фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, метацин и бензамид
Классы МПК: | A61K31/195 имеющие аминогруппу A61K31/4164 1,3-диазолы A61K31/16 амиды, например гидроксамовые кислоты A61P1/08 для лечения тошноты, кинетоза или головокружения; противорвотные средства |
Автор(ы): | Ильин Л.А. (RU), Мартиросов К.С. (RU), Зорин В.В. (RU), Андрианова И.Е. (RU) |
Патентообладатель(и): | Государственный научный центр - Институт биофизики (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2003-06-30 публикация патента:
20.08.2004 |
Изобретение относится к области фармацевтики и ветеринарии, а именно к фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон, метацин и бензамид. Изобретение заключается в том, что композиция содержит ондансетрон (1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он), или его гидраты, или его соли (I), банзамид (амид бензойной кислоты) (II) или его производные и метацин (йодметилат 2-диметиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты) (III) в определенном соотношении, и может быть применено в медицинской или ветеринарной практике для профилактики и лечения тошноты и рвоты различной этиологии, в частности обусловленных воздействием ионизирующего излучения. Изобретение обеспечивает улучшение противорвотной активности. 1 табл.
Формула изобретения
Обладающая противорвотной активностью фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин, отличающаяся тем, что в качестве третьего фармакологически активного агента используют бензамид, причем ондансетрон, бензамид и метацин применяют в массовом соотношении от 3:50:1 до 60:1000:1.Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим ондансетрон (1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он), или его гидраты, или его соли (I), бензамид (амид бензойной кислоты) (II) и метацин (йодметилат 2-диметиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты) (III), и может быть применено в медицинской или ветеринарной практике для профилактики и лечения тошноты, рвоты и диареи различной этиологии, в частности обусловленных воздействием ионизирующего излучения.По биологическим свойствам наиболее близким аналогом заявленной композиции является предложенная нами фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин, обладающая антиэметической и антидиарейной активностью (Патент России №2185825). В этом патенте противорвотная и антидиарейная активность фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин, показана на модели радиационной рвоты. Согласно патенту фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин в массовом соотношении от 1,5:1 до 60:1, является высокоэффективным антиэметиком. Вместе с тем тесты на животных показали, что при очень высоких дозах лучевого воздействия она предотвращает рвоту не более чем у 60-65% собак.Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции, обладающей улучшенными антиэметическими свойствами, по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей ондансетрон и метацин.Нами установлено, что фармацевтическая композиция, состоящая из ондансетрона гидрохлорида дигидрата (I), бензамида (II) и метацина (III), обладает лучшей антиэметической активностью, чем фармацевтическая композиция, содержащая только ондансетрон и метацин.Согласно изобретению предлагается фармацевтическая композиция, содержащая ингредиенты I, II и III в массовом соотношении от 3:50:1 до 60:1000:1.Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить для достижения необходимого эффекта в клинически разумных количествах любыми способами, например перорально, ректально или парентерально, т.е. подкожно, внутривенно, внутримышечно. Хотя активно действующие вещества можно вводить в организм раздельно, предпочтительно использовать фармацевтический препарат. На основе предложенной фармацевтической композиции может быть разработано лекарственное средство, содержащее кроме активных ингредиентов необходимые фармацевтические добавки и компоненты. Такие средства могут представлять собой препараты в дозированной форме, которые могут быть приготовлены по любому методу, известному в технике фармакопеи. При осуществлении всех этих методов предусматривается стадия совмещения активного вещества с носителем, который включает один или несколько вспомогательных компонентов.Приведенные ниже экспериментальные примеры иллюстрируют, но не ограничивают притязаний заявителя.Специфическая активностьФармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин, - высокоэффективный антиэметик, поэтому для подтверждения улучшенной противорвотной активности предлагаемой композиции необходимо использовать очень высокоэметогенную модель. В качестве таковой нами использована модель общего импульсного облучения собак в дозе 50 Гр при мощности дозы 2-5 Гр/с.Исследования противорвотной активности проведены на собаках обоего пола. Подопытные и контрольные группы собак формировали методом случайной выборки, так как выраженность первичной реакции у этого вида животных при высоких дозах радиационного воздействия не зависит существенно от пола, массы и конституциональных особенностей. Эксперименты проводили в одно и то же время (в первую половину дня). В течение суток перед опытом собак не кормили, предоставляя свободный доступ к воде.Эметические проявления первичной реакции регистрировали на протяжении 5 ч после облучения, поскольку за этот период времени первичные расстройства, как правило, полностью затухают. Рвотой считали только завершенные рвотные акты с экструзией содержимого желудка. Акты, не завершившиеся экструзией, оценивали как позывы, которые при альтернативном учете реакции в расчетах не использовали.Импульсное облучение электронами высокой энергии осуществляли на линейном ускорителе электронов - ЛУЭ-25. Погрешность дозы облучения составляла ±10%. Наиболее вероятная энергия частиц в максимуме спектра составляла 25 МэВ. Средний ток пучка при частоте посылок 50 Гц равнялся 25-30 мкА. В качестве рассеивателя для создания равномерного поля электронов использовалась алюминиевая фольга толщиной 400 мкм. Расстояние от нее до поверхности тела подопытных собак было 1 м. Животных облучали индивидуально, ориентируя правым боком к направлению пучка электронов.Неравномерность дозы по поверхности тела составляла не более 10%. Измерения величин доз электронного излучения осуществляли с использованием твердотельных химических дозиметров ЦДПЧ-2.Результаты опытов подвергли статистической обработке. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, z-критерию знаков и методом максимально правдоподобной оценки.Активность фармацевтической композиции в отношении эметических проявлений первичной реакции на облучение изучали в сравнении с активностью фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и метацин. Результаты исследования представлены в таблице.Облучение собак в дозе 50 Гр приводит к развитию интенсивной (более 15 актов) рвоты с коротким латентным периодом 20±3 мин. Эметические проявления достигают своего максимума (100% собак с рвотой) к 35 мин наблюдения и сохраняются, как правило, с многократными эпизодами рвоты на протяжении 1,5-3 час. В среднем длительность рвотной реакции составила 134±24 мин, а число актов рвоты за период наблюдения - 17±6 (таблица).Ондансетрона гидрохлорида дигидрат, введенный через рот в дозе 3 мг/кг за 1 ч до лучевого воздействия, существенно снизил частоту развития рвоты (до 70%), предотвратив ее развитие у 3 из 10 собак (р<0,05). У оставшихся собак рвота наблюдается в среднем 3±1 раза. Использование ондансетрона гидрохлорида дигидрата существенно отдалило сроки наступления рвотной реакции - до 136±11 мин против 20±3 мин в контроле и сократило ее продолжительность - до 58±22 мин против 134±24 мин в контрольной группе.![фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, метацин и бензамид, патент № 2234315](/images/patents/234/2234315/2234315-1t.gif)
Класс A61K31/195 имеющие аминогруппу
Класс A61K31/16 амиды, например гидроксамовые кислоты
Класс A61P1/08 для лечения тошноты, кинетоза или головокружения; противорвотные средства