

2. Вещество по п.1, обладающее спазмолитической активностью.

3. Вещество по п.1, обладающее бронхолитической активностью.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для получения новых спазмолитических и бронхолитических средств.

Технический результат - расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих спазмолитической и бронхолитической активностью.

Сущность изобретения: 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол (1) формулы



проявляющий спазмолитическую и бронхолитическую активность.

В качестве препаратов сравнения взяты эталонный бронхолитик эуфиллин (этилендиаминовая соль 1,3-диметилксантина), холинолитик платифиллин (3-этилиден-6-гидрокси-5,6-диметилпергидро-1,8-диоксациклододека[2,3,4-gh] пирролизин-2,7-диона гидротартрат), миотропный спазмолитик папаверин (1-[(3,4-диметоксифенил)метил] -6,7-диметоксиизохинолина гидрохлорид), бронхолитическая и спазмолитическая активность которых описана в многочисленных научных работах (Гусель В.А., Зисельсон А.Д., Смирнов Д.П. //Педиатрия. - 1990. - 7. - С.52-54. Зарудий Ф.С. //Фармакол. и токсикол. - 1985.- 5.-С. 105-108. Слуцкий М.Е. Эуфиллин. - М.: Медгиз, 1960. Чучалин А.Г., Кетенова В.А., Кукес В.Г. и др. //Тер. Арх. - 1989. - 8. - С. 30-37. Гацура В.В., Саратиков А.С. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии, Томск, 1977, с.39).

Заявляемое соединение синтезируют следующим образом.

Взаимодействием 5(6)-нитро-2-хлорбензимидазола с эпитиохлоргидрином в щелочной среде получают 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол, который окислением раствором перманганата калия в среде ледяной уксусной кислоты превращают в 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол.

Пример 1. Синтез заявляемого соединения

5(6)-Нитро-2-хлорбензимидазол 9,88 г (50 ммоль) растворяют в 22 мл 10% раствора гидроксида натрия. К раствору при температуре 30-35^oС добавляют 6,0 г (55 ммоль) эпитиохлоргидрина и перемешивают 1 час. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, водой, сушат при 60^oС. Получают 2,29 г (85%) 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола, очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (1:1).

ИК-спектр, _max, см^-1: 750 и 845 (C-NO₂), 1350 и 1522 (NO₂), 1470 (C=N)

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), , м.д.:

3,6-3,7 м (2Н, S(CH)₂)

4,12-4,23 м (2Н, S(СН)₂)

5,9-6,1 м (1H, NCH)

7,7-8,7 м (3Н, Н аром.)

Элементный анализ

Найдено, %: С 44,15 Н 3,30 N 13,85 S 12,04 - C₁₀H₈N₃ClO₂S

Вычислено, %: С 44,52 Н 2,96 N 15,58 S 11,80

К раствору 5,4 г (20 ммоль) 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола в 300 мл ледяной уксусной кислоты добавляют в течение 30 минут 9,48 г перманганата калия (60 ммоль) в 150 мл воды. Смесь перемешивают при температуре 30^oС 2 ч, добавляют 500 г льда и перемешивают 1 ч, затем раствор обесцвечивают насыщенным раствором тиосульфата натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 4,7 г (78%) соединения (I). Очищают кристаллизацией из н-бутанола.

ИК-спектр, _max, см^-1: 753 и 845 (C-NO₂), 1165 и 1298 (SO₂), 1350 и 1527(NO₂),1480(C=N).

Элементный анализ

Найдено, %: С 39,9 Н 2,6 N 13,7 S 10,5 - C₁₀H₈N₃O₄SCl

Вычислено, %: С 39,80 Н 2,65 N 13,93 S 10,61

Заявляемое соединение представляет собой желтый кристаллический порошок, растворимый в диметилсульфоксиде, диметилформамиде.

Пример 2. Острая токсичность заявляемого соединения.

Острую токсичность определяли при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении неинбредным мышам-самцам по методу Litchfield J. и Wilcoxon F. в модификации Рота (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз, 1963).

Выживаемость животных наблюдали в течение 14 суток. Результаты приведены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, заявляемое соединение при введении в желудок относится к 3 классу опасности - умеренно опасные (Н.Ф.Измеров, И.В.Саноцкий, К.К.Сидоров. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник). //М.Медицина, 1977). Вещество при внутрибрюшинном введении является малотоксичным (Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ. //Вып.13, Л. Медицина, 1973. - С.47-51).

Пример 3. Спазмолитическая активность

Спазмолитическую активность заявляемого соединения изучали на препарате гладких мышц изолированной кишки крысы [Биогенез природных соединений. /Под. ред. Л. М.Гинодмана. - М., 1965.- С. - 581-588]. Эксперименты проводились в термостатированной при 37^oС аэрируемой воздухом ванночке объемом 50 мл с раствором Рингера-Локка. Сокращения гладких мышц вызывали добавлением карбахолина (1:100000) или хлорида бария (1:5000) и регистрировали в изотонических условиях, длительность экспозиции спазмогенов и соединения составляла 2 мин.

В результате проведенных исследований установлено, что заявляемое соединение не оказывает действия на исходный тонус гладких мышц кишки крысы, но вызывает выраженное снижение спазма кишечника, вызванного карбахолином (таблица 2).

После снятия карбахолинового спазма раствором заявляемого соединения повторное введение карбахолина не вызывает спазм кишечника, что свидетельствует о наличии холинолитического действия.

Заявляемое соединение обладает миотропным спазмолитическим действием, о чем свидетельствует снижение спазма, вызванного хлоридом бария (таблица 3).

Пример 4. Бронхолитическая активность

Бронхолитическую активность синтезированных соединений изучали на наркотизированных (нембутал 40 мг/кг, внутрибрюшинно) и курарезированных (миорелаксин 1 мг/кг) кошках массой 2,3-3,4 кг. Тонус бронхов регистрировали с помощью методики Концетта и Рослера в модификации Т.М.Турпаева (Турпаев Т. М. //Физиол. журн. СССР. - 1953. - Т. 39, 6. - С. - 732-734).

Экспериментальный бронхоспазм вызывали прозерином (0,25 мг/кг) и карбахолином (5 мкг/кг). Заявляемое соединение вводили в дозе 1/10 от LD₅₀ в виде суспензии (твин-60) на изотоническом растворе хлорида натрия, а используемый для сравнения эуфиллин - в дозе 8 мг/кг (ED₅₀) в виде водного раствора (Ю. В.Строкин, Ф.С.Зарудий, А.А.Кремзер, Н.М.Назипов и др. //Синтез, превращения и биологические свойства 7,8-дизамещенных ксантинов/ //Хим. фарм. журнал. - 5. - С. 566-569).

Влияние заявляемого соединения на тонус бронхов представлено в таблице 4.

Представленное химическое соединение обладает миотропной спазмолитической активностью на уровне папаверина и большей бронхолитической активностью, чем эуфиллин, являясь в 1,3 раза менее токсичным.