производные азетидина, способы их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе
Классы МПК:
C07D205/06 с одной двойной связью в кольце или между кольцом и боковой цепью C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D409/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D417/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода A61K31/397 содержащие четырехчленные кольца, например азетидин A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
Изобретение относится к новым производным азетидина формулы в которой R обозначает звено формулы R1 обозначает радикал метил или этил, R2 обозначает радикал нафтил, хинолил, фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, радикалами алкил, алкоксил, гидроксил, и т.д., R3 и R4, одинаковые или разные, обозначают радикал фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкилом, алкоксилом, формилом, трифторметилом, и т.д., R5 обозначает радикал алкил или фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, R6 и R7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пиперидиновый или пиперазиновый цикл, замещенный алкилом, R’6 и R’7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R’6 и R’7 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пирролидиновый или пиперазиновый цикл, возможно замещенный одним или несколькими радикалами алкил, -СОалк, -СООалк, и т.д., R"6 и R"7, одинаковые или разные, обозначают радикал алкил, циклоалкил, -алк-О-алк, гидроксиалкил, или же R"6 и R"7 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл имидазола, пиперазинона, тиоморфолина, и т.д., R8 обозначает алкил, R9 обозначает атом водорода, радикал алкил или алкил, замещенный диалкиламином, фенилом, и т.д., R10 и R11, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R12 и R13 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл морфолина, a R16 и R17 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл пиперидина, R’ обозначает атом водорода или радикал -СО-алк, алк обозначает алкил или алкилен, причем алкильные или алкиленовые радикалы или их части и алкоксильные радикалы или их части являются прямыми или разветвленными цепями, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, а также к их оптическим изомерам или их солям с минеральной или органической кислотой. Способ получения соединений формулы I, в которой R представляет собой цепь формулы А, путем дегидратации соединения формулы в которой R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы I, а R" обозначает радикал гидрокси, метансульфонилокси или ацетилокси, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение формулы I в количестве от 1 до 1000 мг. Лекарственное средство, обладающее антагонистическим действием, содержащее в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы (I). Технический результат – новые производные азетидина, обладающие антагонистическим действием. 26 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.
1. Производные азетидина формулы в которой R обозначает звено формулы R1 обозначает радикал метил или этил;R2 обозначает радикал нафтил, хинолил, фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, радикалами алкил, алкоксил, гидроксил, -COOR5, трифторметил, трифторметилсульфанил, трифторметокси, нитро, -NR’6R’7, -CO-NH-NR6R7, -N(алк)COOR8, циано, -CONHR9, -CO-NR16R17, алкилсульфанил, гидроксиалкил, -O-алк-NR12R13 или алкилтиоалкил или тиенил, замещенный группой -COOR5 или -СО-NНалк или пиридил;R3 и R4, одинаковые или разные, обозначают радикал фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкилом, алкоксилом, формилом, трифторметилом, трифторметоксилом, группой -СООалк, -CONR10R11, гидроксиалкилом или группой -aлк-NR"6R"7, тиазолилом или тиенилом;R5 обозначает радикал алкил или фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;R6 и R7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пиперидиновый или пиперазиновый цикл, замещенный алкилом;R’6 и R’7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R’6 и R’7 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пирролидиновый или пиперазиновый цикл, возможно замещенный одним или несколькими радикалами алкил, -СОалк, -СООалк, -СОNНалк, -CS-NНалк, -СО-алк-NH2, -СО-алк-NН-СООалк или -СО-алк-N(алк)2,R"6 и R"7, одинаковые или разные, обозначают радикал алкил, циклоалкил, -алк-O-алк, гидроксиалкил или же R"6 и R"7, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл имидазола, пиперазинона, тиоморфолина, морфолина, пиперидина, возможно замещенного алкилом, пиперазина, возможно замещенного группой -СООалк, алкил, гидроксиалкил, или пирролидина, возможно замещенного алкилом, гидроксиалкилом, алк-O-алк или -CO-NH2;R8 обозначает алкил;R9 обозначает атом водорода, радикал алкил или алкил, замещенный диалкиламином, фенилом, циклоалкилом (возможно замещенным группой -СООалк), или циклом морфолина, пирролидина, возможно замещенного алкилом, имидазола или фурана;R10 и R11, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил;R12 и R13 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл морфолина, a R16 и R17 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл пиперидина;R’ обозначает атом водорода или радикал -СО-алк;алк обозначает алкил или алкилен,причем алкильные или алкиленовые радикалы или их части и алкоксильные радикалы или их части являются прямыми или разветвленными цепями, содержащими от 1 до 6 атомов углерода,а также их оптические изомеры или их соли с минеральной или органической кислотой.2. Соединения по п.1, выбранные из следующих соединений:1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-метилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-хлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(2,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(2,3-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-фторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-бромфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-иодфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметоксифенил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилфенил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-{[3,5-бис(трифторметил)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидин,1-бензгидрил-3-[(3,5-дибромфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-метоксикарбонилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-карбамоилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(нафт-1-ил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-метоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-метилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил]азетидин,(R)-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил]азетидин,(S)-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил]азетидин,1-[бис(4-трифторметоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-трифторметилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метилсульфонилметилен}азетидин,(RS)-1-[(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-[(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-[(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-{(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-{(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-(пирролидилметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-{(4-хлорфенил)[4-(пирролидилметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(3)-1-{(4-хлорфенил)[4-(пирролидилметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[(4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(тиоморфолин-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(тиоморфолин-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(тиоморфолин-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(N-этил-N-циклогексиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(N-этил-N-циклогексиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(N-этил-N-циклогексиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин1-{{(RS)-(4-хлорфенил){4-[(4-этоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{{(R)-(4-хлорфенил){4-[(4-этоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{{(S)-(4-хлорфенил){4-[(4-этоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(N-циклопропил-N-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(N-циклопропил-N-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(3)-(4-хлорфенил)[4-(N-циклопропил-N-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(диизопропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(диизопропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(диизопропиламинометил)фенил]метил}3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{{(RS)-(4-хлорфенил){4-[бис-(2-метоксиэтил)аминометил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{{(R)-(4-хлорфенил){4-[бис-(2-метоксиэтил)аминометил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{{(S)-(4-хлорфенил){4-[бис-(2-метоксиэтил)аминометил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(ди-н-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(ди-н-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(ди-н-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(пиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(пиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(пиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(4-метилпиперазин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(4-метилпиперазин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(4-метилпиперазин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(морфолин-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(морфолин-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(морфолин-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(диэтиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(диэтиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(диэтиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(пиперазин-2-он-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(пиперазин-2-он-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(пиперазин-2-он-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(имидазол-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(имидазол-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(имидазол-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N,N-диметилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N,N-диметилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N,N-диметилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N-этилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N-этилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N-этилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорфенил)метил]-3-[3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-метилсульфанилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-метилсульфанилметил)(фенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-карбамоилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-гидроксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-пирролидинилфенил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-гидроксиметилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{(метилсульфонил)[3-(N-пиперидилкарбамоил)фенил]метилен}азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилсульфанилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(2-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(3-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин,(R)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин,(S)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин,(RS)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-6-[(этилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{{3-[N-(4-метилпиперазинил)карбамоил]фенил}(метилсульфонил)метилен}азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(2,2-диметилкарбогидразидо)(фенил)](метилсульфонил)метилен}азетидин,1-[бис(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(п-толил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин,1-[(4-хлорфенил)(4-гидроксиметилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метиламинофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(2-метоксикарбонилтиен-5-ил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-гидрокси-3-[(метилсульфонил)(2-метоксикарбонилтиен-5-ил)метил]азетидин-(RS),1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(2-изобутиламинокарбонилтиен-5-ил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метоксикарбонилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(пиридин-4-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ол,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(пиридин-3-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ол,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(3-диметиламинопропил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-диметиламино-1-метил-этил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(пиперидин-1-ил)-бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-изобутил-бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(3-имидазол-1-ил-пропил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-диметиламиноэтил)бензамид,N’-метилгидразид 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-бензойной кислоты,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(1-этилпирролидин-2-илметил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2,2-диметилпропил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-циклогексилметилбензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-циклопропилметилбензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-метилбутил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-фенилпропил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2,2-дифенилэтил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-этилбутил)бензамид,метиловый эфир 4-{[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)бензоиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,2-амино-1-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}этанон,трет-бутиловый эфир (2-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты,1-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-метиламиноэтанон,трет-бутиловый эфир (2-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-N-метилкарбаминовой кислоты,N-метиламид 4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-фенил]пиперазин-1-карботиоевой кислоты,N-метиламид 4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,метиловый эфир 4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,1-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-4-изобутилпиперазин,1-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-4-этилпиперазин,4-ацетил-1-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-пиперазин,1-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-пиперазин-1-ил}-2-диметиламиноэтанон,1-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-пиперазин,трет-бутиловый эфир 4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,3-ацетокси-1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин,(RS)-4-[4-((4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)(метансульфонилметилен)]азетидин-1-ил}-метил)бензил]морфолин,4-(4-{3-[(1-бензгидрилазетидин-3-илиден)метансульфонилметил]-фенокси}бутил)морфолин,4-(4-{3-[(1-бензгидрилазетидин-3-илиден)метансульфонилметил]фенокси}пропил)морфолин,их оптические изомеры и их соли с минеральной и органической кислотой.3. Соединения по п.1, выбранные из следующих соединений:1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол,3-ацетокси-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)(метил)метилсульфонилметил-(RS)]азетидин,их оптические изомеры и их соли с минеральными или органическими кислотами.4. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой R представляет собой цепь формулы А, отличающийся тем, что соединение формулы Iа в которой R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы I;R" обозначает радикал гидрокси, метансульфонилокси или ацетилокси,подвергают дегидратации с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.5. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой R представляет собой цепь формулы В, в которой R’ является атомом водорода, отличающийся тем, что производное формулы IIR1SO2CH2R2 (II),в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1,подвергают взаимодействию с азетидиноном формулы III в которой R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1,с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.6. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой R представляет собой цепь формулы В, в которой R’ является атомом водорода, отличающийся тем, что производное формулыR3СН(Вr)R4,где R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1,подвергают взаимодействию с производным формулы VII в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1,с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.7. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой R представляет собой цепь формулы В, в которой R’ является радикалом -CO-alk, отличающийся тем, что галогенид Hal-CO-alk, где Hal обозначает атом галогена, a alk представляет нормальный или разветвленный C1-С6-алкильный радикал, подвергают взаимодействию с соответствующим соединением формулы I, в которой R представляет собой цепь В, в которой R’ является атомом водорода, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.8. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой R2 представляет собой фенил, замещенный группой - NR6R7, где каждый из R6 и R7 является атомом водорода, отличающийся тем, что восстанавливают соответствующее соединение формулы I, в которой R2 является фенилом, замещенным нитро-группой, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.9. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой R2 представляет собой фенил, замещенный группой -CONHR9, и/или R3, и/или R4 представляют собой фенил, замещенный группой CONR10R11, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы I, в которой R2, и/или R3, и/или R4 представляет собой фенил, замещенный группой -СООR5, где R5 обозначает алкил или фенил, возможно замещенный атомами галогена, подвергают взаимодействию, соответственно, с амином H2NR9 или HNR10R11, где R9, R10 и R11 имеют значения, указанные в п.1, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.10. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2 представляет собой фенил, замещенный гидроксилом, отличающийся тем, что подвергают гидролизу соответствующее соединение формулы I, в которой R2 представляет собой фенил, замещенный алкоксигруппой, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.11. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2 представляет собой фенил, замещенный группой -NНалк, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы I, в которой R2 представляет собой фенил, замещенный группой -N(alk)COOR8, где R8 обозначает трет-бутильный радикал, подвергают снятию защиты с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.12. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2, и/или R3, и/или R4 представляют собой фенил, замещенный группой -COOR5 или -СООалк, отличающийся тем, что этерифицируют производное формулы IX в которой R обозначает цепь С=С (SO2R1)R’2 или С(OR’)CH(SO2R1)R’2, a R1, R’2, R’3 и R’4 имеют значения, указанные для радикалов R1, R2, R3 и R4 в п.1, при условии, что, по крайней мере, один из радикалов R’2, R’3 и R’4 является фенилом, замещенным карбоксилом, с помощью производного формулы R5OH, где R5 обозначает алкил или фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена,с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.13. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2 обозначает фенил, замещенный алкилтио-алкильной группой, отличающийся тем, что производное формулы IX в которой R обозначает цепь С=С(SO2R1)R’2 или С(OR’)CH(SO2R1)R’2, а R’, R1, R’3 и R’4 имеют значения, указанные для радикалов R’, R1, R3 и R4 в п.1, а радикал R’2 является фенилом, замещенным галогеналкилом,подвергают взаимодействию с алкилтиолатом натрия, где алкильная часть представляет собой нормальную или разветвленную цепь с 1-6 атомами углерода, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.14. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2, и/или R3, и/или R4 представляют собой фенил, замещенный гидроксиалкильной группой, алкил которой содержит один атом углерода, отличающийся тем, что восстанавливают соединение формулы I, в которой по крайней мере один из радикалов R2, R3 и R4 представляет собой ароматический радикал, замещенный формилом, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.15. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 3 и/или R4 представляют собой ароматический радикал, замещенный группой -alk-NR"6R"7, в которой alk обозначает алкил, содержащий один атом углерода, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой, по крайней мере, один из радикалов R3 и R4 представляет собой ароматический радикал, замещенный формилом, подвергают взаимодействию с амином HNR"6R"7, где R"6 и R"7 имеют значения, указанные для формулы I, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.16. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2 представляет собой фенил, замещенный группой -CONHR9, и/или R3, и/или R4 означают фенил, замещенный группой -CO-NR10R11, отличающийся тем, что производное формулы IX в которой R обозначает цепь С=С(SO2R1) R’2 или C(OR’)CH(SO2R1)R’2, a R’, R1, R’2, R’3 и R’4 имеют значения, указанные для заместителей R’, R1, R2, R3 и R4 по п.1, при условии, что по меньшей мере один из заместителей R’2, R’3, R’4 обозначает фенил, замещенный карбоксилом,подвергают взаимодействию с соответствующим амином H2NR9 или HNR10R11, в которых R9, R10 и R11 имеют такие же значения, которые указаны для формулы I, с последующим выделением целевого продукта и при желании превращают полученное соединение в соль с минеральной или органической кислотой.17. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2 означает фенил, замещенный группой -CO-NH-NR6R7, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы I, в которой R2 представляет собой фенил, замещенный группой -COOR5, где R5 представляет радикал алкил или фенил, возможно замещенный атомами галогена, подвергают взаимодействию с гидразином H2N-NR6R7, где R6 и R7 имеют значения, указанные для формулы I, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.18. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2 представляет собой фенил, замещенный группой -CO-NHR9, где R9 обозначает атом водорода, и/или R3, и/или R4 представляют собой фенил, замещенный группой -CO-NR10R11, где R10 и R11 обозначают атомы водорода, отличающийся тем, что гидролизуют соответствующее соединение формулы I, в которой 2, и/или R3, и/или R4 представляют собой фенил, замещенный группой циано, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.19. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2 представляет собой фенил, замещенный группой -O-alk-NR12R13, отличающийся тем, что производное формулы IX в которой R обозначает цепь С=С(SO2R1)R’2 или C(OR’)CH(SO2R1)R’2, а R’, R1, R’3 и R’4 имеют значения, указанные для радикалов R’, R1, R3 и R4 в п.1, а радикал R’2, обозначает фенил, замещенный группой -O-alk-Hal, где alk обозначает алкильный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, a Hal обозначает атом галогена,подвергают взаимодействию с амином HNR12R13, где R12 и R13 имеют значения, указанные в п.1, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.20. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 3 и/или R4 представляют собой фенил, замещенный группой -alk-NR"6R"7, отличающийся тем, что производное формулы IX в которой R обозначает цепь С=С(SO2R1)R’2 или С(OR’)CH(SO2R1)R’2, a R’, R1, R’2, R’3 и R’4 имеют значения, указанные для радикалов R’, R1, R2, R3 и R4 в п.1, при условии, что, по крайней мере, один из радикалов R’3 и R’4 является фенилом, замещенным группой -alk-Cl, где alk обозначает алкильный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, подвергают взаимодействию с амином HNR"6R"7, где R"6 и R"7 имеют значения, указанные в п.1, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.21. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой R представляет собой цепь формулы В, R’ обозначает атом водорода, и R3 и/или R4 представляют фенил, замещенный гидроксиалкилом, в котором алкильный остаток содержит один атом углерода, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы I, в которой R представляет собой цепь В, R’ обозначает атом водорода, a R3 и/или R4 обозначают ароматический радикал, замещенный одним или несколькими радикалами -СООалк, подвергают взаимодействию с гидридом диизобутилалюминия, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.22. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2 представляет собой фенильный радикал, замещенный группой -NR’6R’7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, замещенный в положении 4 алкильным радикалом, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы I, в которой R2 представляет собой фенильный радикал, замещенный группой -NR’6R’7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, подвергают взаимодействию с производным alk-CHO, где alk обозначает алкильный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.23. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2 представляет собой фенильный радикал, замещенный группой -NR’6R’7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, замещенный в положении 4 радикалом -COO-alk, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы I, в которой R2 представляет собой фенильный радикал, замещенный группой -NR’6R’7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, подвергают взаимодействию с производным формулы Hal-COO-alk, где alk обозначает алкильный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, a Hal обозначает атом галогена, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.24. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2 представляет собой фенильный радикал, замещенный группой -NR6R7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, замещенный в положении 4 радикалом -CO-NH-alk или -CS-NH-alk, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы I, в которой R2 представляет собой фенильный радикал, замещенный группой -NR6R7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, подвергают взаимодействию с производным формулы Y=C=N-alk, в которой alk обозначает алкильный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, a Y обозначает атом серы или кислорода, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.25. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2 представляет собой фенильный радикал, замещенный группой -NR’6R’7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, замещенный в положении 4 радикалом -CO-alk-NHCOOalk, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы I, в которой R2 представляет собой фенильный радикал, замещенный группой -NR’6R’7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, подвергают взаимодействию с кислотой формулы alk-OOC-HN-alk-COOH, в которой alk обозначает алкильный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, с последующим снятием защиты у продукта, выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.26. Способ получения соединений формулы I по п.1, в которой 2 представляет собой фенильный радикал, замещенный группой -NR’6R’7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, замещенный в положении 4 радикалом -CO-alk, где alk обозначает метильный радикал, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы I, в которой R2 представляет собой фенильный радикал, замещенный группой -NR’6R’7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом, с последующим выделением целевого соединения, которое при желании превращают в соль с минеральной или органической кислотой.27. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 или 2 в количестве от 1 до 1000 мг.28. Лекарственное средство, обладающее антагонистическим действием, содержащее в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы I по одному из п.1 или 2.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к производным азетидина формулы их оптическим изомерам, их солям, а также к способу их получения и к лекарственным средствам на их основе.В формуле IR обозначает цепь R1 обозначает радикал метил или этил,R2 обозначает либо ароматический радикал, выбранный из фенила, нафтила и инденила, которые могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, радикалами: алкил, алкокси, -COalk, гидрокси, -COOR5, формил, трифторметил, трифторметилсульфанил, трифторметокси, нитро, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, -N(alk)COOR8, циано, -CONHR9, -CO-NR16R17, алкилсульфанил, гидроксиалкил, -O-alk-NR12R13 или алкилтиоалкил, либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3-дигидробензофурил, 2,3-дигидробензотиенил, индолинил, индолил, изохроманил, изохинолил, пиридил, хинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, тиазолил или тиенил, которые могут быть незамещенными или замещены атомом галогена, алкилом, алкокси, -COOR5, трифторметилом, трифторметилсульфанилом, трифторметокси, нитро, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, циано, -CONHR9, алкилсульфанилом, гидроксиалкилом или алкилтиоалкилом;R3 и R4, одинаковые или различные, обозначают либо ароматический радикал, выбранный из фенила, нафтила и инденила, которые могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, радикалами: алкил, алкокси, формил, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, -COalk, циано, -COOR5, -CONR10R11, -CO-NH-NR6R7, алкилсульфанил, гидроксиалкил, -alk-NR6R7 или алкилтиоалкил; либо гетероароматический радикал, выбранный из циклов: бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, 2,3-дигидробензофурил, 2,3-дигидробензотиенил, фурил, изохроманил, изохинолил, пирролил, хинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, тиазолил или тиенил, которые могут быть незамещенными или замещены галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, циано, -COOR5, -CONHR9, -CO-NH-NR6R7, -CO-NR10R11, -alk-NR6R7, алкилсульфанилом, гидроксиалкилом или алкилтиоалкилом;R5 обозначает радикал алкил или фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;R6 и R7, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкил, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk или гидроксиалкил, или же R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий еще один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы или азота, а возможно замещенный одним или несколькими радикалами: алкил, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, оксо, гидроксиалкил, -alk-O-alk и -CO-NH2;R8 обозначает алкильный радикал;R9 обозначает атом водорода или радикал алкил или алкил, замещенный диалкиламино, фенилом, циклоалкилом (возможно замещенным группой -COOalk) или насыщенным или ненасыщенным моно- или бициклическим 3-10-членным гетероциклом, возможно содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и возможно замещенным одним или несколькими алкильными радикалами;R10 и R11, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий еще один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы или азота, и возможно замещенный алкильным радикалом;R12 и R13, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или радикал алкил или циклоалкил, или же R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий еще один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы или азота, и возможно замещенный алкилом, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15 или насыщенным моно- или бициклическим 3-10-членным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота;R14 и R15, одинаковые или различные, обозначают атом водорода, радикал алкил или -COOalk;R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий еще один гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота;R’ обозначает атом водорода или радикал -CO-alk; где alk обозначает радикал алкил или алкилен.В приведенных выше или ниже определениях, если не сказано обратного, алкильные, алкиленовые и алкоксильные радикалы или части имеют нормальную или разветвленную цепь и содержат от 1 до 6 атомов углерода.Из алкильных радикалов можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил. Из алкоксирадикалов можно назвать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси.Термин галоген включает хлор, фтор, бром и йод.Когда R2,и/или R3, и/или R4 независимо обозначают замещенный фенил, то он преимущественно является моно-, ди- и тризамещенным.Когда R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, преимущественно представляющий собой цикл: азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил, имидазолил, тиоморфолинил или фурил, которые могут быть замещены радикалом алкил, гидроксиалкил, -alk-O-alk, -CONH2, -COalk, -COOalk, оксо, -CSNHalk, -CONHalk или -CO-alk-NR14R15 и, в частности, радикалом метил, этил, пропил, изобутил, ацетил, N,N-диметиламинометилкарбонил, метилоксикарбонил, метилкарбамоил, метилтиокарбамоил, N-метиламинометилкарбонил, N-метил-N-трет-бутоксикарбониламинометилкарбонил, оксо, -CSNHCH3, -СОNНСН3.Когда R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, то последний преимущественно представляет собой цикл: азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил или тиоморфолинил, которые могут быть замещены алкилом.Когда R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, то последний преимущественно представляет собой цикл: азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил или тиоморфолинил, которые могут быть замещены алкилом, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15 или насыщенным моно- или бициклическим 3-10-членным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, в частности радикал тиоморфолинил.Когда R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, то последний преимущественно представляет собой пиперидил.Когда R9 обозначает алкильный радикал, замещенный насыщенным или ненасыщенным моно- или бициклическим 3-10-членным гетероциклом, возможно содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, то последний преимущественно представляет собой цикл: пирролидинил, тетрагидрофурил, морфолинил или пирролил, которые могут быть замещены одним или несколькими алкильными радикалами.Соединения формулы I могут быть в форме энантиомеров и диастереоизомеров. Эти оптические изомеры и их смеси составляют часть изобретения.Соединения формулы I, где R представляет собой цепь формулы А, могут быть получены дегидратацией соединения формулы в которой R1, R2, R3 и R4 имеют те же значения, как в формуле I, a R’’ обозначает радикал гидрокси, метансульфонилокси или ацетилокси.Эту дегидратацию осуществляют с использованием любого известного метода, позволяющего дегидратировать спирт или одно из его производных с образованием соответствующего алкена. Преимущественно используют производные, в которых R’’ является метансульфонилокси- или ацетилоксигруппой, получаемые из соответствующих производных, в которых R’’является гидроксигруппой, при действии метансульфонилхлорида или ацетилхлорида в среде инертного растворителя, такого как пиридин, тетрагидрофуран, диоксан, хлорированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ), при температуре от 5 до 20С с последующей обработкой основанием, таким как гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия или калия), амины типа триалкиламинов (например, триэтиламин), 4-диметиламино-пиридина или диаза-1,8-бицикло[5.4.0]ундец-7-ена, при температуре от 0С до температуры кипения реакционной среды. Метансульфонилокси- или ацетилоксипроизводные могут быть выделены или использоваться без выделения.Соединения формулы I, в которой R является цепью В, где R’ представляет атом водорода, могут быть получены взаимодействием производного формулы II R1SO2CH2R2, в которой R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы I, с азетидином формулы в которой R3 и R4 имеют те же значения, как в формуле I.Реакции обычно проводят в среде инертного растворителя типа простого эфира (например, тетрагидрофурана) в присутствии сильного основания, такого как диизопропиламид лития, трет-бутилат калия или н-бутиллитий, при температуре от -70 до -15С.Производные формулы II могут быть получены с применением или по аналогии с методами, описанными в примерах. В частности, реакции проводят в соответствии со следующими схемами реакций: где Hal обозначает атом галогена, преимущественно хлора, брома или йода, a R1 и R2 имеют те же значения, как в формуле I.Реакцию (а) обычно проводят в среде инертного растворителя, такого как диметилформамид или алифатический С1-С4-спирт, при температуре от 20 до 30С.Реакцию (b) проводят с использованием всех известных методов, позволяющих окислять серусодержащие производные без затрагивания остальной части молекулы, такие, например, как методы, описанные M. HUDLICKY, Oxidation in organic chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). В частности, действуют органической надкислотой или солью этой надкислоты (надкарбоновые или надсульфоновые кислоты, в частности надбензойная кислота, 3-хлорнадбензойная кислота, 4-нитронадбензойная кислота, надуксусная кислота, трифторнадуксусная кислота, надмуравьиная кислота, мононадфталевая кислота) или минеральными кислотами или их солями (например, надйодной или надсерной кислотами) в среде инертного растворителя, такого как хлорированные растворители (например, хлороформ, дахлорметан), при температуре от 0 до 25С. Может быть также использована перекись водорода или перйодат (например, перйодат натрия) в среде инертного растворителя, такого как алифатические спирты C1-C4 (например, метанол, этанов), вода или смесь этих растворителей, при температуре от 0 до 20С. Можно также работать с использованием трет-бутилгидропероксида в присутствии тетраизопропилата титана в среде алифатического спирта C1-C4 (например, метанола или этанола) или водно-спиртовой смеси при температуре, близкой к 25С, или с использованием оксонаR (пероксимоносульфата калия) в среде алифатического спирта C1-C4 (например, метанола или этанола) в присутствии воды, уксусной кислоты или серной кислоты при температуре, близкой к 20С.Реакцию (с) проводят преимущественно в инертном растворителе, таком как алифатические спирты C1-C4 (например, метанол или этанол), при температуре от 20С до температуры кипения реакционной среды.Производные формулы IV можно приобрести на рынке или получить с использованием или по аналогии с методами, описанными в примерах. В частности, применяют галогенирование метилированного производного или соответствующего спирта с помощью галогенирующего агента, такого как бромисто-водородная кислота, в среде уксусной кислоты при температуре, близкой к 20С, или N-бром- или N-хлорсукцинамид в присутствии перекиси бензоила в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод, при температуре кипения реакционной среды. Метилированные производные или соответствующие спирты выпускаются на рынок или могут быть получены по методам, описанным BRINE G.A. с соавт., J. Heterocycl. Chem., 26, 677 (1989) и NAGARATHNAM D., Synthesis, 8, 743 (1992) и в примерах.Азетидионы формулы III могут быть получены с использованием или по аналогии с методами, описанными KATRITZKY A.R. с соавт., J.Heterocycl. Chem., 271 (1994) или DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 5433 (1996) или в примерах. Реакции обычно проводят в соответствии со следующей схемой: где R3 и R4 в формулах имеют те же значения как в формуле I, а X обозначает атом хлора или брома.На стадии А реакцию проводят преимущественно в инертном растворителе, таком как алифатические спирты C1-C4 (например, этанол или метанол), возможно в присутствии гидроксида щелочного металла при температуре кипения реакционной среды.На стадии В восстановление обычно проводят с помощью гидрида лития или алюминия в тетрагидрофуране при температуре кипения реакционной среды.На стадии С работают преимущественно в среде инертного растворителя, такого как алифатический C1-C4 спирт (например, этанол, метанол), в присутствии гидрокарбоната натрия при температуре от 20С до температуры кипения реакционной среды.На стадии D окисление обычно проводят в ДМСО с помощью комплекса пиридин-сульфотриоксид при температуре, близкой к 20С, или с помощью диметилсульфоксида в присутствии оксалилхлорида и триэтиламина при температуре от -70 до -50С.На стадии Е реакцию проводят по методу, описанному GRISAR М. с соавт. в J. Med. Chem., 885 (1973). Получают магниевое соединение из бромированного производного и затем в реакцию вводят нитрил в среде простого эфира, например диэтилового эфира, при температуре от 0С до температуры кипения реакционной среды. После гидролиза спиртом промежуточный имин восстанавливают in situ борогидридом натрия при температуре от 0С до температуры кипения реакционной среды.Производные R3-CO-R4 выпускаются на рынок или могут быть получены с использованием или по аналогии с методами, описанными KINDER N.G. с соавт., J. Chem. Soc Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS М., Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKINNER с соавт., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52) 9453 (1995); MEDICI А. с соавт., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R.D. с соавт., J. Org. Chem., 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. с соавт., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. с соавт., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 и JP-94-261393.Производные R3Br выпускаются на рынок или могут быть получены с использованием или по аналогии с методами, описанными BRANDSMA L. с соавт., Synth. Comm., 20 (11) 1697 и 3153 (1990); LEMAIRE М. с соавт., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); GODA Н. с соавт., Synthesis., 9, 849 (1992); BAUERLE Р. с соавт., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).Производные R4CN выпускаются на рынок или могут быть получены с использованием или по аналогии с методами, описанными BOUYSSOU Р. с соавт., J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. с соавт., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. с соавт., J. Het. Chem., 17, 1333 (1980); PERCEC V. с соавт., J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995).Соединения формулы I, в которой R является цепью В, где R’ представляет атом водорода, могут быть получены взаимодействием производного формулы VI R3СН(Вr)R4, в которой R3 и R4 имеют те же значения, как в формуле I, с производными формулы в которой R1 и R2 имеют те же значения, как в формуле I.Эту реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия), в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре кипения реакционной среды.Производные формулы VI выпускаются на рынок или могут быть получены с использованием или по аналогии с методом, описанным BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933). Как правило, осуществляют бромирование соответствующего спирта R3СНОНR4 с помощью бромисто-водородной кислоты в среде уксусной кислоты при температуре от 0С до температуры кипения реакционной среды.Соответствующие спирты R3СНОHR4 выпускаются на рынок или могут быть получены с использованием или по аналогии с методами, описанными PLASZ А.С. с соавт., J. Chem. Soc. Chem. Соmm., 527 (1972).Производные формулы VII могут быть получены гидролизом производных формулы в которой R1 и R2 имеют те же значения, как в формуле I.Эту реакцию обычно проводят с использованием хлористо-водородной кислоты в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, диоксан), при температуре, близкой к 20С.Производные формулы VIII получают взаимодействием винилхлорформиата с соответствующими соединениями формулы I, в которой R представляет собой цепь формулы (В), где R’ представляет гидроксирадикал, а R3 и R4 являются фенильными радикалами, в инертном растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, или хлороформ), при температуре от 0С до температуры кипения реакционной смеси.Соединения формулы I, в которой R является цепью (В), где R’ представляет радикал -CO-alk, могут быть получены взаимодействием галогенидов формулы Hal-CO-alk, в которой Hal обозначает атом галогена и преимущественно атом хлора, a alk обозначает алкильный радикал, с соответствующими соединениями формулы I, в которой R представляет собой цепь (В), где R’ представляет собой атом водорода.Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, хлорированный растворитель (например, дихлорметан или хлороформ), при температуре от -50 до 20С в присутствии н-бутиллития.Соединения формулы I, в которой R2 является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным группой -NR6R7, где каждый из R6 и R7 является атомом водорода, могут быть также получены восстановлением соответствующих соединений формулы I, в которой R2 обозначает нитрозамещенный ароматический или гетероароматический остаток.Эту реакцию проводят с использованием любого метода, позволяющего восстановить нитрогруппу до аминогруппы без затрагивания остальной части молекулы. Преимущественно используют железо в присутствии хлористо-водородной кислоты в среде алифатического спирта C1-C4, такого как этанол, при температуре кипения реакционной смеси.Соединения формулы I, в которой R2 является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным группой –CONHR9, и/или R3, и/или R4 являются ароматическими или гетероароматическими радикалами, замещенными группой –CONR10R11, могут быть также получены взаимодействием соответствующих соединений формулы I, в которой R2, и/или R3, и/или R4 являются ароматическими или гетероароматическими радикалами, замещенными группой –COOR5, в которой R5 обозначает алкил или фенил, который может быть замещен атомами галогена с соответственно амином H2NR9 или HNR10R11, где R9, R10 и R11 имеют те же значения, как в формуле I.Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, дихлорметан или хлороформ), при температуре от 0С до температуры кипения реакционной смеси.Соединения формулы I, в которой R2 является ароматическим радикалом, замещенным гидроксилом, и/или R3, и/или R4 являются ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным гидроксилом, могут быть также получены гидролизом соответствующих соединений формулы I, в которой 2 является ароматическим радикалом, замещенным алкокси, и/или R3, и/или R4 являются ароматическими или гетероароматическими радикалами, замещенными алкокси.Эту реакцию проводят с использованием любого метода гидролиза алкоксигруппы в гидроксигруппу без затрагивания остальной части молекулы. Преимущественно гидролиз осуществляют с помощью трибромида бора в хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, близкой к 20С.Соединения формулы I, в которой R2 является ароматическим радикалом, замещенным группой -NR6R7, где R6 обозначает алкил, a R7 представляет атом водорода, могут быть также получены снятием защиты у соответствующих соединений формулы I, в которой R2 представляет собой ароматический радикал, замещенный группой -N(alk)COOR8, где R8 обозначает трет-бутильный радикал.Эту реакцию обычно осуществляют с помощью хлористо-водородной кислоты в среде растворителя, такого как диоксан, при температуре, близкой к 20С.Соединения формулы I, а которой R2, и/или R3, и/или R4 означают ароматический или гетероароматический радикал, замещенный группой -COOR5, могут быть также получены этерификацией соединений формулы в которой R обозначает цепь C=C(SO2R1)R’2 или C(OR’)CH (SO2R1)R’2, a R1, R’2, R’3 и R’4 имеют те же значения, что и заместители R1, R2, R3 и R4 в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’2, R’3 и R’4 является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным карбоксилом, с помощью производного формулы R5OH, где R5 является алкилом или фенилом, возможно замещенным одним или несколькими атомами галогена.В том случае, когда R5 является алкилом, эту реакцию проводят обычно в присутствии минеральной кислоты (например, серной кислоты) при температуре от 20С до температуры кипения реакционной среды. Когда R5 является возможно замещенным фенилом, реакцию преимущественно проводят в присутствии карбодиимидов (например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или N,N’-дициклогексилкарбодиимида) в инертном растворителе типа амида (диметилформамид) или в хлорированном растворителе (например, хлористом метилене, дихлорэтане или хлороформе) при температуре от 0С до температуры кипения реакционной смеси.Производные формулы IX, в которой R представляют собой цепь C=C(SO2R1)R’2 или С (OR’) СН (SO2R1)R’2, a R’, R1, R’2, R’3 и R’4 имеют те же значения, что и заместители R’, R1, R2, R3 и R4 в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’2, R’3 и R’4 является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным карбоксилом, могут быть получены с использованием методов, описанных выше для получения соединений формулы I, исходя из соответствующих промежуточных продуктов, в частности по методу, описанному в примере 29.Соединения формулы I, в которой R2, и/или R3, и/или R4 означают ароматический или гетероароматический радикал, замещенный алкилтиоалкилом, могут быть также получены взаимодействием производных формулы IX, в которой R представляет собой цепь С=С (SO2R1)R’2 или С (OR’)CH(SO2R1) R’2, a R’, R1, R’2, R’3 и R’4 имеют те же значения, что и заместители R’, R1, R2, R3 и R4 в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’2, R’3 и R’4 является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным галогеналкилом, с алкилтиолатами натрия.Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе амидного типа (например, в диметилформамиде) при температуре, близкой к 20С.Производные формулы IX, в которой R представляет собой цепь C=C(SO2R1)R’2 или C(OR’)CH(SO2R1)R’2 a R’, R1, R’2, R’3 и R’4 имеют те же значения, что и заместители R’, R1, R2, R3 и R4 в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’2, R’3 и R’4 является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным галогеналкилом, могут быть получены взаимодействием тригалогенидов фосфора (предпочтительно трехбромистого фосфора) с соответствующими соединениями формулы I, в которой R2, и/или R3, и/или R4 являются ароматическими или гетероароматическими радикалами, замещенными гидроксиалкилом, в инертном растворителе, таком как хлорированные растворители (например, четыреххлористый углерод или хлороформ), при температуре, близкой к 20С.Соединения формулы I, в которой R2, и/или R3, и/или R4 означают ароматический радикал, замещенный гидроксиалкилом, в котором алкил содержит один атом углерода, могут быть также получены восстановлением соединений формулы I, у которых R2, R3 и R4 являются ароматическими радикалами, замещенными формилом.Эту реакцию обычно осуществляют с помощью борогидрида натрия в алифатическом спирте С1-С4 (например, метаноле или этаноле) при температуре, близкой к 0С.Соединения формулы I, в которой R3 и/или R4 является ароматическим радикалом, замещенным группой -alk-NR6R7, в которых alk обозначает алкил, содержащий один атом углерода, могут быть также получены действием соединений формулы I, в которой по крайней мере один из заместителей R3 и R4 является ароматическим радикалом, замещенным формилом, с аминами HNR6R7, где R6 и R7 имеют те же значения, как в формуле I.Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорированные растворители (например, дихлорметан), при температуре, близкой к 20С, в присутствии триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия.Соединения формулы I, в которой R2 является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным группой -CONHR9, и/или R3, и/или R4 являются ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным группой -СО-NR10R1, могут быть также получены взаимодействием производного формулы IX, в которой R представляет собой цепь C=C(SO2R1)R’2 или C(OR’)CH(SO2R1)R’2, a R’, R1, R’2, R’3 и R’4 имеют те же значения, что и заместители R’, R1, R2, R3 и R4 в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’2, R’3 и R’4 является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным карбоксилом, соответственно с амином H2NR9 или HNR10R11, где R9, R10 и R10 имеют те же значения, как в формуле I.Эту реакцию преимущественно проводят либо в присутствии применяемого в пептидной химии агента конденсации, такого как карбодиимиды (например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или N,N’-дициклогексилкарбодиимид) или N,N’-диимидазолкарбонил, в инертном растворителе, таком как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или диоксан), амиды (диметилформамид) или хлорированные растворители (например, хлористый метилен, дихлорэтан или хлороформ), при температуре от 0С до температуры кипения реакционной смеси, либо после предварительного связывания кислоты на смоле тетрафторфенильного типа формулы в которой S обозначает аминополистирольную смолу, в среде инертного растворителя, такого как диметилформамид, в присутствии 4-диметиламинопиридина при температуре, близкой к 20С. Связывание на смоле обычно осуществляется в диметилформамиде в присутствии 4-диметиламинопиридина и 1,3-диизопропилкарбодиимида при температуре, близкой к 20С.Соединения формулы I, в которой R2, и/или R3, и/или R4 являются ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным группой -CO-NH-NR6R7, могут быть также получены взаимодействием соответствующих соединений формулы I, в которой R2, и/или R3, и/или R4 являются ароматическими или гетероароматическими радикалами, замещенными группой -COOR5, где R5 обозначает алкильный радикал или фенил, возможно замещенные атомами галогена, с гидразинами H2N-NR6R7, где R6 и R7 имеют те же значения, как в формуле I.Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре, близкой к 20С.Соединения формулы I, в которой R2 является ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным группой -CO-NHR9, где R9 является атомом водорода, и/или R3,и/или R4 являются ароматическими или гетероароматическими радикалами, замещенными группой -CO-NR10R11, где R10 и R11 являются атомами водорода, могут быть также получены гидролизом соответствующих соединений формулы I, в которой 2, и/или R3, и/или R4 являются ароматическим или гетероароматическим радикалом, замещенным циано.Эту реакцию проводят с использованием любого известного метода, позволяющего переход от нитрилов к соответствующим карбамоилам без затрагивания остальной части молекулы. Для этой цели преимущественно используют хлористо-водородную кислоту в среде уксусной кислоты при температуре, близкой к 20С.Соединения формулы I, в которой R2 является ароматическим радикалом, замещенным группой O-alkNR12R13, могут быть также получены взаимодействием производных формулы IX, в которой R представляет собой цепь C=C(SO2R1)R’2 или С(OR’)CH(SO2R1)R’2, a R’, R1, R’2, R’3 и R’4 имеют те же значения, что и заместители R1, R2, R3 и R4 в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’2, R’3 и R’4 является ароматическим радикалом, замещенным группой -O-alk-Hal, где alk обозначает алкильный радикал, a Hal - атом галогена, преимущественно атом хлора или брома, с аминами HNR12R13, где R12 и R13 имеют те же значения, как в формуле I.Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии карбоната щелочного металла (например, карбоната калия) при температуре, близкой к 20С.Производные формулы IX, в которой R представляет собой цепь C=C(SO2R1)R’2 или С(OR’)CH(SO2R1)R’2, а R’, R1, R’2, R’3 и R’4 имеют те же значения, что и заместители R’, R1, R2, R3 и R4 в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’2, R’3 и R’4 является ароматическим радикалом, замещенным группой -O-alk-Hal, где alk обозначает алкильный радикал, a Hal обозначает атом галогена, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы I, в которой R2 является ароматическим радикалом, замещенным гидроксилом, с производными формулы Hal-alk-Hal, где Hal обозначает галоген.Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе кетонного типа (например, в метилэтилкетоне) в присутствии основания, такого как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия), при температуре кипения реакционной среды.Соединения формулы I, в которой R2 и/или R4 являются ароматическим радикалом, замещенным группой -alk-NR6R7, могут быть также получены взаимодействием производных формулы IX, в которой R представляет собой цепь C=C(SO2R1)R’2 или C(OR’)CH(SO2R1)R’2, а R’, R1, R’3, R’3 и R’4 имеют те же значения, что и заместители R’, R1, R2, R3 и R4 в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R3’ и R’4 является ароматическим радикалом, замещенным группой alk-Cl, где alk обозначает алкильный радикал, с аминами HNR6R7, где R6 и R7 имеют те же значения, как в формуле I.Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорированные растворители (например, дихлорметан), возможно в присутствии азотистого основания, такого как диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, при температуре от 5 до 25С.Производные формулы IX, в которой R представляет собой цепь C=C(SO2R1)R’2 или С(OR’)CH(SO2R1)R’2, а R’, R1, R’2, R’3 и R’4 имеют те же значения, что и заместители R’, R1, R2, R3 и R4 в формуле I, при условии, что по крайней мере один из заместителей R’3 и R’4 является ароматическим радикалом, замещенным группой -alk-Cl, могут быть получены взаимодействием тионилхлорида с соответствующим соединением формулы I, в которой по крайней мере один из заместителей R3 и R4 является ароматическим радикалом, замещенным одним или несколькими гидроксиалкильными радикалами.Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорированные растворители (например, дихлорметан), при температуре от 10 до 30С.Соединения формулы I, в которой R представляет собой цепь В, R’ представляет атом водорода, а R3 и/или R4 являются ароматическими радикалами, замещенными гидроксиалкилом, где алкил содержит один атом углерода, могут быть также получены взаимодействием гидрида диизобутилалюминия с соответствующими соединениями формулы I, в которой R представляет собой цепь В, R’ представляет атом водорода, а R3 и/или R4 являются ароматическим радикалом, замещенным одним или несколькими радикалами -COOR5, где R5 обозначает алкильный радикал.Эту реакцию обычно проводят в среде толуола при температуре от -30 до 0С.Соединения формулы I, в которой R2 является фенильным радикалом, замещенным группой -NR6R7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, замещенный в положении 4 алкильным радикалом, могут быть также получены взаимодействием соответствующих соединений формулы I, в которой R2 является фенильным радикалом, замещенным группой -NR6R7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, с производными формулы alk-CHO, где alk обозначает нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода.Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорированные растворители (например, дихлорэтан или хлороформ), в присутствии NаВН(ОСОСН3)3 при температуре, близкой к 20С.Соединения формулы I, в которой R2 является фенильным радикалом, замещенным группой -NR6R7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, замещенный в положении 4 группой -COOalk, могут быть также получены взаимодействием соответствующих соединений формулы I, в которой R2 является фенильным радикалом, замещенным группой -NR6R7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, с производными формулы Hal-COOalk, где alk обозначает алкильный радикал, а Hal представляет атом галогена, преимущественно атом хлора.Эту реакцию обычно проводят в пиридине при температуре, близкой к 20С.Соединения формулы I, в которой R2 является фенильным радикалом, замещенным группой -NR6R7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, замещенный в положении 4 группой -CO-NHalk или -CS-NHalk, могут быть также получены взаимодействием соответствующих соединений формулы I, в которой R2 является фенильным радикалом, замещенным группой -NR6R7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, с производными формулы Y=C=Nalk, где alk обозначает нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, a Y обозначает атом серы или кислорода.Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорированные растворители (например, дихлорметан), при температуре, близкой к 20С.Соединения формулы I, в которой R2 является фенильным радикалом, замещенным группой -NR6R7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, замещенный в положении 4 группой -CO-alk-NR14R15, могут быть также получены взаимодействием соответствующих соединений формулы I, в которой R2 является фенильным радикалом, замещенным группой -NR6R7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, с кислотой формулы R15R14N-alk-COOH, где alk обозначает алкильный радикал, a R15 и R14 имеют те же значения, как в формуле I, с последующим возможным снятием защиты у продукта, где R14 является трет-бутоксикарбонильным радикалом, с целью получения соединений, где R14 является атомом водорода.Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как хлорированные растворители (например, дихлорэтан), при температуре, близкой к 20С. Снятие защиты осуществляют с помощью муравьиной кислоты при температуре, близкой к 20С.Соединения формулы I, в которой R2 является фенильным радикалом, замещенным группой -NR6R7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, замещенный в положении 4 группой -CO-alk, где alk обозначает метильный радикал, могут быть также получены взаимодействием соответствующих соединений формулы I, в которой R2 является фенильным радикалом, замещенным группой -NR6R7, представляющей собой 1-пиперазинильный цикл, с уксусным ангидридом.Эту реакцию обычно проводят в присутствии пиридина при температуре, близкой к 20С.Специалистам должно быть понятно, что для того, чтобы избежать побочных реакций при осуществлении описанных выше способов по изобретению, может оказаться необходимым введение защитных групп для аминных, гидроксильных и карбоксильных функций. Этими группами являются такие группы, которые могут быть удалены, не вызывая изменений в остальной части молекулы. В качестве примеров защитных групп для аминной функции можно назвать трет-бутил- и метилкарбаматы, которые могут быть регенерированы с помощью йодтриметилсиланов или аллила с использованием палладиевых катализаторов. В качестве примеров защитных групп для гидроксильной функции можно назвать триэтилсилил и трет-бутилдиметилсилил, которые могут быть регенерированы с помощью тетрабутиламмонийфторида, или же асимметричные ацетали (например, метоксиметил- или тетрагидропиранил-), которые регенерируют с помощью хлористо-водородной кислоты. В качестве примеров защитных групп для карбоксильной функции можно назвать сложные эфиры (например, аллиловые или бензиловые), оксазолы и 2-алкил-1,3-оксазолины. Другие пригодные для использования защитные группы описаны GREENE T.W. с соавт., Protecting groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons.Соединения формулы I могут быть очищены с помощью обычных известных способов, например кристаллизации, хроматографии или экстракции.Энантиомеры соединений формулы I могут быть получены расщеплением рацемических смесей, например хроматографией на хиральной колонке по методу PIRCKLE W.H. с соавт., Asymmetric Synthesis, Vol.1, Academic Press (1983), или путем образования солей или синтезом, исходя из хиральных предшественников. Диастереоизомеры могут быть получены с использованием известных классических способов (кристаллизации, хроматографии или исходя из хиральных предшественников).Соединения формулы I могут быть при необходимости превращены в аддитивные соли минеральных или органических кислот в среде органического растворителя, такого как спирты, кетоны, простые эфиры или хлорированные растворители. Эти соли также составляют часть изобретения.В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей могут быть названы следующие соли: бензолсульфонат, гидробромид, гидрохлорид, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, йодат, изетионат, малеат, метансульфонат, метилен-бис--оксинафтоат, нитрат, оксалат, памоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, теофиллинацетат и п-толуолсульфонат.Соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами. Эти соединения имеют высокое сродство к рецепторам каннабиноидов, в особенности к рецепторам типа СВ1. Они являются антагонистами рецептора СВ1 и, следовательно, могут быть использованы при лечении и профилактике нарушений, затрагивающих центральную нервную систему, иммунную систему, сердечно-сосудистую или эндокринную систему, респираторную систему, желудочно-кишечный тракт, и нарушений репродуктивной системы (Hollister, Pharm. Rev., 38, 1986, 1-20; Reny и Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991); Consroe и Sandyk, в Marijuana/Cannabinoids, Neubiology and Neurophysiology, 459; Murphy L. and Barthe A., Eds, CRC Press, 1992), бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций.Таким образом, эти соединения могут быть использованы для лечения и профилактики психозов, включая шизофрению, расстройств, связанных с чувством тревоги, депрессии, эпилепсии, нейродегенерации, мозговые и спинномозговые расстройства, психические расстройства, черепную травму, панические приступы, периферические невропатии; глауком, мигрени, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, синдрома Рейно, дрожи, расстройства, связанного с навязчивым желанием совершить действие, старческого слабоумия, нарушения тимуса, синдрома Туретта, замедленной дискинезии, биполярных расстройств, раков, обусловленных медикаментами нарушений двигательного аппарата, дистоний, эндотоксемических шоков, гемморагических шоков, гипотонии, бессонницы, иммунологических болезней, бляшечного склероза, рвоты, астмы, нарушений аппетита (повышенного и пониженного аппетита), ожирения, расстройств памяти; при отнятии от груди в случае хронического лечения и в случае злоупотребления алкоголем или медикаментами (например, опиумом и его аналогами, барбитуратами, препаратами конопли, кокаином, амфетамином, фенциклидом, галлюциногенами и бензодиазепинами); в качестве анальгетиков и потенциализаторов анальгетической активности наркотических и ненаркотических медикаментов. Соединения формулы I могут быть также использованы для лечения или профилактики нарушений прохождения через кишечник, в качестве антибактериальных, антивирусных и антипаразитарных средств.Сродство соединений формулы I к рецепторам конопли определяли по методу, описанному KUSTER J.E., STEVENSON J.L., WARD S.J., D’AMBRA Т.Е., HAYCOCK D.A. в J. PhaRmacol. Exp. Ther., 264, 1352-1363 (1993).В этом тесте CI50 соединений формулы I ниже или равен 100 нМ.Антагонистическая активность была показана при помощи модели гипотермии, обусловленной агонистом рецептора конопли (СР-55940) у мышей, по методу, описанному Pertwee R.G. в Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).В этом тесте величина DE50 для соединений формулы I ниже или равна 50 мг/кг.Соединения формулы I обладают слабой токсичностью. При подкожном применении на мышах их DL50 больше 40 мг/кг.Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где:R обозначает цепь А или В, a R’ обозначает атом водорода или радикал -COalk;R1 обозначает радикал метил или этил;R2 обозначает либо ароматический радикал, выбранный из фенила и нафтила, которые незамещены или замещены одним или несколькими атомами галогена или радикалами алкил, алкокси, гидрокси, -COOR5, трифторметил, трифторметилсульфанил, трифторметокси, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, циано, -CONHR9, алкилсульфанил, гидроксиалкил, нитро, -CO-NR16R17, -O-alk-NR12R13 или алкилтиоалкил, либо гетероароматический радикал, выбранный из изохинолила, пиридила, хинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолила и тиенила, незамещенных или замещенных атомом галогена, радикалом алкил, алкокси, -COOR5, трифторметил, трифторметилсульфанил, трифторметокси, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, циано, -CONHR9, алкилсульфанил, гидроксиалкил, нитро и алкилтиоалкил;R3 и R4, одинаковые или различные, обозначают либо ароматический радикал, выбранный из фенила и нафтила, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена, радикалами алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси, -CONR10R11, -alk-NR6R7, гидроксиалкил, формил, -COOR5, либо гетероароматический радикал, выбранный из тиазолильного и тиенильного циклов, незамещенных или замещенных атомом галогена, алкилом, алкокси, -CO-NR10R11, -alk-NR6R7, гидроксиалкилом или -COOR5;R5 обозначает алкил или фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;R6 и R7, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкил, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk или гидроксиалкил, или же R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, возможно сожержащий еще один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы или азота, а также возможно замещенный одним или несколькими радикалами алкил, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, оксо, гидроксиалкил, -alk-O-alk и -CO-NH2;R9 обозначает атом водорода, или алкил, или алкил, замещенный диалкиламино, фенилом, циклоалкилом (возможно замещенным группой -COOalk) или насыщенным или ненасыщенным моно- или бициклическим 3-10-членным гетероциклом, возможно содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и возможно замещенным одним или несколькими алкильными радикалами;R10 и R11, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий еще один гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота, и возможно замещенный алкильным радикалом;R12 и R13, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или радикал алкил или циклоалкил, или же R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий еще один гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота, и возможно замещенный алкилом, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15 или насыщенным моно- или бициклическим 3-10-членным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота;R14 и R15, одинаковые или различные, обозначают атом водорода, радикал алкил или -COOalk;R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный моно- или бициклический 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий еще один гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота;alk обозначает радикал алкил или алкилен;их оптические изомеры и соли с минеральными или органическими кислотами.Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, у которых:R обозначает цепь А или В,R’ обозначает атом водорода или радикал -COalk,R1 обозначает радикал метил или этил,R2 обозначает либо ароматический радикал, выбранный из нафтила, фенила, фенила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, радикалами алкил, алкокси, гидрокси, -COOR5 (где R5 обозначает радикал алкил или фенил, возможно замещенный несколькими атомами галогена), трифторметил, трифторметилсульфанил, трифторметокси, -NR6R7 (где R6 и R7, одинаковые или различные, обозначают атом водорода, радикал алкил или -COOalk, или же R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперидила, пиперазинила или пиперазинила, замещенного одним или несколькими радикалами алкил, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15 (где R14 и R15, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкил), -CO-NH-NR6R7 (где R6 и R7, одинаковые или разные, обозначает атом водорода или алкил, или же R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из пиперидила, пиперазинила или пиперазила, замещенного одним или несколькими алкильными радикалами), циано, -CONHR9 (где R9 обозначает атом водорода или радикал алкил, который может быть замещен диалкиламино, фенилом, циклоалкилом (возможно замещенным группой -COOalk) или гетероциклом, выбранным из пирролидинила (возможно замещенного алкилом), тетрагидрофурила, морфолинила и пирролила), алкилсульфанил, гидроксиалкил, нитро, -CO-NR16R17 (где R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидильный цикл), -O-alkNR12R13 (где R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл морфолино) или алкилтиоалкил, либо гетероароматический радикал, выбранный из изохинолила, пиридила, хинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолила, тиенила или тиенила, замещенного группой -COOR5 (где R5 обозначает радикал алкил) или -СОNHR9 (где R9 обозначает радикал алкил),R3 и R4, одинаковые или различные, обозначают либо ароматический радикал, выбранный из фенила или фенила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, радикалами алкил, алкокси, трифторметил, трифторметокси, гидроксиалкил, формил, -COOR5 (где R5 обозначает радикал алкил), -CONR10R11 (где R10 и R11, одинаковые или различные, обозначает атом водорода или алкил), -alk-NR6R7 (где R6 и R7, одинаковые или различные, обозначает атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, -alk-O-alk, гидроксиалкил, или же R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из пиперидила (возможно замещенного алкилом или оксогруппой), пирролидинила (возможно замещенного алкилом, гидроксиалкилом, -alk-O-alk или -CO-NH2), тиоморфолинила, морфолинила, пирролила и пиперазинила, возможно замещенного группами оксо, алкилом, гидроксиалкилом, -COOR5 (где R5 является алкильным радикалом), либо гетероароматический радикал, выбранный из тиазолила или тиенила, alk обозначает радикал алкил или алкилен, их оптические изомеры и их соли с минеральными или органическими кислотами.Предпочтительно R2 является замещенным фенильным радикалом, который является монозамещенным, в частности в положении 3, или дизамещенным, в частности в положениях 3, 5; 2, 5 или 2, 3.Предпочтительно R3 является замещенным фенильным радикалом, который является монозамещенным, в частности в положении 4, или дизамещенным, в частности в положениях 2, 4.Предпочтительно R4 является замещенным фенильным радикалом, который является монозамещенным, в частности в положении 4, или дизамещенным, в частности в положениях 2, 4.Из предпочтительных соединений могут быть названы следующие:1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-метилсульфонил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-хлорфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидин,1-бензгидрил-3-[(3,5-дихорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(2,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[[2,3-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-фторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-бромфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-йодфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметоксифенил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилфенил) метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-{[3,5-бис(трифторметил)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидин,1-бензгидрил-3-[(3,5-дибромфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-метоксикарбонилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-карбамоилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[{метилсульфонил)(нафт-1-ил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-метоксифенил)метил]-3-[{3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-метилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил]азетидин,(R)-3-[3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил]азетидин,(S)-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил]азетидин,1-[бис(4-трифторметоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-трифторметилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метилсульфонилметилен}азетидин,(RS)-1-[(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-[(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-[(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-гидроксиметил)фенил]метил}-3-[{3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-{(4-хлорфенил)[4-гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-{(4-хлорфенил)[4-гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-пирролидилметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R}-1-{(4-хлорфенил)[4-пирролидилметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-{(4-хлорфенил)[4-пирролидилметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{{RS)-(4-хлорфенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил-метил)-фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[(-(3,3-диметилпиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(тиоморфолин-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[(4-(тиоморфолин-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(тиоморфолин-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(N-этил-N-циклогексиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(N-этил-N-циклогексиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(N-этил-N-циклогексиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин1-{{(RS)-(4-хлорфенил){4-[(4-этоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{{(R)-(4-хлорфенил){4-[(4-этоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{{(S)-(4-хлорфенил){4-[(4-этоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)(4-хлорфенил)[4-(N-циклопропил-N-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)(4-хлорфенил)[4-(N-циклопропил-N-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)(4-хлорфенил)[4-(N-циклопропил-N-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(диизопропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(диизопропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(диизопропиламинометил)фенил]метил}3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{{(RS)(4-хлорфенил){4-[бис{2-мeтoкcиэтил)аминометил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин1-{{(R)-(4-хлорфенил){4-[бис-(2-метоксиэтил)аминометил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{{(S)-(4-хлорфенил){4-[бис-(2-метоксиэтил)аминометил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(ди-н-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(ди-н-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(ди-н-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(пиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(пиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(пиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(4-метилпиперазин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(4-метилпиперазин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(4-метилпиперазин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)(4-хлорфенил)[4-(морфолин-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(морфолин-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[{3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(морфолин-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(диэтиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(диэтиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(диэтиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(пиперазин-2-он-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(пиперазин-2-он-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(пиперазин-2-он-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(RS)-(4-хлорфенил)[4-(имидазол-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(R)-(4-хлорфенил)[4-(имидазол-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-{(S)-(4-хлорфенил)[4-(имидазол-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N,N-диметилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N,N-диметилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N,N-диметилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N-этилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N-этилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N-этилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорфенил)метил]-3-[3,5-дифторфенил]метилсульфонилметилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-метилсульфанилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(3-метилсульфанилметил)(фенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-карбамоилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[{3-гидроксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис{4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-пирролидинилфенил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-гидроксиметилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{(метилсульфонил)[3-(N-пиперидилкарбамоил)фенил]метилен}азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-трифтор-метилсульфанилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(2-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(3-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин,(R)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин,(S)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин,(RS)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S}-1-[{4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфе-нил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-бензгидрил-3-[(этилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{{3-[N-(4-метилпиперазинил)карбамоил]фенил}(метилсульфонил)метилен}азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(2,2-диметилкарбогидразидо)(фенил](метилсульфонил)метилен}азетидин,1-[бис(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(п-толил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин,1-[(4-хлорфенил)(4-гидроксиметилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метиламинофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(RS)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(R)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,(S)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(2-метокси-карбонилтиен-5-ил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-гидрокси-3-[(метилсульфонил)(2-метоксикарбонилтиен-5-ил)метил]азетидин-(RS),1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(2-изобутиламинокарбонил-тиен-5-ил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метоксикарбонилфенил) (метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(пиридин-4-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ол,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(пиридин-4-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ол,3({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(3-морфолин-4-илпропил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(3-диметиламинопропил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-пирролидид-1-ил-этил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-диметиламино-1-метил-этил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(пиперидин-1-ил)-бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(изобутил)-бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(3-имидазол-1-ил-пропил)бензамид,3-({1[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-{2-диметиламиноэтил)бензамид,N’-метилгидразид-3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)бензойной кислоты,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(1-этилпирролидин-2-илметил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2,2-диметилпропил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-циклогексилметилбензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил}метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-циклопропилметилбензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-метилбутил)бензамид,3({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-фенилпропил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2,2-дифенилэтил)бензамид,3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-этилбутил)бензамид,метиловый эфир 4-{[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)бензоиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,2-амино-1-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}этанон,трет-бутиловый эфир (2-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты,1-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-метиламиноэтанон,трет-бутиловый эфир (2-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-N-метилкарбаминовой кислоты,N-метиламид 4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карботиоевой кислоты,N-метиламид 4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,метиловый эфир 4-[3-((1-[бис-{4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,1-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-4-изобутилпиперазин,1-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-4-этилпиперазин,4-ацетил-1-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин,1-{4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-диметиламиноэтанон,1-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин,трет-бутиловый эфир 4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,3-ацетокси-1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин,(RS)-4-[4-((4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)(метансульфонилметилен]азетидин-1-ил}метил)бензил]морфолин,4-{4-{3-[(1-бензгидрилазетидин-3-илиден)метансульфонилметил]фенокси}бутил)морфолин,4-(4-{3-[(1-бензгидрилазетидин-3-илиден)метансульфонилметил]фенокси}пропил)морфолин,их оптические изомеры и их соли.Из перечисленных соединений особенно предпочтительны следующие соединения:1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин,1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол,3-ацетокси-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил)метилсульфонилметил-(RS)]азетидин,их оптические изомеры и их соли с минеральными или органическими кислотами.Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объема.Пример 1К охлажденному до 5С раствору 1 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в 10 см3 пиридина добавляют 0,3 см3 метансульфонилхлорида, перемешивают 2 часа при 5С и добавляют при 5С 1 г 4-диметиламинопиридина в 10 см3 дихлорметана. Раствор перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 25 см), элюируя дихлорметаном при давлении азота 0,5 бар и собирая фракции объемом 80 см3. Фракции 17-20 объединяют и затем досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 10 см3 диэтилового эфира, получая 0,14 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидина с т.пл. 210С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NСН2), 4,75 (1Н, с, NСН), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2 СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,40-7,60 (9Н, м, 9СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен следующим образом: к охлажденному до С раствору 1,4 см3 диизопропиламина в 10 см3 тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 6,25 см3 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане, охлаждают до -70С, после чего добавляют смесь 1,7 г бензилметилсульфона в 30 см3 тетрагидрофурана и продолжают перемешивание при -70С в течение 45 мин. Затем вводят 2,4 г 1-бензгидрилазетидин-3-она, перемешивают 20 мин и оставляют смесь до самопроизвольного подъема температуры до комнатной. Реакционную смесь после этого фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток поглощают 50 см3 этилацетата, 30 см3 воды и 20 см3 1 н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают 30 см3 дистиллированной воды, отжимают и сушат, получая 2 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола с т.пл. 260С.1-Бензгидрил-3-азетидин-3-он получают, используя последовательность операций, описанную KATRITZKY A.R. с соавт. в J. Heterocycl. Chem., 271 (1994).Пример 2Повторяя последовательность операций примера 1 и исходя из 1,9 г 1-бензгидрил-3-[(3-метилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,52 см3 метансульфонилхлорида и 1,7 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 17 см), элюируя при давлении азота 0,5 бар дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с этанолом (98,5/1,5 по объему), собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 5 и 6 объединяют и затем досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из 2 см3 дихлорметана и 20 см3 диизопропилового эфира, получая 0,9 г 1-бензгидрил-3-[(3-метилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 180С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,35 (3Н, с, PhСН3), 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, С, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,20 (5Н, м, 5СН аром.), 7,30 (5Н, т, J=7 Гц, 5СН аром.), 7,50 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3-метилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 2,8 г метил(3-метилбензил)сульфона и 3,6 г 1-бензгидрилазетидин-3-она, и получают после очистки на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 25 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана и этанола (98,5/1,5 по объему) в качестве элюента 2,6 г твердого вещества. Последнее поглощают 25 см3 диизопропилового эфира и после отфильтровывания, отжима и сушки получают 1,9 г 1-бензгидрил-3-[{3-метилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола с т.пл. 170С.Метил(3-метилбензил)сульфон может быть получен следующим образом: к раствору 30 см3 воды, 30 см3 уксусной кислоты и 15 см3 36 н. серной кислоты добавляют при комнатной температуре 10,5 г оксонаR и затем 2,6 г метил(3-метилбензил)сульфида и 30 мл этанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч и поглощают 100 см3 воды и 100 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, отделяют, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,8 г метил(3-метилбензил)сульфона в виде смолы.Метил(3-метилбензил)сульфид может быть получен следующим образом: к раствору 3,7 г 3-метилбензилбромида в 25 см3 диметилформамида добавляют при перемешивании, поддерживая температуру в пределах 30С, 1,7 г метилтиолата натрия. Смесь перемешивают 2 часа при температуре около 20С и поглощают 50 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза 100 см3 воды, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,6 г метил(3-метилбензил)сульфида в виде масла.Пример 3К охлажденному до 5С раствору 3,3 г 1-бензгидрил-3-[(4-метилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в 10 см3 пиридина добавляют 0,3 см3 метансульфонилхлорида, перемешивают 2 часа при 5С и добавляют 1 г 4-диметиламинопиридина в 10 см3 дихлорметана при 5С. Раствор перемешивают 15 ч при комнатной температуре, после чего досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 25 см), элюируя дихлорметаном при давлении азота 0,5 бар и собирая фракции объемом 80 см3. Фракции 17-20 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 0,14 г 1-бензгидрил-3-[(4-метилфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина с т.пл. 210С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,30 (3Н, с, РhСН3), 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,20 (4Н, м, 4СН аром.), 7,30 (6Н, т, J=7 Гц, 6СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(4-метилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 4 г метил(4-метилбензил)сульфона и 5,1 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 3 г 1-бензгидрил-3-[(4-метилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола с т.пл. 226С.Метил(4-метилбензил)сульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 и исходя из 3,5 г метил (4-метилбензил)сульфида и 12,3 г оксонаR получают 3,5 г метил(4-метилбензил)сульфона в виде твердого вещества.Метил(4-метилбензил)сульфид может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 5,6 г 4-метилбензилбромида и 2,3 г метилтиолата натрия: получают 4,7 г метил(4-метилбензил)сульфида в виде твердого вещества.Пример 4К раствору 3,3 г 1-бензгидрил-3-[(2-метилфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в 50 см3 дихлорметана добавляют при комнатной температуре 0,7 см3 метансульфонилхлорида и затем 3,8 г 4-диметиламинопиридина. Раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании 3 часа и дважды экстрагируют 50 см3 воды. Органическую фазу отделяют, высушивают и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 25 см), элюируя при давлении азота 0,5 бар дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с этанолом (99/1 по объему) собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 6-17 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из 50 см3 диэтилового эфира, получая 2,6 г 1-бензгидрил-3-[(2-метилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде аморфной массы [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц); 2,30 (3Н, с, PhСН3), 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,50 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,70 (1Н, с, NCH), 7,10-7,35 (10Н, м, 10СН аром.), 7,45 (4Н, м, 4СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(2-метилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 3,4 г метил(2-метилбензил)сульфона и 4,3 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 3,4 г 1-бензгидрил-3-[(2-метилфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола с т.пл. 218С.Метил(2-метилбензил)сульфон получают следующим образом: повторяют последовательность операций примера 2 исходя из 4,5 г метил (2-метилбензил) сульфида и 16,2 г оксонаR и получая 3,4 г метил(2-метилбензил)сульфона в виде твердого вещества.Метил(2-метилбензил)сульфид получают следующим образом: повторяют последовательность операций примера 2 исходя из 5,6 г 2-метилбензилбромида и 2,1 г метилтиолата натрия, получая 4,5 г метил(2-метилбензил)сульфида в виде твердого вещества.Пример 5Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 2,1 г 1-бензгидрил-3-[(2-хлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,55 см3 метансульфонилхлорида и 2,3 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 25 см), элюируя дихлорметаном при давлении азота 0,5 бар и собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 12-18 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси 3 см3 дихлорметана и 40 см3 диэтилового эфира, получая 1,1 г 1-бензгидрил-3-[(2-хлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 204С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,60 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,70 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (7Н, м, 7СН аром.), 7,55 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(2-хлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 4 г (2-хлорбензил)метилсульфона и 4,6 г 1-бензгидрилазетидин-3-она; полученный остаток поглощают 50 см3 этилацетата, затем фильтруют и сушат. Получают 2,4 г 1-бензгидрил-3-[(2-хлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.(2-Хлорбензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 3,4 г (2-хлорбензил)метилсульфида и 12 г оксонаR, в результате чего получают 4 г (2-хлорбензил)метилсульфона в виде кристаллизующегося масла.(2-Хлорбензил)метилсульфид может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 4 г 2-хлорбензилбромида и 1,5 г метилтиолата натрия: получают 3,4 г (2-хлорбензил)метилсульфида в виде масла.Пример 6Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 3 г 1-бензгидрил-3-[(3-хлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,79 см3 метансульфонилхлорида и 3,3 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 25 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 2-5 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 40 см3 диэтилового эфира, получая 1,7 г 1-бензгидрил-3-[(3-хлорфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина с т.пл. 205С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,70 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (8Н, м, 8СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3-хлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 3,1 г (3-хлорбензил)метилсульфона и 3,4 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 3,4 г 1-бензгидрил-3-[(3-хлорфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.(3-Хлорбензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 3,2 г (3-хлорбензил)метилсульфида и 12 г оксонаR: получают 3,2 г (3-хлорбензил)метилсульфона в виде белого твердого вещества.(3-Хлорбензил)метил сульфид может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 4 г 3-хлорбензилбромида и 1,5 г метилтиолата натрия: получают 3,2 г (3-хлорбензил)метилсульфида в виде масла.Пример 7Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 3,3 г 1-бензгидрил-3-[(4-хлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,87 см3 метансульфонилхлорида и 3,6 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 25 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 8-12 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси 3 см3 дихлорметана и 30 см3 диэтилового эфира, получая 0,5 г 1-бензгидрил-3-[(4-хлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 192С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,70 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,40-7,55 (8Н, м, 8СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(4-хлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 2,8 г (4-хлорбензил)метилсульфона и 3,24 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают после кристаллизации из 80 см3 диэтилового эфира 3,4 г 1-бензгидрил-3-[(4-хлорфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.(4-Хлорбензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 3,5 г (4-хлорбензил)метилсульфида и 12,3 г оксонаR, в результате чего получают 3,5 г (4-хлорбензил)метилсульфона в виде твердого вещества.Пример 8Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 3,1 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,75 см3 метансульфонилхлорида и 3,1 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 25 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 6-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси 2 см3 дихлорметана и 30 см3 диэтилового эфира, получая 0,8 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 204С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,85 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (6Н, м, 6СН аром.), 7,70 (1Н, с, СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 4 г (3,5-дихлорбензил)метилсульфона и 4 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 3,2 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дихлорфенил) (метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.(3,5-Дихлорбензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 5,3 г (3,5-дихлорбензил)метилсульфида и 17 г оксонаR, в результате чего получают 5 г (3,5-дихлорбензил)метилсульфона в виде белого твердого вещества.(3,5-Дихлорбензил)метилсульфид может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 5 г 3,5-дихлорбензилбромида и 2 г метилтиолата натрия: получают 5,3 г (3,5-дихлорбензил)метилсульфида в виде масла.Пример 9Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 5 г 1-бензгидрил-3-[(3,4-дихлорфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола, 1,2 см3 метансульфонилхлорида и 3,8 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, высота 35 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 35 см3. Фракции 30-55 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 50 см3 диэтилового эфира, получая 1,5 г 1-бензгидрил-3-[(3,4-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина с т.пл. 170С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NСН2), 4,20 (2Н, с, NCH3), 4,70 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,35-7,50 (5Н, м, 5СН аром.), 7,65 (2Н, м, 2СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3,4-дихлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 4,5 г (3,4-дихлорбензил)метилсульфона и 4,3 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 5 г 1-бензгидрил-3-[(3,4-дихлорфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.(3,4-Дихлорбензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 4,3 г (3,4-дихлорбензил)метилсульфида и 13 г оксонаR, в результате чего получают 4,7 г (3,4-дихлорбензил)-метилсульфона в виде белого твердого вещества.(3,4-Дихлорбензил)метилсульфид может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 2,8 г 3,4-дихлорбензилбромида и 1,5 г метилтиолата натрия: получают 4,3 г (3,4-дихлорбензил)метилсульфида в виде масла.Пример 10Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 1,8 г 1-бензгидрил-3-[(2,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,4 см3 метансульфонилхлорида и 1,8 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 25 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметана в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 8-14 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси 2 см3 дихлорметана и 30 см3 диэтилового эфира, получая 1,2 г 1-бензгидрил-3-[(2,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 202С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,70 (2Н, м, NCH2), 4,25 (2Н, м, NCH2), 4,70 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,55-7,70 (3Н, м, SСН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(2,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 1,2 г (2,5-дихлорбензил)метилсульфона и 1,2 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 1,8 г 1-бензгидрил-3-[(2,5-дихлорфенил)(метилсульфонил) метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.(2,5-Дихлорбензил)метилсульфон может быть получен следующим образом: к раствору 2,7 г 2,5-дихлорбензилхлорида в 30 см3 этанола добавляют при комнатной температуре 1,9 г метансульфината натрия. Смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч, охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют 50 см3 воды и 50 см3 этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают 20 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,2 г (2,5-дихлорбензил)метилсульфона в виде белого твердого вещества.Пример 11Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 9,1 г 1-бензгидрил-3-[(2,4-дихлорфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола, 2,2 см3 метансульфонилхлорида и 7 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 5,5 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 40 см3. Фракции 27-39 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 20 см3 диэтилового эфира, получая 1,5 г 1-бензгидрил-3-[(2,4-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен ] азетидина с т.пл. 165С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,65 (2Н, м, NCH2), 4,25 (2Н, м, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (6Н, м, 6СН аром.), 7,80 (1Н, с, СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(2,4-дихлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 4,8 г (2,4-дихлорбензил)метилсульфона и 4,7 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 9,1 г 1-бензгидрил-3-[(2,4-дихлорфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде бурой аморфной массы.(2,4-Дихлорбензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 4 г (2,4-дихлорбензил)метилсульфида и 13 г оксонаR, в результате чего получают 4,8 г (2,4-дихлорбензил)-метилсульфона в виде белого твердого вещества с т.пл. 111С.(2,4-Дихлорбензил)метилсульфид может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 2,8 г 2,4-дихлорбензилбромида и 1,5 г метилтиолата натрия: получают 4 г (2,4-дихлорбензил)метил сульфида в виде масла.Пример 12Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 3 г 1-бензгидрил-3-[(2,3-дихлорфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола, 1,1 см3 метансульфонилхлорида и 3 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этанолом (98/2 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 10-20 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 40 см3 диэтилового эфира, получая 1,6 г 1-бензгидрил-3-[(2,3-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 201С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,60 (2Н, м, NCH2), 4,20 (2Н, м, NCH2), 4,70 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (6Н, м, 6СН аром.), 7,70 (1Н, дд, J=8 и 2 Гц, СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(2,3-дихлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 3,6 г (2,3-дихлорбензил)метилсульфона и 3,6 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 5,4 г 1-бензгидрил-3-[(2,3-дихлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.(2,3-Дихлорбензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 10 исходя из 3 г 2,3-дихлорбензилхлорида и 2,4 г метансульфината натрия, в результате чего получают 3,6 г (2,3-дихлорбензил)метилсульфона в виде белого твердого вещества.Пример 13Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 2,5 г 1-бензгидрил-3-[(3-фторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,72 см3 метансульфонилхлорида и 2,9 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 25 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 2-6 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 40 см3 диэтилового эфира, получая 1,5 г 1-бензгидрил-3-[(3-фторфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина с т.пл. 210С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,70 (1Н, с, NCH), 7,10-7,30 (9Н, м, 9СН аром.), 7,45 (5Н, м, 5СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3-фторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 2,6 г 3-фторбензилметилсульфона и 3,3 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 2,9 г 1-бензгидрил-3-[(3-фторфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества с т.пл. 200С.3-Фторбензилметилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 3,1 г 3-фторбензилметилсульфида и 13 г оксонаR, в результате чего получают 2,7 г 3-фторбензилметилсульфона в виде белого твердого вещества.3-Фторбензилметилсульфид может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 2,6 г 3-фторбензилбромида и 1,6 г метилтиолата натрия: получают 3,1 г 3-фторбензилметилсульфида в виде масла.Пример 14Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 4,3 г 1-бензгидрил-3-[(2-фторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 1,2 см3 метансульфонилхлорида и 3,7 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,5 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 30 см3. Фракции 28-58 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 100 см3 диэтилового эфира, получая 2,3 г 1-бензгидрил-3-[(2-фторфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина с т.пл. 188С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,65 (2Н, м, NCH2), 4,20 (2Н, м, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (6Н, м, 6СН аром.), 7,50 (6Н, м, 6СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(2-фторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 3,4 г 2-фторбензилметилсульфона и 4,2 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 4,3 г 1-бензгидрил-3-[(2-фторфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.2-Фторбензилметилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 3 г 2-фторбензилметилсульфида и 13 г оксонаR, в результате чего получают 3,6 г 2-фторбензилметилсульфона в виде белого твердого вещества.2-Фторбензилметилсульфид может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 2,4 г 2-фторбензилбромида и 1,5 г метилтиолата натрия: получают 3 г 2-фторбензилметилсульфида в виде масла.Пример 15Повторяя последовательность операций примера 4 исходя из 1 г 1-бензгидрил-3-[(4-фторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,3 см3 метансульфонилхлорида и 0,9 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 35 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 30 см3. Фракции 20-35 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 50 см3 диэтилового эфира, получая 0,4 г 1-бензгидрил-3-[(4-фторфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина с т.пл. 186С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, м, NCH2), 4,20 (2Н, м, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,15-7,35 (8Н, м, 8СН аром.), 7,45 (6Н, м, 6СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(4-фторфенил)(метилсульфонил)метил -(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 2,8 г 4-фторбензилметилсульфона и 3,6 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 1 г 1-бензгидрил-3-[(4-фторфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.4-Фторбензилметилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 3 г 4-фторбензилметилсульфида и 13 г оксонаR, в результате чего получают 3 г 4-фторбензилметилсульфона в виде белого твердого вещества с т.пл. 110С.4-Фторбензилметилсульфид может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 2,5 г 4-фторбензилбромида и 1,5 г метилтиолата натрия: получают 3 г 4-фторбензилметилсульфида в виде масла.Пример 16Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 3,8 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола, 1 см3 метансульфонилхлорида и 4,2 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 5-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 30 см3 диэтилового эфира, получая 0,8 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метилен]-азетидина с т.пл. 172С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,85 (2Н, м, NCH2), 4,20 (2Н, м, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,10-7,40 (9Н, м, 9СН аром.), 7,50 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 3,2 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона и 3,7 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 3,9 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.3,5-Дифторбензилметилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 4,2 г (3,5-дифторбензил)метилсульфида и 16 г оксонаR, в результате чего получают 3,3 г (3,5-дифторбензил) метилсульфона в виде белого твердого вещества.3,5-Дифторбензилметилсульфид может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 5 г 3,5-дифторбензилбромида и 2 г метилтиолата натрия: получают 4,9 г 3,5-дифторбензилметилсульфида в виде масла.Пример 17Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 5,2 г 1-бензгидрил-3-[(2,3-дифторфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола, 2,3 см3 метансульфонилхлорида и 7,3 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 6 см, высота 40 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с метанолом (98/2 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 50 см3. Фракции 65-87 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 75 см3 диэтилового эфира, получая 2,5 г 1-бензгидрил-3-[(2,3-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина с т.пл. 208С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (400 МГц): 3,05 (3Н, с, SСН3), 3,70 (2Н, с, NCH2), 4,25 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,15-7,55 (13Н, м, 13СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(2,3-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 4 г (2,3-дифторбензил)метилсульфона и 4,8 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 5,5 г 1-бензгидрил-3-[(2,3-дифторфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества бежевого цвета.(2,3-Дифторбензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 10 исходя из 4,1 г 2,3-дифторбензилбромида и 4,1 г метансульфината натрия, в результате чего получают 4 г (2,3-дифторбензил)метилсульфона в виде белого твердого вещества.Пример 18Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 5,2 г 1-бензгидрил-3-[(2,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 2,3 см3 метансульфонилхлорида и 7,3 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 6 см, высота 40 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с метанолом (98/2 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 50 см3. Фракции 73-90 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 75 см3 диэтилового эфира, получая 2,6 г 1-бензгидрил-3-[(2,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 176С.1-Бензгидрил-3-[(2,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 4 г (2,5-дифторбензил)метилсульфона и 4,8 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 5,9 г 1-бензгидрил-3-[(2,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества бело-кремового цвета.(2,5-Дифторбензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 10 исходя из 4,1 г 2,5-дифторбензилбромида и 4,1 г метансульфината натрия, в результате чего получают 4,8 г (2,5-дифторбензил)метилсульфона в виде белого твердого вещества с т.пл. 95С.Пример 19Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 7,7 г 1-бензгидрил-3-[(3-бромфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 1,8 см3 метансульфонилхлорида и 5,8 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 35 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с этанолом (99,5/0,5 по объему) в качестве элюентов, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 17-28 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси 5 см3 дихлорметана с 50 см3 диэтилового эфира, получая 3,5 г 1-бензгидрил-3-[(3-бромфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 200С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,35-7,55 (6Н, м, 6СН аром.), 7,65 (2Н, м, 2Н аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3-бромфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 8 г 3-бромбензилметилсульфона и 7,6 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 8 г 1-бензгидрил-3-[(3-бромфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.3-Бромбензилметилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 9 г 3-бромбензилметилсульфида и 27 г оксонаR, в результате чего получают 8,2 г 3-бромбензилметилсульфона в виде белого твердого вещества.3-Бромбензилметилсульфид может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 10 г 3-бромбензилбромида и 3,1 г метилтиолата натрия: получают 9 г 3-бромбензилметилсульфида в виде масла.Пример 20Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 1,5 г 1-бензгидрил-3-[(3-йодфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,3 см3 метансульфонилхлорида и 1,4 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 35 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с этанолом (99,7/0,3 по объему) в качестве элюентов, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 16-24 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси 1,5 см3 дихлорметана с 25 см3 диэтилового эфира, получая 0,5 г 1-бензгидрил-3-[(3-йодфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 198С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,10-7,30 (7Н, м, 7СН аром.), 7,45 (5Н, м, 5СН аром.), 7,80 (2Н, м, 2СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3-йодфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 исходя из 3,7 г 3-йодбензилметилсульфона и 3 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 1,5 г 1-бензгидрил-3-[(3-йодфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.3-Йодбензилметилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 исходя из 3,6 г 3-йодбензилметилсульфида и 10,3 г оксонаR, в результате чего получают 3,7 г 3-йодбензилметилсульфона в виде белого твердого вещества.3-Йодбензилметилсульфид может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 5 г 3-йодбензилбромида и 1,3 г метилтиолата натрия: получают 4 г 3-йодбензилметилсульфида в виде масла.Пример 21Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 2,4 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметоксифенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,6 см3 метансульфонилхлорида и 1,4 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 35 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с этанолом (99,7/0,3 по объему) в качестве элюентов, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 12-25 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси 2 см3 дихлорметана с 30 см3 диэтилового эфира, получая 0,7 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметоксифенил)метилен]азетидина с т.пл. 162С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,15-7,40 (6Н, м, 6СН аром.), 7,45-7,55 (7Н, м, 7СН аром.), 7,60 (1Н, т, J=7 Гц, СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметоксифенил) метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 2,4 г метил(3-трифторметоксибензил)сульфона и 2,2 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 2,4 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметоксифенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.Метил(3-трифторметоксибензил)сульфон может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 2,6 г метил (3-трифторметоксибензил) сульфида и 7,2 г оксонаR, в результате чего получают 2,4 г метил(3-трифторметоксибензил)сульфона в виде белого твердого вещества.Метил(3-трифторметоксибензил)сульфид может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 3 г 3-трифторметоксибензилбромида и 1 г метилтиолата натрия: получают 3,3 г метил(3-трифторметоксибензил)сульфида в виде масла.Пример 22Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 4,1 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилфенил)метил(RS)]азетидин-3-ола, 1 см3 метансульфонилхлорида и 4,2 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 35 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 10-14 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси 2 см3 дихлорметана с 30 см3 диэтилового эфира, получая 1,2 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилфенил)метилен]азетидина с т.пл. 178С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,15 (2Н, с, NCH2), 4,70 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,60-7,80 (4Н, м, 4СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилфенил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 3,4 г метил(3-трифторметилбензил)сульфона и 3,4 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 4,2 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилфенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.Метил(3-трифторметилбензил)сульфон может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 3,3 г метил (3-трифторметилбензил) сульфида и 10 г oкcoнaR, в результате чего получают 3,4 г метил(3-трифторметилбензил)сульфона в виде белого твердого вещества.Метил(3-трифторметилбензил)сульфид может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 3,9 г 3-трифторметилбензилбромида и 1,4 г метилтиолата натрия: получают 3,3 г метил(3-трифторметилбензил)сульфида в виде масла.Пример 23Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 2,7 г 1-бензгидрил-3-{[3,5-бис(трифторметил)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин-3-ола, 0,6 см3 метансульфонилхлорида и 2,4 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 6 см, высота 40 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 7-12 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 10 см3 диэтилового эфира, получая 1 г 1-бензгидрил-3-{[3,5-бис(трифторметил)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидина с т.пл. 192С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,85 (2Н, с, NCH2), 4,15 (2Н, с, NCH2), 4,70 (1Н, с, NCH), 7,15 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,40 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 8,05 (2Н, с, 2СН аром.), 8,15 (1Н, с, СН аром.)].1-Бензгидрил-3-{[3,5-бис(трифторметил)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 3,1 г метил[3,5-бис(трифторметил)бензил]сульфона и 2,4 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 2,8 г 1-бензгидрил-3-{[3,5-бис(трифторметил)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}-азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.Метил[3,5-бис(трифторметил)бензил]сульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 10 исходя из 3 г 3,5-бис(трифторметил)бензилхлорида и 2 г метансульфината натрия, в результате чего получают 3,1 г метил[3,5-трифторметил)бензил]сульфона в виде белого твердого вещества с т.пл. 132С.Пример 24Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 10,7 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дибромфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 2,2 см3 метансульфонилхлорида и 7 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 5,5 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 35 см3. Фракции 40-58 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 50 см3 диэтилового эфира, получая 1,5 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дибромфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина с т.пл. 209С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,88 (2Н, с, NCH2), 4,22 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,22 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,33 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,48 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,68 (2Н, с, 2СН аром.), 7,95 (1Н, с, СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3,5-дибромфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 6,2 г (3,5-дибромбензил)метилсульфона и 4,5 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 10,7 г 1-бензгидрил-3-[3,5-дибромфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде аморфной массы.(3,5-Дибромбензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 5,8 г (3,5-дибромбензил)метилсульфида и 13 г оксонаR, в результате чего получают 6,2 г (3,5-дибромбензил)-метилсульфона в виде белого твердого вещества.(3,5-дибромбензил)метилсульфид может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 6,6 г 3,5-дибромбензилбромида и 1,5 г метилтиолата натрия: получают 5,8 г (3,5-дибромбензил)метилсульфида в виде масла.Пример 25Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 4,2 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-нитрофенил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола, 1,1 см3 метансульфонилхлорида и 2,5 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, высота 35 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью циклогексана с этилацетатом (50/50 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 400 см3. Фракции 17-33 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из 15 см3 диэтилового эфира, получая 1,5 г 1-бензгидрил-3-[ (метилсульфонил) (3-нитрофенил) метилен]-азетидина с т.пл. 184С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,85 (2Н, с, NCH2), 4,25 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,75 (1Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 7,85 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 8,25 (2Н, м, 2СН аром.].1-Бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-нитрофенил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 3,9 г метил(3-нитробензил)сульфона и 4,2 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 4,2 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-нитрофенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде аморфной массы.Метил(3-нитробензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 18,1 г метил (3-нитробензил) сульфида и 68 г оксонаR, в результате чего получают 13,9 г метил(3-нитробензил)сульфона в виде аморфной массы.Метил(3-нитробензил)сульфид может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 17,2 г 3-нитробензилхлорида и 7,7 г метилтиолата натрия: получают 18,2 г метил(3-нитробензил)сульфида в виде масла.Пример 26Смесь 0,34 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-нитрофенил) метилен]азетидина, 16 см3 1 н. хлористо-водородной кислоты в 8 см3 этанола и 16 см3 тетрагидрофурана нагревают до кипения с обратным холодильником, добавляют 0,17 г порошкообразного железа и продолжают кипячение в течение 3 ч. Смесь после этого охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают нерастворимый материал. Раствор поглощают 10 см3 1 н. гидроксида натрия и 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Водную фазу трижды экстрагируют 40 см3 дихлорметана. Экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью циклогексана с этилацетатом (50/50 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 20 см3. Фракции 13-31 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из 15 см3 диэтилового эфира, получая 0,17 г 3-[(3-аминофенил) (метилсульфонил) метилен]-1-бензгидрил-азетидина с т.пл. 197С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 5,25 (2Н, с, NH2), 6,55 (3Н, м, 3СН аром.), 7,05 (1Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].Пример 27Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 1,2 г 1-бензгидрил-3-[(3-метоксикарбонилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS) ] азетидин-3-ола, 0,3 см3 метансульфонилхлорида и 1,3 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с этилацетатом (99,5/0,5 по объему) в качестве элюентов, собирая фракции объемом 100 см3. Фракцию 18 досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество переосаждают из 5 см3 диэтилового эфира, получая 0,13 г 1-бензгидрил-3-[(3-метоксикарбонилфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде твердого аморфного вещества [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц); 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,60 (1Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 7,70 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 8,00 (2Н, м, 2СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3-метоксикарбонилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 3 г (3-метоксикарбонилбензил)метилсульфона и 3,6 г 1-бензгидрилазетидин-3-она. После очистки хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с этанолом (99/1 по объему) в качестве элюентов получают 1,2 г 1-бензгидрил-3-[3-метоксикарбонилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде аморфной массы.(3-Метоксикарбонилбензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 4,3 г (3-метоксикарбонилбензил)метилсульфида и 13,4 г оксонаR, в результате чего получают 3,4 г (3-метоксикарбонилбензил)метилсульфона в виде белого твердого вещества.(3-Метоксикарбонилбензил)метилсульфид может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 5 г 3-метоксикарбонилбензилбромида и 1,7 г метилтиолата натрия: получают 4,3 г (3-метоксикарбонил-бензил)метилсульфида в виде масла.Пример 28Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 6,2 г 1-бензгидрил-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 1,6 см3 метансульфонилхлорида и 6,8 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с этилацетатом (99,5/0,5 по объему) в качестве элюентов, собирая фракции объемом 250 см3. Фракции 10-15 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси 5 см3 дихлорметана и 70 см3 диэтилового эфира, получая 2,9 г 1-бензгидрил-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 152С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH2), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,65 (1Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 7,75 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 7,90 (2Н, м, 2СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 3,9 г (3-цианобензил)метилсульфона и 4,7 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 6,2 г 1-бензгидрил-3-[3-цианофенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.(3-Цианобензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 6,7 г (3-цианобензил)метилсульфида и 27,6 г оксонаR, в результате чего получают 3,9 г (3-цианобензил)метилсульфона в виде белого твердого вещества.(3-Цианобензил)метилсульфид может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 8 г 3-цианобензилбромида и 3,1 г метилтиолата натрия: получают 6,8 г (3-цианобензил)метилсульфида в виде масла.Пример 29Смесь 3 г гидрохлорида 1-бензгидрил-3-[(3-карбоксифе-нил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, 1,3 г пентафторфенола и 1,4 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в 30 см3 диметилформамида перемешивают 15 ч при комнатной температуре, поглощают 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и 50 см3 этилацетата. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 35 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с метанолом (99,4/0,6 по объему) в качестве элюентов, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 13-16 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси 10 см3 диэтилового эфира, получая 0,6 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-пентафторфеноксикарбонилфенил)метилен]азетидина с т.пл. 182С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (400 МГц); 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,84 (2Н, с, NCH2), 4,25 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH2), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,70 (1Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 8,20 (2Н, м, 2СН аром.)].Гидрохлорид 1-бензгидрил-3-[(3-карбоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина может быть получен следующим образом: смесь 10 г 1-бензгидрил-3-[(3-цианофенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина в 40 см3 уксусной кислоты и 40 см3 концентрированной соляной кислоты (d=l,18) нагревают в течение 7 дней при 45С, охлаждают на ледяной бане и отфильтровывают образовавшийся осадок на пористом фильтре. Последний промывают 20 см3 смеси уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты (50/50 по объему), затем 3 раза 20 см3 воды и, наконец, 20 см3 этанола. Полученное белое твердое вещество сушат при 45С и пониженном давлении (2,7 кПа), после чего получают 2,5 г гидрохлорида 1-бензгидрил-3-[(3-карбоксифенил) (метилсульфонил) метилен] азетидина в виде белого твердого вещества.Пример 30Раствор 0,65 г 1-бензгидрил-3-[(3-метилсульфонил)(3-пентафторфеноксикарбонилфенил)метилен]азетидина в 25 см3 6,2 н. аммиака в этаноле перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Смесь после чего досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая и остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этанолом (99/1 по объему) и затем смесью дихлорметана с этанолом (98/2 по объему) в качестве элюентов, собирая фракции объемом 60 см3. Фракции 18-30 досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,2 г 1-бензгидрил-3-[(3-карбамоилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 140С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,25 (2Н, с, NСН2), 4,75 (1Н, с, NCR), 7,25 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45-7,65 (7Н, м, 6СН аром. и 1/2 CONH2), 7,95 (2Н, м, 2СН аром.), 8,10 (1Н, с, 1/2 CONH2)].Пример 31Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 4,6 г 1-бензгидрил-3-[(3-метоксифенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 1,2 см3 метансульфонилхлорида и 3,8 г 4-диметиламинопиридина, получают после перекристаллизации из 150 см3 ацетонитрила 2,6 г 1-бензгидрил-3-[(3-метоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 179С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,75 (3Н, с, ОСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1H, с, NCH), 7,00 (3Н, м, 3СН аром.), 7,20-7,12 (11Н, м, 10Н фенилы и 1СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3-метоксифенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 3,4 г (3-метоксибензил)метилсульфона и 4 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 4,6 г 1-бензгидрил-3-[(3-метоксифенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.(3-Метоксибензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 3,4 г (3-метоксибензил) метилсульфида и 7,2 г оксонаR, в результате чего получают 4 г (3-метоксибензил)метилсульфона в виде белого твердого вещества с т.пл. 71С.(3-Метоксибензил)метилсульфид может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 3,1 г 3-метоксибензилбромида и 1,5 г метилтиолата натрия: получают 3,4 г (3-метоксибензил)метилсульфида в виде масла.Пример 32К раствору 3 г 1-бензгидрил-3-[(4-метоксифенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина в 100 см3 дихлорметана добавляют при перемешивании 10 см3 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане, перемешивают еще 16 ч при комнатной температуре и поглощают реакционную смесь 100 см3 ледяной воды. Органическую фазу трижды промывают 50 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток переосаждают из 150 см3 диизопропилового эфира и растворяют в 50 см3 дихлорметана. Органическую фазу трижды промывают 30 см3 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, отделяют, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток переосаждают из 80 см3 диэтилового эфира, получая 0,36 г 1-бензгидрил-3-[(3-гидроксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 248С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCR), 6,85 (3Н, м, 3СН аром.), 7,25 (3Н, м, 3СН аром.), 7,35 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,50 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 9,50 (1Н, с, ОН)].Пример 33Повторяя последовательность операций примера 32, исходя из 1,4 г 1-бензгидрил-3-[(4-метоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, 10 см3 1 М раствора трибромида бора и 100 см3 дихлорметана, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 24 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 25 см3. Фракции 21-37 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 30 см3 диэтилового эфира, получая 0,6 г 1-бензгидрил-3-[(4-гидроксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 211С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,90 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 6,80 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,10-7,35 (8Н, м, 8СН аром.), 7,48 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 9,80 (1Н, с, ОН)].1-Бензгидрил-3-[(4-метоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин может быть получен повторением последовательности операций примера 4 исходя из 3,5 г 1-бензгидрил-3-[(4-метоксифенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]-азетидин-3-ола, 0,9 см3 метансульфонилхлорида и 2,9 г 4-диметиламинопиридина, очищая полученный остаток перекристаллизацией из 100 см3 ацетонитрила и получая 1 г 1-бензгидрил-3-[(4-метоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 181С.1-Бензгидрил-3-[(4-метоксифенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 3,5 г (4-метоксибензил)метилсульфона и 4 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 3,6 г 1-бензгидрил-3-[4-метоксифенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.(4-Метоксибензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 3,4 г (4-метоксибензил)метилсульфида и 13 г оксонаR, в результате чего получают 3,5 г (4-метоксибензил)метилсульфона в виде белого твердого вещества с т.пл. 113С.(4-Метоксибензил)метилсульфид может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 3,1 г 4-метоксибензилбромида и 1,5 г метилтиолата натрия: получают 3,4 г (4-метоксибензил)метилсульфида в виде масла.Пример 34Повторяя последовательность операций примера 32, исходя из 1,4 г 1-бензгидрил-3-[(2-метоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, 10 см3 1 М раствора трибромида бора и 100 см3 дихлорметана, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 40 см3. Фракции 15-34 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 30 см3 диэтилового эфира, получая 0,7 г 1-бензгидрил-3-[(2-гидроксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 196С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, 5 в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,60 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH2), 6,85 (1Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 6,90 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 7,20 (4Н, м, 4СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН), 7,48 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 9,90 (1Н, с, ОН)].1-Бензгидрил-3-[(2-метоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин может быть получен повторением последовательности операций примера 4 исходя из 4,2 г 1-бензгидрил-3-[(2-метоксифенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 1,1 см3 метансульфонилхлорида и 3,5 г 4-диметиламинопиридина, очищая полученный остаток хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этилацетатом (50/50 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 40 см3. Фракции 23-54 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 40 см3 диэтилового эфира, получая 1,9 г 1-бензгидрил-3-[(2-метоксифенил)(метилсульфонил) метилен]азетидина с т.пл. 204С.1-Бензгидрил-3-[(2-метоксифенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 4 г (2-метоксибензил)метилсульфона и 4,5 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 4,3 г 1-бензгидрил-3-[2-метоксифенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде бурой аморфной массы.(2-Метоксибензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 10 исходя из 3,1 г 2-метоксибензилхлорида и 4,1 г метансульфината натрия, в результате чего получают 4 г (2-метоксибензил)метилсульфона в виде белого твердого вещества.Пример 35Повторяя последовательность операций примера 4 и исходя из 2,1 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(нафт-2-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,5 см3 метансульфонилхлорида и 2,2 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, высота 30 см), элюируя дихлорметаном при давлении азота 0,5 бар и собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 6-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 20 см3 диэтилового эфира, получая 0,6 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(нафт-2-ил)метилен]азетидина с т.пл. 178С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,20 (4Н, м, 4СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,52 (3Н, м, 3СН аром.), 7,90 (4Н, м, 4СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(нафт-2-ил)метил-(RS)]-азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 3,5 г метил(нафт-2-илметил)сульфона и 3,8 г 1-бензгидрилазетидин-3-она; получают 2,2 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(нафт-2-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества с т.пл. 196С.Метил(нафт-2-илметил)сульфон может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 4,2 г метил (нафт-2-илметил) сульфида и 13,7 г оксонаR, в результате чего получают 3,6 г метил(нафт-2-илметил)сульфона в виде твердого вещества кремового цвета.Метил(нафт-2-илметил)сульфид может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 5 г 2-бромметилнафталина и 1,8 г метилтиолата натрия: получают 4,2 г метил(нафт-2-илметил)сульфида в виде масла.Пример 36Повторяя последовательность операций примера 4 и исходя из 4,3 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(нафт-1-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 1,1 см3 метансульфонилхлорида и 4,6 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, высота 30 см), элюируя дихлорметаном при давлении азота 0,5 бар и собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 6-14 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 30 см3 диэтилового эфира, получая 2,5 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(нафт-1-ил)метилен]азетидина с т.пл. 196С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,35 и 3,50 (1Н каждый, дд, J=16 и 3 Гц, NCH2), 4,35 (2Н, м, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,10-7,70 (14Н, м, 14СН аром.), 8,00 (3Н, м, 3СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(нафт-1-ил)метил-(RS)]-азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 4,1 г метил(нафт-1-илметил)сульфона и 4,4 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 4,3 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(нафт-1-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества.Метил(нафт-1-илметил)сульфон может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 4,3 г метил(нафт-1-илметил) сульфида и 13,9 г оксонаR, в результате чего получают 4,1 г метил(нафт-1-илметил)сульфона в виде белого твердого вещества.Метил(нафт-1-илметил)сульфид может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 4 г 1-хлорметилнафталина и 1,8 г метилтиолата натрия: получают 4,5 г метил(нафт-1-илметил)сульфида в виде масла.Пример 37Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 0,6 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-пирролидинофенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,15 см3 метансульфонилхлорида и 0,6 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана и метанола (98/2 по объему) в качестве элюента и собирая фракции объемом 20 см3. Фракции 8-13 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 8 см3 диэтилового эфира, получая 0,36 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-пирролидинофенил)метилен]-азетидина с т.пл. 153С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 1,95 (4Н, м, 2СН2), 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,20 (4Н, м, 2NCH2), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NСН2), 4,75 (1Н, с, NCH), 6,60 (3Н, м, 3СН аром.), 7,20 (3Н, м, 3СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,48 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-пирролидинофенил)-метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 0,77 г 3-пирролидинобензилметилсульфона и 0,76 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 0,6 г 1-бензгидрил-3-[ (метилсульфонил) (3-пирролидинофенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества.Метил(3-пирролидинобензил)сульфон может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 1 г метил(3-пирролидинобензил)сульфида и 3,3 г оксонаR, в результате чего получают 0,8 г метил(3-пирролидинобензил) сульфона в виде твердого вещества.Метил(3-пирролидинобензил)сульфид может быть получен следующим образом: смесь 2 г (3-йодбензил)метилсульфида, 1,3 см3 пирролидина, 1,1 г трет-бутилата натрия, 0,28 г хлорида 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроценилпалладия, 0,63 г 1,1’-бис (дифенилфосфино)ферроцена и 60 см3 тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч в токе азота, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют на пористом фильтре. Осадок промывают 20 см3 тетрагидрофурана и 10 см3 дихлорметана. Фильтрат досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и поглощают остаток 30 см3 этилацетата и 30 см3 3 н. соляной кислоты. Водную фазу отделяют, нейтрализуют (рН 7-8) добавлением 35 см3 3 н. раствора гидроксида натрия и поглощают 50 см3 этилацетата. Органическую фазу экстрагируют, добавляют 4 г оксида кремния и упаривают смесь досуха при пониженном давлении (2,5 кПа). Полученный порошок промывают на пористом стекле с 20 г оксида кремния смесью циклогексана с этилацетатом (90/10 по объему). Фильтрат досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,2 г метил(3-пирролидинобензил)сульфида в виде масла.Хлорид 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроценилпалладия получают согласно Hayashi Т. с соавт. J. Am. Chem. Soc., 106, 158 (1984).Пример 38Способ 1К раствору 2,94 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в 250 см3 дихлорметана при 22С добавляют 0,65 см3 метансульфонилхлорида, после чего малыми порциями в течение 15 мин 2,42 г 4-диметиламинопиридина. Оранжевого цвета раствор перемешивают 2 часа при комнатной температуре, после чего реакционную смесь трижды промывают 150 см3 дистиллированной воды и один раз 150 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 5,5 см, высота 15 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (1/9 по объему) в качестве элюента и собирая фракции объемом 70 см3. Фракции 15-36 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,86 г белой аморфной массы, которую кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая твердое вещество с т.пл. 190С. Перекристаллизация последнего из 145 см3 этанола дает 1,08 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 206С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,87 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,15 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (5Н, м, 5СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].Способ 2К раствору 2,2 г 3-ацетокси-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил)-(RS)]азетидина в 25 см3 диоксана при комнатной температуре добавляют 0,80 г измельченного гидроксида натрия, оставляют смесь при комнатной температуре на 16 ч и добавляют 50 см3 воды и 100 см3 этилацетата. Смесь разделяют и повторно промывают органическую фазу 100 см3 воды, после чего высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая белую аморфную массу, которую кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая 0,85 г твердого вещества с т.пл. 190С. Перекристаллизацией последнего из 20 см3 этанола получают 0,70 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидина с т.пл. 205С.Пример 39К раствору 6,8 г бис(4-хлорфенил)бромметана в 300 см3 ацетонитрила добавляют 6,75 г гидрохлорида 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола и затем 2,97 г карбоната калия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 8,5 см, высота 22 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (25/75 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 250 см3. Фракции 11-48 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 5,3 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-d6, в м.д.): 2,00 (с: 3Н), 2,94 (с: 3Н), 3,25 (м: 2Н), 3,48 (д, J=9 Гц: 1Н), 3,80 (д, J=9 Гц: 1Н), 4,54 (с: 1Н), 5,34 (с: 1Н), 7,15 (д, J=8,5 Гц: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н), 7,50 (т ушир., J=9 Гц: 1Н)].Бис (4-хлорфенил) бромметан может быть получен по методу, описанному BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).Гидрохлорид 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола может быть получен следующим образом: к раствору 37 г 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]-1-(винилоксикарбонил)азетидин-1-ола в 160 см3 диоксана добавляют 160 см3 6,2 н. раствора хлористого водорода в диоксане и оставляют смесь на 16 ч при комнатной температуре, после чего досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток поглощают 320 см3 этанола, кипятят в течение 1 часа и охлаждают на ледяной бане. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат при 40С и пониженном давлении (2,7 кПа), получая 29,85 г белых кристаллов с т.пл. выше 260С.3-[(3,5-Дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]-1-(винилоксикарбонил)азетидин-3-ол может быть получен следующим образом: к раствору 60,18 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в 1000 см3 дихлорметана добавляют при 5С раствор 14,0 см3 винилхлорформиата в 35 см3 дихлорметана и оставляют реакционную смесь на 20 ч при комнатной температуре, после чего досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 11 см, высота 32 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (3/7 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 1000 см3. Фракции 8-18 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 37 г 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]-1-(винилоксикарбонил)азетидин-3-ола в виде белых кристаллов с т.пл. 195С.Пример 40К раствору 4,77 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона в 70 см3 тетрагидрофурана добавляют в атмосфере аргона при -70С 14 см3 1,6 н. раствора бутиллития в гексане, оставляют на 1 ч при -70С, добавляют раствор 6,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она в 30 см3 тетрагидрофурана и, спустя 1 ч, раствор 2,34 см3 ацетилхлорида в 20 см3 тетрагидрофурана, и поднимают температуру реакционной смеси до комнатной в течение 1 часа. После этого добавляют 50 см3 воды и 200 см3 этилацетата и разделяют смесь на фазы. Органическую фазу промывают 100 см3 воды, 100 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 14,4 г 3-ацетокси-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил)метилсульфонилметил-(RS)]азетидина в виде желтого масла [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, СDСl3, в м.д.): 2,79 (с: 3Н), 3,04 (АВ, J=9 Гц: 2Н), 3,27 (д, J=9 Гц: 1Н), 3,45 (с: 1Н), 3,81 (д, J=9 Гц: 1Н), 4,32 (с: 1Н), 4,49 (с: 1Н), 6,68 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 7,20-7,35 (м: 10Н)].1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-он может быть получен с использованием следующей последовательности операций: к охлажденному до -78С раствору 5,0 см3 оксалилхлорида в 73 см3 дихлорметана добавляют раствор 8,1 см3 диметилсульфоксида в 17,6 см3 дихлорметана, оставляют на 0,5 часа при -78С и приливают раствор 16,0 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола в 50 см3 дихлорметана. Смесь выдерживают 5 ч при -78С, прибавляют по каплям 26,6 см3 триэтиламина и обеспечивают самопроизвольный подъем температуры смеси до комнатной. После этого реакционную смесь промывают 4 раза 200 см3 воды и затем 200 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 9,2 см, высота 21 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (40/60 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 200 см3. Фракции 15-25 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 8,9 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 111С.1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ол может быть получен с использованием последовательности операций, описанной KATRITZKY A.R. с соавт., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), исходя из 35,5 гидрохлорида [бис(4-хлорфенил)метил]амина и 11,0 см3 эпихлоргидрина: выделяют 9,0 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ола.Гидрохлорид [бис(4-хлорфенил)метил]амина может быть получен по методу, описанному GRISAR М. с соавт. в J. Med. Chenn., 885 (1973).Пример 41Повторяя последовательность операций примера 38 (способ 1), исходя из 0,72 г 1-[бис(4-метоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,0 см, высота 16,5 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (2/8 по объему) в качестве элюента, собирают фракции объемом 40 см3 и получают 0,10 г белой аморфной массы. После кристаллизации из смеси этилацетата с циклогексаном получают 60 мг 1-[бис(4-метоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде твердого вещества с т.пл. 180С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,70 (6Н, с, 2 ОСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,15 (2Н, с, NCH2), 4,58 (1Н, с, NCH), 6,85 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,15 (2Н, д, J=8 Гц, 2СН аром.), 7,30 (5Н, м, 5СН аром.)].1-[бис(4-метоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен с использованием последовательности операций примера 39 исходя из 1,2 г бис(4-метоксифенил)бромметана и 1,2 г гидрохлорида 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола. После хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,8 см, высота 18 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (25/75 по объему) в качестве элюента собирают фракции объемом 50 см3, фракции 9-18 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,55 г 1-[бис(4-метоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола.Бис(4-метоксифенил)бромметан может быть получен с использованием последовательности операций, описанной BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).Пример 42Повторяя последовательность операций примера 38 (способ 1), исходя из 0,47 г 1-[бис(4-метилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3,2 см, высота 18,5 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (1/9 по объему) в качестве элюента, собирают фракции объемом 35 см3 и получают 0,30 г белого твердого вещества. После кристаллизации из диизопропилового эфира получают 0,20 г 1-[бис(4-метилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белых игл с т.пл. 200С.1-[бис(4-метилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен с использованием последовательности операций примера 39 исходя из 0,7 г бис (4-метилфенил) бромметана и 0,8 г гидрохлорида 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,0 см, высота 19 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (2/8 по объему) в качестве элюента, собирают фракции объемом 40 см3, фракции 35-40 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,47 г 1-[бис(4-метилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола.Бис(4-метилфенил)бромметан может быть получен с использованием последовательности операций, описанной BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).Пример 43Повторяя последовательность операций примера 38 (способ 1), исходя из 1,42 г 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, смеси двух диастереоизомеров, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,0 см, высота 21 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (2/8 по объему) в качестве элюента, собирают фракции объемом 40 см3 и получают 0,10 г белого твердого вещества. После кристаллизации из диизопропилового эфира получают 50 мг (RS)-3-[(3, 5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-1-(4-метоксифенил)(фенил)-метил]азетидина в виде белого твердого вещества [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,23 (6Н, с, 2 РhСН3), 3,00 (3Н, с, SCH3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,12 (2Н, с, NCH2), 4,58 (1Н, с, NCH), 7,08 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,15 (2Н, д, J=8 Гц, 2СН аром.), 7,25 (5Н, м, 5СН аром.)].Смесь диастереоизомеров 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола может быть получена с использованием последовательности операций примера 39 исходя из 2,52 г (RS)-бром(4-метоксифенил)(фенил)метана и 2,85 г гидрохлорида 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 5,6 см, высота 19 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (25/75 по объему) в качестве элюента, собирают фракции объемом 100 см3, фракции 11-18 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,16 г смеси диастереоизомеров 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола.(RS)-Бром(4-метоксифенил)(фенил)метан может быть получен с использованием последовательности операций, описанной ВАСНМANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).Пример 44Повторяя последовательность операций примера 38 (способ 1), исходя из 0,47 г 1-[бис(4-трифторметоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,2 см, высота 14 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (2/8 по объему) в качестве элюента, собирают фракции объемом 25 см3 и получают 0,28 г 1-[бис(4-трифторметоксифенил) метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде твердого вещества [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,05 (3Н, с, SСН3), 3,95 (2Н, с, NCH2), 4,25 (2Н, с, NCH2), 4,90 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, д, J=8 Гц, 2СН аром.), 7,32 (5Н, м, 5СН аром.), 7,60 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-[бис(4-трифторметоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 39 исходя из 1,59 г бис(4-трифторметоксифенил)бромметана и 1,2 г гидрохлорида 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола. После хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,8 см, высота 17 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (25/75 по объему) в качестве элюента собирают фракции объемом 50 см3, фракции 15-23 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,49 г 1-[бис(4-трифторметоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола.Бис(4-трифторметоксифенил)бромметан может быть получен по методу, описанному BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), из 1,39 г бис(4-трифторметоксифенил)метанола, 3 см3 33%-ной бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте и 0,6 см3 ацетилбромида. Получают 1,59 г бис(4-трифторметоксифенил)бромметана в виде красновато-коричневого масла.Бис(4-трифторметоксифенил)метанол получают по методу PAVIA M.R., J. Med. Chem., 4238 (1992).Пример 45Повторяя последовательность операций примера 38 (способ 1), исходя из 0,25 г 1-[бис(4-трифторметилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2,4 см, высота 14 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (2/8 по объему) в качестве элюента, собирают фракции объемом 20 см3 и получают 0,12 г 1-[бис(4-трифторметилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина в виде белого твердого вещества [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,05 (3Н, с, SСН3), 3,95 (2Н, с, NCH2), 4,25 (2Н, с, NCH2), 4,90 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, д, J=8 Гц, 2СН аром.), 7,32 (5Н, м, 5СН аром,), 7,60 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-[бис(4-трифторметилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 39 исходя из 1,46 г бис(4-трифторметилфенил)бромметана и 1,2 г гидрохлорида 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола. После хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,8 см, высота 17 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (30/70 по объему) в качестве элюента, собирают фракции объемом 50 см3, фракции 9-14 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,25 г 1-[бис(4-трифторметилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола.Бис(4-трифторметилфенил)бромметан может быть получен по методу, описанному BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), из 2,5 г бис(4-трифторметилфенил)метанола, 6 см3 33%-ной бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте и 1,2 см3 ацетилбромида. Получают 2,9 г бис(4-трифторметилфенил)-бромметана в виде красновато-коричневого масла.Бис(4-трифторметилфенил)метанол получают по методу PAVIA M.R., J. Med. Chem., 4238 (1992).Пример 46Повторяя последовательность операций примера 38 (способ 2), исходя из 3,16 г 3-ацетокси-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[(3,5-бис(трифторметил)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}-азетидина и 0,96 г измельченного гидроксида натрия, после выдерживания смеси в течение 16 ч при комнатной температуре получают желтую аморфную массу, которую хроматографирут на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,8 см, высота 14 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (15/85 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 40 см3. Получают 1,49 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[(3,5-бис-(трифторметил) фенил] (метилсульфонил) метилен} азетидина в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,05 (3Н, с, SСН3), 3,90 (2Н, с, NCH2), 4,30 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH), 7,40 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,50 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.), 8,10 (2Н, с, 2СН аром.), 8,20 (1Н, с, СН аром.)].3-Ацетокси-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[(3,5-бис-(трифторметил)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин может быть получен повторением последовательности операций примера 40 исходя из 2,0 г [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метилсульфона, 4,1 см3 1,6 н. раствора бутиллития в гексане, 2,0 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она и 0,77 см3 ацетилхлорида в 20 см3 безводного диизопропилового эфира. После хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 5,6 см, высота 16 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (1/9 по объему) в качестве элюента собирают фракции объемом 100 см3 и получают 3,56 г 3-ацетокси-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[(3,5-бис(трифторметил)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидина в виде белой аморфной массы.[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метилсульфон получают повторением последовательности операций примера 10 из 1,8 г 3,5-бис(трифторметил)бензилхлорида и 1,22 г метансульфината натрия. Получено 1,86 г [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метилсульфона в виде белого твердого вещества.Пример 47Повторяя последовательность операций примера 38 (способ 1), исходя из 0,27 г смеси двух диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2,4 см, высота 7,5 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (15/85 по объему) в качестве элюента собирают фракции объемом 20 см3 и получают 0,10 г (RS)-1-[(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)-метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белого твердого вещества [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 3,02 (3Н, с, SСН3), 3,82 (1Н, дд, J=3 и 16 Гц, NCH2), 4,04 (1Н, дд, J=3 и 16 Гц, NСН2), 4,10 (1Н, дд, J=3 и 16 Гц, NCH2), 4,35 (1Н, дд, J=3 и 16 Гц, NCH2), 5,12 (1Н, с, NCH), 7,18 (2Н, д, J=8 Гц, 2СН аром.), 7,32 (1Н, т, J=8 Гц, СН аром.), 7,38 (2Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 7,45 (2Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 7,48 (1Н, дд, J=2 и 7 Гц, СН аром.), 7,58 (1Н, д, J=2 Гц, СН аром.), 7,80 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.)].Смесь диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил) (2,4-дихлорфенил)-метил(RS)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил(RS)]азетидин-3-ола может быть получена с использованием последовательности операций примера 39 исходя из 0,56 г (RS)-бром(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метана и 0,50 г гидрохлорида 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола. После хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,0 см, высота 13 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (20/80 по объему) в качестве элюента собирают фракции объемом 40 см3, фракции 9-14 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,27 г смеси диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола.(RS)-Бром(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метан может быть получен по методу, описанному BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), из 4,05 г (RS)-(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метанола, 10 см3 33%-ной бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте и 2,1 см3 ацетилбромида. Получают 4,6 г (RS)-бром(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метана в виде зеленоватого масла.(RS)-(4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил)метанол получают по методу PAVIA M.R. с соавт., J. Med. Chem., 4238 (1992).Пример 48К раствору 18,9 г 1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(RS)}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в 80 см3 тетрагидрофурана добавляют 75,6 см3 5 н. соляной кислоты. Реакционную смесь оставляют на 3 часа при комнатной температуре, поглощают дихлорметаном и дистиллированной водой, после чего добавляют 30%-ный гидроксид натрия до рН 14 и разделяют фазы. Органическую фазу дважды промывают 100 см3 воды и затем 100 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, после чего высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 16 г (RS)-1-[(4-хлорфенил)(4-формилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил](метилсульфонил) метилен]азетидина в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,06 (3Н, с, SСН3), 3,95 (2Н, м, NCH2), 4,26 (2Н, м, NCH2), 4,91 (1Н, с, NCH2), 7,20 (2Н, д, J=8 Гц, 2СН аром.), 7,36 (1Н, т, J=8 Гц, 1СН аром.), 7,40 и 7,52 (4Н, 2д, J=7,5 Гц, 4СН аром.), 7,70 и 7,88 (4Н, 2д, J=7,5 Гц, 4СН аром.), 9,97 (1Н, с, СН альдегидн.)].1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(RS)}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 34,45 г смеси диастереоизомеров 3-ацетокси-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(RS)}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил) метил-(RS)]азетидина в 400 см3 тетрагидрофурана в атмосфере аргона при 0С добавляют по каплям 13,0 см3 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и после обычной обработки и хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 10,2 см, высота 23 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (2/8 по объему) в качестве элюента и сбора фракций объемом 250 см3 получают 16,6 г 1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил] метил-(RS)}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен] азетидина в виде белого твердого вещества.Смесь двух диастереоизомеров 3-ацетокси-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(RS)}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидина может быть получена с использованием последовательности операций примера 40 исходя из 11,6 г (3,5-дифторбензил)-метилсульфона, 35,1 см3 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане, 19,3 г 1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(RS)}азетидин-3-она и 8,8 см3 ацетилхлорида в 500 см3 тетрагидрофурана. Получают 37,8 г смеси двух диастереоизомеров 3-ацетокси-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил] метил(RS)}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидина в виде белой аморфной массы.1-{(4-Хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(RS)}азетидин-3-он может быть получен следующим образом: к раствору 28,32 г 1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(RS)}азетидин-3-ола в 200 см3 диметилсульфоксида добавляют при комнатной температуре 46 см3 триэтиламина и затем прибавляют по каплям раствор 34 г комплекса пиридин-сульфотриоксида в 100 см3 диметилсульфоксида. Оставляют реакционную смесь на 0,25 часа при комнатной температуре, выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, промывают 3 раза 400 см3 воды и затем 400 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 9,2 см, высота 21 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью этилацетата и циклогексана (20/80 по объему) и собирают фракции объемом 250 см3. Фракции 9-18 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 20,4 г 1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(RS)}-азетидин-3-она в виде желтого масла.1-{(4-Хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(RS)}азетидин-3-ол может быть получен с использованием последовательности операций, описанной KATRITZKY A.R. с соавт. в J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), из 35,0 г {(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(RS)}амина, 8,3 г эпибромгидрина, 5,1 г гидрокарбоната натрия и 400 см3 этанола. Получают 30,3 г 1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил] метил(RS)}азетидин-3-ола.Гидрохлорид {(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)-фенил]метил-(RS)}амина может быть получен по методу, описанному GRISAR М. с соавт. в J. Med. Chem., 885 (1973), из 67,2 г 4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензонитрила, 88,2 г 1-бром-4-хлорбензола, 11 г магния и 600 см3 диэтилового эфира. Получают 42,3 г {(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)-фенил]метил-(RS)}амина в виде желтого масла.Пример 49К раствору 0,50 г (RS)-1-{(4-хлорфенил)(4-формилфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в 15 см3 метанола при 0С добавляют 0,020 г борогидрида натрия. Реакционную смесь оставляют на 1 ч при 0С, добавляют 40 см3 воды и экстрагируют продукт 100 см3 дихлорметана. Органическую фазу дважды промывают 40 см3 воды и затем 40 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, после чего высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3,2 см, высота 14 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата и циклогексана (30/70 по объему) и собирают фракции объемом 20 см3. Фракции 20-25 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,29 г (RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 3,02 (3Н, с, SСН3), 3,90 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,42 (2Н, д, J=5 Гц, ОСН3), 4,75 (1Н, с, NCH), 5,10 (1Н, т, J=5 Гц, ОН), 7,10-7,50 (11Н, м, 11СН аром.)].Пример 50К раствору 0,10 г пирролидина в 20 см3 дихлорэтана добавляют 0,75 г (RS)-1-{(4-хлорфенил)(4-формилфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина и затем 0,68 г триацетоксиборогидрида натрия. Смесь оставляют на 20 ч при комнатной температуре, добавляют 2 см3 1 н. раствора гидроксида натрия, экстрагируют продукт 100 см3 дихлорметана. Органическую фазу дважды промывают 50 см3 воды и затем 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, после чего высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,1 см, высота 13 см) при давлении аргона 0,5 бар с этилацетатом в качестве элюента и собирают фракции объемом 20 см3. Фракции 10-18 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,39 г (RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-(пирролидилметил)фенил] метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 1,65 (4Н, м, 2СН2), 2,40 (4Н, м, 2NCH2), 3,02 (3Н, с, SСН3), 3,50 (2Н, с, NCH2Ph), 3,85 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCR), 7,15-7,40 (9Н, м, 9СН аром.), 7,48 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.)].Пример 51Повторяя последовательность операций примера 50, исходя из 0,93 см3 2 М раствора диметиламина в метаноле, 30 см3 1,2-дихлорэтана, 0,75 г (RS)-1-[(4-хлорфенил}(4-формилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина и затем 0,9 г триацетоксиборогидрида натрия, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, высота 17,5 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (30/70 по объему) в качестве элюента и сбора фракций объемом 40 см3 получают 0,46 г (RS)-1-[(4-хлорфенил)(4-диметиламинометил)-метил]-3-[(3,5-дифторфенил){метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белого твердого вещества [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,12 (6Н, с, N(СН3)2), 3,02 (3Н, с, SСН3), 3,32 (2Н, с, NCH2Ph), 3,90 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,18 (2Н, д, J=8 Гц, 2СН аром.), 7,22 (2Н, д, J=8 Гц, 2СН аром.), 7,35 (1Н, т, J=8 Гц, СН аром.), 7,39 (4Н, м, 4СН аром.), 7,48 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].Пример 52Перемешивают раствор 0,5 г (RS)-1-[(4-карбоксифенил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен] азетидина в 10 см3 дихлорметана при 0С с 0,5 см3 2 М раствора диметиламина в этаноле и добавляют 13 мг гидроксибензотриазола, 0,2 г гидрохлорида 1,3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида и 0,18 см3 диизопропилэтиламина. Реакционную смесь оставляют на 20 ч при комнатной температуре, разбавляют дихлорметаном, дважды промывают 80 см3 воды и затем 80 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,1 см, высота 13 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью дихлорметан, ацетонитрил, метанол (98/1/1) в качестве элюента и собирают фракции объемом 15 см3. Фракции 13-15 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,16 г твердого вещества кремового цвета, которое после обработки диизопропиловым эфиром и сушки дает 0,11 г (RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N,N-диметилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде твердого вещества [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,85 (3Н, с ушир., NСН3), 2,95 (3Н, с ушир., NCH2), 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,90 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH), 7,15 (2Н, д, J=8 Гц, 2СН аром.), 7,30 (1Н, т, J=8 Гц, СН аром.) 7,35 (4Н, м, 4СН аром.), 7,50 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].(RS)-1-[(4-карбоксифенил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 0,50 г (RS)-1-{(4-хлорфенил){4-формилфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил){метилсульфонил)метилен]азетидина в 10 см3 ацетона добавляют при 0С 1,0 см3 реактива Джонса. Через 5 ч реакционную смесь вливают в дистиллированную воду и экстрагируют продукт 50 см3 этилацетата. Органическую фазу дважды промывают 50 см3 воды и затем 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетата с циклогексаном, отфильтровывают и сушат, получая 0,50 г (RS)-1-[(4-карбоксифенил)(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидин в виде белого твердого вещества.Пример 53Повторяют последовательность операций примера 52, исходя из 1 г (RS)-1-{(4-карбоксифенил)(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, 0,38 г гидрохлорида 1,3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида, 22 мг гидроксибензотриазолгидрата, 30 см3 дихлорметана и 0,83 см3 2 М раствора этиламина в ТГФ, хроматографируя на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,1 см, высота 15 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (45/55 по объему) в качестве элюента и собирая фракции объемом 30 см3. Фракции 22-32 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,29 г (RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-(N-этилкарбамоил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белого твердого вещества [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 1,07 (3Н, т, J=6 Гц, СН3), 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,35 (2Н, м, NCH2), 3,90 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH), 7,15 (2Н, д, J=8 Гц, 2СН аром.), 7,30 (1Н, т, J=8 Гц, СН аром.), 7,35 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,48 (4Н, м, 4СН аром.), 7,74 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.), 8,37 (1Н, т, CONH)].Пример 54Повторяют последовательность операций примера 52, исходя из 1 г (RS)-1-{(4-карбоксифенил)(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина 0,38 г гидрохлорида 1,3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида, 22 мг гидроксибензотриазолгидрата, 40 см3 дихлорметана и 0,24 см3 7 М раствора аммиака в метаноле, хроматографируя на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,1 см, высота 15 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (60/40 по объему) в качестве элюента и собирая фракции объемом 35 см3. Фракции 38-48 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,29 г твердого вещества, которое после обработки диизопропиловым эфиром и сушки дает 0,22 г (RS)-l-[(4-карбамоилфенил)(4-хлорфенил)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белого твердого вещества [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,90 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,82 (1Н, с, NCH), 7,17 (2Н, д, J=8 Гц, 2СН аром.), 7,30 (1Н, т, J=8 Гц, СН аром.), 7,38 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,50 (5Н, м, 4СН аром. и 1/2 CONH2), 7,80 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,90 (1Н, с, 1/2 CONHa)].Пример 55Повторяют последовательность операций примера 4, исходя из 1,7 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дихлорфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,35 см3 метансульфонилхлорида и 1,5 г 4-диметиламинопиридина. Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 35 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этанолом (99,5/0,5 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 7-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Твердый остаток кристаллизуют из 15 см3 диэтилового эфира, получая 0,2 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дихлорфенил) (метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 200С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NСН2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,35 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (6Н, м, 6СН аром.), 7,67 (1Н, с, СН аром.)].1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 39 исходя из 4 г бис (4-хлорфенил)бромметана и 3 г гидрохлорида 3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 40 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном и затем со смесью дихлорметана с этанолом (99/1 по объему) в качестве элюентов, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 15-19 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,7 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде аморфной массы.Бис(4-хлорфенил)бромметан может быть получен по методу, описанному BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).Гидрохлорид 3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола может быть получен повторением последовательности операций примера 39 из 5,6 г 3-[(3,5-дихлорфенил) (метилсульфонил)метил(RS)]-1-(винилоксикарбонил)-азетидин-3-ола и 56 см3 6,2 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Получено 5,1 г гидрохлорида 3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде аморфной массы.3-[(3,5-Дихлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]-1-(винилоксикарбонил)азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 39 исходя из 7,4 г 1-бензгидрил-3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола и 1,6 см3 винилхлорформиата в 75 см3 дихлорметана. Полученный остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 40 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (30/70 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 4-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 5,6 г 3-[(3,5-дихлорфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]-1-(винилоксикарбонил)азетидин-3-ола в виде аморфной массы.Пример 56Повторяют последовательность операций примера 4, исходя из 0,5 г 1-бензгидрил-3-[(3-диметиламинофенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,1 см3 метансульфонилхлорида и 0,5 г 4-диметиламинопиридина. Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этанолом (98/2 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 20 см3. Фракции 8-13 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 8 см3 диэтилового эфира, получая 0,3 г 1-бензгидрил-3-[(3-диметиламинофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 176С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 2,90 (6Н, С, N(СН3)2), 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NСН2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 6,70 (3Н, м, 3СН аром.), 7,20 (3Н, м, 3СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,48 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3-диметиламинофенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 0,4 г (3-диметиламинобензил)метилсульфона, 0,4 г 1-бензгидрилазетидин-3-она и 1,2 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане: получают 0,5 г 1-бензгидрил-3-[(3-диметиламинофенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества с т.пл. 185С.(3-Диметиламинобензил)метилсульфон может быть получен повторением последовательности операций пример 2 исходя из 1,4 г (3-диметиламинобензил) метил сульфида и 5,1 г оксонаR: получают 1,1 г (3-диметиламинобензил)метилсульфона в виде белого твердого вещества с т.пл. 195С.(3-Диметиламинобензил)метилсульфид может быть получен повторением последовательности операций примера 37, исходя из 4 г (3-йодбензил)метилсульфида, 1,4 г диметиламина, растворенного в 5 см3 тетрагидрофурана, 2,9 г трет-бутилата натрия, 0,56 г хлорида бис(дифенилфосфино)ферроценилпалладия и 1,3 г 1,1" -бис(дифенилфосфино)ферроцена в 35 см3 тетрагидрофурана. Получают 0,9 г (3-диметиламинобензил)метилсульфида в виде масла.Пример 57Повторяют последовательность операций примера 4, исходя из 1,3 г 1-бeнзгидpил-3-[(3-мeтилcyльфaнилфeнил)(мeтилcyльфoнил)-метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,3 см3 метансульфонилхлорида и 1,4 г 4-диметиламинопиридина. Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этанолом (98/2 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 20 см3. Фракции 11-13 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 15 см3 диэтилового эфира, получая 0,6 г 1-бензгидрил-3-[(3-метилсульфанилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 146С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,45 (3Н, с, РhSСН3), 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,10-7,50 (14Н, м, 14СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3-метилсульфанилфенил)(метилсульфонил)-метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 1,1 г метил(3-метилсульфанилбензил)сульфона и 1,2 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 1,3 г 1-бензгидрил-3-[(3-метилсульфанилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества.Метил(3-метилсульфанилбензил)сульфон может быть получен следующим образом: смесь 5 г (3-йодбензил)метилсульфона и 1 г тетракис(трифенилфосфин)палладия в 250 см3 диметилсульфоксида нагревают в атмосфере аргона до температуры, близкой к 100С, в течение 1 часа, добавляют 2,5 г метилтиолата натрия и продолжают нагревание при 100С в течение 18 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, поглощают 700 см3 этилацетата и 500 см3 воды. Органическую фазу отделяют, промывают 10 раз 500 см3 воды и 500 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, фильтруют на пористом фильтре и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью циклогексана с этилацетатом (70/30, затем 60/40, затем 50/50 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 30 см3. Фракции 26-30 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,2 г метил(3-метилсульфанилбензил)сульфона в виде масла.Пример 58К охлажденному до 5С раствору 1,1 г 1-бензгидрил-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил](метилсульфонил)-метилен}азетидина в 10 см3 тетрагидрофурана добавляют 4 см3 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают 3 часа при температуре близкой к 20С и поглощают 100 см3 этилацетата и затем дважды 50 см3 воды. Органическую фазу отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этанолом (95/5) в качестве элюента, собирая фракции объемом 60 см3. Фракции 4-6 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,5 г 1-бензгидрил-3-[(3-гидроксиметилфенил](метилсульфонил)метилен]-азетидина в виде белого твердого вещества с т.пл. 152С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,50 (2Н, д, J=5 Гц, OCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 5,25 (1Н, т, J=5 Гц, ОН), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,30 (8Н, м, 8СН аром.) 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-Бензгидрил-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидин может быть получен повторением последовательности операций примера 4 исходя из 1,6 г 1-бензгидрил-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-фенил](метилсульфонил)метил(RS)}азетидин-3-ола, 0,3 см3 метансульфонилхлорида и 1,4 г 4-диметиламинопиридина. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 60 см3. Фракции 15-30 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,1 г 1-бензгидрил-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидина в виде белого твердого вещества с т.пл. 148С.1-Бензгидрил-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин-3-ола может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 2 г [3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензил]метилсульфона и 1,5 г 1-бензгидрилазетидин-3-она: получают 1-бензгидрил-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества с т.пл. 175С.[3-(Трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензил]метилсульфон может быть получен следующим образом: смесь 13,4 г (3-гидроксиметилбензил)метилсульфона, 11 г имидазола и 12 г трет-бутилдиметилсилилхлорида перемешивают 18 ч при температуре близкой к 20С. Раствор после этого досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 5 см, высота 50 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 7-14 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 5,7 г [3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензил]метил-сульфон в виде белого твердого вещества с т.пл. 80С.(3-Гидроксиметилбензил)метилсульфон может быть получен следующим образом: смесь 26 г 3-(метилсульфонилметмл)-бензойной кислоты и 4,6 г алюмогидрида лития в 600 см3 тетрагидрофурана перемешивают 18 ч при температуре, близкой к 20С, охлаждают до 0С и последовательно добавляют 15 см3 этилацетата, 5 см3 воды, 5 см3 15%-ного водного раствора гидроксида натрия и еще 30 см3 воды. Смесь фильтруют через целит и поглощают фильтрат 600 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 500 см3 воды и затем 200 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, после чего отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 10,4 г (3-гидроксиметилбензил)метилсульфона в виде смолы.3-(Метилсульфонилметил)бензойная кислота может быть получена повторением последовательности операций примера 10, исходя из 23,3 г 3-хлорметилбензойной кислоты и 23,3 г метансульфината натрия: получают 26 г 3-(метилсульфонилметил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества с т.пл. 210С.Пример 59К раствору 0,8 г 1-бензгидрил-3-[(3-бромметилфенил-(метилсульфонил)метилен]азетидина в 8 см3 диметилформамида добавляют, поддерживая температуру ниже 30С, 0,13 г метилтиолата натрия, перемешивают смесь при температуре, близкой к 20С, и поглощают 30 см3 этилацетата и 50 см3 воды. Органическую фазу отделяют и промывают 3 раза 50 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см, высота 28 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью циклогексана с этилацетатом (90/10 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 50 см3. Фракции 8-14 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,3 г 1-бензгидрил-3-{[3-(метилсульфанил)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидина в виде белого твердого вещества с т.пл. 150С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 1,95 (3Н, с, SСН3), 2,95 (3Н, с, SСН3), 3,75 (2Н, с, SCH2), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,20 (2Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 7,30 (8Н, д, J=7 Гц, 8СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-Бензгидрил-3-[(3-бромметилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 1 г 1-бензгидрил-3-[(3-гидроксиметилфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина в 10 см3 дихлорметана при температуре, близкой к 20С, добавляют 0,23 см3 трехбромистого фосфора и затем одну каплю пиридина. Продолжают перемешивание при той же температуре в течение 18 ч и поглощают реакционную смесь 20 см3 воды и 10 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1 г 1-бензгидрил-3-[(3-бромметилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде аморфной массы, используемой для последующих синтезов без дальнейшей очистки.Пример 60Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 6,6 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(хинол-8-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 1,7 см3 метансульфонилхлорида и 5,2 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 6,5 см, высота 35 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 7-15 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 100 см3 диэтилового эфира, получая 4,4 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(хинол-8-ил)метилен]азетидина с т.пл. 212С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 3,15 (3Н, с, SСН3), 3,55 (2Н, с ушир., NCH2), 4,30 (2Н, с, NCH2), 4,70 (1Н, с, NCH), 7,18 (2Н, т, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,25 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,43 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,62 (2Н, м, 2СН хинолин.), 7,75 (1Н, дд, J=2 и 7 Гц, СН хинолин.), 8,05 (1Н, дд, J=2 и 7 Гц, СН хинолин.), 8,43 (1Н, дд, J=2 и 8 Гц, СН хинолин.), 9,00 (1Н, дд, J=2 и 5 Гц, СН хинолин.)].1-Бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(хинол-8-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 5,5 г метил(хинол-8-илметил)сульфона, 5,9 г 1-бензгидрилазетидин-3-она и 18,8 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане: получают 6,6 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(хинол-8-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества бежевого цвета.Метил(хинол-8-илметил)сульфон может быть получена повторением последовательности операций примера 10 из 4,5 г 8-хлорметилхинолина и 4,4 г метансульфината натрия: получают 5,7 г метил(хинол-8-илметил)сульфона в виде твердого вещества бежевого цвета.8-Хлорметилхинолин может быть получен следующим образом: к раствору 7,1 г 8-метилхинолина в 250 см3 четыреххлористого углерода добавляют при температуре, близкой к 20С, 6,7 г N-хлорсукцинимида и затем 250 мг перекиси бензоила. Реакционную среду нагревают при кипении растворителя в течение 36 ч и затем охлаждают до 20С, после чего фильтруют на пористом, фильтре. Фильтрат, досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 5,5 см, высота 32 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 40 см3. Фракции 21-40 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 4,5 г 8-хлорметилхинолина в виде масла, используемого для последующих синтезов без дальнейшей очистки.Пример 61Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 6,2 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 1,4 см3 метансульфонилхлорида и 6,1 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, высота 60 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 4-7 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 25 см3 диэтилового эфира, получая 0,7 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 178С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3Н, с, SCH3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,30 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,40 (4Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 7,60 (1Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 7,70 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 7,85 (2Н, м, 2СН аром.)].1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 из 5,5 г (3-цианофенил)метилсульфона, 6,1 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она и 13,8 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане: получают 6,3 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде аморфной массы.Пример 62Смесь 4,5 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил) (метилсульфонил)метилен]азетидина в 50 см3 уксусной кислоты и 50 см3 концентрированной соляной кислоты (d=l,18) нагревают 20 ч при 50С, охлаждают до комнатной температуры и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло поглощают 100 см3 этанола, после чего раствор досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток переосаждают из 60 см3 диэтилового эфира. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2,5 см, высота 40 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном и затем со смесью дихлорметана с этанолом (99,5/0,5 по объему) в качестве элюентов, собирая фракции объемом 30 см3. Фракции 35-46 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Твердое вещество кристаллизуют из 15 см3 этилацетата, получая 0,2 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-карбамоилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде твердого вещества с т.пл. 192С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SCH3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH), 7,35 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (5Н, д, J=7 Гц, 4СН аром. и 1/2 CONH2), 7,50 (2Н, м, 2СН аром.), 7,85 (2Н, м, 2СН аром.)].Пример 63Повторяя последовательность операций пример 1 исходя из 0,8 г 1-бензгидрил-3-{[3-(N-трет-бутилоксикарбонил-N-метиламино)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин-3-ола, 0,2 см3 метансульфонилхлорида и 0,7 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этанолом (98/2 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 20 см3. Фракции 4-8 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из 10 см3 этилацетата, получая 0,5 г 1-бензгидрил-3-{[3-(N-трет-бутилоксикарбонил-N-метиламино)фенил ]-(метилсульфонил)метилен}азетидина в виде твердого вещества с т.пл. 161С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 1,30 (9Н, с, (СН3)3), 2,95 (3Н, с, SCH3), 3,15 (3Н, с, NСН3), 3,75 (2Н, c, SCH2), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,15-7,50 (14Н, м, 14СН аром.)].1-Бензгидрил 3-{[3-(N-трет-бутилоксикарбонил-N-метил- амино)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 из 1,6 г [3-(N-трет-бутилоксикарбонил-N-метиламино)бензил]метилсульфона, 1,3 г 1-бензгидрилазетидин-3-она и 3,8 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане: получают 0,8 г 1-бензгидрил 3-{[3-(N-трет-бутилоксикарбонил-N-метиламино)-фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.[3-(Трет-бутилоксикарбонил-N-метиламино)бензил]метилсульфон может быть получен следующим образом: к охлажденному до 0С раствору метил(3-метиламинобензил)сульфона в 30 см3 диоксана добавляют 2,5 г ди-трет-бутилдикарбоната в 40 см3 диоксана. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 18 ч и поглощают реакционную смесь 75 см3 дихлорметана. Органическую фазу после промывки 75 см3 воды и затем 75 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия отделяют, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см, высота 35 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью циклогексана с этилацетатом (50/50 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 20 см3. Фракции 5-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,8 г [3-(N-трет-бутилоксикарбонил-N-метиламино)бензил]метилсульфона в виде бесцветного масла.Метил (3-метиламинобензил)сульфон может быть получен следующим образом: смесь 9,7 см3 муравьиной кислоты (d=1,22) и 19,6 см3 уксусного ангидрида (d=1,08) нагревают 3 часа при 50С, после чего опускают температуру до комнатной, добавляют 40 см3 тетрагидрофурана, охлаждают смесь до -20С и добавляют после этого 14,8 г (3-аминобензил)метилсульфона и 200 см3 тетрагидрофурана. Перемешивают смесь 2 часа при -20С и затем 48 ч при комнатной температуре, после чего фильтруют на пористом фильтре. Осадок трижды промывают 50 см3 диизопропилового эфира и сушат. Фильтрат упаривают до половины объема (2,7 кПа), отфильтровывают образовавшийся осадок на пористом фильтре, трижды промывают его 30 см3 диизопропилового эфира и сушат. Оба осадка объединяют и растворяют в 375 см3 тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до 0С, добавляют 100 см3 2 М раствора диметилсульфида борана в тетрагидрофуране, кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до 5С и прибавляют в течение 20 мин 60 см3 метанола. Перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, затем в раствор барбатируют поток хлористого водорода в течение 5 мин. После этого реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и поглощают 300 см3 воды. Раствор подщелачивают 3 н. NaOH и затем водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу дважды экстрагируют 250 см3 этилацетата, промывают 300 см3 водного раствора насыщенного бикарбоната натрия и еще 2 раза по 300 см3. Смесь досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), полученное масло поглащают 100 см3 4 н. соляной кислоты, затем 100 см3 этилацетата. Водную фазу подщелачивают 120 см3 3 н. NaOH, затем водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу дважды экстрагируют 75 см3 этилацетата, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 9 г метил(3-метиламинобензил)сульфона в виде розового твердого вещества.(3-Аминобензил)метилсульфон может быть получен следующим образом: кипятят с обратным холодильником 15 мин смесь 23,7 г метил(3-нитробензил)сульфона, 65 см3 соляной кислоты (d=1,18) и 150 см3 метанола. В течение 10 мин добавляют 18,5 г железа, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и оставляют ее на 18 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь подщелачивают водным раствором аммиака и затем водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу трижды экстрагируют 250 см3 этилацетата, высушивают над сульфатом магния, фильтруют на пористом фильтре и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 14,9 г (3-аминобензил)метилсульфона в виде твердого вещества бежевого цвета, используемого для последующих синтезов без дальнейшей очистки.Пример 64Смесь 0,3 г 1-бензгидрил 3-{[3-N-трет-бутилокси-карбонил-N-метиламино)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидина, 4 см3 4,7 н. раствора хлористого водорода в диоксане и 4 см3 диоксана перемешивают 18 ч при комнатной температуре и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток поглощают 100 см3 воды и 20 см3 диэтилового эфира. Водную фазу подщелачивают 30 см3 водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу дважды экстрагируют 40 см3 воды, дважды промывают 30 см3 воды, отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 20 см3 диэтилового эфира, получая 0,16 г 1-бензгидрил 3-[(3-метиламинофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде твердого вещества с т.пл. 161С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 2,65 (3Н, д, J=5 Гц, NСН3), 2,95 (3Н, с, SCH3), 3,80 (2Н, с, NСН2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 5,80 (1Н, кв, J=5 Гц, NH), 6,60 (3Н, м, 3СН аром.), 7,15 (1Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 7,22 (2Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 7,30 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,48 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].Пример 65Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 11,3 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метоксифенил)(метилсульфонил}метил-(RS)]азетидин-3-ола, 2,6 см3 метансульфонилхлорида и 10,9 г 4-диметиламинопиридина, после перекристаллизации из 20 см3 диэтилового эфира получают 5 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина с т.пл. 181С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3Н, с, SCH3), 3,77 (3Н, с, ОСН3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH), 6,95 (3Н, м, 3СН аром.), 7,35 (5Н, м, 5СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метоксифенил)(метилсульфонил) метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 6,6 г (3-метоксибензил)сульфона, 10 г 1-[бис (4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она и 23 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане: получают 11,4 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метоксифенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества с т.пл. 130С.Пример 66Повторяя последовательность операций примера 32, исходя из 4,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина и 32 см3 1 М раствора трехбромистого бора в дихлорметане, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этанолом (98/2 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 20 см3. Фракции 16 и 17 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). После перекристаллизации из 5 см3 диэтилового эфира получают 0,1 г 1-[бис(хлорфенил)метил]-3-[(3-гидроксифенил) (метилсульфонил)метилен]азетидина в виде твердого вещества с т.пл. 114С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 2,92 (3Н, с, SCH3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH2), 6,80 (3H, м, 3СН аром.), 7,20 (1Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 7,37 (4Н, т, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,47 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].Пример 67Повторяют последовательность операций примера 4, исходя из 0,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-пирролидинилфенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,1 см3 метансульфонилхлорида и 0,5 г 4-диметиламинопиридина. Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этанолом (98,5/1,5 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 10 см3. Фракцию 4 досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). После перекристаллизации из 5 см3 диэтилового эфира, получают 0,5 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-пирролидинилфенил)метилен]азетидина в виде твердого вещества с т.пл. 133С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (400 МГц): 2,00 (4Н, м, 2CH2), 2,95 (3H, с, SCH3), 3,20 (4Н, м, 2NCH2), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH), 6,50 (1Н, с, СН аром.), 6,60 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 6,65 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 7,20 (1Н, т, J=7 Гц., СН аром.), 7,40 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,50 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-пирролиди-нилфенил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 0,5 г метил(3-пирролидинил)сульфона, 0,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она и 1,4 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане: получают 0,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-пирролидинилфенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде твердого вещества кремового цвета.Пример 68Повторяют последовательность операций примера 58, исходя из 5,1 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил) фенил](метилсульфонил)метилен}азетидина и 17 см3 1 М раствора хлорида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этанолом (97/3 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 10-14 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное желтое твердое вещество поглощают 2 см 4 дихлорметана и 10 см3 этилацетата, после чего фильтруют на пористом фильтре и промывают 2 см3 этилацетата, получая 1,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-гидроксиметилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белого твердого вещества с т.пл. 214С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (400 МГц): 2,95 (3H, с, SCH3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,50 (2Н, J=5 Гц, ОСН3), 4,80 (1Н, с, NCH), 5,25 (1Н, т, J=5 Гц, ОН), 7,30 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 7,35-7,45 (7Н, м, 7СН аром.), 7,50 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидин может быть получен повторением последовательности операций примера 4, исходя из 10,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин-3-ола, 2 см3 метансульфонилхлорида и 8,5 г 4-диметиламинопиридина. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, высота 40 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 12-29 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 5,2 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидина в виде смолы.1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 1 из 5,8 г [3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензил]метилсульфона и 5,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она: получают 10,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин-3-ола в виде смолы.Пример 69Смесь 0,45 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{(метилсульфонил)[3-(пентафторфеноксикарбонил)фенил]метилен}азетидина, 0,07 см3 1-аминопиперидина в 4 см3 диметилформамида перемешивают 18 ч при комнатной температуре и поглощают 30 см3 этилацетата. Органическую фазу трижды промывают 50 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,2 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{(метилсульфонил)[3-(N-пиперидилкарбамоил)фенил]метилен}азетидина с т.пл. 175С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (400 МГц): 1,40 (2Н, м, CH2), 1,60 (4Н, м, 2СН3), 2,85 (4Н, м, 2NCH2), 3,00 (3H, с, SCH3), 3,80 (2Н, С, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NСН), 7,45-7,60 (10Н, м, 10СН аром.), 7,75 (2Н, м, 2СН аром.), 9,45 (1Н, с, NH)].1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-{(метилсульфонил)[3-(пентафторфеноксикарбонил)фенил]метилен}азетидин может быть получен повторением последовательности операций примера 29 исходя из 2,6 г гидрохлорида 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-карбоксифе-нил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, 0,9 г пентафторфенола, 0,9 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в 25 см3 диметилформамида. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см, высота 30 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этанолом (99/1 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 30 см3. Фракции 7-12 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,9 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{(метилсульфонил)[3-(пентафторфеноксикарбонил)фенил]метилен}азетидина в виде аморфной массы.1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-карбоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин может быть получен следующим образом: к охлажденной до 5С смеси 0,5 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-гидроксиметилфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидин в 9 см3 ацетона добавляют 2 см3 реактива Джонса. Перемешивают при той же температуре еще 2 часа и добавляют 50 см3 смеси воды со льдом и 50 см3 этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 25 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью дихлорметана с этанолом в качестве элюента, собирая фракции объемом 60 см3. Фракции 12-14 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют из 10 см3 диэтилового эфира, получая 32 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-карбоксифенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде твердого вещества с т.пл. 205С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (400 МГц): 2,90 (3H, с, SCH3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH), 7,33 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,39 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 7,42 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,49 (1Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 7,57 (1Н, д, J=7 Гц, СН аром.), 7,90 (2Н, с, СН аром. и NH+)].Пример 70Повторяя последовательность операций примера 4, исходя из 0,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилсульфанилфенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,24 см3 метансульфонилхлорида и 0,7 г 4-диметиламинопиридина, получают остаток, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см, высота 18 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 50 см3. Фракции 12-17 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество повторно очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см, высота 20 см) при давлении азота 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 30 см3. Фракции 15-28 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,25 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилсульфанилфенил)метилен]азетидина с т.пл. 70С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6 + CD3CO2D, T=300 K, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3H, с, SCH3), 3,80 (3Н, с SCH3), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH), 7,35 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,60 (2Н, м, 2СН аром.), 7,75 (2Н, м, 2СН аром.)].1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-три-фторметилсульфанилфенил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 2 г метил(3-трифторметилсульфанилбензил)сульфона, 2,3 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она и 5,5 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане: получают 0,9 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилсульфанилфенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.Метил(3-трифторметилсульфанилбензил)сульфона может быть получен повторением последовательности операций примера 10 из 5 г 3-трифторметилсульфанилбензилхлорида и 3,2 г метансульфината натрия: получают 5,2 г метил(3-трифторметилсульфанилбензил)сульфона в виде белого твердого вещества с т.пл. 125С.Пример 71Повторяя последовательность операций примера 38 (способ 1), исходя из 0,72 г 1-[бис(4-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,18 см3 метансульфонилхлорида и 0,66 г 4-диметиламинопиридина, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2,5 см, высота 15 см) при давлении аргона 1 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (15/85 по объему) в качестве элюента и сбора фракций объемом 25 см3 получают 0,42 г 1-[бис(4-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 3,05 (3H, с, SCH3), 3,90 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH), 7,15 (6Н, м, 6СН аром.), 7,35 (1Н, т, J=8 Гц, СН аром.), 7,50 (4Н, дд, J=6 и 8 Гц, 4СН аром.)].1-[Бис(4-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен с использованием последовательности операций примера 39 исходя из 2,25 г бис(4-фторфенил)бромметана, 1,1 г карбоната калия и 2,5 г гидрохлорида 3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола. После хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,4 см, высота 25 см) при давлении аргона 0,9 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (2/8 по объему) в качестве элюента собирают фракции объемом 60 см3, фракции 23-39 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,72 г 1-[бис(4-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.Бис(4-фторфенил)бромметан может быть получен с использованием последовательности операций, описанной BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), из 4 г 4,4’-дифторбензгидрола, 2,70 см3 ацетилбромида и 14 см3 33%-ного раствора бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте.Пример 72Повторяя последовательность операций примера 38 (способ 1), исходя из 1,22 г 1-[бис(2-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,29 см3 метансульфонилхлорида и 1,1 г 4-диметиламино-пиридина, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 23 см) при давлении аргона 1 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (15/85 по объему) в качестве элюента собирают фракции объемом 60 см3 и получают 0,117 г 1-[бис(2-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,05 (3H, с, SCH3), 3,95 (2Н, с, NCH2), 4,25 (2Н, с, NCH2), 5,35 (1Н, с, NCH), 7,20 (6Н, м, 6СН аром.), 7,35 (3H, м, 3СН аром.), 7,55 (2Н, м, 2СН аром.)].1-[Бис(2-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен с использованием последовательности операций примера 39, исходя из 2 г бис(2-фторфенил)бромметана, 1,0 г карбоната калия и 2,22 г гидрохлорида 3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола. После хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 17 см) при давлении аргона 1 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (2/8 по объему) в качестве элюента собирают фракции объемом 60 см3, фракции 6-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,22 г 1-[бис(2-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде беловатого твердого вещества.Бис(2-фторфенил)бромметан может быть получен с использованием последовательности операций, описанной ВАСНМАNN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), из 1,80 г 4,4’-дифторбензгидрола, 1,22 см3 ацетилбромида и 6,5 см3 33%-ного раствора бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте.4,4’-Дифторбензгидрол может быть получен следующим образом: к охлажденному до -70С под аргоном раствору 8,8 г 2-бромфторбензола в 100 см3 тетрагидрофурана приливают по каплям 32 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 10 мин при -70С медленно прибавляют 2,1 см3 этилформиата, после чего перемешивают смесь 30 мин при -70С, повышают температуру до 0С и добавляют 50 см3 этилацетат и 100 см3 насыщенного водного раствора хлорида аммония. После перемешивания органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 55С, получая 3,63 г 2,2’-дифторбензгидрола в виде желтого масла.Пример 73Повторяя последовательность операций примера 38 (способ 1), исходя из 1,15 г 1-[бис(3-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,264 см3 метансульфонилхлорида и 0,98 г 4-диметиламинопиридина, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 2,8 см, высота 15 см) при давлении аргона 1 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (15/85 по объему) в качестве элюента, собирают фракции объемом 60 см3 и получают 0,55 г 1-[бис(4-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белого твердого вещества с т.пл. 178С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 3,05 (3H, с, SCH3), 3,95 (2Н, с, NCH2), 4,25 (2Н, с, NСН2), 4,80 (1Н, с, NCH), 7,10 (2Н, м, 2СН аром.), 7,20 (2Н, м, 2СН аром.), 7,30-7,50 (7Н, м, 7СН аром.)].1-[Бис(3-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен с использованием последовательности операций пример 1 исходя из 1,2 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона и 1,5 г 1-[бис(3-фторфенил)метил]азетидин-3-она. После очистки хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 3,2 см, высота 30 см) при давлении аргона 1 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (2/8 по объему) в качестве элюента, собирают фракции объемом 60 см3 и получают 1,95 г 1-[бис(3-фторфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидина-3-ола в виде белого твердого вещества с т.пл. 170С (разложение).1-[Бис(3-фторфенил)метил]азетидин-3-он может быть получен, следуя последовательности операций, описанной KATRITZKY A.R. с соавт. в J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), из 4,9 г [бис (3-фторфенил)метил]амина и 1,78 см3 эпихлоргидрина.[Бис(3-фторфенил)метил]амин может быть получен следующим образом: к суспензии 1,27 г алюмогидрида лития в 80 см3 тетрагидрофурана приливают в течение 30 мин в атмосфере аргона раствор 5,17 г оксима 3,3’-дифторбезофенона в 30 см3 тетрагидрофурана. После кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании последовательно добавляют 1,3 см3 воды, 1,3 см3 4 н. раствора гидроксида натрия, 2,6 см3 воды и затем 50 см3 этилацетата. После высушивания на сульфате магния и упаривания досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 4,9 г [бис(3-фторфенил)метил]амина в виде желтого масла.Оксим 3,3’-дифторбезофенона может быть получен с использованием следующей последовательности операций: к раствору 5,0 г 3,3’-дифторбезофенона в 10 см3 этанола приливают по каплям раствор 1,6 г гидроксиламингидрохлорида в 8 см3 воды, после чего добавляют малыми порциями 1,2 г гранул едкого натра. После кипячения в течение 10 мин реакционную смесь охлаждают до 20С и затем подкисляют 7,5 см3 4 н. соляной кислоты. Полученный маслянистый осадок после растирания превращается в белое твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают водой и сушат при 35С и пониженном давлении (2,7 кПа), получая 5,17 г оксима 3,3’-дифторбезофенона в виде белого твердого вещества.Пример 74Повторяя последовательность операций примера 1 и исходя из 1,30 г 1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил-(RS)]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,35 см3 метансульфонилхлорида и 1,22 г 4-диметиламинопиридина, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 2,4 см, высота 25 см) при давлении азота 1 бар со смесью этилацетат с циклогексаном (1/1 по объему) и сбором фракций объемом 30 см3 получают 0,7 г (RS)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидина в виде розоватого твердого вещества [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,95 (3H, с, SCH3), 3,95 (2Н, м, NCH2), 4,35 (2Н, м, NCH2), 5,25 (1Н, с, NCH), 7,45 (9Н, м, 9СН аром.), 7,65 (1Н, д, J=2 Гц, СН тиазола), 7,70 (1Н, д, J=2 Гц, СН тиазола)].Смесь диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил(RS)]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил(RS)]азетидин-3-ола может быть получена с использованием последовательности операций примера 39 исходя из 4,47 г (RS)-бром(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метана и 4,31 г гидрохлорида 3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 5,6 см, высота 40 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (25/75 по объему) до фракции 35 и затем с чистым этилацетатом в качестве элюентов со сбором фракций объемом 60 см3, фракции 38-40 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,3 г смеси диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил-(RS)]-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде беловатого твердого вещества.(RS)-Бром(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метан может быть получен с использованием последовательности операций, описанной ВАСНМАNN W.E., J. Am. Chem. Sоc., 2135 (1933) из 3,5 г (RS)-(4-хлорфенил)(2-тиазолил)метанола, 3,81 г ацетилбромида и 12,0 см3 33%-ного раствора бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте.(RS)-(4-Хлорфенил)(2-тиазолил)метанол может быть получен в соответствии с последовательностью операций, описанной G.EVAN BOSWELL с соавт., J. Heterocyclic Chem., 32, 1801 (1955), исходя из 4,22 г 4-хлорбензальдегида и 4,92 г 2-бромтиазола.Пример 75Повторяя последовательность операций примера 1, исходя из 0,52 г смеси диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,14 см3 метансульфонилхлорида и 0,49 г 4-диметиламинопиридина, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 2,4 см, высота 20 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (20/80 по объему) в качестве элюента и сбора фракций объемом 30 см3 получают 0,32 г (RS)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белого твердого вещества с т.пл. 176С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,98 (3H, с, SCH3), 3,90 (2Н, м, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 5,03 (1Н, с, NCH), 6,85 (1Н, дд, J=3 и 5 Гц, СН тиофена), 7,08 (3H, м, 2СН аром. и 1СН тиофена), 7,22 (1Н, т, J=8 Гц, СН аром), 7,32 (3H, м, 2СН аром. и 1СН тиофена), 7,40 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.)].Смесь диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил(RS)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола может быть получена с использованием последовательности операций пример 1 исходя из 1,60 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, 0,83 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона и 1,06 г 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]азетидин-3-она, в результате чего после очистки на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 2,8 см, высота 30 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (25/75 по объему) в качестве элюента и сбором фракций объемом 40 см3 получают 0,55 г смеси диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде беловатого твердого вещества.1-[(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]азетидин-3-он может быть получен следующим образом: к охлажденному до -70С раствору 1,83 см3 оксалилхлорида в 20 см3 дихлорметана приливают в течение 10 мин в атмосфере аргона 3,04 см3 диметилсульфоксида, перемешивают 30 мин при -60С, приливают в течение 20 мин раствор 5,2 г 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в 80 см3 дихлорметана, перемешивают смесь 3 часа при температуре от -60 до -70С и добавляют 9,12 см3 триэтиламина. После этого оставляют смесь до самопроизвольного подъема температуры до комнатной и разбавляют водой. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 4 см, высота 36 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (1/9 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 60 см3. Получают 3,3 г 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]азетидин-3-она в виде желтого масла, кристаллизующегося при комнатной температуре.1-[(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен следующим образом: к раствору 11,0 г 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]амина в 80 см3 этанола добавляют 4,12 г бикарбоната натрия, нагревают смесь до 65С и добавляют 4,03 г эпихлоргидрина. После перемешивания в течение 20 ч при 65С смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 3,6 см, высота 32 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (25/75 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 60 см3. Получают 6,3 г 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде бледно-желтого масла.1-[(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]амин может быть получен следующим образом: к охлажденной до 10С суспензии 4-хлорфенилмагнийбромида (приготовленного из 19,15 г 4-бромхлорбензола и 2,43 г магния) в 120 см3 безводного диэтилового эфира медленно приливают раствор 10,92 г 2-тиофенкарбонитрила в 80 см3 диэтилового эфира. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа смесь охлаждают до 10С, медленно добавляют 40 см3 метанола и фильтруют смесь через супер-соль. После этого в течение 15 мин добавляют в атмосфере аргона малыми порциями 4,54 г борогидрида натрия и перемешивают реакционную смесь 20 ч при 20С. Полученную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при 50С и пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 5 см, высота 42 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (4/6 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 100 см3. Упаренные досуха фракции 6-12 дают 13 г имина в виде желтого масла. Последнее поглощают 100 см3 метанола, добавляют к полученному раствору 2,4 г борогидрида натрия и перемешивают 1 ч при 5С. Полученную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при 50С и пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 3,2 см, высота 40 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (4/6 по объему) в качестве элюента, собирая фракции объемом 60 см3. Получают 11,0 г 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]амина в виде желтого масла.Пример 76Повторяя последовательность операций примера 75, исходя из 1,66 г смеси двух хиральных диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(R*)]-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метил-(R*)]азетидин-3-ола и 1-[(4-хлорфенил)-(тиен-2-ил)метил-(R*)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метил-(S*)]азетидин-3-ола, 50 см3 дихлорметана, 0,45 см3 метансульфонилхлорида и 1,64 г 4-диметиламинопиридина, получают 0,6 г (+)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен)]азетидина в виде белых кристаллов с т.пл. 136С, []20D=+3,2 (с=0,5% в дихлорметане).Смесь двух хиральных диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(R*)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(R*)]азетидин-3-ола и 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил(R*)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(S*)]азетидин-3-ола может быть получена как описано в примере 75 исходя из 1,06 г (+)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-она, 0,82 г (3,5-дифторбензил)-метилсульфона, 2,5 см3 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане и 25 см3 тетрагидрофурана. После очистки хроматографией получают 1,7 г смеси двух хиральных диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(R*)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(R*)]азетидин-3-ола и 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил(R*)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(S*)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.(+)-1-[(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-он может быть получен как описано в примере 75 исходя из 12,4 г (+)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-ола, 220 см3 дихлорметана, 7,1 см3 диметилсульфоксида, 4,4 см3 оксалилхлорида и 21,5 см3 триэтиламина. Получают 9,2 г (+)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-она в виде бледно-желтого масла, кристаллизующегося при 20С.(+)-1-[(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-ол может быть получен как описано в примере 75 из 16,1 г (+)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]амина, 130 см3 этанола, 5,9 см3 эпихлоргидрина и 6,05 г бикарбоната натрия. После очистки хроматографией получают 11,5 г (+)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-ола в виде масла кремового цвета.(+)-1-[(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]амин может быть получен следующим образом: к раствору 109 г [(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]амина в 500 см3 метанола добавляют 73 г D-(-)-винной кислоты и досуха упаривают смесь при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученную аморфную массу поглощают 2,05 л смеси этанол-вода (90/10 по объему). После перемешивания в течение 20 ч при 20С полученную суспензию кристаллов фильтруют, промывают кристаллы минимальным количеством смеси растворителей и сушат. Повторную перекристаллизацию производят в тех же условиях с использованием 1,5 л той же смеси растворителей. Получают 44,9 г кристаллов виннокислой соли амина, []20D=+10,3 (с=0,5% в диметилформамиде). Это соединение перекристаллизовывают из 600 см3 смеси этанол-вода (80/20 по объему), отфильтровывая и дважды промывая кристаллы 30 см3 той же смесью растворителей с последующим отжиманием, после чего соединение перекристаллизовывают в тех же условиях из 400 см3 смеси этанол-вода (78/22 по объему), получая 28,2 г D-(+)-тартрата (+)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]амина в виде белых кристаллов, []20D=+10,8 (с=0,5% в диметилформамиде).Полученную соль поглощают 400 см3 1 н. водного раствора гидроксида натрия и 100 см3 этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают 100 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 16,1 г (+)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]амина в виде кристаллизующегося при 20С масла, []20D=+32,7 (с=0,5% в дихлорметане).Пример 77Повторяя последовательность операций примера 75, исходя из 1,30 г смеси двух хиральных диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(S*)]-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метил-(R*)]азетидин-3-ола и 1-[(4-хлорфенил)-(тиен-2-ил)метил-(S*)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метил-(S*)]азетидин-3-ола, 40 см3 дихлорметана, 0,35 см3 метансульфонилхлорида и 1,28 г 4-диметиламинопиридина, получают 0,97 г (-)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен)]азетидина в виде белых кристаллов с т.пл. 135С, []20D=-3,4 (с=0,5% в дихлорметане).Смесь двух хиральных диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(S*)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(R*)]азетидин-3-ола и 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(S*)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(S*)]азетидин-3-ола может быть получена как описано в примере 75 исходя из 1,06 г (-)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-она, 0,82 г (3,5-дифторбензил)-метилсульфона, 2,5 см3 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане и 25 см3 тетрагидрофурана. После очистки хроматографией получают 1,3 г смеси двух хиральных диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(S*)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(R*)]азетидин-3-ола и 1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(S*)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(S*)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.(-)-1-[(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-он может быть получен как описано в примере 75 из 11,4 г (-)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-ола, 220 см3 дихлорметана, 4,0 см3 диметилсульфоксида, 4,0 см3 оксалилхлорида и 19,5 см3 триэтиламина. Получают 8,3 г (-)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-она в виде бледно-желтого масла, кристаллизующегося при 20С.(-)-1-[(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-ол может быть получен как описано в примере 75 из 15,4 (-)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]амина, 120 см3 этанола, 5,8 см3 эпихлоргидрина и 5,8 г бикарбоната натрия. После очистки хроматографией получают 10,7 г (-)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-ола в виде масла кремового цвета.(-)-1-[(4-Хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]амин может быть получен следующим образом: к раствору 43 г [(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил-(RS)]амина в 200 см3 метанола добавляют 29 г D-(+)-винной кислоты. Полученная смесь кристаллизуется в течение 2 ч при комнатной температуре. Кристаллы отфильтровывают и дважды промывают 10 см3 метанола, после чего производят перекристаллизацию из 500 см3 смеси этанол-вода (80/20 по объему). Кристаллы отфильтровывают и дважды промывают 30 см3 той же смеси растворителей, после чего сушат в вакууме при 45С. Последнюю перекристаллизацию производят из 350 см3 смеси этанол-вода (78/22 по объему), осуществляя перемешивание в течение 29 ч при 20С. Полученные кристаллы отжимают и сушат при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 26 г L-(+)-тартрата (-)-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]амина в виде белых кристаллов, []20D=-10,7 (с=0,5% в диметилформамиде).Полученную соль поглощают 400 см3 1 н. водного раствора гидроксида натрия и 100 см3 этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают 100 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 15,4 г (-)-1-[(4-хлорфенил)(тиен-2-ил)метил]амина в виде кристаллизующегося при 20С масла, []20D=-31,7 (с=0,5% в дихлорметане).Пример 78Повторяя последовательность операций пример 1 исходя из 3,4 г 1-бензгидрил-3-[(этилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]-азетидин-3-ола, 0,72 см3 метансульфонилхлорида и 3,8 г 4-диметиламинопиридина, после перекристаллизации из 40 см3 ацетонитрила получают 1,9 г 1-бензгидрил-3-[(этилсульфонил)-(фенил)метилен]азетидина в виде кристаллов с т.пл. 210С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 1,15 (3H, т, J=6 Гц, СН3), 2,92 (2Н, kb, J=6 Гц, СН2), 3,83 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,75 (1Н, с, NCH), 7,15-7,50 (15Н, м, 3 фенила)].1-Бензгидрил-3-[(этилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]-азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 2,4 г бензилэтилсульфона, 2,2 см3 диизопропиламина и 10 см3 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане, 65 см3 тетрагидрофурана и 3,1 г 1-бензгидрилазетидин-3-она. После перекристаллизации из 30 см3 акрилонитрила получают 3,6 г 1-бензгидрил-3-[(этилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белых кристаллов с т.пл. 222С.Бензилэтилсульфон может быть получен повторением последовательности операций примера 2 из 6,3 г бензилэтилсульфида, 50 см3 уксусной кислоты, 50 см3 воды, 25 см3 36 н. серной кислоты и 24,8 г оксонаR. После перекристаллизации из 20 см3 диэтилового эфира получают 3,2 г бензилэтилсульфона в виде твердого вещества с т.пл. 86С.Бензилэтилсульфид может быть получен следующим образом: к раствору 5 г бензилмеркаптана в 50 см3 диметилформамида добавляют в атмосфере аргона малыми порциями 1,2 г гидрида натрия и затем, поддерживая температуру 45С, приливают 3,36 см3 этилйодида. Смесь перемешивают 2 часа и поглощают 200 см3 диэтилового эфира. Органическую фазу промывают 200 см3 воды, затем трижды 100 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 6,3 г бензилэтилсульфида в виде бледно-желтой жидкости.Пример 79К раствору 0,45 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{(метилсулъфонил)[3-(пентафторфеноксикарбонил)фенил]метилен}азетидина в 5 см3 диметилформамида добавляют 0,083 г 1-амино-4-метилпиперазина, перемешивают 20 ч при комнатной температуре и добавляют 40 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 4 раза 20 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растирают в 10 см3 диэтилового эфира, отфильтровывают и сушат, получая 0,2 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{(метилсульфонил)[(N-4-метилпиперазинилкарбамоил)фенил]метилен}азетидина в виде желтого твердого вещества с т.пл. 162С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,20 (3H, с, NСН3), 2,40 (4Н, м, 2NCH2), 2,90 (4Н, м, 2NCH2), 2,95 (3H, с, SCH3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH), 7,40 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,50 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,55 (2Н, м, 2СН аром.), 7,80 (2Н, м, 2СН аром.), 9,50 (1Н, с, CONH)].1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-{(метилсульфонил)[3-(пентафторфеноксикарбонил)фенил]метилен}азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 2,9 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-карбоксифенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина в 25 см3 диметилформамида добавляют 0,94 г гидрохлорида (3-диметиламинопропил-N’-этилкарбодиимида и 0,89 г пентафторфенола, перемешивают 20 ч при комнатной температуре и поглощают 50 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 100 см3 воды, 200 см3 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем два раза 50 см3 дистиллированной воды, после чего высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 2 см), элюируя смесью дихлорметана с этанолом (99/1 по объему), получая 0,92 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{(метилсульфонил)[3-(пентафторфеноксикарбонил)фенил]метилен}азетидин в виде белой аморфной массы.1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-карбоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина может быть получен следующим образом: к раствору 3,8 см3 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в 5 см3 уксусной кислоты добавляют при температуре 50С раствор 36%-ной соляной кислоты, нагревают смесь еще 48 ч и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток поглощают 30 см3 этанола и вновь досуха упаривают. Остаток растирают в 35 см3 диэтилового эфира, получая 3,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-карбоксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде твердого вещества бежевого цвета.1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина может быть получен повторением последовательности операций примера 4 исходя из 11 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 150 см3 дихлорметана, 2,54 см3 метансульфонилхлорида и 10,7 г 4-диметиламинопиридина, при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,5 см), элюируя смесью дихлорметана с этанолом (99,6/0,4 по объему). Упаривая фракции при пониженном давлении (2,7 кПа), получают 3,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина в виде белой аморфной массы.1-[Бис(4-хлор фенил)метил]-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен следующим образом: к охлажденному до -70С раствору 17,6 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане в 30 см3 тетрагидрофуране в течение 10 мин добавляют под аргоном раствор 5 г (3-цианобензил)метилсульфона в 500 см3 тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин и приливают в течение 10 мин раствор 7,8 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она в 80 см3 тетрагидрофурана, перемешивают еще 1 ч 30 мин, приливают 60 см3 насыщенного водного раствора хлорида аммония и оставляют смесь до самопроизвольного установления комнатной температуры. После этого смесь поглощают 300 см3 этилацетата, органическую фазу промывают 200 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 11 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-цианофенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде аморфной массы.(3-Цианобензил)метилсульфон может быть получен следующим образом: к раствору 20,2 г 3-хлорметилбензилнитрила в 200 см3 этанола добавляют 17,4 г 85%-ного метансульфината натрия, кипят с обратным холодильником 20 ч при перемешивании и поглощают 500 см3 этилацетата и 500 см3 воды. Нерастворимую часть удаляют фильтрацией, а органическую фазу фильтрата высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество растирают в 100 см3 диэтилового эфира, отфильтровывают и сушат, получая 21 г (3-цианобензил)метилсульфона в виде белых кристаллов с т.пл. 165С.3-Хлорметилбензилнитрил может быть получен следующим образом: 32 г 3-хлорметилбензамида в 200 см3 оксихлорида фосфора нагревают 3 часа при 95С, вводят 1 л льда, перемешивают 1 ч и экстрагируют смесь 500 см3 дихлорметана. Органическую фазу промывают 200 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 20,2 г 3-хлорметилбензилнитрила в виде белого твердого вещества.3-Хлорметилбензамид может быть получен следующим образом: к раствору 50 г 3-хлорметилбензоилхлорида в 500 см3 диэтилового эфира приливают 150 см3 аммиачного раствора (d=0,90), охлаждают, перемешивают 1 ч, фильтруют и дважды промывают 200 см3 диэтилового эфира, получая 32 г 3-хлорметилбензамида в виде белых кристаллов.Пример 80Повторяя последовательность операций примера 79, исходя из 0,5 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{(метилсульфонил)[3-(пентафторфеноксикарбонил)фенил]метилен}азетидина, 0,06 см3 1,1-диметилгидразина и 5 см3 диметилформамида, получают 0,125 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(2,2-диметилкарбогидазидо)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидина в виде белого твердого вещества с т.пл. 134С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 2,60 (6Н, с, N(СН3)2), 2,95 (3H, с, SCH3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH), 7,35 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,50 (2Н, м, 2СН аром.), 7,80 (2Н, м, 2СН аром.), 9,50 (1Н, с, CONH)].Пример 81Повторяя последовательность операций пример 1 исходя из 2,2 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,64 см3 метансульфонилхлорида, 2,3 г 4-диметиламинопиридина и 75 см3 дихлорметана, после очистки хроматографией и кристаллизацией из диизопропилового эфира получают 1,3 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белых кристаллов с т.пл. 165С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,00 (3H, с, SCH3), 3,92 (2Н, с, NCH2), 4,28 (2Н, с, NCH2), 5,40 (1Н, с, NCH), 6,95 (2Н, дд, J=5 и 2 Гц, 2СН тио.), 7,15 (2Н, д, J=2 Гц, 2СН тио.), 7,20 (2Н, м, 2СН аром.), 7,35 (1Н, т, J=8 Гц, СН аром.), 7,50 (2Н, д, J=5 Гц, 2СН тио.)].1-[Бис(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 1,5 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-она, 4 см3 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане, 1,3 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона и 40 см3 тетрагидрофурана, после очистки хроматографией получают 2,2 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белых кристаллов с т.пл. 145С.1,5 г 1-[Бис(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-он может быть получен как описано в примере 75 исходя из 4 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-ола, 2,6 см3 диметилсульфоксида, 7,7 см3 триэтиламина, 7,7 см3 оксалилхлорида и 100 см3 дихлорметана. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) со смесью циклогексана с этилацетатом (1/1 по объему) в качестве элюента. Полученные фракции досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 3,2 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-она в виде кристаллов кремового цвета с т.пл. 70С.1-[Бис(тиен-2-ил)метил]азетидин-3-ол может быть получен как описано в примере 75, исходя из 6 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил]амина, 2,5 см3 эпибромгидрина, 2,6 г бикарбоната натрия и 50 см3 этанола, получают 4 г 1-[бис(тиен-2-ил)метил-]азетидин-3-ола в виде кристаллов бежевого цвета с т.пл. 115С.1-[Бис(тиен-2-ил)метил]амин может быть получен следующим образом: к охлажденной до 10С суспензии тиен-2-илмагнийбромида (приготовленного из 1,20 г магния и 3,22 см3 2-бромтиофена в 75 см3 диэтилового эфира) при 10С приливают по каплям в атмосфере аргона 5 см3 тиен-2-илкарбонитрила в 50 см3 диэтилового эфира. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин реакционную смесь охлаждают до 5С и приливают по каплям 20 см3 метанола. Суспензию фильтруют, осадок промывают метанолом и добавляют к фильтрату (красновато-коричневому раствору) в атмосфере аргоном порциями раствор 2,45 г борогидрида натрия. Смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом и медленно добавляют воду. Экстрагируют органическую фазу, промывают ее водой, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при 55С и пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное красновато-коричневое масло хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,02-0,063 мм, диаметр 8 см, высота 25 см), смесью циклогексана с этилацетатом (90/10 и затем 85/15 по объему). Фракции 21-30 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 11 г 1-[бис (тиен-2-ил)метил]амина в виде кристаллов.Пример 82Повторяя последовательность операций пример 1 исходя из 0,47 г 4-диметиламинопиридина, 0,13 г метансульфонилхлорида, 25 см3 дихлорметана и 0,48 г 1-(бис-п-толилметил)-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, после очистки хроматографированием и кристаллизацией из диизопропилового эфира получают 0,25 г 1-(бис-п-толилметил)-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидина в виде белого твердого вещества [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (250 МГц): 2,23 (6Н, с, 2 РhСН3), 2,98 (3H, с, SCH3), 3,76 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 5,55 (1Н, с, NCH), 7,10 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,32 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,43 (5Н, с, фенил)].1-(Бис-п-толилметил)-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 39 исходя из 0,59 г бром(бис-п-толил)метана, 20 см3 ацетонитрила, 0,3 г карбоната калия и 0,6 г гидрохлорида 3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола. Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, высота 16 см), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (7/3 по объему). Фракции досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,48 г 1-(бис-п-толилметил)-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.Бром(бис-п-толил)метан может быть получен в соответствии с последовательностью операций, описанной ВАСНМANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).Гидрохлорид 3-[(метилсульфонил)(фенил)метил(RS)]азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 39 из 7 г 3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]-1-(винилоксикарбонил)азетидин-3-ола, 35 см3 диоксана и 35 см3 6,2 н. раствора соляной кислоты в диоксане. Получено 5 г гидрохлорида 3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.3-[(Метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]-1-(винилоксикарбонил)азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 38 (способ 1) исходя из 10 г 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]-азетидин-3-ола, 600 см3 дихлорметана и 2,52 см3 винилхлорформиата. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 5,2 см, высота 36 см), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (7/3 по объему). Фракции досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 7 г 3-[(метилсульфонил)(фенил)метил-(RS)]-1-(винилоксикарбонил)-азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.Пример 83К раствору 0,77 г (-)-1-[(4-хлорфенил)(4-формилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в 20 см3 метанола приливают при 0С в атмосфере аргона раствор 30 мг борогидрида натрия в 2 см3 метанола, перемешивают 4 часа при 0С, добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа).Полученную белую аморфную массу очищают на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 3,2 см, высота 17 см), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (60/40 по объему). После кристаллизации из 1,5 см3 абсолютного этанола получают 0,1 г (+)-1-[(4-хлорфенил)(4-гидроксиметилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белых кристаллов с т.пл. 190С, []20D=+4,2 (с=0,5% в метаноле) [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,05 (3H, с, SCH3), 3,95 (2Н, с, NCH2), 4,22 (2Н, с, NCH2), 4,48 (2Н, д, J=6 Гц, СН2О), 4,75 (1Н, с, NCH), 5,15 (1Н, т, J=6 Гц, ОН), 7,20 (2Н, м, 2СН аром.), 7,28 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,40 (5Н, м, 5СН аром.), 7,50 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.)].(-)-1-[(4-Хлорфенил)(4-формилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 0,83 г (+)-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в 5 см3 тетрагидрофурана приливают 3,32 см3 5 н. соляной кислоты, перемешивают в течение 20 ч, добавляют дихлорметан и воду и затем 30%-ный водный раствор гидроксида натрия до достижения рН 14. Органическую фазу экстрагируют дихлорметаном, промывают органическую фазу последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,8 г (-)-1-[(4-хлорфенил)(4-формилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белой аморфной массы.(+)-1-{(4-Хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина может быть получен следующим образом: к раствору 2,42 г смеси двух диастереоизомеров 3-ацетокси-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил(R*)}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(R*)]азетидина и 3-ацетокси-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(R*)}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(S*)]азетидина в 25 см3 тетрагидрофурана приливают по каплям при 0С под аргоном 0,93 г 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при 0С реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,8 см, высота 17,5 см), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (80/20 по объему), получая 1,21 г (+)-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде желтой аморфной массы.Смесь двух диастереоизомеров 3-ацетокси-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(R*)}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(R*)]азетидина и 3-ацетокси-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-метил-(R*)}-3-[(3,5-дифторфенил(метилсульфонил)метил-(S*)]азетидина может быть получена следующим образом: к охлажденному до -70С раствору 1,08 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона приливают по каплям 3,27 см3 н-бутиллития, перемешивают 1 ч при -70С и затем приливают по каплям раствор 1,80 г (+)-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил}азетидин-3-она в 10 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 3 ч при -70С и 1 ч при -20С приливают раствор 0,74 см3 ацетилхлорида в 10 см3 безводного диэтилового эфира при -20С и перемешивают в течение 2 чов при -20С. Реакционную среду вливают в воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,42 г смеси двух 3-ацетокси-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(R*)}-3-[(3,5-дифторфенил (метилсульфонил)метил-(R*)]азетидина и 3-ацетокси-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил-(R*)}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(S*)]азетидина в виде желтого масла.(+)-1-{(4-Хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-метил}азетидин-3-он может быть получена следующим образом: к раствору 1,38 г (+)-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил}азетидин-3-ола в 20 см3 безводного диметилсульфоксида приливают в атмосфере аргона 2,24 см3 триэтиламина и затем по каплям раствора 1,65 г комплекса пиридин-сульфотриоксида в 20 см3 безводного диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 1 ч 15 мин при комнатной температуре, реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный маслянистый остаток (1,31 г) объединяют с тем же сырым соединением из другого опыта (1,21 г) и совместно очищают на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4,8 см, высота 18 см), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (80/20 по объему). Получают 1,87 г (+)-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил}азетидин-3-она в виде желтого масла, []20D (365 нм)=+5,9 (с=0,5%, метанол).(+)-1-{(4-Хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил}-азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций примера 75, исходя 4,43 г (+)-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил}амина, 40 см3 абсолютного этанола, 1,25 см3 эпибромгидрина и 1,28 г бикарбоната натрия: получают 1,66 г (+)-1-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил}азетидин-3-ола в виде желтого масла.Хиральный (+)-{(4-хлорфенил)[4-{1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил}амин может быть получен следующим образом: к суспензии 18,16 г хирального гидрохлорида (R*)-1-[(4-хлорфенил)(4-формилфенил)метил]амина в 1000 см3 толуола приливают 3,95 см3 этиленгликоля и добавляют 0,82 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. После перемешивания в течение 20 ч при температуре кипения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 8,4 см, высота 21,5 см), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (30/70 по объему), собирая фракции объемом 250 см3. Фракции 23-30 досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,39 г хирального (+)-{(4-хлорфенил)[4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил}амин в виде желтого масла.Хиральный гидрохлорид (R*)-[(4-хлорфенил)(4-формилфенил)метил]амина может быть получен следующим образом: к раствору 51,4 г диастереоизомера N-{(4-хлорфенил)[4-(диэтоксиметил)фенил]метил-(R*)}-(R)-2-фенилглицинола в 660 см3 безводного дихлорметана приливают 330 см3 метанола, охлаждают смесь на ледяной бане, добавляют 60,96 г тетраацетата свинца, перемешивают 5 мин и приливают 1 л раствора фосфатного буфера, рН 7. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь фильтруют и экстрагируют водную фазу дихлорметаном. Органическую фазу досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток поглощают 1 л диэтилового эфира и добавляют 1 л 3 н. соляной кислоты. Смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре, отделяют водную фазу, промывают ее этилацетатом и затем досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 18,16 г хирального гидрохлорида (R*)-[(4-хлорфенил)(4-формилфенил)метил]амина в виде белого твердого вещества.N-{(4-Хлорфенил)[4-(диэтоксиметил)фенил]метил-(R*)}-(R)-2-фенилглицинол может быть получен следующим образом: к охлажденному до -70С раствору 87,7 г 4-бромхлорбензола приливают по каплям в атмосфере аргона 286 см3 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане и перемешивают в течение 15 мин при -70С. Полученный таким образом раствор добавляют по каплям к охлажденному до 0С раствору 30 г (R)-N-[4-(диэтоксиметил)бензидиден]-2-фенилглицинола в 300 см3 диэтилового эфира. Смесь перемешивают 2 часа при 0С и вливают в воду. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 71,5 г красноватого масла, которое очищают на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 11 см, высота 45 см), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (85/15, затем 80/20 и 75/25 по объему), собирая фракции объемом 1 л. Фракции 11-17 досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 39,85 г одного диастереоизомера N-{(4-хлорфенил)[4-(диэтоксиметил)-фенил]метил-(R*)}-(R)-2-фенилглицинола в виде красно-оранжевого масла.(R)-N-[4-(Диэтоксиметил)бензидиден]-2-фенилглицинол может быть следующим образом: к белой суспензии 24,7 г (R)-(-)-2-фенилглицинола в 500 см3 толуола приливают 35,9 см3 4-(диэтоксиметил)бензальдегида. Мутный желтый раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч 30 мин, после чего перемешивают 20 ч при комнатной температуре. После упаривания реакционной среды досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 61,6 г (R)-N-[4-(диэтоксиметил)бензидиден]-2-фенилглицинола в виде желтого масла.Пример 84Повторяя последовательность операций пример 1 исходя из смеси 5,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(N-трет-бутилоксикарбонил-N-метиламино)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин-3-ола, 100 см3 дихлорметана, 1,59 г метансульфонилхлорида и 4,5 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре и очищают полученный продукт на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, вес силикагеля 250 г), элюируя при давлении азота 0,5 бар смесью этилацетата и циклогексаном (30/70 по объему), собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 12-18 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 3,2 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(N-трет-бутилоксикарбонил-N-метиламино)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидина в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 1,30 (9Н, с, ОС(СН3)3), 2,65 (3H, с, J=6 Гц, NСН3), 2,85 (3H, с, SCH3), 3,50 (2Н, с, NCH2), 3,90 (2Н, с, NCH2), 4,45 (1Н, с, NCH), 6,85-7,05 (8Н, м, 8СН аром.), 7,10 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.)].1-[Бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(N-трет-бутилоксикарбонил-N-метиламино)фенил](метилсульфонил)метил-(RS)}азетидин-3-ол может быть получен повторением последовательности операций пример 1 исходя из 3,8 г [3-(N-трет-бутилоксикарбонил-N-метиламино)бензил]метилсульфона, 50 см3 тетрагидрофурана, 9,5 см3 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане, 3,82 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, вес силикагеля 250 г), элюируя при давлении азота 0,5 бар дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с этанолом (99/1 по объему), собирая фракции объемом 500 см3. Фракции 10-16 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 5,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(N-трет-бутилоксикарбонил-N-метиламино)фенил]{метилсульфонил)-метил-(RS)}азетидин-3-ол в виде аморфной массы.Пример 85Смесь 2,7 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(N-трет-бутилоксикарбонил-N-метиламино)фенил](метилсульфонил)метилен}азетидина в 30 см3 диоксана и 30 см3 4,7 н. раствора хлористого водорода в диоксане перемешивают в течение 20 ч, после чего досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), поглощают 50 см3 воды и 50 см3 этилацетата, перемешивают и осторожно нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) до объема приблизительно 25 см3, после чего фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении, получая 1,3 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метиламинофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде белых кристаллов с т.пл. 228С [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, 5 в м.д. (300 МГц): 2,65 (3H, с, J=6 Гц, NCH3), 2,95 (3H, с, SCH3), 3,80 (2Н, с, NCH2), 4,20 (2Н, с, NCH2), 4,80 (1Н, с, NCH), 5,85 (1Н, kb, J=6 Гц, NH), 6,55 (3H, м, 3СН аром.), 7,15 (1Н, т, J=7 Гц, СН аром.), 7,40 (4Н, д, J=7 Гц, 4СН аром.), 7,50 (4Н, м, 4СН аром.)].Пример 86Повторяя последовательность операций пример 1 исходя из 0,40 г смеси двух стереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола, 0,10 г метансульфонилхлорида и 0,37 г 4-диметиламинопиридина, после хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 1,2 см, высота 20 см) при давлении азота 1 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (40/60 по объему) в качестве элюента и сбора фракций объемом 20 см3 получают 0,13 г (RS)-1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде розоватого твердого вещества [Спектр ЯМР в ДМСО-d6, Т=300 К, в м.д. (300 МГц): 3,05 (3H, с, SCH3), 4,05 (2Н, с, NCH2), 4,35 (2Н, м, NCH2), 5,25 (1Н, с, NСН), 7,20 (2Н, д, J=8 Гц, 2СН аром.), 7,35 (1Н, т, J=8 Гц, СН аром.), 7,45 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,50 (2Н, д, J=7 Гц, 2СН аром.), 7,70 (1Н, д, J=7 Гц, СН тиазола), 7,75 (1Н, д, J=2 Гц, СН тиазола)].Смесь двух стереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил-(RS)]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола может быть получена повторением последовательности операций примера 72 исходя из 1,01 г (RS) бром(4-хлорфенил)тиазол-2-илметана и 0,55 г гидрохлорида (RS)-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]-азетидин-3-ола. После хроматографирования на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 4,4 см, высота 38 см) при давлении аргона 0,5 бар со смесью этилацетата с циклогексаном (30/70 по объему, затем 40/60 для фракции 16) и сбора фракций объемом 60 см3 фракции 21-35 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая получают 0,40 г смеси двух диастереоизомеров 1-[(4-хлорфенил)(тиазол-2-ил)метил-(RS)]-3-[{3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белоатого твердого вещества.Пример 87К раствору 0,32 г 1-{(R*)[4-(хлорметил)фенил](4-хлорфенил)-метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомера формы А, и 5 мг йодида натрия в 10 см3 дихлорметана добавляют 50 мм3 пирролидина, перемешивают 20 ч при 20С, добавляют смесь 50 мм3 пирролидина, перемешивают 8 ч, вновь добавляют 50 мм3 пирролидина и перемешивают еще 20 ч при 20С. Реакционную смесь промывают после этого водой, высушивают органическую фазу над сульфатом магния и упаривают ее досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 1,2 см, высота 30 см) при давлении аргона 0,1 бар, элюируя дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с метанолом (97,5/2,5 по объему), собирая фракции объемом 3 см3. Фракции 12-40 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,18 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(пирролидинилметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомера формы А, в виде белой аморфной массы, []20D (365 нм) = -22,5 +/- 0,7 (с=0,5%, дихлорметан) [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 1,78 (м: 4Н), 2,51 (м: 4Н), 2,81 (с: 3Н), 3,58 (с: 2Н), 3,84 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].1-{(R*)-[(4-хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин, изомер формы А, может быть получен следующим образом: к раствору 28,0 г смеси двух стереоизомеров (форм А) 1-{(R*)-[(4-хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(R*)-[(4-хлорметил)-фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола, 32 г 4-диметиламинопиридина в 500 см3 дихлорметана добавляют 12,4 см3 метансульфонилхлорида. После перемешивания в течение 1 часа при 0С и затем в течение 1 часа при 20С реакционную смесь промывают 500 см3 воды, органическую фазу высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 6 см, высота 30 см), при давлении аргона 0,2 бар, элюируя дихлорметанолм и собирая фракции объемом 250 см3. Фракции 9-25 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 6,3 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина изомер формы А, в виде белой аморфной массы.Смесь двух диастереомеров (форм A) 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(R)(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола может быть получена следующим образом: к раствору 0,20 г смеси 2 диастереомеров (форм А) 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]-метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил}фенил]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола в 10 см3 дихлорметана добавляют 60 мм3 тионилхлорида, перемешивают 20 ч при 20С, добавляют 5 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и перемешивают 15 мин. Полученную смесь разделяют на фазы, органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм, диаметр 1,0 см, высота 20 см) при давлении аргона 0,2 бар, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (75/25 по объему), собирая фракции объемом 20 см3. Фракции 4-7 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,17 г смеси двух диастереомеров (форм А) 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(R*}-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола в виде белой аморфной массы.Смесь двух диастереомеров (форм А) 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил)метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола может быть получена следующим образом: к охлажденному до -30С раствору 0,58 г смеси 2 диастереомеров (форм А) 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина и 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил}фенил]-метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина в в 10 см3 безводного толуола добавляют в атмосфере аргона 1,6 см3 раствора 1,5 М гидрида диизобутилалюминия в толуоле, перемешивают 15 мин при -30С, снова добавляют 1,0 см3 того же раствора гидрида и оставляют смесь до самопроизвольного подъема температуры до 0С. После перемешивания в течение 30 мин к смеси добавляют 3 см3 воды и 6 см3 1 н. гидроксида натрия, после чего экстрагируют 25 см3 дихлорметана. Органическую фазу промывают 5 см3 воды, 5 см3 насыщенного раствора соли, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 1,2 см, высота 30 см) при давлении аргона 0,1 бар со смесью циклогексана с этилацетатом (50/50 по объему), собирая фракции объемом 30 см3. Фракции 4-12 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,42 г смеси двух диастереомеров (форм А) 1-{(R*)-{4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(R)-{3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил)метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола в виде белого лака.Смесь 2 диастереомеров (формы А) 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина и 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина может быть получена как описано в примере 40, исходя из 1,0 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона, 30 см3 тетрагидрофурана, 3 см3 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане, 1,45 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-она, изомера формы А, и 0,43 см3 ацетилхлорида. Получают 1,28 г смеси 2 диастереомеров (формы А) 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина и 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина в виде аморфной массы бежевого цвета.1-{(R*)-(4-Хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-азетидин-3-он, изомер формы А, может быть получен как описано в примере 40 исходя из 0,55 см3 оксалилхлорида, 25 см3 дихлорметана, 0,90 см3 диметилсульфоксида, 1,75 г 1-{(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ола и 2,70 см3 триэтиламина, получая 1,45 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-она, изомер формы А, в виде желтой аморфной массы.1-{(R*)-(4-Хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-азетидин-3-ол, изомер формы А, может быть получен повторением последовательности операций, описанной KATRITZKY A.R. с соавт. в J. Heterocycl. Chern., 271 (1994), из 2,0 г метил (+)-4-[(R*)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоата, 30 см3 этанола, 0,60 г гидрокарбоната натрия и 0,60 см3 эпибромгидрина. Получают 1,76 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ола, изомер формы А, в виде тестообразного твердого вещества.Метил (+)-4-[(R*)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоат может быть получен следующим образом: к раствору 9,2 г метил 4-[(RS)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоата в 10 см3 метанола добавляют 2,51 г D-(-)-винной кислоты и досуха упаривают раствор при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученную аморфную массу кремового цвета разбавляют 50 см3 этанола, содержащего 5% воды, и образовавшийся раствор оставляют кристаллизоваться в течение 20 ч при 20С. Кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом с 5% воды, отжимают и сушат при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 3,4 г белых кристаллов, названных “кристаллами А” (которые сохраняют для последующего получения второго энантиомера метил (-)-4-[(R*)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоата). Маточные растворы досуха упаривают, получая белую аморфную массу (8,1 г), которую растворяют в 100 см3 этилацетата. К полученному раствору добавляют 50 см3 1 н. гидроксида натрия, перемешивают и разделяют на фазы. Органическую фазу промывают 50 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное желтое твердое вещество растворяют в 100 см3 метанола и добавляют к полученному раствору 1,85 г L-(+)-винной кислоты и досуха упаривают раствор при пониженном давлении (2,7 кПа), получая аморфную массу кремового цвета, которую после растворения в 27 см3 этанола с 4% воды оставляют кристаллизоваться в течение 29 ч при 20С. Кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом с 4% воды, отжимают и сушат при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 3,4 г кристаллов L-(+)-тартрата метил (+)-4-[(R*)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоата, которые перекристаллизовывают из 60 см3 этанола с 5% воды. После отжима и сушки получают 2,78 г белых кристаллов, которые растворяют в 50 см3 этилацетата. К полученному раствору добавляют 100 см3 1 н. гидроксида натрия и разделяют фазы. Органическую фазу промывают 50 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,1 г метил 4-[(R*)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоата в виде белого твердого вещества.Метил 4-[(RS)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоат может быть получен следующим образом: к суспензии 16,3 г метил 4-[(RS)-фталимидо-(4-хлорфенил)метил]бензоата в 200 см3 метанола добавляют 3,9 см3 гидразингидрата, перемешивают реакционную смесь 5 ч при кипении с обратным холодильником, затем 20 ч при 20С, фильтруют и досуха упаривают фильтрат при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный осадок поглощают смесью 200 см3 воды и 200 см3 этилацетата и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшуюся суспензию фильтруют и фильтрат разделяют в делительной воронке на фазы. Органическую фазу промывают 50 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 8,4 г метил 4-[(RS)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоата в виде бледно-желтого масла.Метил 4-[(RS)-фталимидо-(4-хлорфенил)метил]бензоат может быть получен следующим образом: к раствору 11,6 г метил 4-[(RS)-бром-(4-хлорфенил)метил]бензоата в 70 см3 диметилформамида добавляют 12,6 г фталимида калия, перемешивают реакционную смесь при температуре кипения с обратным холодильником и охлаждают до 20С, вслед за чем добавляют 300 см3 этилацетата и 300 см3 воды. После перемешивания смесь разделяют на фазы, органическую фазу реэкстрагируют дважды 100 см3 этилацетата, объединяют органические фазы, дважды промывают их 400 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 16,3 г метил 4-[(RS)-фталимидо-(4-хлорфенил)метил]бензоата в виде желтого пастообразного вещества.Метил 4-[(RS)-бром-(4-хлорфенил)метил]бензоат может быть получен следующим образом: к раствору 17,4 г метил 4-[(RS)-(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]бензоата в 200 см3 ацетонитрила добавляют 10,18 г N,N’-карбонилдиимидазола и 54,3 см3 аллилбромида, перемешивают реакционную смесь 30 мин при 20С, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, перемешивают еще 2 часа при 20С и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученную смесь поглощают дихлорметаном и хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 7 см, высота 30 см) при давлении аргона 0,5 бар с дихлорметаном в качестве элюента, собирая фракции объемом 500 см3. Фракции 3-6 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 11,6 г метил 4-[(RS)-бром-(4-хлорфенил)метил]бензоата в виде масла, используемого без очистки для следующей стадии.Метил 4 [(RS)-(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]бензоат может быть получен следующим образом: к суспензии метил 4-(4-хлорбензоил)бензоата в 200 см3 метанола при 20С медленно добавляют малыми порциями (происходит разогрев среды до 50С) 1,21 г борогидрида натрия. После перемешивания в течение 20 ч при 20С реакционную смесь упаривают до уменьшенного объема и добавляют 150 см3 дихлорметана и при перемешивании 100 см3 0,5 н. соляной кислоты. После разделения фаз органическую фазу высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 2,5 г метил 4-[(RS)-(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]бензоата в виде медленно кристаллизующегося при 20С бесцветного масла, используемого без очистки для следующей стадии.Метил 4-(4-хлорбензоил)бензоат кислоты может быть получен следующим образом: к охлажденному до -22С раствору 19,3 г хлорангидрида монометилового эфира терефталевой кислоты в 200 см3 тетрагидрофурана добавляют в атмосфере аргона 27,4 см3 три-н-бутилфосфина, перемешивают 20 мин при -22С и приливают, поддерживая эту температуру, раствор 4-хлорфенилмагнийбромида (приготовленный из 19,15 г бром-4-хлорбензола, 2,43 г магния и одного кристалла йода в кипящем с обратным холодильником диэтиловом эфире). После перемешивания в течение 30 мин при -22С медленно добавляют 150 см3 1 н. соляной кислоты, оставляют смесь до самопроизвольного подъема температуры до 20С и разбавляют 200 см3 диэтилового эфира. Полученную белую суспензию фильтруют, промывают твердый осадок 2 раза 50 см3 воды, затем дважды 50 см3 диэтилового эфира, получая после отжимки и сушки при пониженном давлении (2,7 кПа) 16,2 г метил 4-(4-хлорбензоил)бензоата в виде белого твердого вещества с т.пл. 170С.Пример 88Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[(4-хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил) (метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,025 г 3,3-диметилпиридина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 3-8 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,040 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 0,94 (с: 6Н), 1,21 (м: 2Н), 1,50-1,65 (м: 2Н), 1,99 (с ушир.: 2Н), 2,27 (м: 4Н), 2,81 (с: 3Н), 3,36 (с: 2Н), 3,85 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,49 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 89Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[(4-хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,025 г тиоморфолина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 3-8 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,038 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(тиоморфолин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, СОСl3, в м.д.): 2,60-2,75 (м: 8Н), 2,80 (с: 3Н), 3,44 (с: 2Н), 3,84 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,83 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц: 1Н), 6,97 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 90Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,025 г N-циклогексил-N-этиламина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 5-8 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,022 г 1-{(R*}-(4-хлорфенил)[4-(N-этил-N-циклогексиламинометил)фенил]-метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, СDСl3 с добавкой нескольких капель CD3COOD d4, в м.д.): 1,15-1,25 (м: 2Н), 1,29 (т, J=7,5 Гц: 3Н), 1,45-1,65 (м: 4Н), 1,88 (м: 2Н), 2,17 (м: 2Н), 2,81 (с: 3Н), 3,05 (кв, J=7,5 Гц: 2Н), 3,27 (м: 1Н), 3,95 (м: 2Н), 4,18 (с: 2Н), 4,40 (м: 2Н), 4,66 (с: 1Н), 6,82 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц: 1Н), 7,00 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 4Н), 7,41 (д, J=8 Гц: 2Н), 7,53 (д, J=8 Гц: 2Н)].Пример 91Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,032 г 4-(этоксикарбонил)пиперазина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 2-8 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,021 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил){4-[(4-этоксикарбонилпиперазинил)метил]фенил}метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, в м.д.): 1,25 (т, J=7 Гц: 3Н), 2,36 (м: 4Н), 2,80 (с: 3Н), 3,44 (с: 2Н), 3,46 (м: 4Н), 3,85 (м: 2Н), 4,13 (кв, J=7 Гц: 2Н), 4,34 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,83 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 2Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 92Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,023 г N-циклопропил-N-пропиламина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 3-9 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,026 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-N-циклопропил-N-пропиламинометил)фенил]-метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, СDСl3 с добавкой нескольких капель CD3COOD d4, в м.д.): 0,34 (м: 2Н), 0,70 (м: 2Н), 0,91 (т, J=7 Гц: 3Н), 1,08 (м: 1Н), 1,76 (м: 2Н), 2,82 (с: 3Н), 2,92 (д, J=7 Гц: 2Н), 3,00 (м: 2Н), 3,90 (м: 2Н), 4,25 (с: 2Н), 4,37 (м: 2Н), 4,59 (с: 1Н), 6,83 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 7,00 (м: 2Н), 7,20-7,45 (м: 8Н)].Пример 93Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, но перемешивая реакционную смесь в течение 6 дней при 20С и исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана, 5 мг йодида натрия и 0,020 г диизопропиламина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 2-8 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,028 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(диизопропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, СОСl3, в м.д.): 1,00 (м: 12Н), 2,80 (с: 3Н), 2,90-3,10 (м: 2Н), 3,58 (м: 2Н), 3,84 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,48 (с: 1Н), 6,82 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц: 1Н), 6,97 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 94Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,027 г бис(2-метоксиэтил)амина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 3-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,014 г 1-{{(R*)-(4-хлорфенил){4-[бис(2-метоксиэтил)аминометил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,70 (т ушир., J=5,5 Гц: 4Н), 2,81 (с: 3Н), 3,29 (с: 6Н), 3,46 (т ушир., J=5,5 Гц: 4Н), 3,65 (с ушир.: 2Н), 3,85 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,49 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 95Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,020 г ди-н-пропиламина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 3-8 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,025 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(ди-н-пропиламинометил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, в м.д.): 0,85 (т, J=7,5 Гц: 6Н), 1,45 (т: 4Н), 2,34 (т, J=7,5 Гц: 4Н), 2,80 (с: 3Н), 3,48 (с: 2Н), 3,84 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,83 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 96Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,017 г пиперидина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 5-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,035 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(пиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 1,35-1,65 (м: 6Н), 2,35 (м: 4Н), 2,80 (с: 3Н), 3,41 (с ушир.: 2Н), 3,84 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 97Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,020 г N-метилпиперазина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95,5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 3-9 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,025 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(4-метилпиперазин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,28 (с: 3Н), 2,30-2,60 (м: 8Н), 2,80 (с: 3Н), 3,45 (с: 2Н), 3,84 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 98Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,018 г морфолина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 3-8 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,022 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(морфолин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,41 (т, J=5 Гц: 4Н), 2,80 (с: 3Н), 3,43 (с: 2Н), 3,69 (т, J=5 Гц: 4Н), 3,85 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 99Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,020 г D-пролинола. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 3-8 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,025 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-((2R)-гидроксиметилпирролидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, (CD3)2SO с добавкой нескольких капель CD3COOD d4, в м.д.): 1,60-2,15 (м: 4Н), 2,90-3,05 (м: 1Н), 2,98 (с: 3Н), 3,13 (м: 1Н), 3,38 (м: 1Н), 3,50-3,60 (м: 1Н), 3,56 (д, J=5 Гц: 2Н), 3,90 (м: 2Н), 4,04 (д, J=13,5 Гц: 2Н), 4,21 (м: 2Н), 4,40 (д, J=13,5 Гц: 2Н), 4,78 (с: 1Н), 7,14 (м: 2Н), 7,27 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 7,30-7,55 (м: 8Н)].Пример 100Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,015 г диэтиламина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 4-9 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,025 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(диэтиламинометил)фенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, СDСl3, в м.д.): 1,03 (т, J=7 Гц: 6Н), 2,50 (кв, J=7 Гц: 4Н), 2,81 (с: 3Н), 3,50 (с: 2Н), 3,85 (м: 2Н), 4,34 (м: 2Н), 4,49 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 6,99 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 101Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,026 г N-(гидроксиэтил)пипекразина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 3-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,032 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил){4-[4-(гидроксиэтил)пиперазин-1-ил-метил]фенил}метил}}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,40-2,60 (м: 8Н), 2,54 (т, J=5,5 Гц: 2Н), 2,80 (с: 3Н), 3,44 (с: 2Н), 3,60 (т, J=5,5 Гц: 2Н), 3,84 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 102Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,023 г 2(RS),6(RS)-диметилпиридина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 2-9 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,024 г смеси изомеров 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(2(RS),6(RS)-диметилпиперидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3 с добавкой нескольких капель CD3COOD d4, при температуре 353 К, в м.д.): 1,20-1,45 (м: 2Н), 1,60 (д, J=7 Гц: 6Н), 1,80-2,10 (м: 4Н), 2,80 (с: 3Н), 3,17 (м: 2Н), 3,90 (м: 2Н), 4,34 (д ушир., J=16 Гц: 1Н), 4,40 (м: 2Н), 4,43 (д ушир. J=16 Гц: 1Н), 4,62 (с: 1Н), 6,82 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,50 (м: 8Н)].Пример 103Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,024 г пиперазин-2-она. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 3-8 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,022 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(пиперазин-2-он-4-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,62 (т, J=5,5 Гц: 2Н), 2,80 (с: 3H), 3,11 (с: 2Н), 3,34 (м: 2Н), 3,51 (с: 2Н.), 3,85 (м: 2Н), 4,34 (м: 2Н), 4,51 (с: 1Н), 5,76 (м: 2Н), 6,84 (т ушир., JHF=9 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 104Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,020 г L-пролинола. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 3-8 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,028 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил){4-[(2S)-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил-метил]фенил}метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 1,50-2,00 (м: 4Н), 2,24 (м: 1Н), 2,71 (м: 1Н), 2,80 (с: 3H), 2,93 (м: 1Н), 3,28 (д, J=13,5 Гц: 1Н), 3,45 (м: 1Н), 3,65 (д, J=11,4 Гц: 1Н), 3,84 (м: 2Н), 3,91 (д, J=13,5 Гц: 1Н), 4,33 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,83 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 105Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[{3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,023 г (2S)-(метоксиметил)пирролидина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 2-6 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,037 г 1-{(R*}-(4-хлорфенил){4-[(2S)-(метоксиметил)пирролидин-1-ил-метил]фенил}метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 1,66 (м: 2Н), 1,90 (м: 1Н), 2,16 (м: 1Н), 2,68 (м: 1Н), 2,80 (с: 3H), 2,89 (м: 1Н), 3,25-3,45 (м: 4Н), 3,31 (с: 3H), 3,84 (м: 2Н), 4,04 (д, J=13,5 Гц: 1Н), 4,33 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 106Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,020 г 2(RS),5(RS)-диметилпирролидина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 3-6 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,024 г смеси изомеров 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(2(RS),5(RS)-диметилпирролидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, СDСl3 с несколькими каплями CD3COOD d4, в м.д.): 1,68 (д, J=7 Гц: 6Н), 2,00-2,15 (м: 4Н), 2,82 (с: 3H), 3,22 (м: 2Н), 3,92 (м: 2Н), 4,30 (с: 2Н), 4,33 (м: 1Н), 4,45 (д, J==16,5 и 3 Гц: 1Н), 4,63 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц: 1Н), 7,00 (м: 2Н), 7,20-7,55 (м: 8Н)].Пример 107Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,023 г L-пролинамида. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 2-5 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,028 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-((2S)-карбамоилпирролидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил}метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, в м.д.): 1,65-1,85 (м: 2Н), 1,92 (м: 1Н), 2,15-2,35 (м: 2Н), 2,80 (с: 3H), 3,00 (м: 1Н), 3,16 (дд, J=10 и 5,5 Гц, 1Н), 3,41 (д, J=13,5 Гц: 1Н), 3,86 (м: 2Н), 3,89 (д, J=13,5 Гц: 1H), 4,33 (м: 2Н), 4,51 (с: 1Н), 5,23 (м: 1H), 6,84 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1H), 6,98 (м: 2Н), 7,17 (м: 1H), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 108Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы А, 1,0 см3 дихлорметана и 0,021 г диэтаноламина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 8 см), элюируя 80 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 2,5 см3. Фракции 2-9 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,004 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(дигидроксиэтиламинометил)фенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,69 (т, J=5,5 Гц: 4Н), 2,80 (с: 3H), 3,61 (т, J=5,5 Гц: 4Н), 3,65 (с: 2Н), 3,84 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,50 (с: 1H), 6,83 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1H), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 109К раствору 0,24 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в 5 см3 дихлорметана добавляют 0,055 г имидазола, кипятят с обратным холодильником 3 часа и добавляют к смеси 5 мг йодида натрия. После 20 ч кипячения с обратным холодильником при перемешивании и охлаждения до 20С реакционную смесь хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 1,0 см, высота 20 см), элюируя 120 см3 дихлорметана без фракционирования и затем смесью дихлорметана с метанолом (98/2 по объему, затем 96/4), собирая фракции объемом 4,0 см3. Фракции 12-14 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,039 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(имидазол-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы.Пример 110Осуществляют последовательность операций, как описано в примере 87, исходя из 0,50 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метилен]азетидина, изомер формы В, 5 мг йодида натрия, 15 см3 дихлорметана и 0,190 г пирролидина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 1,5 см, высота 20 см) при давлении аргона 0,1 бар, элюируя дихлорметаном и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая фракции объемом 25 см3. Фракции 20-40 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,28 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(пирролидин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы А, в виде белой аморфной массы, []20 (365 нм)=+26,8 +/- 0,8 (с=0,5%; дихлорметан) [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 1,78 (м: 4Н), 2,50 (м: 4Н), 2,80 (с: 3H), 3,57 (с: 2Н), 3,84 (м: 2Н), 4,34 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м; 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].1-{(R*)-[4-(Хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин, изомер формы В, может быть получен как описано в примере 87 исходя из 7,3 г смеси 2 диастереоизомеров (формы В) 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(R*)-[4-(хлорметил)-фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола, 8,2 г 4-диметиламинопиридина, 150 см3 дихлорметана и 3,2 см3 метансульфонилхлорида. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении аргона 0,2 бар, элюируя дихлорметаном и собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 15-30 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,50 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы В, в виде белой аморфной массы.Смесь 2 диастереомеров 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)-метил]азетидин-3-ола может быть получена как описано в примере 87 исходя из 11,0 г смеси 2 диастереомеров 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола, 250 см3 дихлорметана и 3,1 см3 тионилхлорида. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении аргона 0,2 бар, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (70/30 по объему), собирая фракции объемом 50 см3. Фракции 9-25 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 7,3 г смеси 2 диастереомеров (форм В) 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола в виде белой аморфной массы.Смесь 2 диастереомеров (формы В) 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(R*)(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола может быть получена как описано в примере 87, исходя из 18,0 г смеси 2 диастереомеров (формы В) 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(S)(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола, 150 см3 безводного толуола и 100 см3 20%-ного раствора диизобутиламмонийгидрида в толуоле. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при давлении аргона 0,1 бар, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (50/50 по объему), собирая фракции объемом 50 см3. Фракции 15-30 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 11,0 смеси 2 диастереомеров (форм В) 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола и 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидин-3-ола в виде белой аморфной массы.Смесь 2 диастереомеров (формы В) 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина и 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина может быть получена как описано в примере 40 исходя из 11,2 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона, 350 см3 тетрагидрофурана, 34 см3 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане, 11,2 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-она, изомер формы В, и 5,5 см3 ацетилхлорида. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 4 см, высота 40 см), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (70/30 по объему), собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 10-30 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 21 г не достаточно чистой аморфной массы кремового цвета, которую хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 4 см, высота 40 см), элюируя дихлорметаном, собирая фракции объемом 100 см3. Фракции 11-30 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 20,0 г смеси 2 диастереомеров (форм В) 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]-метил}-3-[(R)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]азетидина и 3-ацетокси-1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)-фенил]метил}-3-[(S)-(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил]-азетидина в виде белой аморфной массы.1-{(R*)-(4-Хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-азетидин-3-он, изомер формы В, может быть получен как описано в примере 40 исходя из 8,7 см3 оксалилхлорида, 350 см3 дихлорметана, 14,2 см3 диметилсульфоксида, 29,0 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ола, изомер формы В, и 43 см3 триэтиламина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 4 см, высота 40 см), элюируя дихлорметаном и собирая фракции объемом 250 см3. Фракции 7-25 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,55 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-она, изомер формы В, в виде оранжевого масла.1-{(R*)-(4-Хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}-азетидин-3-ол, изомер формы В, может быть получен повторением последовательности операций, описанной KATRITZKY A.R. с соавт. в J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), из 25,5 г метил (-)-4-[1-(R*)-амино-1-(4-хлорфенил)метил]бензоата, 250 см3 этанола, 7,9 г гидрокарбоната натрия и 7,7 см3 эпибромгидрина. Получают 2,9 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ола, изомер формы В, в виде желтого масла.Метил (-)-4-[(R*)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоат может быть получен проведением двух последовательных перекристаллизации белых кристаллов (3,4 г), названных в примере 87 кристаллами А, из 68 см3 кипящего с обратным холодильником этанола с 5% воды. Полученные кристаллы отфильтровывают, отжимают и сушат при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,2 г D-(-)-тартрата метил (-)-4-[(R*)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоата в виде белых кристаллов, которые затем растворяют в 50 см3 этилацетата. К полученному раствору добавляют 50 см3 1 н. раствора гидроксида натрия. Раствор перемешивают и разделяют на фазы. Органическую фазу промывают 50 см3 воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,9 г метил (-)-4-[(R*)-амино-(4-хлорфенил)метил]бензоата в виде белого твердого вещества, []20 (365 нм)=-58,1 +/- 1 (с=0,5%).Пример 111Повторяют последовательность операций примера 110, перемешивая реакционную смесь в течение 48 ч при 20С и исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)-метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы В, 10 см3 дихлорметана и 0,030 см3 N-метилпиперазина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мал, диаметр 8 мм, высота 5 см), элюируя 50 см3 дихлорметана и затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 3 см3. Фракции 4-10 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,025 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(4-метилпиперазин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы В, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,28 (с: 3H), 2,44 (м: 8Н), 2,80 (с: 3H), 3,45 (с: 2Н), 3,85 (м: 2Н), 4,34 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 6,99 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 112Повторяют последовательность операций примера 110, перемешивая реакционную смесь в течение 48 ч при 20С и исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[(4-хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина, изомер формы В, 10 см3 дихлорметана и 0,030 см3 L-пролинола. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 5 см), элюируя 50 см3 дихлорметана, затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 3 см3. Фракции 2-8 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,025 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил){4-[(2S)-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил-метил]фенил}метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы В, в виде аморфной массы кремового цвета [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 1,80-2,20 (м: 4Н), 2,24 (м: 1Н), 2,72 (м: 1Н), 2,80 (с: 3H), 2,94 (м: 1Н), 3,28 (д, J=13,5 Гц: 1Н), 3,45 (м: 1Н), 3,65 (д, J=10,5 и 3,5 Гц: 1Н), 3,85 (м: 2Н), 3,92 ( д, J=13,5 Гц: 1Н), 4,34 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,15-7,40 (м: 8Н)].Пример 113Повторяют последовательность операций примера 110, перемешивая реакционную смесь в течение 48 ч при 20С и исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина, изомер формы В, 10 см3 дихлорметана и 0,030 см3 D-пролинола. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 5 см), элюируя 50 см3 дихлорметана, затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 3 см3. Фракции 2-9 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,029 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил){4-[(2R)-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил-метил]фенил}метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы В, в виде аморфной массы кремового цвета [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 1,50-2,00 (м: 4Н), 2,24 (м: 1Н), 2,71 (м: 1Н), 2,81 (с: 3H), 2,93 (м: 1Н), 3,28 (д, J=13,5 Гц: 1Н), 3,44 (т расщепл., J=10,5 и 2,5 Гц: 1Н), 3,66 (дд, J=10,5 и 3,5 Гц: 1Н), 3,85 (м: 2Н), 3,92 (д, J=13,5 Гц: 1Н), 4,33 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,15-7,40 (м: 8Н)].Пример 114Повторяют последовательность операций примера 110, перемешивая реакционную смесь в течение 48 ч при 20С и исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина, изомер формы В, 10 см3 дихлорметана и 0,030 см3 морфолина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 5 см), элюируя 50 см3 дихлорметана, затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 3 см3. Фракции 2-9 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,047 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(морфолин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы В, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,40 (м: 4Н), 2,81 (с: 3H), 3,43 (с: 2Н), 3,69 (м: 4Н), 3,84 (м: 2Н), 4,34 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц: 1Н), 6,99 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].Пример 115Повторяют последовательность операций примера 110, перемешивая реакционную смесь в течение 48 ч при 20С и исходя из 0,05 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина, изомер формы В, 10 см3 дихлорметана и 0,030 см3 тиоморфолина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 8 мм, высота 5 см), элюируя 50 см3 дихлорметана, затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 3 см3. Фракции 2-9 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,047 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(тиоморфолин-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы В, в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,60-2,75 (м: 8Н), 2,81 (с: 3H), 3,44 (с: 2Н), 3,85 (м: 2Н), 4,34 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=8,5 и 2,5 Гц : 1H), 6,98 (м: 2Н), 7,15-7,40 (м: 8Н)].Пример 116Повторяют последовательность операций примера 110, перемешивая реакционную смесь в течение 48 ч при 20С и исходя из 0,200 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина, изомер формы В, 5,0 см3 дихлорметана и 0,120 см3 пиперазин-2-она. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 1 см, высота 10 см), элюируя 50 см3 дихлорметана, затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 5 см3. Фракции 3-13 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,090 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(пиперазин-2-он-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы В, в виде белого порошка.Пример 117Повторяют последовательность операций примера 110, исходя из 0,200 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина, изомер формы В, 5,0 см3 дихлорметана и 0,120 см3 3,3-диметилпиперидина. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 1 см, высота 10 см), элюируя 50 см3 дихлорметана, затем смесью дихлорметана с метанолом (95/5 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 5 см3. Фракции 4-11 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,120 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(3,3-диметилпиперидинилметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы В, в виде белого порошка.Пример 118Повторяют последовательность операций примера 110, перемешивая реакционную смесь в течение 72 ч при 20С и исходя из 0,200 г 1-{(R*)-[4-(хлорметил)фенил]-(4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы В, 5,0 см3 дихлорметана и 0,080 см3 имидазола. Реакционную смесь непосредственно хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 1,0 см, высота 10 см), элюируя 100 см3 дихлорметана без фракционирования и затем смесью дихлорметана с метанолом (98/2 и затем 96/4 по объему), собирая образуемые элюирующей смесью фракции объемом 5 см3. Фракции 5-12 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,035 г 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(имидазол-1-ил-метил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина, изомер формы В, в виде белого порошка, []20D=-6,7 (с=0,5%, дихлорметан).Пример 119К охлажденной до -70С суспензии 6,12 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она и 5,15 г метил 5-(метилсульфонил)тиофен-2-карбоксилата в 200 см3 тетрагидрофурана добавляют в атмосфере аргона 2,47 г трет-бутилата калия, перемешивают смесь в течение 1 ч 30 мин при температуре, близкой к -70С, после чего добавляют раствор 1,7 см3 метансульфонилхлорида в 8 см3 диэтилового эфира. После перемешивания в течение 1 часа при температуре, близкой к -70С, смесь оставляют до самопроизвольного установления комнатной температуры, добавляют 80 см3 дистиллированной воды, упаривают на роторном испарителе до одной трети исходного объема и экстрагируют 500 см3 дихлорметана. Органическую фазу трижды промывают 80 см3 дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,02-0,04 мм, диаметр 7,5 см, высота 35 см) при давлении азота 0,2 бар, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (70/30 по объему), собирая фракции объемом 40 см3. Фракции 19-29 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 1,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(2-метоксикарбонилтиен-5-ил)метилен]азетидина в виде аморфной массы кремового цвета [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,91 (с: 3H), 3,88 (с: 3H), 4,08 (м: 2Н), 4,37 (м: 2Н), 4,53 (с: 1Н), 7,25-7,45 (м: 9Н), 7,71 (д, J=3,5 Гц: 1Н)].Фракции 34-48 объединяют и затем досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,6 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-гидрокси-3-[(метилсульфонил)(2-метокси-карбонилтиен-5-ил)метилен]азетидина-(RS) в виде порошка кремового цвета [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 2,87 (с: 3H), 2,89 (д, 0=8 Гц: 1Н), 2,96 (д, J=8 Гц: 1Н), 3,21 (д, J=8 Гц: 1Н), 3,76 (д, J=8 Гц: 1Н), 3,81 (с: 3H), 4,55 (с: 1Н), 4,86 (с: 1Н), 6,86 (с,: 1Н), 7,35-7,45 (м: 9Н), 7,73 (д, J=4 Гц: 1Н)].Метил 5-(метилсульфонил)тиофен-2-карбоксилат может быть получен следующим образом: к раствору 16 г метил 5-бромметилтиофенкарбоксилата в 150 см3 тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре 6,94 г метансульфината натрия. Суспензию кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч 30 мин, добавляют 50 см3 этанола и кипятят с обратным холодильником при перемешивании еще 3 часа. Смесь досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), к полученному остатку добавляют 150 см3 дистиллированной воды, после чего дважды экстрагируют 300 см3 этилацетата. Органическую фазу последовательно промывают 100 см3 дистиллированной воды и 2 раза 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, после чего высушивают над сульфатом магния и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая таким образом 14 г метил 5-(метилсульфонил)тиофен-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества с т.пл. до 133С [Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, (СO3)2SO d6 при температуре 373 К, в м.д.): 3,05 (с: 3H), 4,22 (м: 2Н), 4,40 (м: 2Н), 4,98 (с ушир.: 1Н), 7,30 (д, J=3,5 Гц: 1Н), 7,39 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,50 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,66 (д, J=3,5 Гц: 1Н)].Метил 5-бромметилтиофенкарбоксилат может быть получен по методу Curtin M.L., Davidsen S.K., Heyman H.R., Garland R.B., Sheppard G.S., J. Med. Chem., 1998, 41 (1), 74-95.Пример 120К раствору 163,5 мг гидрохлорида 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(2-гидроксикарбонилтиен-5-ил)метилен]азетидина в 3 см3 дихлорметана добавляют при комнатной температуре 47 мкл N,N’-диизопропилкарбодиимида, 3,66 мг 4-диметиламинопиридина и 60 мкл изобутиламина, перемешивают смесь 18 ч при комнатной температуре и затем хроматографиругот на колонке с силикагелем (размер зерен 0,04-0,06 мм), элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (90/10 по объему). Получают 60 мг 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(2-изобутиламинокарбонилтиен-5-ил)(метилсульфонил)метилен]-азетидина в виде бесцветного лака [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, в м.д.): 0,97 (д, J=7 Гц: 6Н), 1,88 (м: 1Н), 2,90 (с: 3H), 3,25 (т, J=7 Гц: 2Н), 4,08 (м: 2Н), 4,36 (м: 2Н), 4,52 (с: 1Н), 4,56 (т ушир., J=7 Гц: 1Н), 7,20-7,40 (м: 10Н)].Гидрохлорид 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(2-гидроксикарбонилтиен-5-ил)метилен]азетидина может быть получен следующим образом: к раствору 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(2-метоксикарбонилтиен-5-ил)метилен]азетидина в 250 см3 уксусной кислоты добавляют при комнатной температуре 250 см3 концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при температуре 50С в течение 38 ч и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку 3 раза добавляют по 250 см3 толуола и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). После растирания остатка в 400 см3 диэтилового эфира получают 14,2 г гидрохлорида 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(2-гидроксикарбонилтиен-5-ил)метилен]азетидина в виде порошка бежевого цвета.Пример 121К охлажденному до -70С раствору 0,92 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидина и 0,75 г [(3-метоксикарбонилфенил)метил]метилсульфона в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют в атмосфере аргона 0,37 г трет-бутилата калия и перемешивают 2 часа при -70С. После этого добавляют 10 см3 0,1 н. соляной кислоты и оставляют смесь до самопроизвольного установления комнатной температуры. После добавления 50 см3 этилацетата реакционную смесь разделяют на фазы, органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер зерен 0,20-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 50 см) при давлении азота 0,8 бар, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (70/30 по объему), собирая фракции объемом 120 см3. Фракции 11-18 объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 10 см3 диизопропилового эфира и 30 см3 пентана, получая 0,30 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3-метоксикарбонилфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества [Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,73 (с: 3H), 3,05 (АВ, J=9 Гц: 2Н), 3,27 (д, J=9 Гц: 1Н), 3,63 (с: 1Н), 3,79 (д, J=9 Гц: 1Н), 3,95 (с: 3H), 4,32 (с: 1Н), 4,59 (с: 1Н), 7,15-7,35 (м: 8Н), 7,51 (т, J=8 Гц: 1Н), 7,94 (д ушир., J-8 Гц: 1Н), 8,10 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,32 (с ушир.,: 1Н)].Пример 122Повторяя последовательность операций пример 1 исходя из 0,66 г метил (пиридин-4-ил)сульфона и 1,18 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она, после очистки на колонке с силикагелем (размер зерен 0,20-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 50 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью циклогексана с этилацетатом (70/30 по объему) в качестве элюента и сбора фракций с объемом 120 см3 получают 0,20 г белого твердого вещества. Последнее поглощают 20 см3 диизопропилового эфира. После фильтрации, отжимки и сушки получают 0,16 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метисульфонил)(пиридин-4-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ола [Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,76 (с: 3H), 3,03 (АВ, J=9 Гц: 2Н), 3,27 (д, J=9 Гц: 1Н), 3,53 (с: 1Н), 3,83 (д, J=9 Гц: 1Н), 4,32 (с: 1Н), 4,51 (с: 1Н), 7,20-7,30 (м: 8Н), 7,63 (д, J=6 Гц: 2Н), 8,68 (д, J=6 Гц: 2Н)].Метил(пиридин-4-ил)сульфон может быть получен в соответствии с JP 43002711.Пример 123Повторяя последовательность операций пример 1 исходя из 0,47 г метил (пиридин-3-ил)сульфона и 0,83 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-она, после очистки на колонке с силикагелем (размер зерен 0,20-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 50 см) при давлении азота 0,5 бар со смесью циклогексана с этилацетатом (70/30 по объему) в качестве элюента и сбора фракций с объемом 120 см3 получают 0,50 г белого твердого вещества. Последнее поглощают 30 см3 диизопропилового эфира. После фильтрации, отжимки и сушки получают 0,40 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(метилсульфонил)(пиридин-3-ил)метил-(RS)]азетидин-3-ола [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,77 (с: 3H), 3,03 (АВ, 0=9 Гц: 2Н), 3,28 (д, J=9 Гц: 1Н), 3,66 (с: 1Н), 3,83 (д, J=9 Гц: 1Н), 4,33 (с: 1Н), 4,55 (с: 1Н), 7,20-7,30 (м: 8Н), 7,37 (дд, J=8 и 5 Гц: 1Н), 8,16 (дт, J=8 и 2 Гц: 1Н), 8,68 (дд, J=5 и 1,5 Гц: 1Н), 8,83 (д, J=2 Гц: 1Н)].Метил(пиридин-3-илметил)сульфон может быть получен в соответствии с JP 43002711.Пример 124К суспензии 150 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на тетрафторфенольной (ТФФ) смоле (165 мкМ) в 3 см3 дихлорметана после предварительного перемешивания в течение 90 мин при температуре, близкой к 20С, добавляют при той же температуре 0,00388 см3 N-(3-аминопропил)морфолина. Суспензию перемешивают 22 часа при температуре, близкой к 20С, и фильтруют на пористом фильтре. Твердый остаток дважды промывают 1,5 см3 дихлорметана. Фильтраты объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре, близкой к 40С, получая таким образом 60 мг 3-({1-бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)бензамида в виде бледно-желтой аморфной массы.3-({1-Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)бензамид может быть также получен следующим образом: к раствору 300 мг 3-({1-бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)бензойной кислоты в 10 см3 безводного (над хлористым кальцием) дихлорметана и 5 см3 последовательно добавляют в инертной атмосфере азота при температуре, близкой к 20С, диметилформамида 0,083 см3 N-(3-аминопропил)морфолина, 110 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 5 мг 4-диметиламинопиридина. Полученный раствор перемешивают в течение приблизительно 22 ч при температуре, близкой к 20С, после чего досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре, близкой к 40С. Твердый остаток поглощают 25 см3 дихлорметана, дважды промывают 20 см3 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После разделения фаз органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре, близкой к 40С. Получают 400 мг желтого масла, которое очищают хроматографией при давлении азота 0,8 бар на 60 см3 силикагеля (0,040-0,063 мм), находящегося в колонке с диаметром 2,2 см, элюируя смесью метанол/дихлорметан (2/98 по объему). Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и 40С в течение 2 ч. Получают 130 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)бензамида в виде белого кристаллического порошка [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 1,68 (м: 2Н), 2,25-2,40 (м: 6Н), 2,97 (с: СН3), 3,20-3,35 (м: 2Н), 3,57 (т, J=4,5 Гц: 4Н), 3,81 (м: 2Н), 4,22 (м: 2Н), 4,79 (с: 1Н), 7,36 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,50-7,60 (м: 2Н), 7,83 (с ушир.: 1Н), 7,86 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,53 (т, J=5,5 Гц: 1Н}].Пример 125Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 150 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (165 мкМ), и 0,033 см3 N,N’-диметил-1,3-пропандиамина получают 52 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(3-диметиламинопропил)бензамида в виде белого порошка [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 1,65 (м: 2Н), 2,18 (с: 6Н), 2,20-2,35 (м: 2Н), 2,98 (с: 3H), 3,25-3,45 (м: 2Н), 3,82 (м: 2Н), 4,23 (м: 2Н), 4,80 (с: 1Н), 7,36 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,50-7,60 (м: 2Н), 7,83 (с ушир.: 1Н), 7,86 (д ушир., J-8 Гц: 1Н), 8,57 (т, J=5,5 Гц: 1Н)].Пример 126Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 150 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (165 мкМ), и 0,033 см3 1-(аминоэтил)пирролидина получают 39 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)-бензамида в виде бледно-желтого порошка [Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, (СD3)2SO с добавкой нескольких капель СО3СООD d4, в м.д.): 1,80-2,00 (м: 4Н), 2,97 (с: 3H), 3,20 (м: 6Н), 3,57 (т, J=6,5 Гц: 2Н), 3,80 (м: 2Н), 4,23 (м: 2Н), 4,77 (с: 1Н), 7,35 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,45 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,50-7,65 (м: 2Н), 7,87 (с ушир.: 1Н), 7,90 (д ушир., J=7,5 Гц: 1Н)].Пример 127Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 150 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (165 мкМ), и 0,033 см3 1-(диметипамино)-2-пропиламина получают 49 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]-азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-диметиламино-1-метилэтил)бензамида в виде белого порошка [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 1,13 (д, J=6,5 Гц: 3H), 2,10-2,25 (м: 1H), 2,15 (с: 6Н), 2,38 (дд, J=13 и 8 Гц: 1H), 2,98 (с: 3H), 3,80 (м: 2Н), 4,14 (м: 1H), 4,23 (м: 2Н), 4,79 (с: 1H), 7,36 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,45-7,60 (м: 2Н), 7,46 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,83 (с ушир.: 1H), 7,87 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,16 (д ушир., J=8 Гц: 1H)].Пример 128Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 150 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (165 мкМ), и 0,026 см3 пиперидина получают 56 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-пиперидин-1-ил-бензамида в виде белого порошка [Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, (СD3)2SО d6, в м.д.): 1,45-1,70 (м: 6Н), 2,90-3,05 (м: 2Н), 2,98 (с: 3H), 3,19 (м: 1H), 3,57 (м: 1H), 3,85 (м: 2Н), 4,23 (м: 2Н), 4,80 (с: 1H), 7,30-7,55 (м: 12Н)].Пример 129Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 150 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (165 мкМ), и 0,0265 см3 изобутиламина получают 46 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-изобутилбензамида в виде белого порошка [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 0,89 (д, J=7 Гц: 6Н), 1,85 (м: 1H), 2,98 (с: 3H), 3,09 (т, J-6,5 Гц: 2Н), 3,82 (м: 2Н), 4,23 (м: 2Н), 4,79 (с: 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,50-7,60 (м: 2Н), 7,84 (с ушир.: 1Н), 7,88 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,51 (т, J=6 Гц: 1Н)].Пример 130Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 150 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (165 мкМ), и 0,0316 см3 N-(3-аминопропил)имидазола получают 54 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(3-имидазол-1-ил-пропил)бензамида в виде желтой аморфной массы [Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 1,97 (м: 2Н), 2,98 (с: 3H), 3,25 (м: 2Н), 3,81 (м: 2Н), 4,02 (т, J-7 Гц: 2Н), 4,23 (м: 2Н), 4,79 (с: 1Н), 6,85-6,95 (м: 2Н), 7,36 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,50-7,60 (м: 2Н), 7,84 (с ушир.: 1Н), 7,88 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,56 (т, J=5,5 Гц: 1Н)].Пример 131Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 150 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (165 мкМ), и 0,030 см3 N,N-(диметил)этилендиамина получают 53 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-диметиламиноэтил)бензамида в виде аморфной массы цвета охры [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 2,18 (2с: 6Н), 2,35-2,45 (м: 2Н), 2,98 (с: 3H), 3,25-3,50 (м: 2Н), 3,81 (м: 2Н), 4,23 (м: 2Н), 4,79 (с: 1Н), 7,36 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,45-7,60 (м: 2Н), 7,83 (с ушир.: 1Н), 7,86 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,43 (т, J=6,5 Гц: 1Н)].Пример 132Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 150 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (165 мкМ), и 0,0141 см3 метилгидразина, получают 42 мг N’-метилгидразида 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)бензойной кислоты в виде бледно-желтой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 2,96 (с: 3H), 3,18 (с ушир.: 3H), 3,83 (м: 2Н), 4,22 (м: 2Н), 4,80 (с ушир.: 2Н), 7,35-7,65 (м: 12Н)].Пример 133Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 150 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (165 мкМ), и 0,0345 см3 N-(2-аминоэтил)морфолина получают 62 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил}-N-(2-морфолин-4-ил-этил)бензамида в виде аморфной массы цвета охры [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 2,30-2,45 (м: 4Н), 2,46 (т, J=7,5 Гц: 2Н), 2,98 (с: 3H), 3,38 (м: 2Н), 3,50-3,65 (м: 4Н), 3,82 (м: 2Н), 4,24 (м: 2Н), 4,79 (с: 1Н), 7,36 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,50-7,60 (м: 2Н), 7,83 (с ушир.: 1Н), 7,85 (дд, J=8 и 2 Гц: 1Н), 8,45 (т, J=6,5 Гц: 1Н)].Пример 134Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 150 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (165 мкМ), и 0,0396 см3 2-(аминометил)-N-этилпирролидина получают 58 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(1-этилпирролидин-2-илметил)бензамида в виде аморфной массы цвета охры.3-({1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(1-этилпирролидин-2-илметил)бензамид может быть также получен в условиях, описанных в примере 126, исходя из 700 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]-азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (770 мкМ), 0,324 см3 триэтиламина и 0,25 см3 2-(аминометил)-N-этилпирролидина и получая 370 мг твердого вещества, которое очищают хроматографией при давлении азота 0,7 бар на 100 см3 силикагеля (0,040-0,063 мм), находящегося в колонке с диаметром 2,5 см, элюируя смесью метанол, дихлорметан (15/85 по объему). Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) и 40С в течение 2 ч. Получают 160 мг 3-({1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(1-этилпирролидин-2-илметил) бензамида в виде бледно-желтого порошка [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 1,04 (т, J=7 Гц: 3H), 1,50-1,70 (м: 3H), 1,78 (м: 1Н), 2,14 (м: 1Н), 2,28 (м: 1Н), 2,59 (м: 1Н), 2,83 (м: 1Н), 2,98 (с: 3H), 3,00-3,15 (м: 2Н), 3,30-3,45 (м: 1Н), 3,82 (м: 2Н), 4,23 (м: 2Н), 4,79 (с: 1Н), 7,36 (д, 0=8,5 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,50-7,60 (м: 2Н), 7,86 (с ушир.: 1Н), 7,85 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,41 (т, J=6 Гц: 1Н)].Пример 135Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 110 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (121 мкМ), и 0,023 см3 неопентиламина получают 44 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-циклогексилметилбензамида в виде бледно-желтого порошка [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 0,90 (с: 9Н), 2,98 (с: 3H), 3,11 (д, J=6,5 Гц: 2Н), 3,82 (м: 2Н), 4,23 (м: 2Н), 4,79 (с: 1Н), 7,36 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,45-7,60 (м: 2Н), 7,83 (д ушир.: 1Н), 7,86 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,37 (т, J=6,5 Гц: 1Н)].Пример 136Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 110 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}- метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (121 мкМ), и 0,025 см3 диаминометилциклогексана получают 44 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-циклогексилметилбензамида в виде бледно-желтого порошка, имеющего следующие характеристики: [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 0,92 (м: 2Н), 1,17 (м: 4Н), 1,45-1,80 (м: 5Н), 2,97 (с: 3H), 3,10 (д, J=6 Гц: 2Н), 3,80 (м: 2Н), 4,23 (м: 2Н), 4,79 (с: 1Н), 7,36 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,45-7,60 (м: 2Н), 7,83 (с ушир.: 1Н), 7,86 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,47 (т, J=6 Гц: 1Н)].Пример 137Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 110 мг 3-[{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (121 мкМ), 0,026 см3 триэтиламина и 21 мг гидрохлорида аминометилциклопропана, получают 68 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-циклопропилметилбензамида в виде желтой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 0,24 (м: 2Н), 0,44 (м: 2Н), 1,03 (м: 1Н), 2,98 (с: 3H), 3,15 (т, J=6 Гц: 2Н), 3,82 (м: 2Н), 4,23 (м: 2Н), 4,79 (с: 1Н), 7,36 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,50-7,60 (м: 2Н), 7,86 (с ушир.: 1Н), 7,89 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,64 (т, J=6 Гц: 1Н)].Пример 138Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 110 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (121 мкМ), и 0,023 см3 2-метилбутиламина получают 49 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)-N-(2-метилбутил)бензамида [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 0,80-0,95 (м: 6Н), 1,05-1,20 (м: 1Н), 1,41 (м: 1Н), 1,64 (м: 1Н), 2,98 (с: 3H), 3,06 (м: 1Н), 3,19 (м: 1Н), 3,81 (м: 2Н), 4,23 (м: 2Н), 4,79 (с: 1Н), 7,36 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,35-7,60 (м: 2Н), 7,84 (с ушир.: 1Н), 7,87 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,49 (т, J=5,5 Гц: 1Н)].Пример 139Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 110 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (121 мкМ), и 0,028 см3 2-метилфениламина получают 42 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-фенилпропил)бензамида в виде желтого тестообразного вещества [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 1,24 (д, J=7 Гц: 3H), 2,97 (с: 3Н), 3,07 (м: 1Н), 3,20-3,50 (м: 2Н), 3,80 (м: 2Н), 4,2.3 (м: 2Н), 4,80 (с: 1Н), 7,10-7,40 (м: 5Н), 7,38 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,47 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,50-7,60 (м: 2Н), 7,77 (с ушир.: 1Н), 7,79 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,55 (т, J=6 Гц: 1Н)].Пример 140Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 110 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (121 мкМ), и 0,020 см3 тетрагидрофурфурилметиламина получают 42 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(тетрагидрофуран-2-ил-метил)-бензамида в виде желтого тестообразного вещества [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 1,58 (м: 1Н), 1,75-2,00 (м: 3Н), 2,98 (с: 3H), 3,20-3,40 (м: 2Н), 3,63 (м: 1Н), 3,77 (м: 1Н), 3,82 (м: 2Н), 3,98 (м: 1Н), 4,23 (м: 2Н), 4,79 (с: 1Н), 7,36 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8 Гц: 4H), 7,50-7,60 (м: 2Н), 7,84 (с ушир.: 1Н), 7,88 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,60 (т, J=6 Гц: 1Н)].Пример 141Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 110 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (121 мкМ), и 39 мг 2,2-дифенилэтиламина получают 39 мг 3-((1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)-N-(2,2-дифенилэтил)бензамида в виде желтого тестообразного вещества [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 2,95 (с: 3H), 3,77 (м: 2Н), 3,90 (дд, J=8 и 6,5 Гц: 2Н), 4,22 (м: 2Н), 4,42 (т, J=8 Гц: 1Н), 4,79 (с: 1Н), 7,10-7,40 (м: 10Н), 7,38 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,45-7,60 (м: 2Н), 7,48 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,70 (м: 2Н), 8,56 (т, J=6,5 Гц: 1Н)].Пример 142Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 110 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (121 мкМ), и 19 мг 2-этилбутиламина получают 47 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)-N-(2-этилбутил)бензамида в виде бледно-желтого порошка [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 0,86 (т, J=7 Гц: 6Н), 1,20-1,40 (м: 4Н), 1,50 (м: 1Н), 2,98 (с: 3H), 3,19 (т, J=6 Гц: 2Н), 3,82 (м: 2Н), 4,24 (м: 2Н), 4,79 (с: 1Н), 7,36 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8,5 Гц: 4Н), 7,45-7,60 (м: 2Н), 7,83 (с ушир.: 1Н), 7,86 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,42 (т, J=6 Гц: 1Н)].Пример 143Работая в условиях, описанных в примере 124, исходя из 110 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты, активированной на ТФФ-смоле (121 мкМ), 0,026 см3 триэтиламина и 39 мг гидрохлорида метилового эфира 4-аминометилциклогексан-карбоновой кислоты получают 47 мг метилового эфира 4-{[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)бензоиламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты в виде бледно-желтого тестообразного вещества [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 0,90-1,05 (м: 2Н), 1,20-1,40 (м: 2Н), 1,52 (м: 1Н), 1,70-2,00 (м: 4Н), 2,27 (м: 1Н), 2,98 (с: 3H), 3,12 (т, J=6,5 Гц: 2Н), 3,60 (с: 3H), 3,80 (м: 2Н), 4,23 (м: 2Н), 4,79 (с: 1Н), 7,36 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,45-7,60 (м: 2Н), 7,83 (с ушир.: 1Н), 7,87 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 8,50 (т, J=6 Гц: 1Н)].3-({1-[Бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)бензойная кислота, активированная на ТФФ-смоле, может быть получена в следующих условиях: к предварительно перемешанной в течение 10 мин при температуре, близкой к 20С, суспензии 1,07 г смолы ТФФ (свободная фенольная функция, 1,1 ммоль/г, т.е. 1,17 мМ) в 15 см3 безводного диметилформамида добавляют при той же температуре 1,18 г 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-метансульфонилметил)бензойной кислоты. После перемешивания в течение 10 мин при температуре, близкой к 20С, добавляют 14 мг 4-диметиламинопиридина, перемешивают еще 10 мин при той же температуре и добавляют 0,185 см3 1,3-диизопропилкарбодиимида. После перемешивания в течение 23 ч при температуре, близкой к 20С, суспензию фильтруют, смолу промывают 45 см3 диметилформамида, 45 см3 тетрагидрофурана и 45 см3 дихлорметана, после чего сушат в вакууме до постоянного веса, получая таким образом 1,5 г активированной на ТФФ-смоле 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]-азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)бензойной кислоты в виде бледно-желтой смолы.Тетрафторфенольная смола, характеризующаяся следующим строением: может быть получена следующим образом: к суспензии 2 г продажной аминометилполистирольной смолы (0,39 ммоль/г; 0,78 ммоль) в 15 см3 диметилформамида после 5 мин перемешивания при температуре, близкой к 20С, последовательно добавляют 492 мг диизопропилкарбодиимида, 819,3 мг 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидроксибензойной кислоты и 50 мг 4-диметиламинопиридина. После перемешивания в течение 20 ч при температуре, близкой к 20С, суспензию фильтруют и промывают смолу 3 раза 20 см3 диметилформамида, 3 раза 20 см3 тетрагидрофурана и 3 раза 20 см3 дихлорметана. Полученную смолу сушат при пониженном давлении и температуре, близкой к 40С, после чего приблизительно 20 ч перемешивают при температуре, близкой к 20С, в виде суспензии в смеси пиперидин-диметилформамид (10/90 по объему). Суспензию затем фильтруют и промывают смолу 3 раза 20 см3 диметилформамида, 3 раза 20 см3 тетрагидрофурана и 3 раза 20 см3 дихлорметана. Полученную в результате этого смолу сушат при пониженном давлении и температуре, близкой к 40С, после чего используют в этом состоянии.Пример 144Раствор 76 мг трет-бутилового эфира (2-{4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты в 2,5 см3 муравьиной кислоты перемешивают 1 ч при температуре, близкой к 45С. Реакционную смесь досуха упаривают при пониженном давлении (5 кПа) и температуре, близкой к 30С. Остаток поглощают 10 см3 этилацетата и подщелачивают 10 см3 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После разделения фаз органическую фазу промывают 10 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 40С, получая 51 мг 2-амино-1-{4-[3-({1-бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}этанона в виде лака бежевого цвета [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, СDСl3, в м.д.): 1,95-2,25 (м ушир.: 2Н), 2,77 (с: 3H), 3,10-3,30 (м: 4Н), 3,50-3,60 (м: 2Н), 3,56 (с ушир.: 2Н), 3,75-3,90 (м: 4Н), 4,34 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 6,91 (дд, J=8 и 2 Гц: 1Н), 7,01 (м: 1Н), 7,20-7,40 (м: 9Н)].Пример 145К 108,5 мг 1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазина последовательно добавляют при температуре, близкой к 20С, 1,02 г 1-{3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (EDCI) на носителе (5 мМ), 44 мг N-БОК-глицина и затем 10 см3 дихлорметана. После перемешивания в течение 20 ч при температуре, близкой к 20С, реакционную смесь фильтруют на пористом фильтре. Смолу трижды промывают 5 см3 дихлорметана. Объединенные фильтраты промывают 20 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют на пористом фильтре и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 40С, получая 143 мг трет-бутилового эфира (2-{4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 1,40 (с: 9Н), 2,93 (с: 3H), 3,05-3,20 (м: 4Н), 3,57 (м: 4Н), 3,80 (м: 2Н), 3,84 (д, J=6 Гц: 2Н), 4,19 (м: 2Н), 4,78 (с: 1Н), 6,79 (т, J=6 Гц: 1Н), 6,82 (д, J=8 Гц: 1Н), 6,93 (с ушир.: 1Н), 6,99 (дд, J=8 и 2,5 Гц: 1Н), 7,27 (т, J=8 Гц: 1Н), 7,36 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,46 (т, J=8 Гц: 4Н)].Реактив EDCI на носителе является продажным и может быть также получен по методу M. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34, 48, 7685-7688.Пример 146Раствор 81 мг трет-бутилового эфира (2-{4-[3-({1-бис(4-хлорфенил)метил]-азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-N-метилкарбаминовой кислоты в 2,5 см3 муравьиной кислоты перемешивают 1 ч при температуре, близкой к 45С. Реакционную смесь досуха упаривают при пониженном давлении (5 кПа) и температуре, близкой к 30С. Остаток поглощают 10 см3 этилацетата и подщелачивают 10 см3 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После разделения фаз органическую фазу промывают 10 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 40С, получая 58 мг 1-{4-[3-({1-бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-метиламиноэтанона в виде лака бежевого цвета [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, СDСl3, в м.д.): 1,95-2,15 (м ушир.: 2Н), 2,51 (с ушир.: 3H), 2,77 (с: 3H), 3,10-3,30 (м: 4Н), 3,49 (с ушир.: 2Н), 3,58 (м: 2Н), 3,75-3,90 (м: 4Н), 4,33 (м: 2Н), 4,49 (с: 1Н), 6,83 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 6,90 (дд, J=8 и 2 Гц: 1Н), 7,00 (м: 1Н), 7,20-7,40 (м: 9Н)].Пример 147К 108,5 мг 1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазина последовательно добавляют при температуре, близкой к 20С, 1,02 г реактива EDCI на носителе (5 мМ), 47,3 мг N-БОК-саркозина и затем 10 см3 дихлорметана. После перемешивания в течение 20 ч при температуре, близкой к 20С, реакционную смесь фильтруют на пористом фильтре. Смолу трижды промывают 5 см3 дихлорметана. Объединенные фильтраты промывают 20 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют на пористом фильтре и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 40С, получая 143 мг трет-бутилового эфира (2-{4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-N-метилкарбаминовой кислоты в виде лака кремового цвета [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.) (при комнатной температуре наблюдается смесь ротамеров): 1,31-1,41 (2с: 9Н в сумме), 2,78-2,81 (2с: 3Н в сумме), 2,93 (2с: 3H), 3,10-3,25 (м: 4Н), 3,45-3,65 (м: 4Н), 3,80 (м: 2Н), 4,06-4,09 (2с: 2Н в сумме), 4,19 (М: 2Н), 4,78 (с: 1Н), 6,83 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 6,93 (с ушир.: 1Н), 7,00 (дд, J=8 и 2,5 Гц.: 1Н), 7,27 (т, J=8 Гц: 1Н), 7,36 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,46 (т, J=8 Гц: 4Н)].Пример 148К 54,25 мг 1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазина последовательно добавляют при температуре, близкой к 20С, 2 см3 дихлорметана и 11 мг метилизотиоцианата. После перемешивания в течение 6 ч при температуре, близкой к 20С, к реакционной смеси добавляют 0,05 см3 воды. После перемешивания в течение 15 мин при той же температуре реакционную смесь высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 40С, получая 61 мг N-метиламида 4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-тиокарбоновой кислоты в виде лака бежевого цвета [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, СDСl3, в м.д.): 2,77 (с: 3H), 3,20 (д, J=5 Гц: 3H), 3,32 (т, J=5,5 Гц: 4Н), 3,81 (м: 2Н), 4,00 (т, J=5,5 Гц: 4Н), 4,33 (м: 2Н), 4,49 (с: 1Н), 5,63 (кв ушир., J=5 Гц: 1Н), 6,80 (д, J=8 Гц: 1Н), 6,85 (дд, J=8 и 2,5 Гц: 1Н), 6,94 (с ушир.: 1Н), 7,20-7,30 (м: 5Н), 7,32 (д, J=8 Гц: 4Н)].Пример 149К 54,25 мг 1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазина последовательно добавляют при температуре, близкой к 20С, 2 см3 дихлорметана и 11,5 мг метилизоцианата. После перемешивания в течение 4 ч при температуре, близкой к 20С, к реакционной смеси добавляют 0,05 см3 воды. После перемешивания в течение 15 мин при той же температуре реакционную смесь высушивают над сульфатом магния, фильтруют на бумажном фильтре и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 40С, получая 66 мг N-метиламида 4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде лака бежевого цвета [Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, в м.д.): 2,75 (с: 3H), 2,85 (д, J=5 Гц: 3H), 3,19 (т ушир., J=5,5 Гц: 4Н), 3,52 (т ушир., J=5,5 Гц: 4Н), 3,80 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,45 (кв ушир., J=5 Гц: 1Н), 4,49 (с: 1Н), 6,81 (д, J=8 Гц: 1Н), 6,89 (дд, J=8 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (с ушир.: 1Н), 7,20-7,30 (м: 5Н), 7,32 (д, J=8 Гц: 4Н)].Пример 150К 54,25 мг 1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазина последовательно добавляют при температуре, близкой к 20С, 2 см3 пиридина и 10,4 мг метилхлорформиата. После перемешивания в течение 6 ч при температуре, близкой к 20С, реакционную смесь досуха упаривают при пониженном давлении (5 кПа) и температуре, близкой к 30С. Полученный остаток поглощают 5 см3 этилацетата и 5 см3 воды. После разделения фаз органическую фазу промывают 2 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 40С, получая 62 мг метилового эфира 4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде лака бежевого цвета [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, СDСl3, в м.д.): 2,75 (с: 3H), 3,15 (т ушир., J=5,5 Гц: 4Н), 3,62 (м: 4Н), 3,74 (с: 3H), 3,80 (м: 2Н), 4,32 (м: 2Н), 4,49 (с: 1Н), 6,81 (д, J=8 Гц: 1Н), 6,90 (дд, J=8 и 2,5 Гц: 1Н), 6,99 (с ушир.: 1Н), 7,20-7,40 (м: 9Н)].Пример 151К раствору 54,25 мг 1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазина в 2 см3 дихлорэтана последовательно добавляют при температуре, близкой к 20С, 3,2 мг ацетоксиборогидрида натрия и 22 мг изомасляного альдегида. После перемешивания в течение 4 ч при температуре, близкой к 20С, к реакционной смеси добавляют 3 см3 дихлорметана и 2 см3 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После разделения фаз органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 40С, получая 63 мг 1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-4-изобутилпиперазина в виде лака бежевого цвета [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, СDСl3, в м.д.): 0,92 (д, J=7 Гц: 6Н), 1,82 (м: 1Н), 2,14 (д, J=8 Гц: 2Н), 2,54 (т, J=5,5 Гц: 4Н), 2,75 (с: 3H), 3,18 (т, J=5,5 Гц: 4Н), 3,81 (м: 2Н), 4,32 (м: 2Н), 4,49 (с: 1Н), 6,78 (д, J=8 Гц: 1Н), 6,89 (дд, J=8 и 2,5 Гц: 1Н), 6,97 (с ушир.: 1Н), 7,15-7,30 (м: 5Н), 7,32 (д, J=8 Гц: 4Н)].Пример 152К раствору 54 мг 1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)-метил]азетидин-3-илиден)метансульфонилметил)фенил]пиперазина в 2 см3 дихлорэтана последовательно добавляют при температуре, близкой к 20С, 3,2 мг ацетоксиборогидрида натрия и 13 мг уксусного альдегида. После перемешивания в течение 21 часа при температуре, близкой к 20С, к реакционной смеси добавляют 2 см3 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После разделения фаз органическую фазу реэкстрагируют 2 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 20С, получая 60 мг твердого остатка, который поглощают 2 см3 метанола и 0,5 см3 дихлорметана. Полученный раствор помещают на блок из оксида кремния (500 мг фазы SCX). Блок промывают 5 см3 метанола и затем целевой продукт элюируют 5 см3 2 н. метанольного раствора аммиака и затем дополнительно 5 см3 метанола. Фильтрат досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 30С, получая 42 мг 1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-4-этилпиперазина в виде бесцветного лака бежевого цвета [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, СDСl3, в м.д.): 1,14 (т, J=7,5 Гц: 3H), 2,48 (кв, J=7,5 Гц: 2Н), 2,60 (т ушир., J=5 Гц: 4Н), 2,77 (с: 3H), 3,22 (т ушир., J=5 Гц: 4Н), 3,82 (м: 2Н), 4,33 (м.: 2Н), 4,49 (с: 1Н), 6,79 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 6,91 (дд, J=8 и 2 Гц: 1Н), 6,98 (м: 1Н), 7,20-7,40 (м: 9Н)].Пример 153К 54 мг 1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазина последовательно добавляют при температуре, близкой к 20С, 2 см3 пиридина и 11,5 мг уксусного ангидрида. После перемешивания в течение 23 ч при температуре, близкой к 20С, реакционную смесь досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 30С. Полученный остаток поглощают 5 см3 этилацетата и 2 см3 воды. После разделения фаз органическую фазу промывают 2 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 40С, получая 52 мг 4-ацетил-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазина в виде аморфной массы бежевого цвета [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, СDСl3, в м.д.): 2,16 (с: 3H), 2,77 (с: 3H), 3,10-3,25 (м: 4Н), 3,63 (т ушир., J=5,5 Гц: 2Н), 3,78 (т ушир., J=5,5 Гц: 2Н), 3,82 (м: 2Н), 4,34 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,84 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 6,92 (дд, J=8 и 2 Гц: 1Н), 7,02 (м: 1Н), 7,20-7,40 (м: 9Н)].Пример 154К 54 мг 1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-или-ден}метансульфонилметил)фенил]пиперазина последовательно добавляют при температуре, близкой к 20С, 511 мг EDCI на носителе (2,5 мМ), 11,5 мг N,N-диметилглицина и 5 см3 дихлорметана. После перемешивания в течение 24 чов при температуре, близкой к 20С, добавляют 35 мг N,N-диметилглицина. После перемешивания в течение 96 ч при температуре, близкой к 20С, реакционную смесь фильтруют на пористом фильтре, трижды промывая смолу 2,5 см3 дихлорметана. Объединенные фильтраты промывают 10 см3 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (5 кПа) и температуре, близкой к 20С, получая 53 мг 1-{4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-ил}-2-диметиламиноэтанона в виде аморфной массы бежевого цвета [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 2,20 (с: 6Н), 2,94 (с: 3H), 3,12 (с: 2Н), 3,16 (м: 4Н), 3,58 (м: 2Н), 3,68 (м: 2Н), 3,80 (м: 2Н), 4,19 (м: 2Н), 4,78 (с: 1Н), 6,81 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 6,93 (с ушир.: 1Н), 6,99 (дд, J=8 и 2,5 Гц: 1Н), 7,26 (т, J=8 Гц: 1Н), 7,36 (д, J=8 Гц: 4Н), 7,46 (д, J=8 Гц: 4Н)].Пример 155Раствор 320 мг трет-бутилового эфира 4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты в 5 см3 муравьиной кислоты перемешивают 5 ч при температуре, близкой к 20С, и затем 1 ч при температуре, близкой к 45С. Реакционную смесь досуха упаривают при пониженном давлении (5 кПа) и температуре, близкой к 30С. Остаток поглощают 20 см3 этилацетата и подщелачивают 10 см3 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После разделения фаз органическую фазу трижды промывают 10 см3 воды, фильтруют и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 40С. Полученный остаток очищают нанесением в виде раствора в минимальном количестве дихлорметана на нанесенный на пластину силикагель [гель толщиной 0,5 мм, 5 пластин 2020 см, элюент: дихлорметан, метанол (80/20 по объему)]. Обнаруженную с помощью УФ-излучения зону, соответствующую адсорбированному искомому продукту, соскабливают, и собранный силикагель промывают на пористом стекле смесью дихлорметан-метанол (75/25 по объему). Фильтраты объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 30С, получая 180 мг 1-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]-пиперазина в виде белого порошка [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, СDСl3, в м.д.): 2,77 (с: 3H), 3,05 (м: 4Н), 3,16 (м: 4Н), 3,81 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,49 (с: 1Н), 6,79 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 6,90 (дд, J=8 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 1Н), 7,20-7,40 (м: 9Н)].Трет-бутиловый эфир 4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)-метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты может быть получен повторением последовательности операций примера 4 исходя из 1,32 г трет-бутилового эфира 4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-гидроксиазетидин-3-ил}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты, 0,232 см3 метансульфонилхлорида и 0,733 г 4-диметиламинопиридина, очищая полученный остаток хроматографией на колонке с силикагелем (размер зерен 0,06-0,200 мм, диаметр 2 см, высота 35 см) при атмосферном давлении со смесью дихлорметан-метанол (99,5/0,5 по объему) в качестве элюента и собирая фракции объемом 15 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (5 кПа) и температуре, близкой к 30С, получая 0,86 г трет-бутилового эфира 4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, СDСl3, в м.д.): 1,50 (с: 9Н), 2,77 (с: 3H), 3,14 (т, J=5 Гц: 4Н), 3,57 (т, J=5 Гц: 4Н), 3,81 (м: 2Н), 4,34 (м: 2Н), 4,49 (с: 1Н), 6,81 (д, J=8 Гц: 1Н), 6,90 (дд, J=8 и 2,5 Гц: 1Н), 6,99 (с ушир.: 1Н), 7,20-7,30 (м: 5Н), 7,32 (д, J=8 Гц: 4Н)].Трет-бутиловый эфир 4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-гидроксиазетидин-3-ил}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты может быть получен повторением последовательности операций примера 1 из 0,886 г трет-бутилового эфира 4-(3-метансульфонилметил)фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, 0,765 г 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-азетидин-3-она и 1,72 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане; получают 1,37 г трет-бутилового эфира 4-[3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-гидроксиазетидин-3-ил}метансульфонилметил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета.Трет-бутиловый эфир 4-(3-метансульфонилметил)фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты может быть получен повторением последовательности операций примера 10 из 1,55 г трет-бутилового эфира 4-(3-хлорметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты и 0,766 г метансульфината натрия: получают 0,9 г трет-бутилового эфира 4-(3-метансульфонилметил)фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета.Трет-бутиловый эфир 4-(3-хлорметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты может быть получен реакцией 16,4 г трет-бутилового эфира 4-(3-гидроксиметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 150 см3 дихлорметана при температуре, близкой к 20C, с 29 см3 диизопропилэтиламина и 8,7 см3 метансульфонилхлорида, в результате которой после очистки на хроматографической колонке (силикагель 0,063-0,200 мм, диаметр 6 см, высота 45 см, фракции объемом 100 см3) с дихлорметаном в качестве элюента, получают 15 г трет-бутилового эфира 4-(3-хлорметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета.Трет-бутиловый эфир 4-(3-гидроксиметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты может быть получен реакцией 15,8 г смеси трет-бутиловых эфиров 4-(3-этоксикарбонилфенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты и 4-(3-н-бутилоксикарбонилфенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты в растворе 500 см3 безводного ТГФ при температуре, близкой к -10С, со 102 см3 20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Получают 12,8 г трет-бутилового эфира 4-(3-гидроксиметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде масла бежевого цвета.Смесь трет-бутиловых эфиров 4-(3-этоксикарбонилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты и 4-(3-н-бутилокси-карбонилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты может быть получена по методу, описанному в патенте WO 9726250.Пример 156Повторяя последовательность операций примера 38 (способ 2), исходя из 0,3 г 3-ацетокси-1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]-азетидина и 105 мг гидроксида моногидрата лития в 10 см3 ацетонитрила при температуре, близкой к 70С, получают 0,24 г 1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)метилен]азетидина в виде оранжевой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, СDСl3, в м.д.): 2,81 (с: 3H), 3,85-3,95 (м: 2Н), 3,89 (с: 6Н), 4,37 (м: 2Н), 4,67 (с: 1Н), 6,84 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 6,99 (м: 2Н), 7,50 (д, J=8: 4Н), 7,97 (д, J=8 Гц: 4Н)].Пример 157Повторяя последовательность операций примера 40, исходя из 4,45 г (3,5-дифторбензил)метилсульфона, 6,36 г 1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]азетидин-3-она, 2,18 см3 ацетилхлорида и 17 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Получают 10,8 г 3-ацетокси-1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)азетидина в виде бледно-желтой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 2,03 (с: 3H), 2,96 (с: 3H), 3,25-3,40 (м: 2Н), 3,52 (д ушир., J=8 Гц: 1Н), 3,75-3,90 (м: 1Н), 3,82 (с: 3H), 3,83 (с: 3H), 4,72 (с: 1Н), 5,36 (с: 1Н), 7,27 (д, J=8 Гц: 2Н), 7,35-7,45 (м: 2Н), 7,43 (д, J=8 Гц: 2Н), 7,54 (тт, J=9,5 и 2,5 Гц: 1Н), 7,81 (д, J=8 Гц: 2Н), 7,88 (д, J=8 Гц: 2Н)].1-[Бис(4-метоксикарбонилфенил)метил)азетидин-3-он может быть получен тем же способом, что и 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-она (пример 110), из 1-[бис(4-метоксикарбонилфенил)метил]-азетидин-3-ола.1-[Бис (4-метоксикарбонилфенил)метил]азетидин-3-ол может быть получен тем же способом, что и 1-{(R*)-(4-хлорфенил)[4-(метоксикарбонил)фенил]метил}азетидин-3-ол (пример 110), из бис(4-метоксикарбонилфенил)метиламина.Бис(4-метоксикарбонилфенил)метиламин может быть получен тем же способом, что и метиловый эфир 4-[(RS)-амино-(4-хлорфенил)метилбензойной кислоты (пример 87), из 4,4’-диметоксикарбонилбензофенона.Пример 158Повторяя последовательность операций примера 110, исходя из 40 мг (RS)-1-{[4-(хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)(метил)метилсульфонилметилен]азетидина, 0,25 см3 дихлорметана и 0,0196 см3 морфолина, получают 35,8 мг (RS)-4-[4-((4-хлорфенил){3-[(3,5-дифторфенил)метансульфонилметилен]азетидин-1-ил}метил)бензил]морфолина в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, СDСl3, в м.д.): 2,41 (м: 4Н), 2,80 (с: 3H), 3,42 (с: 2Н), 3,69 (т, J=4,5 Гц: 4Н), 3,84 (м: 2Н), 4,33 (м: 2Н), 4,50 (с: 1Н), 6,83 (тт, J=9 и 2,5 Гц: 1Н), 6,98 (м: 2Н), 7,20-7,40 (м: 8Н)].(RS)-1-{[4-(Хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)(метил)метилсульфонилметилен]азетидин может быть получен повторением последовательности операций примера 87 исходя из 415 мг (RS)-1-{(4-хлорфенил)[4-(гидроксиметил)фенил]метил}-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина, 5 см3 дихлорметана, 0,19 см3 метансульфонилхлорида и 0,53 см3 диизопропилметиламина: получают 421,2 мг (RS)-1-{[4-(хлорметил)фенил](4-хлорфенил)метил}-3-[(3,5-дифторфенил)-(метилсульфонил)(метил)метилсульфонилметилен]азетидина в виде аморфной массы кремового цвета.Пример 159К раствору 33 мг 1-бензгидрил-3-{[3-(4-бpoмбyтилoкcи)фенил]метансульфонилметилен}азетидина в 2 см3 безводного ацетонитрила при температуре, близкой к 20С, последовательно добавляют в инертной атмосфере аргона 25 мг карбоната калия и 0,016 см3 морфолина. После перемешивания в течение 17 ч при температуре, близкой к 20С, реакционную смесь разбавляют 10 см3 этилацетата и 4 см3 воды. Отделенную органическую фазу промывают 4 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют на пористом фильтре и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 40С. Полученный остаток очищают нанесением в виде раствора в минимальном количестве дихлорметана на нанесенный на пластину силикагель [гель толщиной 0,5 мм, 2 пластины 2020 см, элюент: дихлорметан/метанол (92,5/7,5 по объему)]. Обнаруженную с помощью УФ-излучения зону, соответствующую адсорбированному искомому продукту, соскабливают и собранный силикагель промывают на пористом стекле смесью дихлорметан-метанол (80/20 по объему). Фильтраты объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа )и температуре, близкой к 40С, получая 25,2 мг 4-(4-{3-[(1-бензгидрилазетидин-3-илиден)метансульфонилметил)фенокси}бутил)морфолина в виде бледно-желтой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (400 МГц, СDСl3, в м.д.): 1,66 (м: 2Н), 1,81 (м: 2Н), 2,40 (т, J=7,5 Гц: 2Н), 2,46 (м: 4Н), 2,77 (с: 3H), 3,72 (т, J=5 Гц: 4Н), 3,84 (м: 2Н), 3,96 (т, J=6,5 Гц: 2Н), 4,36 (м: 2Н), 4,53 (с: 1Н), 6,87 (дд, J=8 и 2 Гц: 1Н), 6,93 (д, J=8 Гц: 1Н), 6,96 (д, J=2 Гц: 1H), 7,10-7,35 (м: 7Н), 7,42 (д, J=8 Гц: 4Н)].1-Бензгидрил-3-{[3-(4-бромбутилокси)фенил]метансульфонилметилен}азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 500 мг 1-бензгидрил-3-[(3-гидроксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в 10 см3 метилэтилкетона при температуре, близкой к 20С, последовательно добавляют в инертной атмосфере аргона 0,586 см3 1,4-дибромбутана и 255 мг карбоната калия. После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 7 ч в инертной атмосфере аргона, оставляют на 4 дня при температуре, близкой к 20С, и фильтруют на пористом фильтре через целит. Твердый остаток ополаскивают этилацетатом и затем фильтрат досуха упаривают при пониженном давлении (10 кПа) и температуре, близкой к 40С. Полученное бурое масло очищают хроматографией при атмосферном давлении на 40 г силикагеля (0,063-0,200 мм), помещенном в колонку с диаметром 3 см, элюируя смесью метанол-дихлорметан (0,5/99,5 по объему). Фракции (10 см3), содержащие только целевой продукт, объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (0,27 кПа) и 40С в течение 2 ч. Получают 408,4 мг 1-бензгидрил-3-{[3-(4-бромбутилокси)фенил]метансульфонилметилен}азетидина в виде бурой аморфной массы.Пример 160К раствору 1-бензгидрил-3-{[3-(4-бромпропилокси)фенил]-метансульфонилметилен}азетидина в 3,5 см3 безводного ацетонитрила при температуре, близкой к 20С, последовательно добавляют в инертной атмосфере аргона 0,110 см3 морфолина и 35 мг карбоната калия. После перемешивания в течение 20 ч при температуре, близкой к 20С, реакционную смесь разбавляют 40 см3 этилацетата и 10 см3 воды. Отделенную органическую фазу промывают 10 см3 воды и затем 2 раза 10 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют на пористом фильтре и досуха упаривают при пониженном давлении (9 кПа) и температуре, близкой к 40С. Полученный желтый лак очищают нанесением в виде раствора в минимальном количестве дихлорметана на нанесенный на пластину силикагель [гель толщиной 0,5 мм, 2 пластины 2020 см, элюент: дихлорметан/метанол (97,5/2,5 по объему)]. Обнаруженную с помощью УФ-излучения зону, соответствующую адсорбированному искомому продукту, соскабливают и собранный силикагель промывают на пористом стекле смесью дихлорметан-метанол (85/15 по объему). Фильтраты объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (1 кПа) и температуре, близкой к 40С, получая 33 мг 4-(4-{3-[(1-бензгидрил-азетидин-3-илиден)метансульфонилметил)фенокси}пропил)морфолина в виде белой аморфной массы [Спектр ЯМР 1H (300 МГц, (СD3)2SO d6, в м.д.): 1,87 (м: 2Н), 2,37 (м: 4Н), 2,42 (т, J=7,5 Гц: 2Н), 2,94 (с: 3H), 3,58 (м: 4Н), 3,80 (м: 2Н), 4,02 (т, J=7 Гц: 2Н), 4,20 (м: 2Н), 4,74 (с: 1Н), 6,97 (м: 3H), 7,22 (т: J=7,5 Гц: 1Н), 7,25-7,40 (м: 1Н), 7,32 (т, J=7,5 Гц: 4Н), 7,48 (д, J=7,5 Гц: 4Н)].1-Бензгидрил-3-{[3-(4-бромпропилокси)фенил]метансульфонилметилен}азетидин может быть получен следующим образом: к раствору 500 мг 1-бензгидрил-3-[(3-гидроксифенил)(метилсульфонил)метилен]азетидина в 10 см3 метилэтилкетона при температуре, близкой к 20С, последовательно добавляют в инертной атмосфере аргона 0,5 см3 1,4-дибромпропана и 255 мг карбоната калия. После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 7 ч в инертной атмосфере аргона, оставляют на 4 дня при температуре, близкой к 20С, и фильтруют на пористом фильтре через целит. Твердый остаток ополаскивают этилацетатом и затем фильтрат досуха упаривают при пониженном давлении (10 кПа) и температуре, близкой к 40С. Полученное бурое масло очищают хроматографией при атмосферном давлении на 40 г силикагеля (0,063-0,200 мм), помещенном в колонку с диаметром 3 см, элюируя смесью метанол-дихлорметан (0,5/99,5 по объему). Фракции (10 см3), содержащие только целевой продукт, объединяют и досуха упаривают при пониженном давлении (0,27 кПа) и 40С в течение 2 ч. Получают 511,1 мг 1-бензгидрил-3-{[3(4-бромпропилокси)фенил]метансульфонилметилен}азетидина в виде бурой аморфной массы.Лекарственные средства по изобретению представляют собой соединения формулы I или их изомеры, или соли указанных соединений как таковые или в виде композиций, в которых указанные соединения скомбинированы с любыми другими фармацевтически совместимыми продуктами, которые могут быть как инертными, так и физиологически активными. Лекарственные средства могут вводиться перорально, парентерально, ректально или местно.В качестве твердых композиций для перорального введения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые или крахмальные капсулы) или гранулы. Активный ингредиент по изобретению в указанных композициях смешивают в токе аргона с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или кремнезем. Данные композиции могут также содержать вещества, не являющиеся разбавителями, например одно или несколько смазывающих средств, таких как стеарат магния или тальк, краситель, образующих оболочку (драже) или придающих блеск.В качестве жидких композиций для перорального введения могут быть использованы растворы, суспензии, сиропы и фармацевтически приемлемые эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Данные композиции могут содержать вещества, не являющиеся разбавителями, например увлажняющие агенты, подсластители, загустители, ароматизаторы или стабилизаторы.Стерильные композиции для парентерального введения могут быть преимущественно водными и неводными растворами, суспензиями или эмульсиями. В качестве растворителя или наполнителя могут быть использованы вода, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (в частности, оливковое масло), пригодные для инъекций органические сложные эфиры (например, этилолеат) или другие подходящие органические растворители. Данные композиции могут также содержать вспомогательные добавки, в частности увлажняющие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие агенты. Стерилизацию можно осуществлять несколькими способами, например асептической фильтрацией, введением в композицию стерилизующих агентов, облучением или прогревом. Композиции могут также приготовляться в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены непосредственно перед введением в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде.Композиции для ректального введения представляют собой свечи или ректальные капсулы, содержащие кроме активного продукта нейтральные вещества, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.Композиции для местного применения могут быть, например, кремами, лосьонами, примочками для глаз, полосканиями, каплями для носа или аэрозолями.В терапии человека композиции по изобретению особенно ценны при лечении и/или профилактике психозов, включая шизофрению, состояния тревоги, депрессию, эпилепсию, нейродегенерацию, мозговые и спинномозговые расстройства, черепную травму, приступы паники, периферические нейропатии, глаукомы, мигрень, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, синдром Рейно, дрожь, навязчивое желание совершать действие, старческое слабоумие, нарушения тимуса, синдром Туретта, замедленная дискинезия, биполярные нарушения, раки, нарушения двигательной системы, раки, обусловленные лекарственными препаратами, дистонии, эндотоксемические шоки, геморрагические шоки, гипотензия, бессонница, иммунологические болезни, рассеянный склероз, рвоты, астму, нарушения аппетита (булимию, отсутствие аппетита), ожирение, нарушения памяти, нарушения прохода по кишечнику; при отнятии от груди в случае хронического лечения или злоупотребления алкоголем или лекарствами (например опиоидами, барбитуратами, препаратами из конопли, кокаином, амфетамином, фенциклидом, галлюциногенами, бензодиазепинами) в качестве анальгетиков или усилителей анальготической активности наркотических или ненаркотических лекарств, таких как антибактериальные, противовирусные и антипаразитарные средства.Дозы зависят от желаемого результата, длительности лечения и способа введения. Обычно они составляют от 5 до 1000 мг в сутки в случае приема внутрь взрослым при разовых дозах от 1 до 250 мг активного вещества.В общем случае, врач будет определять подходящую дозу в зависимости от возраста, веса и других относящихся к больному факторов.Композиции изобретения иллюстрируют приведенные ниже примеры.Пример AОбычным способом приготовляют желатиновые капсулы, содержащие 50 мг активного ингредиента и имеющие следующий состав, мг:Соединение формулы I 50Целлюлоза 18Лактоза 55Коллоидный оксид кремния 1Натриевый карбоксиметилкрахмал 10Тальк 10Стеарат магния 1Пример BОбычным способом приготовляют таблетки, содержащие 50 мг активного ингредиента и имеющие следующий состав, мг:Соединение формулы I 50Лактоза 104Целлюлоза 40Поливинилпирролидон 10Натриевый карбоксиметилкрахмал 22Тальк 10Стеарат магния 2Коллоидный оксид кремния 2Смесь гидроксиметилцеллюлозы,глицерина, оксида титана(72/3,5/24,5) в достаточномколичестве до доведениямассы таблетки до 245Пример CПриготовляют раствор для инъекций, содержащий 10 мг активного ингредиента, имеющий следующий состав, мг:Соединение формулы I 10Бензойная кислота 80Бензиловый спирт 0,06 млБензоат натрия 8095%-ный этанол 0,4 млГидроксид натрия 24Пропиленгликоль 1,6 млВода в достаточном количестве до 4 мл