сульфонилоксазоламины в качестве терапевтически активных соединений

Формула изобретения

1. Применение соединений формулы I

в которой R¹ обозначает Н или А;

R² обозначает А или -(СН₂)_n-Аr или R¹ и R² оба вместе представляют собой одноядерный насыщенный гетероцикл с одним атомом азота;

Z обозначает Н или А;

А обозначает метил;

Аr обозначает незамещенный фенил;

n = 1,

либо их физиологически приемлемых солей или сольватов в качестве терапевтически активных веществ, обладающих избирательным сродством с рецепторами 5-НТ6.

2. Сульфонилоксазоламины формулы I

в которой R¹ и R² каждый независимо обозначает Н, А или -(CH₂)_n-Ar;

R¹ и R² вместе представляют собой также одноядерный насыщенный гетероцикл с одним атомом азота;

Z обозначает Н, A, CF₃, Hal или ОА;

А обозначает алкил с 1-6 С-атомами;

Аr обозначает одно- или двузамещенный заместителем Z фенил, при условии, что Z не может быть атомом водорода;

Hal обозначает F, Cl, Вr либо I;

n = 1 или 2,

либо их физиологически приемлемые соли или сольваты.

3. Фармацевтический препарат, обладающий действием агониста 5-НТ6-рецептора, содержащий в своем составе по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 или 2 либо одну (один) из его физиологически приемлемых солей или сольватов.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к сульфонилоксазоламинам общей формулы I

в которой каждый из R¹, R² независимо от другого обозначает Н, А, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(СН₂)_n-Аr, -(СН₂)_n-ОА, -(CН₂)_n-NH₂, -(СН₂)_n-NHA, -(СН₂)_n-NA₂ или алкенил с 2-6 атомами углерода,

R¹ и R² совместно также представляют собой одноядерный насыщенный гетероцикл с 1-2 атомами азота, кислорода и/или серы,

каждый из Z, Z¹ или Z² независимо от двух других обозначает Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SСF₃, NH₂, NHA либо NA₂,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает моно-, дву- или тризамещенный Z фенил,

Hal представляет собой F, C1, Вr либо I,

n равно 1, 2, 3 или 4,

либо к их физиологически приемлемым солям или сольватам в качестве терапевтически активных соединений.

Кроме того, данное изобретение относится к применению сульфонилоксазоламинов общей формулы I в качестве терапевтически активных соединений.

Настоящее изобретение также относится к применению сульфонилоксазоламинов общей формулы I для изготовления фармацевтических препаратов, предназначенных для устранения расстройств центральной нервной системы.

Формула I включает как известные, так и новые соединения.

О некоторых соединениях формулы I известно из целого ряда предыдущих публикаций. Так, получение соединений формулы I, в которой Z обозначает Н или 4-СН₃, Аr представляет собой незамещенный фенил, R¹ обозначает Н и R² представляет собой бензил, R¹ и R² обозначают метил либо совместно представляют собой пиперидино или морфолино, описано у В. А. Червоного и др., Укр. Хим. Ж. (русскоязычное издание), 1991 г., 57(4), 415-418, или у В. А. Червоного и др., Ж. Орг. Хим., 1988 г., 24(2), 453-4, что соответствует работе V. A. Chervoniy и др., J. Org. Chem. USSR (в английском переводе), 1988, 24, 401.

Более подробных публикаций в отношении фармакологической эффективности соединений формулы I на настоящем уровне техники не существует.

Целью данного изобретения стало нахождение новых полезных свойств сульфонилоксазоламинов, в частности таких, которые свидетельствовали бы о терапевтической активности указанных соединений и/или позволили бы применять сульфонилоксазоламины в качестве терапевтически активных соединений и/или для изготовления фармацевтических препаратов, а также получение других новых сульфонилоксазоламинов, обладающих этими свойствами.

Неожиданно было установлено, что как известные, так и новые соединения формулы I, а также их фармакологически активные соли обладают избирательным сродством с рецепторами 5-НТ6 в комбинации с хорошей переносимостью. Они действуют как антагонисты или агонисты 5-НТ6.

Рецепторы 5-НТ6 образуют подсемейство рецепторов 5-НТ. Нейротрансмиттер 5-гидрокситриптамин (5-НТ), также известный как серотонин, является важным регуляторным нейротрансмиттером в мозге, действующим при поддержке семейства рецепторов, в которое, исходя из существующего уровня знаний, входят 13 сцепленных с протеином G рецепторов и ионный канал.

Наибольшая концентрация рецепторов серотонина 5-НТ6 в мозге наблюдается в обонятельном бугорке, nucleus accumbens, стриатуме, зубчатой извилине и областях СА1-3 гиппокампа. Эти регионы в некоторой степени имеют отношение к психическим заболеваниям, таким как, например, шизофрения или депрессия. Более того, из экспериментов с животными известно, что применение антисмысловых олигонуклеотидов 5-НТ6 вызывает поведенческий синдром, что соответствует действию агонистов допамина. К тому же сверхактивность допаминэргической нейротрансмиттерной системы при шизофрении (допаминная гипотеза шизофрении) подтверждена патофизиологически. Тем не менее при различных формах депрессии наблюдались нарушения функций допаминной системы. Более того, с рецептором 5-НТ6 связывается целый ряд уже давно зарекомендовавших себя или альтернативных, более новых терапевтических средств, применяемых в клинической практике для лечения упомянутых психических заболеваний. Здесь, в частности, следует упомянуть об атипичных нейролептиках (например, клозапине) и трициклических антидепрессантах (например, амитриптилине).

Кроме того, в ходе экспериментов с животными было установлено, что рецепторы 5-НТ6 управляют в мозге холинэргической нейротрансмиссией. Холинэргические средства применяются при заболеваниях, сопровождаемых расстройствами памяти, таких как, например, болезнь Альцгеймера.

Отсюда можно сделать вывод, что рецептор 5-НТ6 имеет отношение к психическим и неврологическим заболеваниям, таким в предпочтительном варианте, как шизофрения, депрессия и болезнь Альцгеймера.

Исходя из этого соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться в качестве терапевтически активных соединений при заболеваниях центральной нервной системы. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли или сольваты можно применять, в частности, для лечения психозов, шизофрении, маниакальной депрессии (В. L. Roth и др., J. PharmacoJ. Exp. Ther., 1994, 268, 1403-1410), депрессии (D.R.Sibley и др., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327), неврологических заболеваний (A. Bourson и др., J. Рhаrmасоl. Exp. Тher., 1995, 274, 173-180), расстройств памяти, дрожательного паралича, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона (A. J. Sleight и др., Neurotransmissions, 1995, 11, 1-5), булимии, нервно-психической анорексии или других нарушений, связанных с приемом пищи, навязчивых действий или предменструального синдрома.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I или их физиологически приемлемым солям либо сольватам как терапевтически активным соединениям.

Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I или их физиологически приемлемых солей либо сольватов в качестве терапевтически активных соединений.

Кроме того, данное изобретение относится к применению соединений формулы I или их физиологически приемлемых солей либо сольватов в качестве терапевтически активных соединений при расстройствах центральной нервной системы.

Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы Iа или их физиологически приемлемым солям либо сольватам.

Данное изобретение относится к соединениям формулы Ib или их физиологически приемлемым солям либо сольватам, а также способу их получения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Iс или их физиологически приемлемым солям либо сольватам, а также способу их получения.

Данное изобретение относится к соединениям формулы Id или их физиологически приемлемым солям либо сольватам, а также способу их получения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Iе или их физиологически приемлемым солям либо сольватам, а также способу их получения.

Под сольватами соединений формулы I подразумеваются аддукты молекул инертного растворителя к соединениям формулы I, образующиеся благодаря их взаимному притяжению. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты либо алкоголяты.

На все повторяющиеся радикалы, такие как, например, Z или А, распространяется условие независимости их значений друг от друга.

Как выше, так и ниже по тексту радикалы и характеристики R¹, R², Z, Z¹, Z² и n, если ясно не указано иначе, имеют значения, приведенные в формулах I-VII.

В указанных выше формулах А обозначает алкил, является неразветвленным или разветвленным и имеет 1-6, предпочтительно 1, 2, 3 либо 4, атома углерода. А в предпочтительном варианте представляет собой метил, кроме того, этил, изопропил, пропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также пентил, 1-, 2- либо 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил либо гексил. Наиболее предпочтительным значением является метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил.

Алкенил предпочтительно обозначает аллил, 2- или 3-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, а также в предпочтительном варианте 4-пентенил, изопентенил либо 5-гексенил. Наиболее предпочтительным значением алкенила является аллил.

Аr предпочтительно обозначает моно-, дву- или тризамещенный Z фенил, где Z может представлять собой Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SСF₃, NH₂, NHA либо NA₂.

Таким образом, Аr предпочтительно обозначает фенил, о-, m- или р-метилфенил, о-, m- либо р-этилфенил, о-, m- или р-пропилфенил, о-, m- либо р-изопропилфенил, о-, m- или р-трет-бутилфенил, о-, m- либо р-аминофенил, о-, m- или p-N,N-диметиламинофенил, о-, m- либо р-нитрофенил, о-, m- или р-гидроксифенил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-, m- или р-этоксифенил, о-, m-, р-трифторометилфенил, о-, m-, р-трифторометоксифенил, о-, m-, р-трифторометилсульфанилфенил, о-, m- или р-фторофенил, о-, m- либо р-хлорофенил, о-, m- или р-бромофенил, о-, m- либо р-йодофенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дигидроксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторофенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дихлорофенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромофенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-диметоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил, 3,4,5-триметоксифенил или 2,4,5-триметилфенил.

Наиболее предпочтительным значением Аr является фенил, о- или р-метилфенил, р-трет -бутилфенил, о- либо m-трифторометилфенил, о-, m- или р-трифторометоксифенил, о-, m- либо р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- или р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил или 2,4-дихлорофенил.

Циклоалкил с 3-8 атомами углерода предпочтительно обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, причем наиболее предпочтительным является циклопропил, циклобутил, циклопентил либо циклогексил.

В -(СН₂)_n-Аr Аr имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше, где переменная n может быть равной 1 или 2. Наиболее предпочтительным значением -(СН₂)_n-Ar является бензил, 4-метоксифенилэтил, 3-метоксифенилэтил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-этоксибензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-трет-бутилбензил, 2-трифторометилбензил, 3-трифторометилбензил, 4-фторобензил, 3-йодобензил, 4-трифторометоксибензил, 3-трифторометоксибензил или 4-трифторометилсульфанилбензил.

В -(СН₂)_n-ОА А имеет одно из приведенных выше предпочтительных значений, где n может быть равно 1, 2, 3 или 4. Наиболее предпочтительным значением -(СН₂)_n-ОА является метоксипропил либо метоксиэтил.

В -(CH₂)_n-NA₂ А имеет одно из указанных выше предпочтительных значений, где переменная n может быть равной 2, 3 или 4. Наиболее предпочтительным значением -(CH₂)_n-NA₂ является диметиламинопропил либо диметиламиноэтил.

Hal в предпочтительном варианте обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Каждый из Z, Z¹ либо Z² независимо от двух других представляет собой Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SСF₃, NH₂, NHA или NA₂, где А и Hal имеют одно из приведенных выше предпочтительных значений. Наиболее предпочтительным значением Z в формуле 1 является Н, метил, трифторометил, фтор, хлор, бром, этокси или метокси.

В наиболее предпочтительном варианте Z¹ обозначает Н либо хлор. Z² наиболее предпочтительно представляет собой Н.

n предпочтительно равно 1, 2, 3 или 4, в наиболее предпочтительном варианте 1, 2 либо 3.

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, А, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(CH₂)_n-Ar, -(CH₂)_n-OA, -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHA, -(CH₂)_n-NA₂ или алкенил с 2-6 атомами углерода, где А, Аr, алкенил, циклоалкил и n имеют одно из предпочтительных либо наиболее предпочтительных значений, приведенных выше.

К тому же R¹ и R² совместно также представляют собой одноядерный насыщенный гетероцикл с 1-2 атомами азота, кислорода и/или серы.

В предпочтительном варианте R¹ и R² совместно обозначают тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- либо -3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- либо -4-имидазолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1-, 2-, 3- либо 4-пиперидинил, 1-, 2-, 3- или 4-пергидроазепинил, 2-, 3- либо 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- либо -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- либо -5-пиримидинил или 1-, 2- либо 3-пиперазинил. Наиболее предпочтительным общим значением R¹ и R² является пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил или морфолин-4-ил.

Соединения формулы I включают следующие группы:

а) соединения формулы Iа

в которой каждый из R¹, R² независимо от другого обозначает Н, А, -(СН₂)_n-Аr или алкенил с 2-6 атомами углерода,

R¹ и R² совместно также представляют собой одноядерный насыщенный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота, кислорода и/или серы,

Z обозначает Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, NH₂, NHA или NA₂,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает моно- либо двузамещенный Z фенил,

Hal представляет собой F, С1, Вr или I,

n равно 1 либо 2,

или их физиологически приемлемые соли либо сольваты;

б) соединения формулы Ib

в которой Z обозначает Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SСF₃, NH₂, NHA или NA₂,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает моно-, дву- или тризамещенный Z фенил,

Hal представляет собой F, C1, Вr либо I,

n равно 1, 2 или 3,

либо их физиологически приемлемые соли или сольваты;

в) соединения формулы Iс

в которой Z обозначает Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SCF₃, NH₂, NHA или NA₂,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает моно-, дву- или тризамещенный Z фенил,

Hal представляет собой F, C1, Вr либо I,

или их физиологически приемлемые соли либо сольваты;

г) соединения формулы Id

в которой Z обозначает Н, А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SСF₃, NH₂, NHA или NA₂,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает моно-, дву- или тризамещенный Z фенил,

Hal представляет собой F, C1, Вr либо I,

n равно 1, 2, 3 или 4,

либо их физиологически приемлемые соли или сольваты;

д) соединения формулы Iе

в которой каждый из R¹, R² независимо от другого обозначает Н, А, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(СН₂)_n-Ar, -(СН₂)_n-ОА, -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHA, -(CH₂)_n-NA₂ или алкенил с 2-6 атомами углерода, R¹ и R² совместно также представляют собой одноядерный насыщенный гетероцикл с 1-2 атомами азота, кислорода и/или серы,

каждый из Z и Z¹ независимо от другого обозначает А, СF₃, NO₂, Hal, ОН, ОА, ОСF₃, SCF₃, NH₂, NHA или NA₂,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает моно-, дву- либо тризамещенный Z фенил, Hal представляет собой F, C1, Вr или I,

n равно 1, 2, 3 либо 4,

или их физиологически приемлемые соли либо сольваты.

С точки зрения предмета данного изобретения, терапевтически активных соединений формулы I, в частности формулы Iа, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов, применения соединений формулы I, в частности формулы Iа, либо их физиологически приемлемых солей или сольватов в качестве терапевтически активных соединений либо изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройств центральной нервной системы, наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, соответствующие формуле Iа, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из предпочтительных или наиболее предпочтительных значений, приведенных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими субформулами Iаа-Iас, соответствующими формуле Iа (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы Iа), где

в Iаа

каждый из R¹ и R² независимо от другого обозначает Н, А, -(СН₂)_n-Аr или алкенил с 2-6 атомами углерода,

Z представляет собой Н, А либо Hal,

алкенил обозначает аллил,

Аr представляет собой фенил, о- или р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- либо m-трифторометилфенил, о-, m- или р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- либо р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил либо 2,4-дихлорофенил и -(СН₂)_n-Аr обозначает бензил, 4-метоксифенилэтил, 3-метоксифенилэтил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-этоксибензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-трет-бутилбензил, 2-трифторометилбензил, 3-трифторометилбензил, 4-фторобензил, 3-йодобензил, 4-трифторометоксибензил, 3-трифторометоксибензил или 4-трифторометилсульфанилбензил;

в Iab

R¹ и R² в формуле I совместно представляют собой пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил,

Z обозначает Н, А либо Hal и

Аr представляет собой фенил, о- или р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- либо m-трифторометилфенил, о-, m- или р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- или р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил или 2,4-дихлорофенил;

в Iас

R¹ и R² в формуле I совместно обозначают морфолин-4-ил,

Z представляет собой Н, А или Hal и

Аr обозначает фенил, о- либо р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- или m-трифторометилфенил, о-, m- либо р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- или р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил или 2,4-дихлорофенил.

Что касается формулы Iа, следующие известные соединения являются предпочтительными для применения по п.1 формулы изобретения:

диметил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]диметиламин;

бензил-[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

метил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]амин; бензил-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]амин;

(4-бензолсульфонил-2-m-толилоксазол-5-ил)бензиламин;

[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]диметиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)метиламин;

бензил-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]амин;

[4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]бензиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]диметиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]диметиламин;

1-[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]пиперидин;

1-[4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]пиперидин;

1-[4-бензолсульфонил-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]пиперидин;

4-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]морфолин

4-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-фенилоксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-(4-бромофенил)оксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-m-толилоксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-(4-метоксифенил)оксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-фенилоксазол-5-ил]морфолин;

аллил-(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)амин;

4-[4-бензолсульфонил-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]морфолин;

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)диметиламин;

(4-бензолсульфонил-2-m-толилоксазол-5-ил)диметиламин;

бензил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин и

бензил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-m-толилоксазол-5-ил]амин.

Предпочтительными новыми соединениями формулы Iа являются следующие соединения, процесс получения которых описан в Примерах 1-7:

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)метиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(4-фторофенил)оксазол-5-ил]метиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)бензиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)пропиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-метоксибензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-метилбензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-фторобензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-метоксибензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-метилбензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-трифторометоксибензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-[2-(3-метоксифенил)этил]амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-трифторометоксибензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-трет-бутилбензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-

(трифторометил)бензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-

(трифторометил)бензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-

(трифторометилсульфанил)бензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-этоксибензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-(трифторометокси)бензил)амин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]метиламин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]пропиламин

бензил-[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]амин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(2-метоксибензил)амин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]метиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]пропиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]бензиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]-(4-метоксибензил)амин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин;

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин;

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-(2-метоксибензил)амин;

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]метиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-йодобензил)амин

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]метиламин;

бензил-[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]амин;

1-[4-бензолсульфонил-2-(4-фторофенил)оксазол-5-ил]пиперазин;

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)метиламин;

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)бензиламин;

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)-(4-фторобензил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)этиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]этиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-этоксифенил)оксазол-5-ил]метиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-этоксифенил)оксазол-5-ил]этиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)изопропиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-метоксибензил)амин;

1-(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)пиперазин;

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)этиламин;

метил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]амин;

этил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]амин;

метил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

этил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

[2-(2-этоксифенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил] метиламин;

[2-(2-этоксифенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]этиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(4-хлорофенил)оксазол-5-ил]метиламин и

[4-бензолсульфонил-2-(4-хлорофенил)оксазол-5-ил]этиламин.

В качестве терапевтически активных соединений предпочтительно применять, что касается формулы Iаа, вышеупомянутые новые соединения формулы Iа за исключением двух производных пиперазина,

1-[4-бензолсульфонил-2-(4-фторофенил)оксазол-5-ил]пиперазина и

1-(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)пиперазина,

и, относительно формулы Iа, следующие известные соединения:

диметил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]диметиламин;

бензил-[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

метил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]амин;

бензил-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]амин;

(4-бензолсульфонил-2-m-толилоксазол-5-ил)бензиламин;

[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]диметиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)метиламин;

бензил-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]амин;

[4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]бензиламин;

аллил-(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)диметиламин;

(4-бензолсульфонил-2-m-толилоксазол-5-ил)диметиламин;

бензил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин;

бензил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-m-толилоксазол-5-ил]амин;

[4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]диметиламин и

[4-бензолсульфонил-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]диметиламин.

Что касается формулы Iab, в качестве терапевтически активных соединений предпочтительно применять следующие известные и новые соединения:

1-[4-бензолсульфонил-2-(4-фторофенил)оксазол-5-ил]пиперазин;

1-(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)пиперазин;

1-[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]пиперидин;

1-[4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]пиперидин и

1-[4-бензолсульфонил-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]пиперидин.

Относительно формулы Iас, в качестве терапевтически активных соединений предпочтительно применять следующие известные соединения:

4-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-р-толилоксазол-5-ил]морфолин

4-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-фенилоксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-(4-бромофенил)оксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-m-толилоксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-бензолсульфонил-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]морфолин;

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-(4-метоксифенил)оксазол-5-ил]морфолин и

4-[4-(4-бензолсульфонил)-2-фенилоксазол-5-ил]морфолин.

С точки зрения предмета настоящего изобретения, новых соединений формулы I, в частности формулы Ib, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов, а также применения соединений формулы I, в частности формулы Ib, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов, в качестве терапевтически активных соединений или изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройств центральной нервной системы наиболее предпочтительными являются соединения формулы Ib, соответствующие формуле Ib, в которой по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из приведенных выше предпочтительных или наиболее предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими субформулами Iba и Ibb, соответствующими формуле Ib (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы Ib), где

в Iba

Z обозначает Н, А или Hal либо

в Ibb

Z представляет собой Н, А или Hal и

Аr обозначает фенил, о- либо р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- или m-трифторометилфенил, о-, m- либо р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- или р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил или 2,4-дихлорофенил.

Предпочтительным соединением формулы Ib является:

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-метоксипропил)амин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-метоксиэтил)амин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(2-метоксиэтил)амин или

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-(2-метоксиэтил)амин.

С точки зрения предмета настоящего изобретения, новых соединений формулы I, в частности формулы Iс, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов, а также применения соединений формулы I, в частности формулы Iс, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов в качестве терапевтически активных соединений или изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройств центральной нервной системы, наиболее предпочтительными являются соединения формулы Iс, соответствующие формуле Iс, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из приведенных выше предпочтительных или наиболее предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими субформулами Iса и Icb, соответствующими формуле Iс (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы Iс), где

в Iса

Z обозначает Н, А или Hal;

в Icb

Z представляет собой Н, А либо Hal и

Аr обозначает фенил, о- или р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- либо m-трифторометилфенил, о-, m- или р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- либо р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил либо 2,4-дихлорофенил.

Предпочтительным соединением формулы Iс является:

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)циклопропиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)циклопентиламин;

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)циклобутиламин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]циклопропиламин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]циклопентиламин;

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]циклогексиламин;

[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]циклопропиламин или

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]циклопропиламин.

С точки зрения предмета настоящего изобретения, новых соединений формулы I, в частности формулы Id, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов, а также применения соединений формулы I, в частности формулы Id, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов в качестве терапевтически активных соединений или изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройств центральной нервной системы, наиболее предпочтительными являются соединения формулы Id, соответствующие формуле Id, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из приведенных выше предпочтительных или наиболее предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими субформулами Ida и Idb, соответствующими формуле Id (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы Id), где

в Ida

Z обозначает Н, А либо Hal или

в Idb

Z представляет собой Н, А либо Hal и

Аr обозначает фенил, о- или р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- либо m-трифторометилфенил, о-, m- или р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- либо р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил либо 2,4-дихлорофенил.

Предпочтительным соединением формулы Id является:

N"-[4-(4-бромобензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамин;

N"-(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-N,N-диметилпропан-1,3-диамин;

N"-[4-бензолсульфонил-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]-N,N-диметилпропан-1,3-диамин или N"-[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-N,N-диметилпропан-1,3-диамин.

С точки зрения предмета настоящего изобретения, новых соединений формулы I, в частности формулы Iе, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов, а также применения соединений формулы I, в частности формулы Iе, или их физиологически приемлемых солей либо сольватов в качестве терапевтически активных соединений или изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройств центральной нервной системы, наиболее предпочтительными являются соединения формулы Iе, соответствующие формуле Iе, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из приведенных выше предпочтительных или наиболее предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими субформулами Iеа-Iес, соответствующими формуле Iе (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы Iе), где

в Iеа каждый из R¹, R² независимо от другого обозначает Н, А, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(CH₂)_n-Ar, -(CH₂)_n-ОА, - (CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHA или -(CH₂)_n-NA₂;

в Ieb

каждый из R¹, R² независимо от другого представляет собой Н, А, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(СН₂)_n-Аr, -(СН₂)_n-ОА или -(CH₂)_n-NA₂ и

Аr обозначает фенил, о- либо р-метилфенил, р-трет-бутилфенил, о- или m-трифторометилфенил, о-, m- либо р-трифторометоксифенил, р-трифторометилсульфанилфенил, р-фторофенил, о- или р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- либо р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил или 2,4-дихлорофенил;

в Ieс

каждый из R¹, R² независимо от другого представляет собой Н, А, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(CH₂)_n-Аr, -(СН₂)_n-ОА или -(CH₂)_n-NA₂, каждый из Z, Z¹ обозначает Hal и

Аr представляет собой фенил, о- или р-метилфенил, p-трет-бутилфенил, о- либо m-(трифторометил)фенил, о-, m- или р-(трифторометокси)фенил, р-(трифторометилсульфанил)фенил, р-фторофенил, о- либо р-хлорофенил, р-бромофенил, m-йодофенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-этоксифенил, 5-фторо-2-метилфенил либо 2,4-дихлорофенил.

Предпочтительным соединением формулы Iе является:

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]метиламин;

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]пропиламин;

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(2-метоксиэтил)амин;

бензил-[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]амин;

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин;

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(2-метоксибензил)амин;

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин;

циклопропил-[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]амин;

[4-(3,4-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-(3-метилбензил)амин;

[4-(2,5-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]метиламин;

бензил-[4-(2,5-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]амин;

[4-(2,5-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]метиламин;

бензил-[4-(2,5-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]амин или

[4-(2,5-(дихлоро)бензолсульфонил)-2-(2-(трифторометил)фенил)оксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин.

Кроме того, данное изобретение относится к применению соединений, которые выбирают из группы, включающей

а) диметил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин,

б) [2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]диметиламин,

в) бензил-[4-(4-хлоробензолсульфонил)-2-(2-хлорофенил)оксазол-5-ил]амин,

г) (4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)метиламин,

д) бензил-[2-(2,4-дихлорофенил)-4-(толуол-4-

сульфонил)оксазол-5-ил]амин,

е) [4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]бензиламин,

ж) [4-бензолсульфонил-2-(2,4-дихлорофенил)оксазол-5-ил]диметиламин,

з) аллил-(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)амин,

и) [4-бензолсульфонил-2-(4-фторофенил)оксазол-5-

ил]метиламин,

к) (4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)метиламин или

л) [4-бензолсульфонил-2-(2-этоксифенил)оксазол-5-ил]метиламин

либо одной из их физиологически приемлемых солей или сольватов в качестве терапевтически активных соединений для устранения расстройств центральной нервной системы.

Соединения формулы I, в частности формулы Iа, в некоторых случаях можно приобрести в торговой сети или синтезировать по следующей схеме (ср. В. А. Червоный и др., Укр. Хим. Ж. (русскоязычное издание), 1991 г., 57 (4), 415-418 или В. А. Червоный и др., Ж. Орг. Хим., 1988 г., 24 (2), 453-4, что соответствует работе V. A. Chervonyi и др., J. Orgr. Chem. USSR (в английском переводе), 1988, 24, 401).

Схема реакции:

На приведенной выше схеме реакции исходный материал формулы II вводят в реакцию с трихлороацетатом, получая соединение III. В результате реакции сначала с хлористым тионилом, а затем сульфинатом натрия формулы V образуется арилвинилсульфон формулы VI, который циклизуют реакцией с амином формулы VII, получая сульфонилоксазоламины формулы I. В этой связи заместители Ar, Z, R¹ и R² формул II-VII имеют предпочтительные или наиболее предпочтительные значения, указанные выше.

Об условиях, при которых можно осуществлять реакции, описанные по вышеприведенной схеме, известно из ссылок В. А. Червоный и др., Укр. Хим. Ж. (русскоязычное издание), 1991 г., 57(4), 415-418, или В. А. Червоный и др., Ж. Орг. Хим., 1988 г., 24(2), 453-4, что соответствует V. A. Chervonyi и др., J. Org. Chem. USSR (в английском переводе), 1988, 24, 401, либо из стандартных работ, таких как, например, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], изд-во Georg-Thieme-Verlag, Штуттгарт. В этом случае также можно воспользоваться известными по существу вариантами, подробное описание которых здесь, однако, не приводится.

Новые соединения формул Ib-Ie можно получить аналогично предыдущей схеме реакции.

Таким образом, данное изобретение также относится к способу получения соединений формул Ib-Ie, а также их солей и сольватов, отличающемуся тем, что

а) с целью получения соединений формулы Ib соединение формулы Via

в которой Z и Аr имеют одно из значений, приведенных выше для формулы Ib,

вводят в реакцию с соединением формулы VIIb

в которой А и n имеют одно из значений, указанных выше для формулы Ib, или

б) с целью получения соединений формулы Iс соединение формулы VIa

в которой Z и Аr имеют одно из значений, приведенных выше для формулы Iс,

вводят в реакцию с соединением формулы VIIc

в которой циклоалкил имеет одно из значений, указанных выше для формулы Iс, или

в) с целью получения соединений формулы Id соединение формулы Via

в которой Z и Аr имеют одно из значений, приведенных выше для формулы Id,

вводят в реакцию с соединением формулы VIId

в которой А и n имеют одно из значений, указанных выше для формулы Id, или

г) с целью получения соединений формулы Iе сначала соединение формулы IV

в которой Аr имеет одно из значений, приведенных выше для формулы Iе, вводят в реакцию с соединением формулы Ve

в которой Z и Z¹ имеют одно из значений, указанных выше для формулы Ie,

а затем продукт реакции присоединения формулы VIe

в которой Ar, Z и Z¹ имеют одно из значений, приведенных выше для формулы Iе,

вводят в реакцию с соединением формулы VII

в которой R¹ и R² имеют одно из значений, указанных выше для формулы Iе,

и/или основание либо кислоту формул Iа-Iе переводят в одну из его (ее) солей.

Основание формулы I, с использованием кислоты, можно перевести в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, путем реакции эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком, как этанол, с последующим выпариванием. Приемлемыми для этой реакции являются, в частности, кислоты, образующие физиологически приемлемые соли. Так, могут использоваться неорганические кислоты, например серная кислота, азотная кислота, галогеноводородные кислоты, такие, как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие, как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, далее, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- либо многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, триметилуксусная кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, р-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфокислоты или лаурилсульфокислота.

Соли физиологически неприемлемых кислот, например пикраты, могут использоваться для выделения и/или очистки соединений формулы I.

Связывание соединений формулы I с рецепторами 5-НТ6 определяли следующим образом.

Испытуемые вещества растворяли в ДМСО в концентрации 1 мМ и разбавляли до желаемой концентрации (0,1 нМ-10 мкМ) с использованием испытательного буфера (20 мМ HEPES, 0,1% аскорбиновой кислоты с рН, стабилизированным на отметке 7,4 с помощью NaOH).

20 мкл раствора соответствующего вещества выдерживали при 37°С в течение 1 часа с 80 мкл раствора ³H-LSD (TRK-1041, фирма "Amersham Pharmacia", Фрайбург, удельная активность 80-90 Ки/мМоль, 1 нМ в порции) и 100 мкл мембранной суспензии (рецепторы 5-НТ6, RB-HS6, фирма "Biotrend", Кельн, 25-30 мкг протеина). Реакционную смесь фильтровали через фильтры из стекловолокна (GFB, фирма "Whatman"), предварительно обработанные в течение 1 часа 0,1%-ным водным раствором полиэтиленимина. Затем фильтры трижды промывали 3 мл испытательного буфера, помещали в минифлаконы и, после добавления "Ultima Gold" (фирма "Packard", Франкфурт), в жидкостном сцинтилляционном счетчике определяли радиоктивность. Эти вычисления и определение IС₅₀ осуществлялись с помощью программ, разработанных собственными силами в RS1 ("BBN Software Corporation").

Соединения формулы I характеризуются избирательным сродством с рецепторами 5-НТ6 с постоянной ингибирования IC₅₀, не достигающей 4 мкмоль/л.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы I в изготовлении фармацевтического препарата, предназначенного для устранения расстройств центральной нервной системы.

Далее, данное изобретение относится к применению соединений общей формулы I в изготовлении фармацевтического препарата, предназначенного для лечения психозов, шизофрении, маниакальной депрессии, депрессии, неврологических заболеваний, расстройств памяти, дрожательного паралича, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, булимии, нервно-психической анорексии или других нарушений, связанных с приемом пищи, навязчивых действий либо предменструального синдрома.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, предназначенным для устранения расстройств центральной нервной системы и содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I или одну из его физиологически приемлемых солей либо сольватов.

Эти препараты могут применяться в качестве лекарств в медицине человека или ветеринарии. Приемлемыми носителями являются органические или неорганические вещества, которые могут применяться энтерально (например, орально), парентерально либо местно и не реагируют с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетатглицерин, желатин, углеводороды, такие, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или вазелин. Таблетки, пилюли, таблетки с оболочкой, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, жидкости или капли применяются, в частности, орально, суппозитории применяют ректально, растворы, предпочтительно масляные или водные, а также суспензии, эмульсии либо имплантаты применяются парентерально, а мази, кремы или порошки предназначены для местного применения. Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты использовать, например, при изготовлении препаратов для инъекций. Вышеупомянутые препараты могут стерилизоваться и/или включать эксципиенты, такие, как смазочные материалы, противостарители, стабилизаторы и/или поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, соли, с помощью которых можно изменять осмотическое давление, буферные вещества, красители, ароматизаторы и/или другие активные соединения, например, один или несколько витаминов.

Данное изобретение также относится к способу изготовления этих фармацевтических препаратов, отличающемуся тем, что соединение формулы I или одну (один) из его физиологически переносимых солей либо сольватов соответствующим образом дозируют в комбинации с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким носителем либо зксципиентом и, если это целесообразно, одним или несколькими другими активными соединениями.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли или сольваты можно применять для устранения расстройств центральной нервной системы.

В этом случае вещества по данному изобретению, как правило, предпочтительно применяются в количестве приблизительно 1-500 мг, в частности 5-100 мг, на одну дозу. Дневная доза в предпочтительном варианте составляет приблизительно 0,02-10 мг/кг массы тела. Однако дозировка для каждого пациента зависит от целого ряда факторов, например от эффективности того или иного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и способа применения, а также интенсивности выделения, комбинации лекарств и тяжести заболевания. Предпочтение отдается оральному применению.

Все вышеупомянутые и указанные ниже температуры приводятся в °С. В нижеследующих примерах выражение "обработка обычным методом" означает: в случае необходимости добавляется вода; если необходимо, значение рН смеси стабилизируется в интервале от 2 до 10 в зависимости от состава конечного продукта; смесь экстрагируется этилацетатом или дихлорометаном; органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают и, наконец, осадок очищают методом хроматографии на силикагеле, препаративной ЖХЗР и/или кристаллизации.

Сокращение т. пл. обозначает точку плавления.

Пример 1.

0,5 моля 4-фторобензамида суспендируют в 100 мл толуола и, после добавления 0,625 мюля (92,2 г) хлораля (трихлороацетальдегида), смесь нагревают при 110° в течение 1 часа. По завершении охлаждения кристаллический продукт реакции, 4-фторо-N-(2,2,2-трихлоро-1-гидроксиэтил)бензамид, отфильтровывают с отсасыванием, промывают холодной водой и сушат в условиях вакуума (т.пл. 131-133°). 0,2 моля 4-фторо-N-(2,2,2-трихлоро-1-гидроксиэтил)бензамида суспендируют в толуоле и нагревают с 0,3 моля тионилхлорида при 100°, исключая доступ влаги. Избыточный тионилхлорид отгоняют в условиях вакуума. Получают 4-фторо-N-(1,2,2,2-тетрахлороэтил)бензамид (т.пл. 123-125°). 0,01 моля 4-фторо-N-(1,2,2,2-тетрахлороэтил)бензамида, 0,01 моля бензолсульфината натрия и 20 мл безводного ацетонитрила нагревают при температуре кипения в течение 2,5 часов. Образовавшийся хлористый натрий отфильтровывают и промывают горячим ацетонитрилом. Растворитель отгоняют и образовавшийся осадок фильтруют через силикагелевую колонку с использованием этилацетата. Получают 1,5 г N-(1-бензолсульфонил-2,2-дихлоровинил)-4-фторобензамида (т.пл. 160-164°).

0,75 г N-(1-бензолсульфонил-2,2-дихлоровинил)-4-фторобензамида растворяют в 40 мл ТГФ, после чего при комнатной температуре домешивают 5,5 мл 2,2-молярного раствора метиламина. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор отфильтровывают, фильтрат выпаривают, а осадок покрывают изопропанолом. Из изопропанола кристаллизуется 100 мг [4-бензолсульфонил-2-(4-фторофенил)оксазол-5-ил]метиламина (т.пл. 190°).

Аналогично в результате реакции N-(1-бензолсульфонил-2,2-дихлоровинил)-4-фторобензамида с пиперазином получают следующее соединение

1-[4-бензолсульфонил-2-(4-фторофенил)оксазол-5-ил]пиперазин.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 4-хлоробензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия,

метиламином

[4-бензолсульфонил-2-(4-хлорофенил)оксазол-5-ил]метиламин,

и этиламином

[4-бензолсульфонил-2-(4-хлорофенил)оксазол-5-ил]этиламин.

Пример 2.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия,

бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)бензиламин;

пропиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)пропиламин;

2-(4-метоксифенил)этиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амин;

(2-метокси)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-метоксибензил)амин, т.пл. 131-134°;

(3-метил)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-метилбензил)амин;

(4-фторо)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-фторобензил)амин;

(3-метокси)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-метоксибензил)амин;

(2-метил)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-метилбензил)амин;

(4-трифторометокси)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-трифторометоксибензил)амин;

2-(3-метоксифенил)этиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-[2-(3-метоксифенил)этил]амин;

(3-трифторометокси)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-трифторометоксибензил)амин;

(4-трет-бутил)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-трет-бутилбензил)амин;

(3-трифторометил)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-трифторометилбензил)амин;

(2-трифторометил)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-трифторометилбензил)амин;

(4-трифторометилсульфанил)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-(трифторометилсульфанил)бензил)амин;

(2-этокси)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-этоксибензил)амин; (2-трифторометокси)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-трифторометоксибензил)амин;

(3-йодо)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-йодобензил)амин

этиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)этиламин, т.пл. 167,7°;

изопропиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)изопропиламин;

(4-метокси)бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(4-метоксибензил)амин;

и пиперазином

1-(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)пиперазин.

Пример 3.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, (4-бромобензол)сульфинатом натрия,

метиламином

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]метиламин;

пропиламином

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]пропиламин

бензиламином

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]бензиламин, т.пл. 161-161,5°;

(4-фторо)бензиламином

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин;

(2-метокси)бензиламином

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(2-метоксибензил)амин и

2-(4-метоксифенилэтил)амином

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин.

Аналогично следующие соединения получают ступенчатой реакцией 5-фторо-2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, (4-бромобензол)сульфинатом натрия,

метиламином

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]метиламин и

бензиламином

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-(5-фторо-2-

метилфенил)оксазол-5-ил]бензиламин.

Пример 4.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 2-трифторометилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия,

метиламином

[4-бензолсульфонил-2-(2-трифторометилфенил)оксазол-5-ил]метиламин, т.пл. 146-146,5°;

пропиламином

[4-бензолсульфонил-2-(2-трифторометилфенил)оксазол-5-ил]пропиламин;

бензиламином

[4-бензолсульфонил-2-(2-трифторометилфенил)оксазол-5-ил]бензилиламин;

(4-фторо)бензиламином

[4-бензолсульфонил-2-(2-трифторометилфенил)оксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин, т.пл. 145,5-146°;

(4-метокси)бензиламином

[4-бензолсульфонил-2-(2-трифторометилфенил)оксазол-5-ил]-(4-метоксибензил)амин, т.пл. 146,5-147°;

2-(4-метоксифенилэтил)амином

[4-бензолсульфонил-2-(2-трифторометилфенил)оксазол-5-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин и

этиламином

[4-бензолсульфонил-2-(2-трифторометилфенил)оксазол-5-ил]этиламин, т.пл. 136,5-137°.

Пример 5.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 5-фторо-2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия,

2-(4-метоксифенилэтил)амином

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин;

(2-метокси)бензиламином

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-(2-метоксибензил)амин, т.пл. 127-128° и

метиламином

(4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил)метиламин, т.пл. 160,5-161,2° (реакция разложения).

Пример 6.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией бензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия,

метиламином

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)метиламин, т.пл.171,5° (реакция разложения);

бензиламином

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)бензиламин;

(4-фторо)бензиламином

[4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин

этиламином

(4-бензолсульфонил-2-фенилоксазол-5-ил)этиламин, т.пл. 169,5-170,5°.

Пример 7.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией бензамида с хлоралем, тионилхлоридом, (4-метилбензол)сульфинатом натрия,

метиламином

метил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин, т.пл. 173° (реакция разложения) и

этиламином

этил-[2-фенил-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]амин, т.пл. 197° (реакция разложения).

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, (4-метилбензол)сульфинатом натрия,

метиламином

метил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил)амин и

этиламином

этил-[4-(толуол-4-сульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]амин,т.пл. 172,5° (реакция разложения).

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 2-этоксибензамида с хлоралем, тионилхлоридом, (4-метилбензол)сульфинатом натрия,

метиламином

[2-(2-этоксифенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]метиламин, т.пл. 136° (реакция разложения) и

этиламином

[2-(2-этоксифенил)-4-(толуол-4-сульфонил)оксазол-5-ил]этиламин, т.пл. 147-148°.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 2-этоксибензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия,

метиламином

[4-бензолсульфонил-2-(2-этоксифенил)оксазол-5-ил]метиламин, т.пл. 130° (реакция разложения) и

этиламином

[4-бензолсульфонил-2-(2-этоксифенил)оксазол-5-ил]этиламин, т.пл. 144° (реакция разложения).

Пример 8.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, (3,4-дихлоробензол)сульфинатом натрия,

метиламином

[4-(3,4-дихлоробензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]метиламин;

пропиламином

[4-(3,4-дихлоробензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]пропиламин;

бензиламином

[4-(3,4-дихлоробензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]бензиламин;

(4-фторо)бензиламином

[4-(3,4-дихлоробензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин;

циклопропиламином

циклопропил[4-(3,4-дихлоробензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]амин;

2-метоксиэтиламином

[4-(3,4-дихлоробензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(2-метоксиэтил)амин;

(2-метокси)бензиламином

[4-(3,4-дихлоробензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(2-метоксибензил)амин и

2-(4-метоксифенилэтил)амином

[4-(3,4-дихлоробензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-[2-(4-метоксифенил)этил]амин.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 5-фторо-2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, (3,4-дихлоробензол)сульфинатом натрия,

циклопропиламином

циклопропил[4-(3,4-дихлоробензолсульфонил)-2-(5-фторо-2-

метилфенил)оксазол-5-ил]амин и

(3-метил)бензиламином

[4-(3,4-дихлоробензолсульфонил)-2-(5-фторо-2-метилфенилоксазол-5-ил]-(3-метилбензил)амин.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, (2,5-дихлоробензол)сульфинатом натрия,

метиламином

[4-(2,5-дихлоробензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-

ил]метиламин и

бензиламином

[4-(2,5-дихлоробензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-

ил]бензиламин.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 2-трифторометилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, (2,5-дихлоробензол)сульфинатом натрия,

метиламином

[4-(2,5-дихлоробензолсульфонил)-2-(2-трифторометилфенил)оксазол-5-ил]метиламин;

бензиламином

[4-(2,5-дихлоробензолсульфонил)-2-(2-трифторометилфенил)оксазол-5-ил]бензиламин и

(4-фторо)бензиламином

[4-(2,5-дихлоробензолсульфонил)-2-(2-трифторометилфенил)оксазол-5-ил]-(4-фторобензил)амин.

Пример 9.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия,

3-метоксипропиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(3-метоксипропил)амин и 2-метоксиэтиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)-(2-метоксиэтил)амин.

Аналогично Примеру 1 следующее соединение получают ступенчатой реакцией 2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, (4-бромобензол)сульфинатом натрия и

2-метоксиэтиламином

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-(2-метоксиэтил)амин.

Аналогично Примеру 1 следующее соединение получают ступенчатой реакцией 5-фторо-2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия и

2-метоксиэтиламином

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-(2-метоксиэтил)амин.

Пример 10.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия,

циклопропиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)циклопропиламин;

циклопентиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)циклопентиламин и

циклобутиламином

(4-бензолсульфонил-2-о-толилоксазол-5-ил)циклобутиламин, т.пл. 168,5-169°.

Аналогично Примеру 1 следующие соединения получают ступенчатой реакцией 2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, (4-бромобензол)сульфинатом натрия,

циклопропиламином

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]циклопропиламин;

циклопентиламином

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]циклопентиламин и

циклогексиламином

[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]циклогексиламин.

Аналогично Примеру 1 следующее соединение получают ступенчатой реакцией 2-трифторометилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия и циклопропиламином

[4-бензолсульфонил-2-(2-трифторометилфенил)оксазол-5-ил]циклопропиламин.

Аналогично Примеру 1 следующее соединение получают ступенчатой реакцией 5-фторо-2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия и циклопропиламином

[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]циклопропиламин.

Пример 11.

Аналогично Примеру 1 следующее соединение получают ступенчатой реакцией 2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, (4-бромобензол)сульфинатом натрия и N",N"-диметилэтан-1,2-диамином

N"-[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамин.

Аналогично Примеру 1 следующее соединение получают ступенчатой реакцией 2-трифторометилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия и N",N"-диметилпропан-1,3-диамином

N"-[4-(4-бромобензолсульфонил)-2-(2-трифторометилфенил)оксазол-5-ил]-N,N-диметилпропан-1,3-диамин.

Аналогично Примеру 1 следующее соединение получают ступенчатой реакцией 2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия и N",N"-диметилпропан-1,3-диамином

N"-[4-бензолсульфонил)-2-о-толилоксазол-5-ил]-N,N-диметилпропан-1,3-диамин.

Аналогично Примеру 1 следующее соединение получают ступенчатой реакцией 5-фторо-2-метилбензамида с хлоралем, тионилхлоридом, бензолсульфинатом натрия и N",N"-диметилпропан-1,3-диамином

N"-[4-бензолсульфонил-2-(5-фторо-2-метилфенил)оксазол-5-ил]-N,N-диметилпропан-1,3-диамин.

Следующие примеры касаются фармацевтических препаратов.

Пример А. Флаконы для инъекций.

С помощью 2 н. соляной кислоты рН раствора из 100 г активного соединения формулы I и 5 г вторичного кислого фосфорнокислого натрия в 3 л дважды дистиллированной воды стабилизируют на отметке 6,5, стерилизуют фильтрацией, разливают во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно герметизируют. В каждом флаконе для инъекций содержится 5 мг активного соединения.

Пример Б. Суппозитории.

Смесь из 20 г активного соединения формулы I расплавляют со 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливают в формы и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного соединения.

Пример В. Раствор.

Приготавливают раствор из 1 г активного соединения формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄·2H₂О, 28,48 г Na₂HPO₄·12H₂O и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл дважды дистиллированной воды. Значение рН раствора стабилизируют на отметке 6,8, дополняют до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор может применяться в форме глазных капель.

Пример Г. Мазь.

500 мг активного соединения формулы I в асептических условиях смешивают с 99,5 г вазелина.

Пример Д. Таблетки.

Смесь из 1 кг активного соединения формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 г талька и 0,1 кг стеарата магния обычным методом прессуют в таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного соединения.

Пример Е. Таблетки с оболочкой.

Аналогично Примеру Д прессуют таблетки, после чего их обычным методом покрывают оболочкой, содержащей сахарозу, картофельный крахмал, тальк, трагакант и краситель.

Пример Ж. Капсулы.

2 кг активного соединения формулы I обычным методом заполняют твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 20 мг активного соединения.

Пример 3. Ампулы.

Раствор из 1 кг активного соединения формулы I в 60 мл дважды дистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, разливают в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно герметизируют. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.