лекарственное средство "аспаркам-l" для регуляции метаболических процессов и способ его получения

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для парэнтерального введения, регулирующее метаболические процессы, связанные с дефицитом калия и магния в организме, отличающееся тем, что оно содержит магния ди-(L-аспарагинат), калия L-аспарагинат, сорбит или ксилит и апирогенную воду, рН 6,2-7,4.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит магния ди-(L-аспарагинат) 750 мг/мл, калия L-аспарагинат 11-50 мг/мл, сорбит или ксилит 2050 мг/мл и апирогенную воду.

3. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно представляет собой раствор для инъекций.

4. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно представляет собой раствор для инфузии.

5. Способ получения лекарственного средства для парэнтерального введения, регулирующего метаболические процессы, связанные с дефицитом калия и магния в организме, отличающийся тем, что растворяют в воде для инъекций при нагревании L-аспарагиновую кислоту, окись магния, гидроокись калия, сорбит или ксилит, полученный раствор с рН 6,2-6,8 охлаждают, подвергают стерилизующей фильтрации, дозированию и стерилизации в автоклаве.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме.

Калий и магний являются основными внутриклеточными ионами. Эти ионы играют существенную роль в регулировании функций организма. Калий участвует в регуляции проведения импульсов по нервным волокнам, мышечного сокращения, работы сердечной мышцы и многое другое. Магний активирует около 300 ферментов в организме, в том числе ферментные системы с участием АТФ. Магний является физиологическим антагонистом кальция и позволяет сдерживать спонтанные сокращения изолированной гладкой и поперечной мускулатуры. Оба иона, калий и магний, поддерживают поляризацию клеточных мембран.

Возникновение дефицита указанных ионов связано с повышенным их выведением из-за заболеваний почек и ЖКТ, применения диуретических средств, злоупотребления алкоголем, и др., а также вследствие снижения потребления калия и магния с пищей.

Следствием дефицита ионов калия и магния в организме являются, в первую очередь, нарушения работы сердечно-сосудистой системы.

Для регуляции указанных процессов применяют различные препараты калия и магния.

Наиболее близкими по составу и терапевтическому действию к предлагаемому препарату являются известные препараты “Панангин” фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997, с.431), “Аспаркам” фирмы Фармак, Украина (патент UA 14462) в виде растворов для инъекций. Данные препараты содержат в 1 мл 0,04 г магния DL-аспарагината, и 0,045 г калия DL-аспарагината, сорбит и апирогенную воду. А также “Калия магния аспарагинат” (Берлин-Хеми, Германия), представляющий собой раствор для инфузий, содержащий магния DL-аспарагинат, калия DL-аспарагинат, ксилит и апирогенную воду (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997, с.240).

Недостатками известных препаратов являются недостаточная эффективность и побочное действие на почечную систему, возможное нарушение проводимости миокарда. В основном указанные недостатки вызваны использованием рацемической смеси энантиомеров аспарагиновой кислоты. Известно, что аспарагинат является переносчиком ионов калия и магния и способствует их проникновению во внутриклеточное пространство. Поступая в клетки, сам аспарагинат включается в процессы метаболизма. Эндогенными для организма являются L-энантиомеры аминокислот, которые имеют системы транспорта во внутриклеточное пространство, эффективно включаются в клеточный метаболизм. D-энантиомеры аминокислот неактивны для большей части ферментных систем организма и практически не усваиваются им.

Известные способы получения антиаритмических средств на основе аспарагинатов калия и магния включают стадии растворения в горячей воде D,L-аспарагиновой кислоты, окиси магния, гидроокиси калия, сорбита, выдерживания при температуре около 100С, охлаждения, фильтрации, фасовки и стерилизации (а.с. СССР № 1635328, 27.03.1995, патент РФ № 2178296 С1, 20.01.2002).

Задача изобретения - увеличение биодоступности ионов калия и магния, а также повышение усваиваемости компонентов препарата, снижение нагрузки на выделительную систему организма и обеспечение стабильности растворов.

Указанная задача решается предлагаемым средством “Аспаркам-L”, полученным на основе L-аспарагиновой кислоты, в форме раствора для парэнтерального введения, который содержит магния ди-(L-аспарагинат), калия L-аспарагинат, сорбит или ксилит и апирогенную воду при рН 6,2-7,4.

Предпочтительно раствор содержит магния ди-(L-аспарагинат) - 7-50 мг/мл, калия L-аспарагинат - 11-50 мг/мл, сорбит или ксилит - 20-50 мг/мл.

Для получения средства предпочтительно использование L-аспарагиновой кислоты, полученной биотрансформацией из фумарата аммония с помощью биокатализатора, содержащего фермент аспартат-аммиак-лиазу.

Предложенные согласно изобретению парэнтеральные формы обеспечивают высокую усваиваемость ионов калия и магния и их быстрый транспорт в клетки. При этом значительно снижается нагрузка на почки, кишечник, что важно, поскольку, как уже отмечалось, дефицит калия и магния может возникать при заболеваниях указанных органов. Указанные преимущества имеют особое значение в случае инфузионного пути введения, поскольку инфузионные растворы вводят длительное время в высоких концентрациях, то есть их введение сопровождается увеличенной нагрузкой на выделительную систему.

Способ получения средства заключается в том, что в воде для инъекций при нагревании растворяют L-аспарагиновую кислоту, окись магния, гидроокись калия, сорбит или ксилит, полученный раствор с рН 6,2-6,8 охлаждают, подвергают стерилизующей фильтрации, дозированию и стерилизации в автоклаве. После автоклавирования конечный продукт имеет рН 6,2-7,4. Раствор может вводиться как в виде инъекций, так и инфузионно.

Известно, что на стабильность препаратов оказывают влияние различные факторы: физическое состояние вещества, способ приготовления, включая подбор вспомогательных веществ, температура, свет, упаковка.

В случае инъекционных растворов большое значение имеет стабильность при стерилизации, температурные режимы. В настоящее время известны два метода стабилизации - физический и химический.

В предлагаемом способе получения введена стадия стерилизующей фильтрации. Полученный раствор является апирогенным и длительное время сохраняет стабильность. Полученный раствор имеет оптимальное значение рН, близкое к рН плазмы крови, которое обеспечивает лучшую переносимость при введении. Кроме того, установлено, что величина рН влияет и на полноту всасывания ионов калия и магния.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована нижеприведенными примерами.

Пример 1.

Магния L-аспарагината безводного - 40,00 г/л;

Калия L-аспарагината безводного - 45,20 г/л;

Сорбит - 50,00 г/л или ксилит - 41,7 г/л

Вода для инъекции остальное.

Пример 2.

Магния L-аспарагината безводного - 7,87 г/л;

Калия L-аспарагината безводного - 11,59 г/л;

Сорбит - 20,00 г/ л или ксилит - 16,7 г/л;

Вода для инъекций остальное.

Пример 3.

Получение раствора для инъекций.

В аппарат, снабженный мешалкой, помещают 90 л воды для инъекций, нагревают до температуры 70С. Загружают 0,559 кг оксида магния, перемешивают его в течение 20 мин. При Т=70С в аппарат загружают 7,400 кг L-аспарагиновой кислоты. Перемешивают в течение 30 мин. Загружают 1,482 кг гидроокиси калия. Перемешивают раствор до полного растворения всех компонентов в течение 30 мин. Затем охлаждают. При охлаждении раствора до 60С в аппарат загружают 5,000 кг сорбита. Перемешивают до полного его растворения в течение 20 мин. После этого раствор охлаждают до 30С. Доводят объем полученного раствора до 100 л, рН раствора 6,2-6,8. Стерилизующая фильтрация проводится через фильтрующий материал с диаметром пор 0,22 мкм. Отфильтрованный раствор разливают в ампулы и стерилизуют в автоклаве.

Пример 4.

Получение раствора для инфузии

В аппарат, снабженный мешалкой, помещают 90 л воды для инъекций. Нагревают до температуры 70С. Загружают 0,11 кг оксида магния. Перемешивают его в течение 20 мин. При Т=70С в аппарат загружают 1,500 кг L-аспарагиновой кислоты. Перемешивают в течение 30 мин. Загружают 0,380 кг гидроксида калия. Перемешивают раствор до полного растворения всех компонентов в течение 30 мин. Раствор охлаждают до 60С и в аппарат загружают 2,000 кг сорбита. Перемешивают до полного его растворения в течение 20 мин. После этого раствор охлаждают до 30С. Доводят объем полученного раствора до 100 л, рН раствора 6,2-6,8. Стерилизующая фильтрация проводится через фильтрующий материал с диаметром пор 0,22 мкм. Отфильтрованный раствор разливают в бутылки, укупоривают пробками и стерилизуют в автоклаве.

Эксперименты на крысах показали, что соли калия и магния L-аспарагиновой кислоты в сравнении с солями рацемата (DL-аспарагиновой кислоты) и тем более с солями D-аспарагиновой кислоты имеют более высокую биодоступность ионов калия и магния, а также полноту усвоения аспарагината.

Ниже представлены данные экспериментов, подтверждающие сделанные выводы.

Пример 5.

Было изучено влияние инъекционной формы препарата "Аспаркам-L" (препарат для инъекций, полученный по примеру 1) в сравнении с аналогично приготовленными препаратами, содержащими D- и DL-изомеры аспарагиновой кислоты на скорость восполнения уровня калия и магния в эритроцитах и миокарде на фоне гипомагниемии и гипокалиемии, искусственно вызванными лекарственной (дигиталисной и фуросемидной) интоксикацией.

В таблицах 1 и 2 представлено влияние Аспаркама-L, Аспаркама-D и Аспаркама-DL на изменение содержания магния в эритроцитах крыс на фоне гипомагниемии и гипокалиемии, искусственно вызванными двухнедельным введением внутрибрюшинно крысам дигоксина и фуросемида соответственно.

В таблицах 3 и 4 представлено влияние Аспаркама-L, Аспар-кама-D и Аспаркама-DL на скорость восполнения уровня калия, соответственно в эритроцитах и миокарде крыс на фоне гипомагниемии и гипокалиемии, искусственно вызванными двухнедельным введением внутрибрюшинно крысам дигоксина.

Пример 6.

В другой серии экспериментов была изучена динамика экскреции аминного азота с мочой на фоне однократного внутривенного введения Аспаркама-L, Аспаркама-D и Аспаркама-DL. На чертеже представлены данные серии экспериментов. Полученная зависимость указывает на более высокий уровень элиминации аминного азота с мочой при введении Аспаркама-D и Аспаркама-DL (что связано с элиминацией D-аспарагината), чем в случае введения Аспаркама-L и, следовательно, более высокое усвоение L-аспарагината.

Таким образом, нами получен новый более эффективный состав антиаритмического и нормализующего метаболизм средства, который может быть рекомендован для широкого введения в практику.