вводимые через кожу формы препаратов паразитицидов, содержащие воду

Формула изобретения

1. Содержащий воду препарат для борьбы с паразитирующими насекомыми у животных путем воздействия через кожу, с помощью агонистов или антагонистов никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых следующего состава: а) агонисты или антагонисты никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых в концентрации от 1 до 20 вес.%, применительно к общему весу препарата; б) вода в концентрации от 2,5 до 15 вес.%, применительно к общему весу препарата; в) растворитель из группы спиртов, или, при определенных обстоятельствах, замещенные пирролидоны в концентрации, как минимум, 20 вес.%, применительно к общему весу препарата; г) растворители из группы циклических карбонатов или лактонов в концентрации от 5 до 50 вес.%, применительно к общему весу препарата.

2. Содержащий воду препарат по п.1, который дополнительно содержит другие вспомогательные средства из группы загустители, средства-расширители, красители, антиокислители, вспенивающие вещества, консерванты, активаторы сцепления, эмульгаторы.

3. Содержащий воду препарат по п.1 или 2, который дополнительно содержит другие активные вещества, выбранные из группы, включающей эфиры фосфорной или фосфоновой кислоты, естественные или синтетические пиретроиды, карбаматы, амидины, ювенильные гормоны и ювеноидные синтетические активные вещества и ингибиторы синтеза хитина, такие как диариловые эфиры и бензоилмочевины.

4. Содержащий воду препарат по любому из пп.1-3, в которых в качестве агониста или антагониста никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых используют одно или несколько соединений общей формулы (I)

в которой R представляет водород, при необходимости, замещенные остатки группы ацил, алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероарилалкил;

А представляет монофункциональную группу из ряда водород, ацил, алкил, арил или бифункциональную группу, которая связана с остатком Z;

Е представляет притягивающий электроны остаток;

Х представляет остатки -СН= или =N-, причем остаток -СН= может быть связан с остатком Z вместо атома "Н";

Z представляет монофункциональную группу из ряда алкил, -O-R, -S-R,

причем остатки R являются одинаковыми или разными и имеют указанное выше значение, или представляет бифункциональную группу, которая связана с остатком А или с остатком X.

5. Содержащий воду препарат по п.4, в котором в качестве агониста или антагониста никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых используют одно или несколько соединений общей формулы (I), в которой остатки имеют следующее значение: R представляет водород, а также, при необходимости, замещенные остатки из ряда ацил, алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, причем ацил представляет собой формил, алкильный карбонил, арильный карбонил, алкильный сульфонил, арильный сульфонил, (алкил-)-(арил-) -фосфорил, которые, со своей стороны, могут быть замещены, алкил представляет собой алкил с 1-10 атомами углерода, которые со своей стороны могут быть замещены, арил представляет собой фенил, нафтил, аралкил представляет собой фенилметил, фенилэтил, гетероарил представляет собой тиенил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиридил, бензтиазолил, гетероарилалкил представляет собой гетероарилметил, гетероарилэтил, причем остатки гетероарила содержат до 6 кольцевых атомов и N, О, S, в качестве гетероатомов, гетероциклил представляет собой тетрагидрофуранил, гетероциклилалкил представляет собой гетероциклилметил, причем указанные группы могут быть замещены остатками из группы, включающей алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, алкилтиогруппу с 1-4 атомами углерода, гапогеналкил с 1-4 атомами углерода и с 1-5 атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или разными и как атомы галогена, представляют фтор, хлор или бром, гидроксигруппу; галоген, цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу; моноалкил- и диалкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода на каждую алкильную группу, карбоксильную группу; карбалкоксигруппу с 2 до 4 атомами углерода, сульфогруппу (-SО₃Н); алкилсульфонильную группу с 1-4 атомами углерода, фенильно-сульфонильную группу, хлор-пиридиламиногруппу и хлорпиридилметиламиногруппу, А представляет водород, а также, при необходимости замещенные остатки из ряда ацил, алкил, арил, которые имеют значения, указанные для R, или бифункциональную группу, представляющую собой при необходимости замещенный алкилен с 1-4, в частности, с 1-2 атомами углерода, причем заместители также имеют вышеуказанные значения и при этом алкиленовые группы могут быть прерваны гетероатомами из ряда N, О, S, А и Z могут совместно с атомами, к которым они привязаны, образовывать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома, предпочтительно, кислород, серу или азот, и/или гетерогруппы, предпочтительно N-алкил, причем алкил N-алкильной группы содержит, предпочтительно, 1-4 атома углерода, причем гетероциклическое кольцо представляет собой пирролидин, пиперидин, пиперазин, гексаметиленимин, гексагидро-1,3,5-триазин, морфолин, оксадиазин, которые, при необходимости, могут быть замещены метилом, Е представляет притягивающий электроны остаток, Х представляет -СН= или -N= Z представляет при необходимости замещенные остатки алкил, -OR, -SR, -NRR (R одинаковый или различный), причем R и заместители имеют указанное выше значение, Z может образовывать, кроме вышеупомянутого кольца, совместно с атомом, к которому он привязан, и совместно с остатком

на месте Х насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще 1 или 2 одинаковых или разных гетероатомов, предпочтительно, кислород, сера или азот, и/или гетерогрупп, предпочтительно, N-алкил, причем алкил или N-алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, причем гетероциклическое кольцо представляет пирролидин, пиперидин, пиперазин, гексаметиленимин, морфолин и N-метилпиперазин.

6. Содержащий воду препарат по п.4, в котором в качестве активного вещества используют одно или несколько соединений общей формулы (I), в которой остатки имеют следующее значение: R представляет, при необходимости, замещенные остатки из ряда гетероарилметил или гетероарилэтил, причем гетероарил представляет собой тиенил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиридил, бензтиазолил, причем указанные группы могут быть замещены остатками из группы, включающей метил, этил, метоксигруппа, этоксигруппа, метилтиогруппа, этилтиогруппа, трифторметил; гидроксигруппа; фтор, хлор и бром; цианогруппа; нитрогруппа; аминогруппа; А представляет водород, а также бифункциональную, при необходимости замещенную алкиленовую группу, связанную с остатком Z, имеющую 2 атома углерода, при этом заместители имеют перечисленные выше значения, причем алкиленовая группа может быть прервана 1 гетероатомом из ряда N, О, S, А и Z могут образовывать совместно с атомами, с которыми они связаны, насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома, кислород, серу или азот, и/или гетерогруппы -N-алкил, причем алкил N-алкил-группы содержит 1 или 2 атома углерода, Е представляет NO₂, CN, Х представляет -СН = или -N = Z представляет при необходимости замещенные остатки - алкил, -OR", -SR", -NR"R" (остатки R" одинаковы или различны), причем R" и заместители имеют следующее значение: R" представляет водород, а также, при необходимости, замещенные остатки из ряда ацил, алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, причем ацил представляет собой формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, (алкил)-(арил-)-фосфорил, алкил представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода, арил представляет собой фенил, аралкил представляет собой фенилметил, фенилэтил, гетероарилалкил представляет собой гетероарилметил, гетероарилэтил, причем в качестве гетероарила следует назвать тиенил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиридил, бензтиазолил, причем указанные группы могут быть замещены остатками из группы, включающей метил, этил, метоксигруппа, этоксигруппа, метилтиогруппа, этилтиогруппа, галогеналкил с 1 или 2 атомами углерода и 1-5 атомами галогена, причем атомы галогена одинаковы или различны и в качестве атомов галогена представлены фтор, хлор или бром, гидроксигруппа; фтор, хлор и бром; цианогруппа; нитрогруппа; аминогруппа; моноалкильная и диалкильная аминогруппа, предпочтительным образом, с 1 или 2 атомами углерода на каждую алкильную группу, карбоксильная группа; карбалкоксигруппа с 2 или 3 атомами углерода, сульфогруппа (-SC H); алкилсульфонильная группа с 1 или 2 атомами углерода, фенилсульфонильная группа, хлорпиридиламиногруппа и хлорпиридилметиламиногруппа.

7. Содержащий воду препарат по п.1, в котором в качестве активных веществ содержится одно или несколько из соединений общей формулы (II), (III) и (IV)

причем в формулах (II), (III) и (IV) n представляет 1 или 2,

m представляет 0, 1 или 2,

Subst. представляет один из приведенных в пп.2-4 заместителей, A, Z, X и Е имеют указанные в пп.2-4 значения.

8. Содержащий воду препарат по п.1, в котором в качестве активного вещества содержит одно или несколько из следующих соединений:

имидаклоприд

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается содержащих воду форм препаратов для борьбы с паразитирующими насекомыми у животных путем воздействия через кожу с помощью агонистов или антагонистов никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых.

Агонисты или антагонисты никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых известны. К ним относятся никотинильные инсектициды и особенно хлорникотинильные инсектициды. Их использование против блох известно, например, из международной заявки WO 93/24002 и европейской заявки на патент ЕР-А 682869.

Из DE 4443888, 14.12.1999 г. известен препарат для борьбы с паразитирующими насекомыми у животных путем воздействия через кожу, с помощью агонистов или антагонистов никотинэнергических ацетилхолиновых рецепторов насекомых, содержащий от 1% до 20% по весу агонистов или антагонистов никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых, от 20% до 90% по весу растворителей из группы спиртов или замещенных пирролидонов, от 5% до 8% по весу циклических карбонатов или лактонов и вспомогательные средства из группы: загустители, средства-расширители, красители, антиокислители, вспенивающие вещества, консерванты, активаторы сцепления, эмульгаторы.

В документе DE 19613334, 09.10.1997 описывается препарат для борьбы с паразитирующими насекомыми у животных путем воздействия через кожу на основе агонистов или антагонистов никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых, содержащий от 2,5% до 99,99% по весу воды или циклических карбонатов в качестве растворителей, а также спирты, пирролидоны и вспомогательные вещества.

Кроме того, из DE 19540948, 07.05.1997 г. известен инсектицидный препарат на основе агонистов или антагонистов никотинэнегрических ацетилхолиновых рецепторов насекомых, содержащий поверхностно-активные вещества и воду.

Из DE 19543477, 28.05.1997 г. известен инсектицидно-фунгицидный препарат, содержащий агонисты или антагонисты никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых, фунгицидное (микробицидное) вещество и вспомогательные вещества, например спирты.

Недостатком известных препаратов является нежелательное осаждение при хранении активного вещества, т.е. агониста или антагониста никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых.

Задачей данного изобретения является предоставление препаратов для борьбы с паразитирующими насекомыми у животных путем воздействия через кожу на основе агонистов или антагонистов никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых, обладающих повышенной стабильностью при хранении.

Поставленная задача решается содержащим воду препаратом для борьбы с паразитирующими насекомыми у животных путем воздействия через кожу с помощью агонистов или антагонистов никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых следующего состава:

а) агонисты или антагонисты никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых в концентрации от 1 до 20 вес.% применительно к общему весу препарата;

б) вода в концентрации от 2,5 до 15 вес.% применительно к общему весу препарата;

в) растворитель из группы спиртов или при определенных обстоятельствах замещенные пирролидоны в концентрации, как минимум, 20 вес.% применительно к общему весу препарата;

г) растворители из группы циклических карбонатов или лактонов в концентрации от 5 до 50 вес.% применительно к общему весу препарата.

Предлагаемые препараты особенно являются пригодными для борьбы против паразитирующих насекомых, таких как блохи, вши или мошки у животных, и отличаются своей хорошей стабильностью при хранении на складе при низких температурах (до -30С).

Агонисты или антагонисты никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых известны, например, из европейских заявок на патент ЕР А 464830, 428941, 425978, 386565, 383091, 375907, 364844, 315826, 259738, 254859, 235725, 212600, 192060, 163855, 154178, 136636, 303570, 302833, 306696, 189972, 455000, 135956, 471372, 302389; немецких заявок на патент DE A13639877, 3712307; японских заявок на патент 03220176, 02207083, 63307857, 63287764, 03246283, 049371, 03279359, 03255072; патентов США 5034524, 4948798, 5039686, 5034404; международных заявок WO 91/17659, 91/4965; французской заявки 2611114; бразильской заявки 8803621.

Прелагаемые препараты в качестве агониста или антагониста никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых предпочтительно содержат соединения общей формулы (I)

в которой R представляет водород, при необходимости замещенные остатки группы ацил, алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероарилалкил;

А представляет монофункциональную группу из ряда водород, ацил, алкил, арил или бифункциональную группу, которая связана с остатком Z;

Е представляет притягивающий электроны остаток;

Х представляет остатки -СН= или =N-, причем остаток -СН= может быть связан с остатком Z вместо атома "Н";

Z представляет монофункциональную группу из ряда алкил, -O-R, -S-R,

причем R представляет одинаковые или разные остатки и имеет указанное выше значение или представляет бифункциональную группу, которая связана с остатком А или с остатком X.

Предпочтительными являются соединения формулы (1), в которой остатки имеют следующее значение:

R представляет водород, а также при необходимости замещенные остатки из ряда ацил, алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил.

В качестве ацильных остатков следует назвать формил, алкильный карбонил, арильный карбонил, алкильный сульфонил, арильный сульфонил, (алкил-)-(арил-)-фосфорил, которые со своей стороны могут быть замещены.

В качестве алкила следует назвать алкил с 1-10 атомами углерода, в частности алкил с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, изопропил, вторичный или третичный бутил, которые со своей стороны могут быть замещены.

В качестве арила следует назвать фенил, нафтил, в частности фенил. В качестве аралкила следует назвать фенилметил, фенилэтил.

В качестве гетероарила следует назвать тиенил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиридил, бензтиазолил.

В качестве гетероарилалкила следовало бы назвать гетероарилметил, гетероарилэтил, причем гетероарил содержит до 6 кольцевых атомов и N, О, S, в частности N в качестве гетероатомов, особенно предпочтительными являются указанные выше гетероарильные остатки.

В качестве гетероциклилалкила следует назвать гетероциклилметил. В качестве гетероциклила следует назвать тетрагидрофуранил.

При этом указанные группы могут быть замещены остатками из группы, включающей алкил с 1-4, в частности с 1 или 2 атомами углерода, такими как метил, этил, н- и изопропил и н-, изо- и трет-бутил; алкоксигруппу с 1-4, в частности с 1 или 2 атомами углерода, например метоксигруппу, этоксигруппу, н- и изопропилоксигруппу и н-, изо- и трет-бутилоксигруппу; алкилтиогруппу с 1-4, в частности с 1 или 2 атомами углерода, например метилтиогруппу, этилтио-группу, н- и изопропилтиогруппу и н-, изо- и трет-бутилтиогруппу; галогеналкил с 1-4, в частности с 1 или 2 атомами углерода, и с 1-5, в частности с 1-3 атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или разными и как атомы галогена представляют фтор, хлор или бром, в частности фтор, как, например, трифторметил; гидроксигруппу; галоген, предпочтительным образом фтор, хлор, бром и йод, в частности фтор, хлор и бром; цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу; моноалкил- и диалкиламиногруппу с 1-4, в частности с 1 или 2 атомами углерода на каждую алкильную группу, как, например, метиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, н- и изопропиламиногруппу и метил-н-бутиламиногруппу; карбоксильную группу; карбалкоксигруппу с 2 до 4, в частности с 2 или 3 атомами углерода, например карбометоксигруппу и карбоэтоксигруппу; сульфогруппу (-SО₃ Н); алкилсульфонильную группу с 1-4, в частности с 1 или 2 атомами углерода, как, например, метилсульфонильную группу и этилсульфонильную группу; фенильносульфонильную группу, а также хлорпиридиламиногруппу и хлорпиридилметиламиногруппу.

А представляет водород, а также при необходимости замещенные остатки из ряда ацил, алкил, арил, которые имеют значения, указанные для R. А представляет далее бифункциональную группу. Упомянут должен быть при необходимости замещенный алкилен с 1-4, в частности с 1-2 атомами углерода, причем в качестве заместителей следует назвать далее перечисленные выше заместители и при этом алкиленовые группы могут быть прерваны гетероатомами из ряда N, О, S.

А и Z могут совместно с атомами, к которым они привязаны, образовывать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо. Гетероциклическое кольцо может содержать еще 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома и/или гетерогруппы. В качестве гетероатомов используют предпочтительным образом кислород, серу или азот, а в качестве гетерогрупп N-алкил, причем алкил N-алкильной группы содержит предпочтительным образом 1-4, в частности 1 или 2 атома углерода. В качестве алкила следует упомянуть метил, этил, н- и изо-пропил и н-, изо- и трет-бутил. Гетероциклическое кольцо содержит 5-7, предпочтительным образом 5 или 6 членов кольца.

В качестве примеров гетероциклического кольца следует упомянуть пирролидин, пиперидин, пиперазин, гексаметиленимин, гексагидро-1,3,5-триазин, морфолин, оксадиазин, которые при необходимости предпочтительным образом могут быть замещены метилом.

Е представляет притягивающий электроны остаток, причем, в частности, следует упомянуть NO₂, CN, галогеналкилкарбонильную группу, например 1-5-галоген-С_1-4-карбонил, в частности СОСF₃, а также алкил-сульфонильную группу и галогеналкилсульфонильную группу, как, например, 1-5-галоген-С₁-С₄-сульфонил, в частности SO₂ CF₃.

X представляет -СН = или -N =

Z представляет при необходимости замещенные остатки -алкил, -OR, -SR, -NRR (R одинаковый или различный), причем R и заместители имеют указанное выше значение.

Z может образовывать, кроме вышеупомянутого кольца совместно с атомом, к которому он привязан, и совместно с остатком

на месте Х насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо. Гетероциклическое кольцо может содержать еще 1 или 2 одинаковых или разных гетероатомов и/или гетерогрупп. В качестве гетероатомов стоят предпочтительным образом кислород, сера или азот, а в качестве гетерогрупп N-алкил, причем алкил или N-алкильная группа содержит предпочтительным образом от 1 до 4, в частности 1 или 2 атома углерода. В качестве алкила следует упомянуть метил, этил, н- и изопропил и н-, изо- и трет-бутил. Гетероциклическое кольцо содержит от 5 до 7, предпочтительным образом 5 или 6 членов кольца.

В качестве примеров гетероциклического кольца следует упомянуть пирро-лидин, пиперидин, пиперазин, гексаметиленимин, морфолин и N-метилпиперазин.

Особенно следует упомянуть, кроме того, использование соединений формулы (I), которые отличаются тем, что остатки в формуле имеют (I) следующие значения:

R представляет при необходимости замещенные остатки из ряда гетероарилметил или гетероарилэтил, причем в качестве гетероарила следует назвать тиенил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиридил, бензтиазолил.

В качестве заместителей представлены: метил, этил, метоксигруппа, этоксигруппа, метилтиогруппа, этилтиогруппа, трифторметил; гидроксигруппа; фтор, хлор и бром; цианогруппа; нитрогруппа; аминогруппа.

А представляет водород, а также бифункциональную при необходимости замещенную алкиленовую группу, связанную с остатком Z, имеющую 2 атома углерода, при этом в качестве заместителей следует назвать перечисленные выше заместители, причем алкиленовая группа может быть прервана 1 гетероатомом из ряда N, О, S.

А и Z могут образовывать совместно с атомами, с которыми они связаны, насыщенное или ненасыщенное 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо. Гетероциклическое кольцо может содержать еще 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома и/или гетерогруппы. В качестве гетероатомов используют кислород, серу или азот и в качестве гетерогрупп -N-алкил, причем алкил N-алкилгруппы содержит 1 или 2 атома углерода.

Е представляет NО₂, CN.

Х представляет -СН = или -N=.

Z представляет при необходимости замещенные остатки - алкил, -OR’, -SR’, -NR’R’ (остатки R’ одинаковы или различны), причем R’ и заместители имеют следующее значение:

R’ представляет водород, а также при необходимости замещенные остатки из ряда - ацил, алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил.

В качестве ацильных остатков следует упомянуть формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, (алкил-)-(арил-)-фосфорил.

В качестве алкила следует назвать алкил с 1-4 атомами углерода.

В качестве арила следует упомянуть фенил. В качестве аралкила следует упомянуть фенилметил, фенилэтил.

В качестве гетероарилалкила следует назвать гетероарилметил, гетероари-лэтил, причем в качестве гетероарила следует назвать тиенил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиридил, бензтиазолил.

В качестве заместителей остатков R’ представлены метил, этил, метоксигруппа, этоксигруппа, метилтиогруппа, этилтиогруппа, галогеналкил с 1 или 2 атомами углерода и 1-5 атомами галогена, причем атомы галогена одинаковы или различны и в качестве атомов галогена представлены фтор, хлор или бром, гидроксигруппа; фтор, хлор и бром; цианогруппа; нитрогруппа; аминогруппа; моноалкильная и диалкильная аминогруппа, предпочтительным образом с 1 или 2 атомами углерода на каждую алкильную группу; карбоксильная группа; карбалкоксигруппа с 2 или 3 атомами углерода, сульфогруппа (-SО₃ Н); алкилсульфонильная группа с 1 или 2 атомами углерода, фенилсульфонильная группа, хлорпиридиламиногруппа и хлорпиридилметиламиногруппа.

В качестве особенно предпочтительных, используемых по изобретению соединений следует упомянуть соединения общих формул (II), (III) и (IV):

в которых n представляет 1 или 2;

m представляет 0, 1 или 2;

Subst. представляет один из приведенных выше заместителей, в частности галоген, особенно хлор;

A, Z, Х и Е имеют указанные выше значения.

Конкретно следует назвать следующие соединения:

Имидаклоприд

Особенно следует выделить соединения

Далее особенно следует выделить соединения

Препараты по изобретению содержат активное вещество в концентрациях от 0,1 до 20 вес.%, предпочтительным образом от 1 до 12,5 вес.%.

В общем и целом оказалось предпочтительным для достижения эффективного результата ежедневное введение активного вещества в расчете на вес тела в количестве, приблизительно равном от 0,5 приблизительно до 50 мг, предпочтительно от 1 до 20 мг.

Препарат содержит от 2,5 до 15 вес.% воды, предпочтительными являются от 4 до 8 вес.%, особенно предпочтительными являются около 5 вес.% воды. С помощью добавления воды неожиданно достигается значительное улучшение стабильности препарата в условиях холода в части выпадения в осадок активного вещества при низких температурах.

В качестве растворителя в расчет принимаются спирты, например бензиловый спирт, или тетрагидрофурфуриловый спирт, или при необходимости замещенные пирролидоны, как, например, пирролидон-2, 1-(С_2-20-алкил)-пирролидон-2, в частности 1-этилпирролидон, 1-октилпирроли-дон, 1-додецилпирролидон, 1-изопропилпирролидон, 1-(втор- или трет- или н-бутил)-пирролидон, 1-гексилпирролидон, 1-(С_2-10-алкенил)-пирролидон-2, например 1-винилпирролидон-2, 1-(С_3-8-цикпоалкил)-пирролидон-2, например 1-циклогексилпирролидон, 1-(C_1-6 -гидроксиалкил)-пирролидон-2, 1-(С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил)-пирролидон-2, например 1(2-гидроксиэтил)-пирролидон, 1-(3-гидроксипропил)-пирролидон, 1-(2-метоксиэтил)-пирролидон, 1-(3-метоксипропил)-пирролидон, далее 1-бензилпирролидон. Особенно следует упомянуть бензиловый спирт. Эти растворители используют в смеси с другими растворителями (сорастворителями).

Они присутствуют в концентрации, по меньшей мере, 40 вес.%, предпочтительным образом от 40 до 85 вес.%, особенно предпочтительным образом от 50 до 80 вес.%.

В качестве сорастворителей принимаются в расчет циклические карбонаты или лактоны. В качестве таковых следует упомянуть этиленкарбонат, пропиленкарбонат, -бутиролактон.

Они присутствуют в концентрации от 5,0 до 50 вес.%, предпочтительным образом от 7,5 до 50 вес.%, особенно предпочтительным образом от 10 до 50 вес.%.

Сумма активных веществ, растворителей и вспомогательных веществ должна составлять 100 вес.%.

В качестве дополнительных вспомогательных средств принимаются в расчет консерванты, как, например, бензиловый спирт (нет необходимости, если уже присутствует как растворитель), эфир п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол.

Загустители, например неорганические загустители, такие как бентониты, коллоидная кремниевая кислота, моностеарат алюминия, органические загустители, такие как производные целлюлозы, поливиниловые спирты, поливиниловые пирролидоны и их сополимеры, акрилаты и метакрилаты.

В качестве красящих веществ следует упомянуть все допущенные к применению на животном красящие вещества, которые могут быть растворены или суспендированы.

Вспомогательными веществами являются также масла, например ди-2-этилгексиловый эфир адипиновой кислоты, изопропилмиристат, дипропи-ленгликольпеларгонат, циклические и ациклические силиконовые масла, например диметиконы и далее их со- и терполимеры с оксидом этилена, оксидом пропилена и формалином, сложный эфир жирной кислоты, триглицериды, жирные спирты.

Антиоксидантами являются сульфиты или метабисульфиты, например метабисульфит калия, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, токоферол и витамин Е.

Их количество может широко варьироваться в области от 0,01 до 5,0% (применительно к общей массе препарата), причем предпочтительными являются количества от 0,05 до 3,0. Особенно предпочтительные количества лежат в области от 0,075 до 2,5%. Предпочитаемыми антиокисидантами являются бутилгидрокситолуол, токофенол и витамин Е. Светозащитными средствами являются, например, вещества из класса бензофенонов или новатизоловая кислота.

Активаторами сцепления являются, например, производные целлюлозы, производные крахмала, полиакрилаты, естественные полимеры, такие как альгинаты, желатины.

Вспомогательными веществами являются также эмульгаторы, например неионогенные поверхностно-активные вещества, например полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитан-моноолеат, моностеарат сорбитана, моностеарат глицерина, полиоксиэтиловый стеарат, алкильно-фенольный полигликолевый эфир; амфолитические поверхностно-активные вещества, например ди-Na-N-лаурил--иминодипропионат или лецитин; анионно-активные поверхностно-активные вещества, например Na-лаурил-сульфат, сульфаты простого эфира жирного спирта, моноэтанольная аминовая соль эфира моно/диалкилполигликольэфирной ортофосфорной кислоты; катионно-активные поверхностно-активные вещества, например хлорид цетилтриметиламмония.

Другими вспомогательными средствами являются средства, с помощью которых препараты по изобретению могут наноситься на кожу разбрызгиванием. При этом речь идет об обычных вспенивающих веществах, используемых в аэрозольных баллонах, например пропан, бутан, диметиловый эфир, СO₂ или галогенированные низшие алканы и соответственно их смеси.

Препараты по изобретению, обладая незначительной токсичностью по отношению к теплокровным, являются пригодными для борьбы с паразитирующими насекомыми, которые встречаются как при содержании животных, так и в животноводстве при разведении домашних и сельскохозяйственных животных, а также у животных, находящихся в зоопарке, подопытных животных, лабораторных животных, животных, являющихся объектом увлечения. При этом они являются эффективными против всех или отдельных эволюционных стадий паразитов, а также против устойчивых и нормально чувствительных разновидностей вредителей.

К вредителям относятся:

Из ряда Anoplura, например Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.

Из ряда Mallophaga, например Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp.

Из ряда Diptera, например Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.

Из ряда Siphonaptera, например Ctenocephalides spp., Bchidnophaga spp., Ceratophyilus spp.

Особенно следует подчеркнуть действие против Sipho-naptera, в частности против блох.

К полезным и племенным животным относятся млекопитающие, например крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, индийские буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, как, например, норки, шиншилла, енот, птицы, как, например, куры, гуси, индейки, утки.

К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, золотой хомяк, собаки и кошки.

Собаки и кошки принадлежат к животным, являющимся объектом увлечения.

Использование может происходить как профилактически, так и терапевтически.

В препаратах по изобретению могут содержаться также и другие активные вещества, выбранные из группы, включающей эфиры фосфорной или фосфоновой кислоты, естественные или синтетические пиретроиды, карбаматы, амидины, ювенильные гормоны и ювеноидные синтетические активные вещества, а также ингибиторы синтеза хитина, как, например, диариловый эфир и бензоилмочевина.

К эфирам фосфорной или фосфоновой кислоты принадлежат:

O-этил-O-(8-хинолил)фенил-тиофосфат(квинтиофос),

O,O-диэтил-O-(3-хлоро-4-метил-7-кумаринил)-тиофосфат (кумафос),

O,O-диэтил-O-фенилглюоксилонитрил-оксим-тиофосфат(фоксим),

O,O-диэтил-О-цианохлорбензалдоксим-тиофосфат (хлорфоксим),

O,O-диэтил-O-(4-бромо-2,5-дихлорофенил)-фосфоротионат(бромофос-этил),

O,O,O’,O’-тетраэтил-S,S’-метилены-ди(фосфородитионат) (этион),

2,3-п-диоксанедитиол-S,S-бис(O,O-диэтилфосфородитионат),

2-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)-винилдиэтилфосфат (хлорфенвинфос),

эфир O,O-диметил-O-(3-метил-4-метилтиофенил)-тионофосфорной кислоты (фентион).

К карбаматам относятся:

2-изопропоксифенилметилкарбамат (пропоксур),

1-нафтил-N-метилкарбамат (карбарил).

К синтетическим пиретроидам причисляют

[(-циано-4-фтор-3-фенокси)-бензил]-эфир 3-[2-(4-хлорфенил)-2-хлорвинил]-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты (флуметрин),

2,2-диметил-3-(2,2-дихлорвинил)-циклопропанкарбоновая кислота циано(4-фтор-3-фенокси)-бензиловый эфир (цифлутрин) и его энантиомеры и сте-реомеры,

-циано-3-феноксибензил (±)-цис, транс-3-(2,2-дибромвинил)-2,2-диметил-циклопропанкарбоксилат (дельтаметрин),

2,2-диметил-3-(2,2-дихлорвинил)-циклопропанкарбоновая кислота циано-3-феноксибензиловый эфир (циперметрин),

3-феноксибензил-(±)-цис,транс-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (перметрин),

-(п-Сl-фенил)-изовалериановая кислота--циано-3-феноксибензиловый эфир (фенвалерате),

2-циано-3-феноксибензил-2-(2-хлор-,,-трифтор-р-толуидино)-3-метилбутират (флувалинаты).

К амидинам относятся:

3-метил-2-[2,4-диметил-фенилимино]-тиазолин,

2-(4-хлор-2-метилфенилимино)-3-метилтиазолидин,

2-(4-хлор-2-метилфенилимино)-3-(изобутил-1-енил)-тиазолидин,

1,5-бис-(2,4-диметилфенил)-3-метил-1,3,5-триазапента-1,4-диен (амитрац).

Циклические макролиты, такие как ивермектины и абамектины.

Здесь же следует, к примеру, упомянуть 5-O-диметил-22,23-дигидроавермектин-А_1а, -22,23-дигидроавермектин B_1a и 22,23-дигид-роавермектин В_b1 (для сравнения, к примеру, WHO. F.A. Series 27, стр. 27-73 (1991)). К ювенильным гормонам и веществам типа ювенильных гормонов относятся, в частности, соединения следующих формул:

К замещенным простым диариловым эфирам относятся, в частности (см. табл.1)

К бензоилмочевине относятся соединения формулы (см. табл.2)

К триазинам относятся соединения формулы (см. табл.3)

Особенно следует выделить другие активные вещества с обычными названиями пропоксур, цифлутрин, флуметрин, пирипроксифен, метопрены, диазинон, амитраз, фентион, левамизол и ивермектин.

В следующих примерах в качестве активного вещества используют 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-N-нитро-2-имидазолидиний (обычное название имидаклоприд).

Препараты по изобретению отличаются своей стабильностью при температурах в диапазоне от +60С до -30С. По этой причине для их хранения и пересылки не требуются никакие особые меры.

Пример 1

Имидаклоприд 10 г

Вода 10 г

Пропиленкарбонат 45 г

Бензиловый спирт 34,8 г

®Belsil DMC 6031 1 г

(Полисилоксановый сополимер фирмы ВАКЕР ГмбХ, Д-81737 Мюнхен)

Бутилгидрокситолуол 0,2 г

Пример 2

Имидаклоприд 10 г

Вода 10 г

N-октилпирролидон-2 34,5 г

-бутиролактон 44,5 г

Belsil L 066 1 г

(Полисилоксановый сополимер фирмы ВАКЕР ГмбХ, Д-81737 Мюнхен)

Пример 3

Имидаклоприд 10 г

Вода 10 г

Этиленкарбонат 5 г

Бензиловый спирт 74,8 г

Бутилгидрокситолуол 0,1 г

®Belsil DMC 6031 0,1 г

(Полисилоксановый сополимер)

Пример 4

Имидаклоприд 10,0 г

Бензиловый спирт 62,4 г

Пропиленкарбонат 17,5 г

Вода 10,0 г

Бутилгидрокситолуол 0,1 г

Пример 5

Имидаклоприд 10,0 г

Бензиловый спирт 65,0 г

Пропиленкарбонат 15,0 г

Изопропилмиристат 3,8 г

Вода 6,0 г

Бутилгидрокситолуол 0,2 г

Пример 6

Имидаклоприд 10,0 г

Бензиловый спирт 62,5 г

Пропиленкарбонат 17,4 г

Бутилгидрокситолуол 0,1 г

Вода 10,0 г

Пример 7

Имидаклоприд 10,0 г

Бензиловый спирт 70,0 г

Пропиленкарбонат 17,4 г

Вода 2,5 г

Бутилгидрокситолуол 0,1 г

Пример 8

Имидаклоприд 10,0 г

Пирипроксифен 1,0 г

Бензиловый спирт 65,0 г

Вода 5,0 г

Пропиленкарбонат 18,9 г

Бутилгидрокситолуол 0,1 г

Пример 9

Имидаклоприд 10,0 г

Трифлумурон 2,5 г

Бензиловый спирт 60,0 г

Вода 7,5 г

Пропиленкарбонат 27,5 г

Пример 10

Имидаклоприд 10,0 г

Флуметрин 2,0 г

Бензиловый спирт 60,0 г

Пропиленкарбонат 18,0 г

Вода 10,0 г

Пример 11

Имидаклоприд 10,0 г

Бензиловый спирт 60,0 г

Этиленкарбонат 10,0 г

Пропиленкарбонат 10,0 г

Вода 9,8 г

Бутилгидрокситолуол 0,2 г

Пример 12

Имидаклоприд 10,0 г

Бензиловый спирт 67,0 г

Пропиленкарбонат 17,4 г

Витамин Е 0,6 г

Вода 5,0 г

Пример применения А

4 мл описанного в примере 1 препарата было вылито на спину собаке, имеющей вес 40 кг, которая была инвазирована вшами. Были получены следующие результаты (см. табл.4)

Пример применения Б

2 мл раствора согласно примеру 4 размещали на плече собаки, имевшей вес 20 кг. Спустя 1 и спустя 6 дней после обработки животное было инвазировано 200 блохами. Соответственно на день 3 и на день 7 после обработки пересчитали оставшиеся на собаке блохи. Никакие живые блохи не были обнаружены. Действие было 100%.

Пример применения В

0,8 мл раствора согласно примеру 4 размещали на плече кошки, имевшей вес 8 кг. Спустя 3 и спустя 7 дней после обработки животное было инвазировано 150 блохами. Соответственно на день 3 и на день 7 после обработки пересчитали оставшиеся на собаке блохи. Никакие живые блохи не были обнаружены. Действие было 100%.

Установление стабильности:

Для установления стабильности пробы хранили при температурах -30С, -10С, 0С, +20С, +30С, +50С и +60С 4 недели, а затем исследовали их концентрацию активного вещества посредством HPLC, плотность, показатель преломления, внешние свойства и окраску. С помощью этих исследований могла быть определена стабильность препарата.

Пример Г

Опыт по определению влияния воды на растворимость агонистов или антагонистов никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых

В качестве агониста/антагониста никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых используют имидаклоприд.

Растворимость имидаклоприда в воде составляет лишь около 0,5% при температуре 20С.

100 мл препарата по изобретению, содержащего в качестве активного вещества имидаклоприд, 83,2 г бензилового спирта, 16,5 г пропиленкарбоната, 0,1 г бутилгидрокситолуола и различное содержание воды, использовали для определения растворимости имидаклоприда. Полученные данные сведены в табл.5.

Из указанных данных следует неожиданное повышение растворимости агониста/антагониста никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых в предлагаемых водных препаратах.