производные замещенных хиназолинов и их использование в качестве ингибиторов тирозин-киназы

Классы МПК:	C07D239/94 атомы азота C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/517 орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):	ВИССНЕР Аллан (US), ТСОУ Хвей-Ру (US), ДЖОНСОН Бернард Дин (US), ХАМАНН Филип Росс (US), ЗАНГ Нан (US)
Патентообладатель(и):	УАЙТ ХОЛДИНГЗ КОРПОРЕЙШН (US)
Приоритеты:	подача заявки: 1998-07-29 публикация патента: 27.04.2004

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы 1:

производные замещенных хиназолинов и их использование в качестве ингибиторов тирозин-киназы, патент № 2227798

или их фармацевтически приемлемые соли, где Х представляет фенильное кольцо, замещенное галогеном или диметиламиногруппой, Z представляет -NH-, R₁, R₃ и R_4, каждый, представляет водород, R₂ выбирают их различных ненасыщенных ацильных групп, перечисленных в пункте 1, при условии, что, когда R₂выбирают из группы, состоящей из:

R₅ представляет, независимо и исключительно, водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или карбокси; Х не представляет кольцо фенила, исключительно замещенное одним или несколькими галогенами. Соединения являются ингибиторами тирозин-киназы и могут быть использованы для лечения раковых и некоторых почечных болезней, таких как поликистозная болезнь почек. Изобретение также относится к способу ингибирования биологического действия имеющей нарушенную регуляцию протеин-тирозин-киназы у млекопитающего, лечения или ингибирования роста опухолей у млекопитающего, к фармацевтической композиции, ингибирующей рецепторную протеин-тирозин-киназу эпидермального фактора роста клеток и способу получения соединения формулы 1. 5 с. и 15 з.п. ф-лы, 5 табл.

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115

Формула изобретения

1. Соединение формулы 1, имеющее структуру

где X представляет фенил, замещенный заместителем, представляющим собой галоген или диметиламиногруппу;

Z представляет -NH-;

R₁, R₃ и R₄ каждый представляет водород;

R₂ выбирают из группы, состоящей из

где R₅ представляет независимо водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, карбокси, R₇-(C(R₆)₂)_s-, R₇-(С(R₆)₂)_р-М-(С(R₆)₂)_r-, Het-W-(С(R₆)₂)_r-;

R₇ представляет -NR₆R₆ или -OR₆;

M представляет >NR₆, -О- или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W представляет связь;

J представляет хлор;

Q представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

Het представляет морфолинил или пиперазинил, необязательно замещенный на атоме азота алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода;

R₆ представляет водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, который связан с атомом кислорода или азота через насыщенный атом углерода;

n = 0;

p= 2-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4, v = 0-4, где сумма u+v равна 2-4, причем, когда М представляет -О- и R₇ представляет -OR₆, то р = 1-4,

или его фармацевтически приемлемая соль,

при условии, что, когда

R₂ выбирают из группы, состоящей из

R₅ представляет независимо и исключительно водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или карбокси;

X не представляет кольцо фенила, исключительно замещенное одним или несколькими галогенами.

2. Соединение по п.1, которое представляет собой [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Соединение по п.1, которое представляет собой [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-морфолин-4-илбут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-диметил-аминобут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино) хиназолин-6-ил]амид 4-диэтиламинобут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-(4-этилпиперазин-1-ил)бут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-[бис(2-метоксиэтил)амино]бут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)-хиназолин-6-ил]амид (2-метоксиэтил)метиламинобут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид изопропилметиламинобут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид диизопропиламинобут-2-иновой кислоты или [4-(3-бромфениламино) хиназолин-6-ил]амид аллилметиламинобут-2-иновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Соединение по п.1, которое представляет собой [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-метоксибут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-(2-метоксиэтокси)бут-2-иновой кислоты, или [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-метоксиметоксибут-2-иновой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-иламино]-4-этоксициклобут-3-ен-1,2-дион, 3-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-иламино]-4-диметиламиноциклобут-3-ен-1,2-дион, 3-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-иламино]-4-метиламиноциклобут-3-ен-1,2-дион, 3-амино-4-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-иламино]циклобут-3-ен-1,2-дион, или 3-[4-(3-бромфенил-амино)хиназолин-6-иламино]-4-морфолин-4-илциклобут-3-ен-1,2-дион, или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединение по п.1, которое представляет собой [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-метоксибут-2-еновой кислоты, или [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-2-морфолин-4-илметилакриламид, или [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-диэтиламинобут-2-еновой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-2-метилдисульфанилпропионамид, N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-3-метилдисульфанилпропионамид, N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-2-метилдисульфанилацетамид, N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-2-трет-бутилдисульфанилацетамид, N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-2-изобутилдисульфанилацетамид, или N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-2-изопропилдисульфанилацетамид, или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Соединение по п.1, которое представляет собой метиловый эфир 2-{[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-иламино]метил}акриловой кислоты, или метиловый эфир (E)-4-[4-(3-бромфениламино)-хиназолин-6-иламино]метил}бут-2-еновой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Соединение по п.1, которое представляет собой [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-хлорбут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-гидроксибут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид оксиран-2-карбоновой кислоты, или [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид этенсульфоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Способ ингибирования биологического действия имеющей нарушенную регуляцию протеин-тирозин-киназы у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому млекопитающему эффективного количества соединения формулы 1, имеющего структуру

где X представляет фенил, замещенный заместителем, представляющим собой галоген или диметиламиногруппу;

Z представляет -NH-;

R₁, R₃ и R₄ каждый представляет водород;

R₂ выбирают из группы, состоящей из

R₇ представляет -NR₆R₆ или -OR₆;

M представляет >NR₆, -О- или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W представляет связь;

J представляет хлор;

Q представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

n = 0;

р = 2-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4, v = 0-4, где сумма u+v равна 2-4, причем, когда М представляет -О- и R₇ представляет -OR₆, то р = 1-4;

или его фармацевтически приемлемой соли,

при условии, что когда R₂ выбирают из группы, состоящей из

R₅ представляет независимо и исключительно водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или карбокси;

X не представляет кольцо фенила, исключительно замещенное

одним или несколькими галогенами.

12. Способ лечения или ингибирования роста опухолей у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы 1, имеющего структуру

где X представляет фенил, замещенный заместителем, представляющим собой галоген или диметиламиногруппу;

Z представляет -NH-;

R₁, R₃ и R₄ каждый представляет водород;

R₂ выбирают из группы, состоящей из

R₇ представляет -NR₆R₆ или -OR₆;

M представляет >NR₆, -О- или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W представляет связь;

J представляет хлор;

Q представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

n = 0;

р = 2-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4, v= 0-4, где сумма u+v равна 2-4, причем, когда М представляет -О- и R₇ представляет -OR₆, то р = 1-4;

или его фармацевтически приемлемой соли,

при условии, что когда R₂ выбирают из группы, состоящей из

R₅ представляет независимо и исключительно водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или карбокси;

X не представляет кольцо фенила, исключительно замещенное одним или несколькими галогенами.

13. Способ по п.12, где опухоль экспрессирует EGFR.

14. Способ по п.12, где опухоль выбирают из группы, состоящей из опухолей молочной железы, почек, мочевого пузыря, полости рта, гортани, пищевода, желудка, ободочной кишки, яичников и легких.

15. Фармацевтическая композиция, ингибирующая рецепторную протеин-тирозин-киназу эпидермального фактора роста клеток, содержащая соединение формулы 1, имеющее структуру

где X представляет фенил, замещенный заместителем, представляющим собой галоген или диметиламиногруппу;

Z представляет -NH-;

R₁, R₃ и R₄ каждый представляет водород;

R₂ выбирают из группы, состоящей из

R₇ представляет -NR₆R₆ или -OR₆;

M представляет >NR₆, -О- или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W представляет связь;

J представляет хлор;

Q представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

n = 0;

p = 2-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4, v = 0-4, где сумма u+v равна 2-4, причем, когда М представляет -О- и R₇ представляет -OR₆, то р = 1-4;

или его фармацевтически приемлемую соль,

при условии, что когда R₂ выбирают из группы, состоящей из

R₅ представляет независимо и исключительно водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или карбокси;

X не представляет кольцо фенила, исключительно замещенное одним или несколькими галогенами,

и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Соединение по любому из пп.1-10 для использования при ингибировании биологического действия имеющей нарушенную регуляцию протеин-тирозин-киназы у млекопитающего, нуждающегося в этом.

17. Способ получения соединения формулы 1, имеющего структуру

где X представляет фенил, замещенный заместителем, представляющим собой галоген или диметиламиногруппу;

Z представляет -NH-;

R₁, R₃ и R₄ каждый представляет водород;

R₂ выбирают из группы, состоящей из

или

R₇ представляет -NR₆R₆ или -OR₆;

M представляет >NR₆, -О- или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W представляет связь;

J представляет хлор;

Q представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

n = 0;

p = 2-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4, v = 0-4, где сумма u+v равна 2-4, причем, когда М представляет -О- и R₇ представляет -OR₆, то р = 1-4;

или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что когда R₂ выбирают из группы, состоящей из

R₅ представляет независимо и исключительно водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или карбокси;

X не представляет кольцо фенила, исключительно замещенное одним или несколькими галогенами,

который включает реакцию соединения формулы

где R₁, R₃, R₄ и X такие, как определено выше,

c соединением формулы:

где R^’₂ представляет

где R₅, J, s, r, u, v такие, как определено выше,

в инертном растворителе и в присутствии органического основания, и, необязательно, образование фармацевтически приемлемой соли получаемого соединения формулы 1.

18. Способ по п.17, где соединение формулы

где R₁, R₃, R₄ и Х такие, как определено в п.17,

получают взаимодействием соединения формулы

с восстанавливающим агентом.

19. Способ по п.18, где соединение формулы

где R₁, R₃, R₄ и X такие, как определено в п.18,

получают взаимодействием соответствующего соединения формулы

с диметилацеталем и затем взаимодействием получаемого соединения формулы

с анилином формулы

X-NH₂,

где X такой, как определен в п.18.

20. Способ по любому из пп.17-19, который включает защиту первичной или вторичной амино или гидроксильной группы, содержащейся в группе R₂’, защитной группой до проведения последовательности реакций, и затем удаление защитной группы.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Класс C07D239/94 атомы азота

производное хиназолина и фармацевтический препарат - патент 2464263 (20.10.2012)
способ получения 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина(zd6474) и способы получения промежуточных соединений для его получения - патент 2448102 (20.04.2012)

хиназолины, полезные в качестве модуляторов ионных каналов - патент 2440991 (27.01.2012)
новое амидное производное для ингибирования роста раковых клеток - патент 2434010 (20.11.2011)
производные хиназолина, обладающие ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы - патент 2414457 (20.03.2011)
4-аминохиназолиновые антагонисты селективных натриевых и кальциевых ионных каналов - патент 2378260 (10.01.2010)
производные хиназолина для торможения роста раковых клеток и способ их получения - патент 2362773 (27.07.2009)
производные хиназолина в качестве ингибиторов src тирозинкиназы - патент 2350618 (27.03.2009)
аналоги хиназолина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ - патент 2350605 (27.03.2009)
производные 4-анилино-хиназолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования пролиферативного действия и способ лечения рака у теплокровного животного - патент 2345989 (10.02.2009)

Класс C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы - патент 2528229 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина - патент 2527269 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение - патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты - патент 2525115 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения - патент 2522456 (10.07.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы - патент 2522444 (10.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов - патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина - патент 2519779 (20.06.2014)
производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1 - патент 2518896 (10.06.2014)

Класс A61K31/517 орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин

модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения - патент 2529019 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения - патент 2523890 (27.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения - патент 2522456 (10.07.2014)
гидроксилированный пиримидил циклопентан в качестве ингибитора протеинкиназы (акт) - патент 2520735 (27.06.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина - патент 2519779 (20.06.2014)
комбинации конъюгата анти-her2-антитело-лекарственное средство и химиотерапевтических средств и способы применения - патент 2510272 (27.03.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы - патент 2509764 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний - патент 2509077 (10.03.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона - патент 2507204 (20.02.2014)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

способ лечения рака толстой кишки - патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте - патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств - патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида - патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа - патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения - патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения - патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf - патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы - патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике - патент 2528826 (20.09.2014)