янтарнокислый бис(2-гидрокси-n,n,n-триметилэтанаминий) для лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии

Формула изобретения

1. Янтарнокислый бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминий).

2. Способ получения янтарнокислого бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминия), отличающийся тем, что основание холина вводится в реакцию с янтарной кислотой.

3. Способ получения янтарнокислого бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминия) по п.2, отличающийся тем, что мольное соотношение основания холина к янтарной кислоте составляет приблизительно 2:1, но не ниже 1,9:1 и не выше 2,1:1.

4. Янтарнокислый бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминий) для производства средства лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новой соли холина, а именно янтарнокислому бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминию), способу получения этой соли и использованию ее в медицине, в частности, для лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии.

Инсулин - главный анаболический гормон организма, имеющий множество биологических эффектов в тканях организма. Инсулин стимулирует поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью, запрещает продукцию глюкозы печенью, регулирует липидный обмен в плазме и тканях, синтез белка, рост клеток и баланс электролитов.

Инсулиновая резистентность определяется терминологически как "нарушенная биологическая реакция на экзогенный или эндогенный инсулин" (Consensus development conference on insulin resistance. Diabetes Care. 1998, vol. 21(2): p.310).

Известно, что инсулиновая резистентность является важной причиной инсулиннезависимого сахарного диабета и группы аномалий, включающей гиперлипидемию, дислипидемию, толерантность к глюкозе, повышенное давление и пониженную фибринолитическую активность плазмы крови (Reaven, G.M. Physiol-Rev., 1995, vol. 75(3): р.473). Инсулиновая резистентность сопутствует целому ряду заболеваний, таких как диабет, ожирение, старение, атеросклероз, сердечно-сосудистый синдром X, ВИЧ, рак, сепсис; травма, связанная с ожогом; недоедание, волчанка и другие аутоиммунные болезни, эндокринные заболевания, поликистозный синдром яичника; или осложнения, возникающие в результате занятий спортом.

Клинически инсулиновая резистентность проявляется в патологически повышенных уровнях инсулинов плазмы и может быть оценена измерением концентрации инсулина в плазме натощак.

ВОЗ определяет диабет как "нарушение обмена веществ множественной этиологии, характеризующейся хронической гипергликемией, проистекающей вследствие дефектов секреции инсулина, действия инсулина, или того и другого".

Клинически сахарный диабет проявляется в патологически повышенных уровнях глюкозы и может быть оценен измерением концентрации глюкозы в плазме натощак.

Холин является необходимым компонентом пищи, улучшающим функцию печени, сердечно-сосудистой системы и снижающим холестерин. В то же время, холин не снижает уровня инсулина в плазме при инсулиновой резистентности и не снижает уровня глюкозы в плазме при диабете.

Янтарная кислота и ее соли были описаны в японском патенте JP 61171417 как антидиабетики, полезные для стимулирования секреции инсулина. Вопреки патенту JP 61171417, в более поздней работе было доказано, что янтарная кислота и ее соли не способны стимулировать секрецию инсулина поджелудочной железой (MacDonald, M.J. and Fahien, L.A. Diabetes 37(7): 997-999, 1988). Янтарная кислота была описана в японском патенте JP 6062798 как компонент пищи для человека с нарушенной толерантностью к глюкозе в комбинации с уксусной, молочной и глюконовой кислотой. Янтарнокислый натрий был описан как компонент композиции наряду с лимонной и уксусной кислотой для снижения уровня глюкозы в крови кроликов с аллоксановым диабетом (Dzvonkevich, N.D. et al., Ukr. Biokhim. Zh., 46(5):547-552(1974). Лечение инсулиновой резистентности янтарной кислотой или ее солями было описано в международной заявке PCT/RU 99/00055.

Недостатком средств лечения инсулиновой резистентности и диабета на основе янтарной кислоты является низкая эффективность этих средств, особенно для лечения нарушений липидного обмена, связанных с инсулиновой резистентностью.

Задачей изобретения является создание эффективного средства лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии.

Поставленная задача достигается использованием для лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии новой соли холина, янтарнокислого бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминия), имеющей химическую формулу:

[(CH₃)₃N⁺CH₂CH₂ОH]^-₂OOCCH₂CH₂COО^-

Янтарнокислый бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминий) получают реакцией основания холина с янтарной кислотой в подходящем растворителе, например, воде, этиловом или метиловом спирте. Предпочтительно, основание холина вводится в реакцию с янтарной кислотой в мольном соотношении 2:1, но не ниже, чем 1,9:1, и не выше, чем 2,1:1. Реакция проводится при температуре окружающей среды. Желаемый продукт получается в форме белого кристаллического вещества с воспроизводимыми свойствами.

Предпочтительный эффект в лечении инсулиновой резистентности, достигнутый с использованием янтарнокислого бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминия), заключается в снижении уровней инсулина в плазме крови.

Предпочтительный эффект в лечении сахарного диабета, достигнутый с использованием янтарнокислого бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминия), заключается в снижении патологически повышенных уровней глюкозы в плазме крови.

Предпочтительный эффект в лечении гиперлипидемии, достигнутый с использованием янтарнокислого бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминия), заключается в снижении патологически повышенных уровней триглицеридов и холестерина в плазме крови.

Предпочтительный эффект в лечении дислипидемии, достигнутый с использованием янтарнокислого бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминия), заключается в снижении патологически повышенных уровней ЛПНП и повышении патологически пониженных уровней ЛПВП в плазме крови.

Следующие примеры демонстрируют изобретение.

Пример 1. Янтарнокислый бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминий) и способ его получения.

К раствору 121 г (1 моль) основания холина в метаноле добавили 59 г (0,5 моля) янтарной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 20 мин и концентрировали при температуре 40-50С в вакууме до кристаллизации. Янтарнокислый бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминий) получили с количественным выходом: Т. пл. 135-137С (из трет-бутанола); ЯМР ¹Н (D₂О): 2,24 (с, 4Н), 3,07 (с, 18Н), 3,38 (м, 4Н), 3,93 (м, 4Н). ЯМР ¹³С (D₂О): 34,5, 54,2, 56,0, 67,8, 182,6. Вычислено (С₁₄Н₃₂О₆), %: С 51,83; Н 9,94. Найдено, %: С 51,66; Н 9,86.

Пример 2. Янтарнокислый бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминий) для лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии.

Концентрацию инсулина в плазме определяли с использованием набора "Dако" (Голландия) и крысиного инсулина (Novo Research Institute, Дания) в качестве стандарта. Концентрацию глюкозы в плазме определяли с использованием набора "Агат" (Россия). Концентрацию триглицеридов и холестерина в плазме определяли с использованием реагентов FS, "DiaSys" (Германия), ЛПВП "Cormay" (Польша), ЛПНП "Boehringer Mannheim" (Германия).

Сахарный диабет был вызван у крыс-самцов Вистар (возраст 8-10 недель, вес 210-230 г) двукратной внутривенной инъекцией аллоксана (40 мг/кг) с перерывом 48 ч. Крысы были использованы в экспериментах на шестой день.

Янтарнокислый бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминий) вводился в хвостовую вену крыс (n=10) в дозе 120 мг/кг в виде водного раствора в течение трех дней. В контроле, крысам (n=10) вводился физиологический раствор. Уровни глюкозы, инсулина, холестерина, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов были измерены в плазме крови, взятой натощак на седьмой день, начиная с первого дня лечения. Данные представлены в таблице как среднее значение стандартное отклонение. Достоверность отличия результатов, полученных в эксперименте к контролю, оценивалась по t-критерию Стьюдента.

Источники информации

1. Патент Японии N 61171417.

2. Патент Японии N 6062798.

3. MacDonald, M.J. and Fahien, L.A., Diabetes, 1988, vol. 37(7): pp.997-999.

4. Dzvonkevich, N.D. et al., Ukr. Biokhim. Zh., 1974, vol. 46(5): pp.547-552.

Международная заявка PCT/RU 99/00055.