твердая фармацевтическая композиция для перорального введения и способ ее получения

Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения, которая содержит два или большее количество слоев, включающих a) хотя бы один слой, содержащий активное вещество и измельчающий реагент и предназначенный для непосредственного высвобождения, b) хотя бы один второй слой, который включает активное вещество, предназначенное для регулируемого высвобождения лекарственного препарата, компонент, вырабатывающий газ, желирующий агент, образующий матрицу, который предназначен для регулируемого высвобождения активного вещества для поддержания в организме человека терапевтически эффективных концентраций при приеме один раз в день, c) при необходимости третий слой, помещенный между указанными выше двумя слоями, содержащий инертные наполнители, выбранные из группы, включающей лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, дикальцийфосфат, причем этот слой механически разделяет остальные два слоя и облегчает выделение двух несовместимых активных веществ.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая при пероральном приеме приходит в соприкосновение с желудочным соком, причем первый слой быстро измельчается, немедленно высвобождая активное вещество, второй слой значительно набухает и желируется в присутствии жидкости, содержащейся в окружающей среде, что приводит к увеличению объема включенного в него газа, образовавшегося по реакции выделяющего газ компонента и жидкости, находящейся в окружающей среде, в результате чего при плавании системы в среде, находящейся в желудке, активное вещество, которое может быть таким же или другим, выделяется из второго слоя регулируемым образом.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая предпочтительно представляет собой двуслойную таблетку, и два слоя отличаются друг от друга различной окраской.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, где первый слой содержит измельчающий реагент, который можно выбрать из группы, включающей крахмал, натриевую соль гликолята крахмала, предварительно желатинизированный крахмал, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, ионообменную смолу, а наиболее предпочтительной является натриевая соль гликолята крахмала, причем натриевая соль гликолята крахмала содержится в количестве от примерно 0,25 до примерно 2,5 мас.%, более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2,0 мас.%, а наиболее предпочтительно примерно 1 мас.% в расчете на полную массу композиции.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где второй слой регулируемого высвобождения содержит компонент, вырабатывающий газ, который можно выбрать из группы, включающей растворимые в воде карбонаты, сульфиты и бикарбонаты, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия, метабисульфит натрия, карбонат кальция и их комбинации, и который при взаимодействии с желудочным соком выделяет диоксид углерода или диоксид серы.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой компонентом, вырабатывающим газ, является бикарбонат натрия, который содержится в количестве от примерно 2,0 до примерно 15,0 мас.%, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 мас.%, а наиболее предпочтительно примерно 7 мас.% в расчете на полную массу композиции.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой второй слой регулируемого высвобождения содержит один или большее количество формирующих матрицу желирующих агентов, выбранных из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбомер, карбоксиметилцеллюлозу, трагакантовую камедь, камедь акации, гуаровую камедь, пектин, модифицированные производные крахмала, ксантановую камедь, камедь плодов рожкового дерева, альгинат натрия, а наиболее предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза, которая при соприкосновении с желудочным соком набухает и образует желе, формирующее структуру матрицы, которая захватывает выделившийся газ, а также выделяет активное вещество регулируемым образом.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой формирующий матрицу желирующий агент представляет собой Methocel, который обладает вязкостью в диапазоне от 4000 сП до примерно 100000 сП, причем концентрация формирующего матрицу желирующего агента составляет от примерно 5 до примерно 20,0 мас.%, более предпочтительно от 7,5 до 15 мас.%, а наиболее предпочтительно 10 мас.% в расчете на полную массу композиции.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой наиболее предпочтительная комбинация формирующих матрицу желирующих реагентов содержит комбинацию Methocel K4M и Methocel K100M.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой компонент, вырабатывающий газ, сделан таким, чтобы выделять газ при соприкосновении с желудочным соком, а желирующий агент сделан таким, чтобы в присутствии жидкости формировать в основном газонепроницаемую желеобразную матрицу и тем самым удерживать образовавшийся газ, эффективно обеспечивая плавучесть системы в жидкости при одновременном медленном высвобождении второго активного вещества, происходящим регулируемым образом.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, которая представляет собой плавучую двуслойную систему, приспособленную для попадания в область желудка и верхнюю часть тонкой кишки пациента при пероральном введении.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой каждый слой указанной дозировочной формы дополнительно включает добавку, выбранную из группы, включающей стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, порошкообразную стеариновую кислоту, гидрированные растительные масла, тальк, полиэтиленгликоль, минеральное масло, краситель FD&C, модифицированную целлюлозу, лактозу, желатин, крахмальный клейстер, камедь акации, трагакантовую камедь, повидон, полиэтиленгликоль, коллоидный диоксид кремния, тальк, лаурилсульфат натрия, четвертичные аммониевые соли, маннит, хлорид натрия, сульфат натрия, фосфат натрия, хлорид магния, сульфат магния, фосфат магния, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль гликолята крахмала, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, глюкозу, маннит, карбонат кальция, коллоидный безводный диоксид кремния, полиэтиленгликоли, воска, гидрированное касторовое масло, крахмал, поливинилпирролидон и их комбинации.

13. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активное вещество, содержащееся в слое непосредственного высвобождения, и активное вещество, содержащееся в слое регулируемого высвобождения, могут быть одинаковыми или разными, и предпочтительная композиция содержит в обоих слоях одно и то же активное вещество.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой полное содержание активного вещества находится в диапазоне от примерно 5 до примерно 80 мас.%, предпочтительно от примерно 25 до примерно 75 мас.%, а наиболее предпочтительно составляет примерно 72 мас.% в расчете на полную массу композиции.

15. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активное вещество выбрано из группы, включающей ингибитор ацетилхолинэстеразы, препарат для лечения алкоголизма, альфа-адренергический агонист, амебицид, анальгетик, противовоспалительные препараты, противоглистные препараты, противоаритмические препараты, антибактериальные препараты, противовирусные препараты, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические препараты, антидиуретики, противорвотные препараты, противоэпилептические препараты, препараты для лечения метеоризма, противовирусные препараты, противогрибковые препараты, препараты для лечения подагры, гипотензивные препараты, препараты для лечения малярии, препараты для лечения мигрени, противомускариновые препараты, противоопухолевые препараты, препараты для лечения болезни Паркинсона, препараты для лечения психических заболеваний, антипиретические препараты, препараты для лечения ожирения, противоастматические препараты, иммунодепрессанты, препараты для борьбы с простейшими, препараты для лечения заболеваний щитовидной железы, противокашлевые препараты, транквилизаторы, седативные препараты, снотворные, нейролептики, бета-блокаторы, препараты, регулирующие частоту сердечных сокращений, кортикостероиды, диуретики, препараты для лечения желудочно-кишечных заболеваний, антагонисты гистаминового рецептора, наркотические препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, препараты, снижающие аппетит, препараты, повышающие аппетит, антациды, модификаторы крови, противосудорожные препараты, регуляторы костного метаболизма, препараты для расширения бронхов, блокаторы кальциевых каналов, бета-адренергические блокаторы, диуретики, препараты для лечения заболеваний центральной нервной системы, противокашлевые препараты, препараты для лечения нарушений эрекции, препараты для регулирования содержания липидов, мышечные релаксанты, препараты для лечения стенокардии, психотерапевтические препараты, препараты для лечения остеопороза, препараты для лечения заболеваний дыхательных путей, питательные вещества, противосудорожные препараты, препараты для отвыкания от курения, тироидные препараты, половые гормоны, стимуляторы, препараты для лечения заболеваний мочеполового тракта, препараты для обеспечения сокращения матки и их смеси.

16. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой предпочтительно, чтобы активное вещество было выбрано из группы фторхинолоновых антибиотиков, таких как ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин, еноксацин, амифлоксацин, флероксацин, темафлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что наиболее предпочтительным активным веществом является офлоксацин.

18. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что наиболее предпочтительным активным веществом является ципрофлоксацин.

19. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что для обеспечения защиты от влаги система может быть покрыта полимерной пленкой, которая не задерживает высвобождение, причем указанный закрывающий полимер выбирается из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и полимер метакриловой кислоты, а наиболее предпочтительным является Eudragit E 100.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что предпочтительным полимером для покрытия является Eudragit E 100, который содержится в концентрации от примерно 1 до примерно 5,0 мас.%, а наиболее предпочтительно составляет примерно 2 мас.% в расчете на полную массу композиции.

21. Способ получения твердой фармацевтической композиции по п.1, включающий следующие стадии: а) активное вещество, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный безводный диоксид кремния, краситель просеивают и перемешивают, смесь гранулируют с использованием теплой воды; гранулы сушат, пока потери при сушке для высушенных гранул не станут равными 2-3 мас./мас.%; высушенные гранулы механически просеивают; гранулы смазывают смесью натриевой соли гликолята крахмала, коллоидного безводного диоксида кремния, красителя, стеарата магния с получением гранул I непосредственного высвобождения; б) активное вещество, Methocel K4M, Methocel K100M, лактозу просеивают и перемешивают и смесь гранулируют с использованием воды; гранулы сушат и высушенные гранулы просеивают; затем эти гранулы смазывают смесью бикарбоната натрия, талька и стеарата магния с получением плавучих гранул II регулируемого высвобождения; с) гранулы I и II прессуют в двуслойные таблетки; д) соответствующее количество Eudragit E 100 при перемешивании растворяют в смеси изопропилового спирта, дихлорметана и воды до получения прозрачного раствора, и раствор фильтруют и используют для нанесения пленочного покрытия на двуслойные таблетки.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального введения и способу ее получения, которая может быть использована в медицине. В частности, настоящее изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям в виде плавучей двуслойной системы регулируемого высвобождения для высвобождения одного или большего количества активных веществ.

Были сделаны различные предложения по получению фармацевтических композиций регулируемого высвобождения, чтобы снизить скорость высвобождения лекарственного препарата из композиции, так, чтобы терапевтически активные концентрации поддерживались в организме в течение более длительного времени. В последние годы выполнено много разработок по полимерным носителям и системам регулируемого высвобождения, таким как пленки с лекарственными препаратами в полимерной матрице, монолитные системы, системы в виде резервуаров, микрочастицы, микрошарики и наночастицы в виде резервуаров и матричных систем, осмотические насосы, покрытия, свойства которых зависят от рН, растворимые полимеры с ковалентно присоединенными "подвешенными" молекулами лекарственных препаратов.

Пероральный путь является наиболее предпочтительным путем введения различных видов активных веществ, однако, немногие активные вещества обладают "узким окном всасывания" в желудочно-кишечном тракте, т.е. они более эффективно всасываются только в желудке, двенадцатиперстной кишке и на начальном участке тонкой кишки (например, метилдофа, каптоприл). Поэтому в случае таких активных веществ для обеспечения максимального всасывания необходимо удерживать эти лекарственные препараты в желудке в течение длительного периода времени.

Некоторые активные вещества предназначены для оказания лечебного воздействия в желудке, например, антибиотики, такие как офлоксацин, ципрофлоксацин при лечении инфицирования посредством Н.pylori, антациды, ингибиторы протонного насоса и антагонисты рецептора H₂. Для обеспечения максимальной терапевтической эффективности предпочтительно, чтобы такие лекарственные препараты находились в непосредственной близости от слизистой оболочки желудка.

Также имеются случаи лечения, при которых (как при неотложном/симптоматическом лечении) требуется введение первой терапевтической дозы активного вещества, а на следующих стадиях необходимо медленное введение поддерживающей дозы того же или другого лекарственного препарата. При таких видах лечения требуется сложный дозировочный режим, который пациенты, особенно амбулаторные, не всегда строго соблюдают. Степень несоблюдения дозировочного режима прямо пропорциональна его сложности и количеству суточных доз.

При лечении антибиотиками основным затруднением является развитие резистентности у микроорганизмов. Изменение концентрации антибиотика в жидкостях организма после обычной лекарственной терапии приводит к развитию резистентности у микроорганизмов. Во многих случаях эта проблема дополнительно осложняется тем, что пациент не соблюдает режим лечения, пропуская прием препарата.

Фторхинолоны являются одними из препаратов, наиболее широко использующихся при лечении инфекционных заболеваний. Активность и широкий спектр действия, эффективность и относительная безопасность делают их пригодными для лечения распространяющихся обычным путем инфекций и больничных инфекций. Однако неправильное назначение и несоблюдение режима приема может привести к возникновению резистентности у микроорганизмов.

Представителями класса фторхинолонов являются ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин, еноксацин, амифлоксацин, флероксацин, темафлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин. Ципрофлоксацин и офлоксацин обладают широким спектром антибактериального действия.

Способ получения композиции, описанный в настоящем изобретении, будет ниже описан на примере ципрофлоксацина и офлоксацина, поскольку они являются репрезентативными представителями группы фторхинолонов, но объем изобретения этим не ограничивается.

Ципрофлоксацин представляет собой 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновую кислоту. Он является кристаллическим веществом с окраской от слабо- до бледно-желтой. Ципрофлоксацин отличается от других хинолонов тем, что он содержит атом фтора в положении 6, пиперазиновый фрагмент в положении 7 и циклопропильное кольцо в положении 1. Рекомендованная для взрослых дозировка составляет 500 мг каждые 12 ч. Обычная длительность лечения равна 7-14 дням.

При пероральном приеме важным фактором, влияющим на всасывание лекарственного препарата в желудочно-кишечном тракте, является время прохождения через желудочно-кишечный тракт. Ципрофлоксацин всасывается только на участке от желудка до тощей кишки. Поэтому для обеспечения максимальной эффективности предпочтительно, чтобы лекарственный препарат задерживался в желудке на продолжительный период времени. Этого можно добиться путем разработки системы, которая остается в желудке в течение продолжительного периода времени и способна высвобождать активное вещество регулируемым образом.

Другой широко использующийся фторхинолоновый препарат, офлоксацин, представляет собой рацемат (±)-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазилин)-7-оксо-7Н-пиридо-[1,2,3,-de]-1,4-бензоксазин-6-карбоновую кислоту. Офлоксацин является кристаллическим порошком с окраской от почти белой до бледно-желтой. При значениях рН, наблюдающихся в тонкой кишке, эта молекула находится в цвиттер-ионной форме. Относительные характеристики растворимости офлоксацина при комнатной температуре показывают, что офлоксацин считается растворимым в водных растворах при значениях рН от 2 до 5. Он умеренно или слабо растворим в водных растворах с рН 7 и свободно растворим в водных растворах с рН, превышающими 9. Обычная доза офлоксацина составляет от 200 до 400 мг каждые 12 ч и обычная длительность лечения равна 7-10 дней. С учетом условий максимальной растворимости лекарственного препарата более предпочтительно, чтобы он оставался в желудке на продолжительное время, так, чтобы было обеспечено максимальное всасывание.

Как описано выше и показано на примере двух основных производных фторхинолона, эффективность и соблюдение пациентами режима приема фторхинолонов и аналогичных лекарственных препаратов можно улучшить путем удерживания композиций в желудке в течение более длительного времени. Для содействия более длительному лечению и для предотвращения колебаний концентрации лекарственного препарата в организме (что наблюдается при обычном способе лечения) также желательно продлить высвобождение лекарственного препарата, что приведет к лучшему соблюдению пациентами режима и успешному результату лечения.

Таким образом, в связи с проведенным выше обсуждением можно сделать вывод о том, что для обеспечения максимальной эффективности действия производных фторхинолона желательно удерживать активные вещества в желудке и обеспечить их регулируемое непрерывное равномерное высвобождение. Также желательно избежать начальной временной задержки высвобождения антибиотика из композиции с регулируемым высвобождением, и поэтому описан способ получения фармацевтической композиции, соответствующей настоящему изобретению, в которой начальная подаваемая доза содержится в форме непосредственного высвобождения.

Идея двуслойной таблетки хорошо известна в данной области техники, и она используется для различных целей, таких как стабилизация (патент США №6287600), маскирование вкуса (патент США №5690959) или высвобождение двух лекарственных препаратов, оказывающих синергическое воздействие (патент США №6319619). Bastin описывает использование двуслойной таблетки для введения лекарственных препаратов, которыми склонны злоупотреблять, в которых слой лекарственного препарата и желирующий слой разделены, и концентрация желирующего агента такова, что он не замедляет высвобождение активного вещества, а облегчает высвобождение лекарственного препарата, аналогично тому, как это происходит в обычной таблетке. Blume (патент США №6372252) описывает двуслойную таблетку гвайфенестина пролонгированного действия, обеспечивающую биологическую доступность лекарственного препарата в течение 12 ч, в которой первая порция представляет собой препарат непосредственного высвобождения, а вторая - регулируемого высвобождения. Высвобождение не является специфическим для какого-либо участка организма.

В нескольких публикациях описаны плавучие дозировочные формы, которые обеспечивают увеличение времени пребывания в желудке. В большинстве патентов раскрыты монолитные системы (патент США №4126672 и патент США №4167558). В патентах США №№4814178 и 4814179 описаны несоставные плавучие таблетки пролонгированного действия, содержащие гидроколлоидный желирующий агент, масло, выбранный лекарственный препарат, воду и множество отверстий, содержащих воздух, плотность которых меньше 1. Эти системы не ограничиваются плаванием в желудочном соке. В патенте США №4140755 раскрыты две плавучие таблетки, содержащие антацид, в которых один слой сделан таким, чтобы обеспечивать непосредственное высвобождение активного вещества, а другой - чтобы обеспечить плотность, меньшую плотности желудочного сока, и регулируемое высвобождение лекарственного препарата. Franz (патент США №5232704) описывает двуслойную композицию пролонгированного высвобождения, в которой один слой является слоем, высвобождающим лекарственный препарат, а другой является плавучим слоем, которая выделяет в желудок весь лекарственный препарат в течение увеличенного периода времени. Conte et al. (патент США №5681583) раскрыли многослойную лекарственную таблетку, которая при соприкосновении с биологической жидкостью значительно увеличивает объем и удерживает дозировочную форму в желудке. Dennis (патент США №5169638) описал плавучую порошкообразную композицию регулируемого высвобождения, включающую основное активное вещество, соль альгиновой кислоты и углеводородный желирующий агент. Компания Alza Corporation (патенты США №№4036228, 4847093 и 4344929) описала осмотическую систему, содержащую реагент, вырабатывающий газ, и высвобождающую лекарственный препарат в виде тонкой дисперсии, образующейся при выделении пузырьков под воздействием осмотического градиента. В патенте США №4777033 раскрыты композиции для перорального приема, содержащие бикарбонат натрия в качестве реагента, выделяющего газ, и гидроколлоидный полимер, который обеспечивает плавучесть системы и высвобождение лекарственного препарата регулируемым образом, но не являющиеся специфичными для действия в желудке.

Во всех приведенных системах использованы или двуслойные таблетки, или удерживающиеся в желудке композиции, или комбинированные двуслойные и удерживающиеся в желудке композиции, которые предназначены или только для непосредственного высвобождения, или только для регулируемого высвобождения лекарственных препаратов, что приводит к затруднениям, связанным с колебаниями биологической доступности. Для преодоления этих затруднений авторы настоящего изобретения разработали способ получения новой фармацевтической композиции плавучей двуслойной системы, в которой первый слой предназначен для непосредственного высвобождения активного вещества без временной задержки лечения, а второй слой образует матрица, которая высвобождает лекарственный препарат регулируемым образом, пока система плавает в среде, имеющейся в желудке.

Задачей настоящего изобретения является разработка новой твердой фармацевтической композиции для перорального введения в виде плавучей двуслойной системы. Кроме того, задачей настоящего изобретения предоставление способа получения упомянутой твердой фармацевтической композиции для перорального введения.

Поставленная задача решается способом получения твердой фармацевтической композиции для перорального введения, включающим следующие стадии:

а) активное вещество, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный безводный диоксид кремния, краситель просеивают и перемешивают, смесь гранулируют с использованием теплой воды;

гранулы сушат, пока потери при сушке для высушенных гранул не станут равными 2-3 мас./мас.%;

высушенные гранулы механически просеивают;

гранулы смазывают смесью натриевой соли гликолята крахмала, коллоидного безводного диоксида кремния, красителя, стеарата магния с получением гранул 1 непосредственного высвобождения;

б) активное вещество, Methocel® K4M, Methocel® K100M, лактозу просеивают и перемешивают и смесь гранулируют с использованием воды;

гранулы сушат и высушенные гранулы просеивают;

затем эти гранулы смазывают смесью бикарбоната натрия, талька и стеарата магния с получением плавучих гранул II регулируемого высвобождения;

с) гранулы I и II прессуют в двуслойные таблетки;

д) соответствующее количество Eudragit E 100® при перемешивании растворяют в смеси изопропилового спирта, дихлорметана и воды до получения прозрачного раствора, и раствор фильтруют и используют для нанесения пленочного покрытия на двуслойные таблетки.

Таким образом, поставленная задача решается твердой фармацевтической композицией для перорального введения, которая содержит два или большее количество слоев, включающих:

a) хотя бы один слой, содержащий активное вещество и измельчающий реагент и предназначенный для непосредственного высвобождения,

b) хотя бы один второй слой, который включает активное вещество, предназначенное для регулируемого высвобождения лекарственного препарата, компонент, вырабатывающий газ, желирующий агент, образующий матрицу, который предназначен для регулируемого высвобождения активного вещества для поддержания в организме человека терапевтически эффективных концентраций при приеме один раз в день, а также при соответствующих изменениях пригодный для использования в ветеринарии,

c) при необходимости третий слой, помещенный между указанными выше двумя слоями, содержащий инертные наполнители, выбранные из группы, включающей лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, дикальцийфосфат, причем этот слой механически разделяет остальные два слоя и облегчает выделение двух несовместимых активных веществ.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая при пероральном приеме приходит в соприкосновение с желудочным соком, причем первый слой быстро измельчается, немедленно высвобождая активное вещество, второй слой значительно набухает и желируется в присутствии жидкости, содержащейся в окружающей среде, что приводит к увеличению объема включенного в него газа, образовавшегося по реакции выделяющего газ компонента и жидкости, находящейся в окружающей среде, в результате чего при плавании системы в среде, находящейся в желудке, активное вещество, которое может быть таким же или другим, выделяется из второго слоя регулируемым образом.

Кроме того, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая предпочтительно представляет собой двуслойную таблетку, и два слоя отличаются друг от друга различной окраской.

Также предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, где первый слой содержит измельчающий реагент, который можно выбрать из группы, включающей крахмал, натриевую соль гликолята крахмала, предварительно желатинизированный крахмал, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, ионообменную смолу, а наиболее предпочтительной является натриевая соль гликолята крахмала, причем натриевая соль гликолята крахмала содержится в количестве от примерно 0,25 до примерно 2,5 мас.%, более предпочтительно - от примерно 0,5 до примерно 2,0 мас.%, а наиболее предпочтительно - примерно 1 мас.% в расчете на полную массу композиции.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения композиции, соответствующей предпочтительному варианту осуществления, в которой активное вещество предпочтительно находится в первом слое в количестве от примерно 2 до примерно 20 мас.%, более предпочтительно - от примерно 5 до примерно 17 мас.%, а наиболее предпочтительно - примерно 10 мас.% активного вещества в расчете на полную массу композиции.

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, соответствующую предпочтительному варианту осуществления, в которой второй слой содержит от примерно 45 до примерно 75 мас.% активного вещества, более предпочтительно - от примерно 50 до примерно 70 мас.%, а наиболее предпочтительно - примерно 62 мас.% в расчете на полную массу композиции, а также от примерно 2 до примерно 15 мас.% вещества, выделяющего газ, и от примерно 5 до примерно 20 мас.% желирующего агента. При использовании в настоящем изобретении для всех компонентов процентные содержания компонентов выражены в мас.% компонентов в расчете на полную массу композиции, что можно сокращенно представить в виде "мас./мас.%".

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, соответствующую предпочтительному варианту осуществления, описанному в настоящем изобретении, в которой предпочтительное отношение количества активного вещества, содержащегося в слое непосредственного высвобождения, к количеству, содержащемуся в слое регулируемого высвобождения, находится в диапазоне от 1:1 до примерно 1:15, а более предпочтительно - от примерно 1:3 до примерно 1:10.

Желательной является фармацевтическая композиция, в которой второй слой регулируемого высвобождения содержит компонент, вырабатывающий газ, который можно выбрать из группы, включающей растворимые в воде карбонаты, сульфиты и бикарбонаты, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия, метабисульфит натрия, карбонат кальция и их комбинации, и который при взаимодействии с желудочным соком выделяет диоксид углерода или диоксид серы.

Кроме того, желательной является фармацевтическая композиция, в которой компонентом, вырабатывающим газ, является бикарбонат натрия, который содержится в количестве от примерно 2,0 до примерно 15,0 мас.%, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 10 мас.%, а наиболее предпочтительно - примерно 7 мас.% в расчете на полную массу композиции.

Компонент, вырабатывающий газ, при взаимодействии с желудочным соком выделяет диоксид углерода или диоксид серы, который включается в гидратированную желеобразную матрицу желирующего агента. Количество компонента, вырабатывающего газ, составляет не менее 7,5% от концентрации активного вещества, содержащегося во втором слое, а более предпочтительно - примерно 10,0 мас.%.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, в которой второй слой регулируемого высвобождения содержит один или большее количество формирующих матрицу желирующих агентов, выбранных из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбомер, карбоксиметил целлюлозу, трагакантовую камедь, камедь акации, гуаровую камедь, пектин, модифицированные производные крахмала, ксантановую камедь, камедь плодов рожкового дерева, альгинат натрия, а наиболее предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза, которая при соприкосновении с желудочным соком набухает и образует желе, формирующее структуру матрицы, которая захватывает выделившийся газ, а также выделяет активное вещество регулируемым образом.

Кроме того, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, в которой формирующий матрицу желирующий агент представляет собой Methocel®, который обладает вязкостью в диапазоне от 4000 сП до примерно 100000 сП, причем концентрация формирующего матрицу желирующего агента составляет от примерно 5 до примерно 20,0 мас.%, более предпочтительно - от 7,5 до 15 мас.%, а наиболее предпочтительно - 10 мас.% в расчете на полную массу композиции.

Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, в которой наиболее предпочтительная комбинация формирующих матрицу желирующих агентов содержит комбинацию Methocel® K4M и Methocel® К100М.

Соотношение концентраций Methocel® K4M и Methocel® K100M находится в диапазоне от 1:0,25 до примерно 1:5.

Следующим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, в которой компонент, вырабатывающий газ, сделан таким, чтобы выделять газ при соприкосновении с желудочным соком, а желирующий агент сделан таким, чтобы в присутствии жидкости формировать в основном газонепроницаемую желеобразную матрицу и тем самым удерживать образовавшийся газ, эффективно обеспечивая плавучесть системы в жидкости при одновременном медленном высвобождении второго активного вещества, происходящим регулируемым образом.

Также предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что плавучая двуслойная система сделана такой, чтобы при пероральном введении она попадала в область желудка и верхнюю часть тонкой кишки пациента.

Кроме того, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, в которой каждый слой указанной дозировочной формы дополнительно включает добавку, выбранную из группы, включающей стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, порошкообразную стеариновую кислоту, гидрированные растительные масла, тальк, полиэтиленгликоль, минеральное масло, краситель FD&C, модифицированную целлюлозу, лактозу, желатин, крахмальный клейстер, камедь акации, трагакантовую камедь, повидон, полиэтиленгликоль, коллоидный диоксид кремния, тальк, лаурилсульфат натрия, четвертичные аммониевые соли, маннит, хлорид натрия, сульфат натрия, фосфат натрия, хлорид магния, сульфат магния, фосфат магния, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль гликолята крахмала, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, глюкозу, маннит, карбонат кальция, коллоидный безводный диоксид кремния, полиэтиленгликоли, воска, гидрированное касторовое масло, крахмал, поливинилпирролидон и их комбинации.

Желательной является фармацевтическая композиция, в которой активное вещество, содержащееся в слое непосредственного высвобождения, и активное вещество, содержащееся в слое регулируемого высвобождения, могут быть одинаковыми или разными, и предпочтительная композиция содержит в обоих слоях одно и то же активное вещество.

Кроме того, желательной является фармацевтическая композиция, в которой полное содержание активного вещества находится в диапазоне от примерно 5 до примерно 80 мас.%, предпочтительно - от примерно 25 до примерно 75 мас.%, а наиболее предпочтительно составляет примерно 72 мас.% в расчете на полную массу композиции.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, в которой активное вещество выбрано из группы, включающей ингибитор ацетилхолинэстеразы, препарат для лечения алкоголизма, альфа-адренергический агонист, амебицид, анальгетик, противовоспалительные препараты, противоглистные препараты, противоаритмические препараты, антибактериальные препараты, противовирусные препараты, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические препараты, антидиуретики, противорвотные препараты, противоэпилептические препараты, препараты для лечения метеоризма, противовирусные препараты, противогрибковые препараты, препараты для лечения подагры, гипотензивные препараты, препараты для лечения малярии, препараты для лечения мигрени, противомускариновые препараты, противоопухолевые препараты, препараты для лечения болезни Паркинсона, препараты для лечения психических заболеваний, антипиретические препараты, препараты для лечения ожирения, противоастматические препараты, иммунодепрессанты, препараты для борьбы с простейшими, препараты для лечения заболеваний щитовидной железы, противокашлевые препараты, транквилизаторы, седативные препараты, снотворные, нейролептики, бета-блокаторы, препараты, регулирующие частоту сердечных сокращений, кортикостероиды, диуретики, препараты для лечения желудочно-кишечных заболеваний, антагонисты гистаминового рецептора, наркотические препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, препараты, снижающие аппетит, препараты, повышающие аппетит, антациды, модификаторы крови, противосудорожные препараты, регуляторы костного метаболизма, препараты для расширения бронхов, блокаторы кальциевых каналов, бета-адренергические блокаторы, диуретики, препараты для лечения заболеваний центральной нервной системы, противокашлевые препараты, препараты для лечения нарушений эрекции, препараты для регулирования содержания липидов, мышечные релаксанты, препараты для лечения стенокардии, психотерапевтические препараты, препараты для лечения остеопороза, препараты для лечения заболеваний дыхательных путей, питательные вещества, противосудорожные препараты, препараты для отвыкания от курения, тироидные препараты, половые гормоны, стимуляторы, препараты для лечения заболеваний мочеполового тракта, препараты для обеспечения сокращения матки и их смеси.

Фармацевтическую композицию, описанную в настоящем изобретении, можно использовать для любых новых активных веществ, предназначенных для человека, которые будут открыты в будущем, с внесением соответствующих модификаций, и ее применение не ограничивается категориями веществ, перечисленными выше.

Кроме того, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, в которой предпочтительно, чтобы активное вещество было выбрано из группы фторхинолоновых антибиотиков, таких как ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин, еноксацин, амифлоксацин, флероксацин, темафлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин.

Также предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что наиболее предпочтительным активным веществом является офлоксацин.

Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что наиболее предпочтительным активным веществом является ципрофлоксацин.

Также желательной является фармацевтическая композиция, которая для обеспечения защиты от влаги системы может быть покрыта полимерной пленкой, которая не задерживает высвобождение, причем указанный закрывающий полимер выбирается из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и полимер метакриловой кислоты, а наиболее предпочтительным является Eudragit E 100®. Это покрытие обеспечивает защиту от действия влаги, что увеличивает стабильность.

Кроме того, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что предпочтительным полимером для покрытия является Eudragit E 100®, который содержится в концентрации от примерно 1 до примерно 5,0 мас.%, а наиболее предпочтительно составляет примерно 2 мас.% в расчете на полную массу композиции.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения композиции, соответствующей предпочтительному варианту осуществления, в которой активное вещество для регулируемого выделения и активное вещество для непосредственного выделения могут обладать небольшим "окном всасывания" в желудочно-кишечном тракте.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения композиции, соответствующей предпочтительному варианту осуществления, в которой активное вещество, содержащееся в первом слое непосредственного высвобождения, и активное вещество, содержащееся во втором слое регулируемого высвобождения двуслойной системы, соответствующей настоящему изобретению, могут быть одинаковыми или разными. В случае предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения оба лекарственных препарата являются одинаковыми.

Настоящее изобретение предоставляет способ получения композиции, соответствующей предпочтительному варианту осуществления, которая также может включать любой другой подходящий компонент, хорошо известный специалистам в данной области техники, такой как адсорбенты, наполнители, антиоксиданты, буферные вещества, красители, вкусовые добавки, подсластители, средства, препятствующие слипанию таблеток, смазки, связующие для таблеток, разбавители, наполнители для прямого прессования таблеток, разрыхлители таблеток, средства, придающие таблеткам скользкость, полирующие реагенты и другие эквивалентные наполнители.

Гранулы для непосредственного и регулируемого высвобождения можно получить с помощью мокрого гранулирования, сухого гранулирования, формования и прессования. Наиболее предпочтительным способом является мокрое гранулирование.

Настоящее изобретение будет лучше разъяснено с помощью приведенных ниже примеров. Эти примеры следует рассматривать как иллюстративные примеры реализации настоящего изобретения и не считать ограничивающими настоящее изобретение.

Пример 1 - Офлоксацин

В Примере 1 раскрыт способ получения плавучей двуслойной системы, соответствующей настоящему изобретению, в которой активным веществом является офлоксацин, который необходим для лечения местного воздействия Н.pylori в желудке.

1. Компоненты слоя непосредственного высвобождения, мас./мас.%:

Офлоксацин 7,0

Микрокристаллическая целлюлоза 1,5

Безводный коллоидный

диоксид кремния 1,0

Краситель - желтый оксид железа 1,0

Натриевая соль гликолята крахмала 1,0

Стеарат магния 0,5

2. Компоненты слоя регулируемого высвобождения, мас./мас.%:

Офлоксацин 63,0

Methocel® K100M 6,0

Methocel® K4M 4,0

Бикарбонат натрия 7,0

Лактоза 4,0

Тальк 1,0

Стеарат магния 1,0

3. Покрытие, мас./мас.%:

Eudragit E 100® 2,0

Способ получения композиции Примера 1 является следующим.

Получение гранулы I непосредственного высвобождения:

a) Офлоксацин, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный безводный диоксид кремния, краситель просеивают через сито №40 и в течение 10 мин перемешивают в подходящем смесителе.

b) Смесь гранулируют с использованием теплой воды (50-55С) с помощью механического оборудования.

c) Гранулы сушат при 45-50С, пока потери при сушке для высушенных гранул не станут равными 2-3 мас./мас.%.

d) Высушенные гранулы механически просеивают через сито №30.

e) Гранулы смазывают смесью натриевой соли гликолята крахмала, коллоидного безводного диоксида кремния, красителя, стеарата магния (предварительно просеянного через сито №40) путем механического перемешивания.

Получение плавучих гранул II регулируемого высвобождения:

a) Офлоксацин, Methocel® K4M, Methocel® K100M, лактозу, просеивают через сито №30 и перемешивают с помощью механического оборудования и смесь гранулируют с использованием воды.

b) Смесь гранулируют с использованием теплой воды и гранулы сушат при 45-50С.

c) Высушенные гранулы просеивают через сито №30 и смазывают бикарбонатом натрия, тальком и стеаратом магния (предварительно просеянным через сито №40).

Прессование:

Гранулы I и II прессуют на прессующей машине Manesty, предназначенной для изготовления двуслойных таблеток.

Нанесение покрытия:

Соответствующее количество Eudragit E 100® при перемешивании растворяют в смеси изопропилового спирта, дихлорметана и воды до получения прозрачного раствора. Раствор фильтруют через сито №100 и используют для нанесения пленочного покрытия на двуслойные таблетки.

Таблетки, полученные в Примере 1, испытывают на растворение в 0,1 н. HCl с использованием прибора 1 Фармакопеи США при скорости вращения, равной 100 оборотов/мин. Профиль выделения является следующим (табл.1).

Пример 2

В Примере 2 раскрыт способ получения плавучей двуслойной системы, соответствующей настоящему изобретению, в которой активным веществом является ципрофлоксацин, который необходим для оказания системного воздействия и всасывается только в верхней части желудочно-кишечного тракта.

1. Компоненты слоя непосредственного высвобождения, мас./мас.%:

Ципрофлоксацин основание 15,0

Микрокристаллическая целлюлоза 2,0

Безводный коллоидный

диоксид кремния 0,95

Краситель - желтый оксид железа 1,0

Сшитый поливинилпирролидон 0,89

Крахмал 1,0

Стеарат магния 0,4

2. Компоненты слоя регулируемого выделения, мас./мас.%:

Ципрофлоксацин основание 60,0

Methocel® K100M 3,5

Methocel® K4M 3,5

Бикарбонат натрия 7,5

Лактоза 1,0

Тальк 0,5

Стеарат магния 1,0

3. Покрытие, мас./мас.%:

Eudragit E 100® 2,0

Способ получения композиции Примера 2 является следующим.

Получение гранулы 1 непосредственного высвобождения:

a) Ципрофлоксацин, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный безводный диоксид кремния, краситель просеивают через сито №40 и в течение 10 мин перемешивают в подходящем смесителе.

b) Смесь гранулируют с использованием теплой воды (50-55С) с помощью механического оборудования.

c) Гранулы сушат при 45-50С, пока потери при сушке для высушенных гранул не станут равными 2-3 мас./мас.%.

d) Высушенные гранулы механически просеивают через сито №30.

e) Гранулы смазывают смесью сшитого поливинилпирролидона, коллоидного безводного диоксида кремния, красителя, стеарата магния (предварительно просеянного через сито №40) путем механического перемешивания.

Получение плавучих гранул II регулируемого высвобождения:

a) Ципрофлоксацин, Methocel® K4M, Methocel® K100M, лактозу, просеивают через сито №30 и перемешивают с помощью механического оборудования и смесь гранулируют с использованием воды.

b) Смесь гранулируют с использованием воды и гранулы сушат при 45-50С.

c) Высушенные гранулы просеивают через сито №30 и смазывают бикарбонатом натрия, тальком и стеаратом магния (предварительно просеянным через сито №40).

Прессование:

Гранулы I и II прессуют на прессующей машине Manesty, предназначенной для изготовления двуслойных таблеток.

Нанесение покрытия:

Соответствующее количество Eudragit E 100® при перемешивании растворяют в смеси изопропилового спирта, дихлорметана и воды до получения прозрачного раствора. Раствор фильтруют через сито №100 и используют для нанесения пленочного покрытия на двуслойные таблетки.

Таблетки, полученные в Примере 2, испытывают на растворение в 0,1 н. HCl с использованием прибора 1 Фармакопеи США при скорости вращения, равной 100 оборотов/мин. Профиль выделения является следующим (табл.2).

Пример 3

В Примере 3 раскрыт способ получения плавучей двуслойной системы, соответствующей настоящему изобретению, в которой активным веществом является левофлоксацин.

1. Компоненты слоя непосредственного высвобождения, мас./мас.%:

Левофлоксацин 6,5

Микрокристаллическая целлюлоза 2,5

Безводный коллоидный

диоксид кремния 1,0

Краситель - желтый оксид железа 1,0

Натриевая соль гликолята крахмала 1,2

Стеарат магния 0,4

2. Компоненты слоя регулируемого выделения, мас./мас.%:

Левофлоксацин 62,5

Methocel® K100M 5,0

Methocel® K4M 3,3

Бикарбонат натрия 7,5

Лактоза 5,0

Тальк 1,1

Стеарат магния 1,0

3. Покрытие, мас./мас.%:

Eudragit E 100® 2,0

Способ получения композиции Примера 3 является следующим.

Получение гранулы 1 непосредственного высвобождения:

a) Левофлоксацин, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный безводный диоксид кремния, краситель просеивают через сито №40 и в течение 10 мин перемешивают в подходящем смесителе.

b) Смесь гранулируют с использованием теплой воды (50-55С) с помощью механического оборудования.

c) Гранулы сушат при 45-50С, пока потери при сушке для высушенных гранул не станут равными 2-3 мас./мас.%.

d) Высушенные гранулы механически просеивают через сито №30.

e) Гранулы смазывают смесью натриевой соли гликолята крахмала, коллоидного безводного диоксида кремния, красителя, стеарата магния (предварительно просеянного через сито №40) путем механического перемешивания.

Получение плавучих гранул II регулируемого высвобождения:

a) Левофлоксацин, Methocel® K4M, Methocel® К100М, лактозу, бикарбонат натрия, тальк и стеариновую кислоту просеивают через сито №30 и перемешивают с помощью механического оборудования и смесь гранулируют с использованием воды.

b) Смесь подвергают сухому гранулированию и просеивают через сито №20.

Прессование:

Гранулы I и II прессуют на прессующей машине Manesty, предназначенной для изготовления двуслойных таблеток.

Нанесение покрытия:

Соответствующее количество Eudragit E 100® при перемешивании растворяют в смеси изопропилового спирта, дихлорметана и воды до получения прозрачного раствора. Раствор фильтруют через сито №100 и используют для нанесения пленочного покрытия на двуслойные таблетки.

Таблетки, полученные в Примере 3, испытывают на растворение в 0,1 н. HCl с использованием прибора 1 Фармакопеи США при скорости вращения, равной 100 оборотов/мин. Профиль выделения является следующим (табл.3).

Таким образом, композиция, соответствующая настоящему изобретению, не только предоставляет задерживающиеся в желудке дозировочные формы, которые с помощью плавучей двуслойной системы высвобождают активные вещества регулируемым образом, но и обеспечивает начальное немедленное высвобождение активного компонента, что предотвращает задержку антимикробного воздействия.

Способ получения композиций, соответствующий настоящему изобретению, обладает тем преимуществом, что композиции могут немедленно выделять часть активного вещества, без начальной временной задержки, а затем композиции могут в течение длительного времени оставаться в желудке млекопитающего, выделяя активное вещество в течение периода времени, достаточного для клинических целей, при приеме один раз в день, что обеспечивает лучшее соблюдение режима приема пациентом. Кроме того, способ получения композиций, соответствующий настоящему изобретению, обладает тем преимуществом, что композиции могут обеспечить удерживание в желудке для улучшения всасывания активных компонентов, которые всасываются только на участке от желудка до тощей кишки, и обеспечивать местное лечение в желудке.

Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные выше в настоящем изобретении, предназначены для описания настоящего изобретения на примерах, и их не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих настоящее изобретение. Изменения, которые могут быть внесены в описанные выше примеры специалистами с общей подготовкой в данной области техники, также охватываются настоящим изобретением и включаются в его сущность.