способ получения микрогранул на основе гидроксилапатита кальция

Формула изобретения

1. Способ получения микрогранул на основе гидроксилапатита кальция, отличающийся тем, что смешивают гидроксид кальция и однозамещенный фосфат кальция моногидрат в мольном соотношении Са/Р=1,67, добавляют к этой смеси водный раствор, содержащий гидрогель полимера природного происхождения с концентрацией полимера 0,01-10,0 мас.%, перемешивают данные вещества при температуре 20-41С при рН=6,8-7,2 с последующим фильтрованием и высушиванием осажденного продукта в виде микрогранул при температуре 105-160С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что перемешивание веществ осуществляют в течение от 1 мин до 1 часа.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве гидрогеля полимера природного происхождения используют коллаген, или желатин, или кератин, или плаценту, или альгинат натрия, или ксантан, или эфиры целлюлозы, или хитозан, или гепарин.

4. Способ по п.1, или 2, или 3, отличающийся тем, что для придания микрогранулам сферической формы и защиты от микробного повреждения при одновременном усилении бактерицидного действия, перемешивание вещества и осаждение микрогранул проводят в растворе нетоксичного антимикробного агента с последующей их иммобилизацией на нетканое полотно.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве нетоксичного антимикробного агента используют алкилрезорцинолы.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к технологиям получения мелкодисперсного высокочистого гидроксилапатита кальция (микрогранул), который может быть использован при производстве композиционных материалов, биокерамики, а также материалов, стимулирующих восстановление дефектов костной ткани, сорбентов, фармацевтических носителей и им аналогичных материалов.

Возрастающее применение гидроксилапатита кальция обусловлено его совместимостью и сходством по химическому составу с неорганической фазой костной ткани. С другой стороны, известно, что кристаллизация гидроксилапатита кальция в костной ткани происходит в матрицах высокополимерных соединений, в основном коллагена и некоторых, в основном сульфатированных полисахаридов.

В связи с этим создание новых современных материалов на основе фосфатов кальция направлено на получение композитных материалов, имеющих в своем составе полимеры природного происхождения. При этом включение полимеров природного происхождения в состав гидроксилапатита кальция, чувствительных к жестким условиям реакции, например изменениям значений рН, нагреву, побочным продуктам, давлению, позволяет использовать лишь наиболее мягкие методы синтеза гидроксилапатита кальция.

Известен способ получения гидроксилапатита, включающий взаимодействие фосфорсодержащего и кальцийсодержащего реагентов в присутствии аммиака, фильтрацию суспензии и сушку готового продукта, при этом на взаимодействие вначале подают 60-80% фосфорсодержащего реагента и перемешивают 40-60 минут, а затем вводят оставшееся количество в течение 80-90 минут (см. АС СССР №1818298, кл. С 01 В 25/32, 1993).

К недостаткам данного способа следует отнести сложность технологического процесса, что делает впоследствии невозможным включение соединений природного происхождения в процессе синтеза гидроксилапатита.

Также известен способ получения гидроксилапатита кальция, включающий взаимодействие однозамещенного фосфата кальция, моногидрата с гидроксидом кальция. Процесс протекает в несколько стадий с использованием фосфорной кислоты и одноатомных спиртов при контролируемом значении рН 11 с последующим фильтрованием. Высушенный продукт реакции подвергают термообработке при 700-1100°С в течение 5-30 минут (см. патент US №4849193, кл. С 01 В 25/32, 1989).

Недостатками данного способа являются многостадийность процесса, а также проведение реакции в присутствии кислоты и одноатомных спиртов при повышенных значениях рН и температурах.

Из известных способов получения микрогранул на основе гидроксилапатита кальция можно указать способ получения тонкодисперсного однофазного гидроксилапатита кальция, который включает синтез фосфата кальция из водной суспензии карбоната или гидроксида кальция и раствора фосфорной кислоты при их мольном соотношении 0,4-0,7:1 и температуре 20С-50С с последующим введением водного раствора гидроксида калия или натрия до рН среды 10-12, отделением продукта, его промывкой и сушкой при температуре не более 60С. При этом получают мелкокристаллический однофазный гидроксилапатит (см. патент РФ №2147290, кл. С 01 В 25/32, 2000). Однако данная технология не лишена недостатков. Основным недостатком данного способа является высокое значение рН, при котором происходит осаждение гидроксилапатита кальция.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения мелкодисперсного гидроксилапатита кальция высокой чистоты, который заключается в получении мелкодисперсного гидроксилапатита МГА путем приливания 6-9%-ного раствора фосфорной кислоты со скоростью 70-120 мл/мин к 20-55%-ной суспензии гидроксида кальция, предварительно обработанной ультразвуком с частотой 9-15 кГц. Формирование частиц гидроксилапатита размером 1-5 мкм происходит в отстойнике в течение 20-24 часа. Концентрация гидроксилапатита в готовой суспензии 320-350 г/л (см. патент РФ №2149827, кл. C 01 B 25/32, 2000).

Недостатками приведенной технологии является сложность и длительность процесса получения микрогранул гидроксилапатита кальция, применение ультразвука.

Техническим результатом, на который направлено предлагаемое изобретение, является получение микрогранул, которые представляют собой включенные в полимерную матрицу кристаллы гидроксилапатита кальция стехиометрического состава с возможностью их дальнейшего использования при определенных условиях в качестве биосовместимого материала, а также упрощение и ускорение проведения процесса получения микрогранул.

Данный технический результат достигается за счет способа получения микрогранул на основе гидроксилапатита кальция путем смешивания гидроксида кальция и однозамещенного фосфата кальция, моногидрата, в мольном соотношении Са/Р=1,67. К этой смеси добавляют водный раствор, содержащий гидрогель полимера природного происхождения с концентрацией полимера 0,01-10,0 мас.%, перемешивают данные вещества при температуре 20-41°С при рН 6,8-7,2 с последующим фильтрованием и высушиванием осажденного продукта в виде микрогранул при температуре 105-160°С.

Перемешивание веществ осуществляют в течение от 1 минуты до 1 часа.

В качестве гидрогеля полимера природного происхождения используют коллаген или желатин, или кератин, или плаценту, или альгинат натрия, или ксантан, или эфиры целлюлозы, или хитозан, или гепарин.

Для придания микрогранулам сферической формы и защиты от микробного повреждения при одновременном усилении бактерицидного действия перемешивание веществ и осаждение микрогранул проводят в 0,1% растворе нетоксичного антимикробного агента с последующей их иммобилизацией на нетканое полотно.

В качестве нетоксичного антимикробного агента используют алкилрезорцинолы.

Сущность данного изобретения заключается в том, что в качестве полимерной матрицы используют гидрогель, содержащий белки - коллаген, желатин, плацента или полисахариды - альгинат натрия, эфиры целлюлозы, ксантан, гепарин, хитозан, для чего предварительно набухший в воде полимер смешивают с водным раствором гидроксида кальция и однозамещенного фосфата кальция моногидрата, перемешивают в течение 1 минуты - 1 часа, фильтруют осадок и высушивают при 105-160°С.

Высушенный при 160°С продукт при проведении реакции в водной среде по данным химического и рентгенофазного анализа, а также ИК-спектров является осажденным гидроксилапатитом кальция.

При проведении реакции в водном растворе гидрогеля образуются микрогранулы, которые хорошо видны после высушивания при 160°С. По данным ИК-спектров, в микрогранулах кроме пиков осажденного гидроксилапатита кальция дополнительно присутствуют пики органической фазы, при этом из данных термогравиметрического анализа следует, что дальнейшее нагревание высушенных при 160°С сопровождается удалением органической фазы.

При прокаливании при температуре 800-1200°С в обоих случаях образуется кристаллический гидроксилапатит кальция.

Возможно биомедицинское использование конечного продукта - микрогранул на основе гидроксилапатита кальция, полученного на основе предлагаемого способа.

По данным химического анализа, препарат является слабо закристаллизованным гидроксилапатитом кальция, заключенным в полимерную оболочку, при этом алкилрезорцинол находится в адсорбционном состоянии на кристаллах гидроксилапатита и частично в оболочке из полисахарида. Преимуществом полученных микрогранул является возможное введение дополнительных масло- и водорастворимых биологически активных веществ, например иммуномодуляторов, эфирных масел, анестезирующих средств, ферментов и т.д.

Пример 1.

5,00 г гидроксида кальция и 7,50 г однозамещенного фосфата кальция моногидрата перемешивают, постепенно добавляя 120.00 мл дистиллированной воды. Тщательно перемешивают в течение 1 часа. Полученный осадок отделяют и высушивают при 160°С. Результаты анализа ИК-спектроскопии показывают, что порошок является однофазным осажденным гидроксилапатитом кальция.

Пример 2.

5,00 г гидроксида кальция и 7,50 г однозамещенного фосфата кальция моногидрата перемешивают, постепенно добавляя 120 мл водного раствора 0,5%-ного гидрогеля. Осаждают при температуре 20°С и интенсивно перемешивают в течение 1 минуты. В качестве гидрогеля используют 0,5% раствор альгината натрия. Полученные микрогранулы отделяют и высушивают при 105°С. По данным ИК-спектров, в микрогранулах кроме пиков осажденного гидроксилапатита кальция дополнительно присутствуют пики альгината натрия.

Пример 3. Пример осуществляют аналогично примеру 2, за исключением того, что в качестве гидрогеля используют 0,3% раствор желатина, осаждают при температуре 41°С и перемешивают 30 минут. По данным ИК-спектров, в микрогранулах кроме пиков осажденного гидроксилапатита кальция дополнительно присутствуют пики желатина.

Пример 4. Пример осуществляют аналогично примеру 2, за исключением того, что в качестве гидрогеля используют 0,5% раствор коллагена и осаждают при температуре 30°С. По данным ИК-спектров, в микрогранулах кроме пиков осажденного гидроксилапатита кальция дополнительно присутствуют пики коллагена.

Пример 5. Пример осуществляют аналогично примеру 2, за исключением того, что в качестве гидрогеля используют 1,5% раствор плаценты. Осаждают при температуре 20°С и перемешивают в течение 1 часа. По данным ИК-спектров, в микрогранулах кроме пиков осажденного гидроксилапатита кальция дополнительно присутствуют пики плаценты.

Пример 6. Пример осуществляют аналогично примеру 2, за исключением того, что в качестве гидрогеля используют 0,3% раствор ксантана. По данньм ИК-спектров, в микрогранулах кроме пиков осажденного гидроксилапатита кальция дополнительно присутствуют пики ксантана.

Пример 7. Пример осуществляют аналогично примеру 2, за исключением того, что в качестве гидрогеля используют 1,5% раствор хитозана. По данным ИК-спектров, в микрогранулах кроме пиков осажденного гидроксилапатита кальция дополнительно присутствуют пики хитозана.

Пример 8. Пример осуществляют аналогично примеру 2, за исключением того, что в качестве гидрогеля используют эфир целлюлозы - 0,5% раствор натрий-карбоксиметилцеллюлозы. По данным ИК-спектров, в микрогранулах кроме пиков осажденного гидроксилапатита кальция дополнительно присутствуют пики натрий-карбоксиметилцеллюлозы.

Пример 9. Пример осуществляют аналогично примеру 2, за исключением того, что в качестве гидрогеля используют 0,5% раствор гепарина. По данным ИК-спектров, в микрогранулах кроме пиков осажденного гидроксилапатита кальция дополнительно присутствуют пики гепарина.

Пример 10. Пример осуществляют аналогично примеру 2, за исключением того, что в качестве гидрогеля используют 1,0% раствор кератина. По данным ИК-спектров, в микрогранулах кроме пиков осажденного гидроксилапатита кальция дополнительно присутствуют пики кератина.

Пример 11. Пример осуществляют аналогично примеру 2, за исключением того, что для придания микрогранулам сферической формы и защиты от микробного повреждения при одновременном усилении бактерицидного действия, перемешивание веществ и осаждение микрогранул проводят в растворе нетоксичного антимикробного агента, при этом в качестве антимикробного агента используют алкилрезорцинолы.

Пример 12. Пример осуществляют аналогично примеру 11, за исключением того, что с осажденные микрогранулы иммобилизуют на нетканое полотно.

Анализ полученных результатов показывает, что микрогранулы выполнены в виде включенного в полимерную матрицу гидроксилапатита кальция стехиометрического состава.

В результате стало возможным создание новых ранозаживляющих препаратов многофункционального назначения в микрокалсулированной форме на основе гидроксилапатита кальция и полисахаридов, обладающих бактерицидным действием с последующим нанесением на нетканый носитель и далее использованием перевязочного средства для лечения различных ран в экспериментальной и общей хирургии.

Таким образом, данное изобретение можно эффективно использовать в технологиях получения микрогранул гидроксилапатита, а также в медицине для создания новых лекарственных форм, например, ранозаживляющих препаратов и имплантационных материалов. Данное изобретение имеет следующие преимущества по сравнению с известными способами.

1. Использование в качестве исходных реагентов гидроксида кальция и однозамещенного фосфата кальция, моногидрата позволяет провести реакцию в водном растворе без образования побочных продуктов при нейтральном рН осаждения, что позволяет включать полимеры природного происхождения в процессе синтеза. Все это способствует ускорению проведения реакции в целом.

2. Получение в результате реализации данного способа микрогранул могут содержать в своем составе белки и полисахариды природного происхождения. Это в целом обеспечивает повышенную биосовместимость микрогранул, полученных на основе гидроксилапатита кальция, при дальнейшем их применении.