способ получения пероральной препаративной формы пролонгированного действия с регулируемым высвобождением активного вещества в зависимости от вида и количества наполнения желудка и пищеварительного тракта

Формула изобретения

1. Способ получения пероральной препаративной формы пролонгированного действия с регулируемым высвобождением активного вещества в зависимости от вида и количества наполнения желудка и пищеварительного тракта, отличающийся тем, что гидрофильный полимер гидроксипропилцеллюлозы со средним молекулярным весом от 250000 до 1200000, в количестве 40-95 мас.%, в пересчете на смесь активного вещества и полимера, и молярной степенью замещения, по крайней мере, 3, в качестве материала, замедляющего разложение, смешивают с, по крайней мере, одним фармацевтически активным веществом, и указанную смесь активного вещества и полимера переводят в маленькие частицы с диаметром от 0,2 до 3,0 мм, которые в эффективной дозе наполняют в капсулы.

2. Способ получения препаративной формы по п.1, отличающийся тем, что гидрофильный полимер используют в количестве 45-90 мас.%.

3. Способ получения препаративной формы по п.1, отличающийся тем, что используют гидрофильный полимер со средним молекулярным весом от 350000 до 1150000.

4. Способ получения препаративной формы по п.1, отличающийся тем, что смесь активного вещества и полимера переводят в маленькие частицы с максимальным диаметром от 0,5 до 2 мм.

5. Способ получения препаративной формы по п.1, отличающийся тем, что частицы смеси активного вещества и полимера получают экструзией расплава и гранулированием.

6. Способ получения препаративной формы по п.1, отличающийся тем, что частицы смеси активного вещества и полимера дополнительно лакируют перед наполнением в капсулы.

7. Способ получения препаративной формы по п.1, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют нифедипин.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к пероральным дозированным формам пролонгированного действия, содержащим множество единиц, с регулируемым и не зависящим от влияния пищи высвобождением активного вещества и способу их получения с использованием выбранного гидрофильного полимера, способного к разложению.

Для многих лекарственных средств является желательным, чтобы после однократного ежедневного приема они обеспечивали регулируемое, продолжительное и равномерное высвобождение активного вещества. Таким образом, в течение длительного времени можно поддерживать желаемую концентрацию в плазме без значительных отклонений и в результате этого повысить безопасность при приеме лекарственных средств и заинтересованность пациентов в лечении. Препаративные формы, которые таким образом высвобождают активное вещество в течение определенного времени, являются препаративными формами пролонгированного действия. Различные способы получения таких препаративных форм уже известны специалистам в данной области.

Очень часто для этой цели используют единично дозированные матричные таблетки, которые содержат активное вещество в матрице из полимеров и некоторые фармацевтические добавки. Полимеры могут быть гидрофильными или гидрофобными, или их смесью. Наиболее предпочтительными являются матричные таблетки с гидрофильными полимерами, так как они недороги, нетоксичны и могут быть обработаны на коммерчески доступных установках, и другие.

Другим способом является покрытие предварительно подготовленных форм буферными или зависящими от уровня рН оболочками, которые должны обеспечивать регулируемое высвобождение в определенных областях желудочно-кишечного тракта.

В то время как разлагающиеся матричные таблетки восприимчивы к механическим нагрузкам, особенно гидродинамическим нагрузкам, препаративные формы с зависящими от уровня рН оболочками восприимчивы к изменениям уровня рН в желудочно-кишечном тракте. Во время прохождения таблеток через желудочно-кишечный тракт изменяется как уровень рН, так и механическая нагрузка, особенно в зависимости от вида и количества наполнения желудка и пищеварительного тракта. Такая зависимость высвобождения активного вещества называется “зависимость от перемешивания” или “влияние пищи”. Известно, что скорость высвобождения активного вещества у большинства препаративных форм пролонгированного действия зависит от приема пищи, и, таким образом, различные профили действия проявляются в зависимости от того, происходил ли прием лекарственного средства до, в течение или после приема пищи.

Имеются многочисленные попытки снизить или минимизировать нежелательную нестабильность такого “влияния пищи”. Так, например, для получения препаративных форм с регулируемым разложением описывают практически не зависящую от влияния пищи единично дозированную систему, которая, однако, технически является очень дорогостоящей и поэтому не применяется на практике (см. W.D. Lindner et. al. Farm., 51 (1996) 263). В качестве другого варианта для получения не зависящей от влияния пищи препаративной формы описана единично дозированная осмотическая система нагнетания, которую иногда применяют на практике. При этом активное вещество выдавливается наружу через определенные отверстия или поры в камере, причем давление для выдавливания создается разбухающим полимером, водопоглощение которого регулируется осмотически (см. патенты США 4449983, 4203400 и 4327725).

Проблемы и недостатки предлагаемых и применяемых до сих пор не зависящих от влияния пищи препаративных форм пролонгированного действия известны и изложены, например, в европейском патенте ЕР 0425298 А2. В соответствии с этим изобретением исследуемую независимость от влияния пищи солеобразующих активных веществ достигают использованием различных покрытий из труднорастворимых полимеров. Недостатком этого способа является также технически дорогостоящая организация процесса и необходимость использования только определенных солеобразующих и, следовательно, легкорастворимых активных веществ.

Дозированными препаративными формами, содержащими множество единиц, являются такие препаративные формы, которые по сравнению с так называемыми единично дозированными препаративными формами, например таблетками, состоят из множества мелких частиц, например гранул, шариков, минитаблеток или зерен, которые содержатся, например, в капсуле. В желудочно-кишечном тракте такие частицы существуют независимо друг от друга. Указанные множественно дозированные препаративные формы имеют ряд преимуществ по сравнению с единично дозированными препаративными формами. Они обеспечивают равномерную абсорбцию активного вещества и незначительные межединичные и внутриединичные колебания фармакокинетических профилей. Кроме того, различные активные вещества и дозы могут быть простым способом помещены, например, в капсулы. Таким образом, данные препаративные формы могут соответствовать различным медицинским требованиям без больших затрат.

Задачей данного изобретения является получение не зависящих от влияния пищи дозированных препаративных форм пролонгированного действия, содержащих множество единиц, то есть препаративных форм для всех видов активных веществ, особенно для труднорастворимых активных веществ, которые не подвержены “влиянию пищи” и которые могут быть получены простым способом.

Согласно данному изобретению дозированными препаративными формами пролонгированного действия, содержащими множество единиц, являются препаративные формы, которые при проведении теста Paddle пo USP с использованием аппарата II демонстрируют высвобождение 80% активного вещества в течение 4-14 часов, предпочтительно в течение 6-12 часов, относительно общего количества активного вещества в препаративной форме.

Согласно данному изобретению не зависящими от влияния пищи являются препаративные формы, которые при проведении теста Paddle по USP XXII с 900 мл среды высвобождения рН 6,8, при скорости перемешивания 50 об/мин и 150 об/мин демонстрируют максимальную разность высвобождения ±10, предпочтительно ±5.

Скорость перемешивания при проведении теста Paddle пo USP выбирают, принимая во внимание публикацию В. Abrahamsson et. al., Eur. J. Pharm. Sci., 46 (1998) 69, согласно которой механическую нагрузку на таблетки в желудочно-кишечном тракте условно сравнивают с условиями, соответствующими перемешиванию в тесте Paddle около 150 об/мин.

Согласно данному изобретению задача решается тем, что

a) в качестве гидрофильного полимера используют гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) со средним молекулярным весом от 250000 до 1200000, предпочтительно от 350000 до 1150000 в количестве 40-95 мас.%, предпочтительно 45-90 мас.%, в пересчете на смесь активного вещества и полимера, и молярной степенью замещения 3, которую используют в качестве материала, замедляющего разложение, и

b) превращают смесь активного вещества и полимера в маленькие частицы, например гранулы, шарики или минитаблетки, с максимальным диаметром от 0,2 до 3,0 мм, предпочтительно от 0,5 до 2 мм.

Предпочтительно использование ГПЦ со средним молекулярным весом от 700000 до 1200000, предпочтительно от 850000 до 1150000.

Под максимальным диаметром понимают наибольшее удлинение частиц, которое согласно изобретению составляет от 0,2 до 3 мм.

При желании возможно лакирование миничастиц и добавление других обычных фармацевтических добавок.

Такие замедляющие разложение миничастицы получают обычным способом в виде дозированных препаративных форм пролонгированного действия, содержащих множество единиц, с желаемой дозой и помещают, например, в твердые желатиновые капсулы или перерабатывают в таблетки, которые сразу после приема снова распадаются на миничастицы и, таким образом, ведут себя как дозированные формы, содержащие множество единиц.

Из уровня техники не было известно, что не зависящие от влияния пищи препаративные формы пролонгированного действия могут быть получены выбором вышеуказанного способного к разложению гидрофильного полимера ГПЦ с одновременным ограничением максимального размера полимерных частиц, содержащих активное вещество, до 3 мм в диаметре. Напротив, считали, что именно легко разлагающиеся гидрофильные полимеры обладают наиболее сильной зависимостью от перемешивания или влияния пищи. Известно, например, что содержащие нифедипин матричные таблетки диаметром от 9 до 10 мм, которые содержат в качестве гидрофильного полимера ГПЦ или ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозу), являются сильно зависимыми от перемешивания и влияния пищи (см. Adalat CC®; европейский патент ЕР 0299211 и В. Abrahamsson et. al., J. Controlled Rel., 52 (1998) 301).

С другой стороны, минитаблетки для перорального применения с недавнего времени уже известны и описаны (см. Colombo et. al., Acta Technol. Legis. med. 1992, 3 (3), 137). Но до сих пор не были известны не зависящие от влияния пищи препаративные формы пролонгированного действия, содержащие предложенные частицы с максимальным диаметром 3 мм.

Решением предложенной задачи является комбинация элементов а) и b). Отдельные исследования с разлагаемыми минитаблетками, содержащими в качестве активного вещества нифедипин, хотя и имеющими диаметр 2 мм, но содержащими в качестве способного к разложению полимера смесь из гидро-ксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) и гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), показали значительную зависимость от влияния пищи.

Неожиданно было найдено, что при сочетании способного к разложению гидрофильного полимера ГПЦ и ограничения величины миничастиц до максимального диаметра 3 мм простым и эффективным способом можно получить не зависящие от влияния пищи дозированные препаративные формы пролонгированного действия, содержащие множество единиц.

По результатам проведения специальных тестов препаративные формы в соответствии с данным изобретением демонстрируют практически полную независимость от влияния пищи.

Получение в соответствии с данным изобретением гранул, шариков, мини-таблеток или зерен проводят обычными способами. Наряду с широко используемыми методами получения препаративных форм, в соответствии с которыми ГПЦ гранулируют с активным веществом и, в случае необходимости, с другими добавками с использованием воды или органических растворителей, предпочтительно возможно также применение метода экструзии расплава. Такие методы экструзии расплава давно известны. Различные варианты проведения экструзии расплава представлены ранее в патентной литературе (см. немецкую заявку на патент 19504831.8, европейскую заявку на патент 240904, патент США 5456923, европейскую заявку на патент 544144 и особенно международную заявку на патент WO 96/25149).

Многие, до сих пор известные, методы экструзии расплава имеют ряд недостатков по сравнению со способом в соответствии с данным изобретением. Так, для получения экструдированных заготовок часто используют, по крайней мере, два полимера, например один водорастворимый полимер и один водонерастворимый полимер. Однако при необходимости использования дополнительных пластификаторов или других добавок может возникнуть нежелательное отношение добавки к лекарственному средству таким образом, что готовый продукт окажется очень объемным и дорогим. Согласно данному изобретению возможно получение не зависящих от перемешивания и влияния пищи препаративных форм простым смешиванием и экструдированием желаемого активного вещества с ГПЦ.

Для получения предложенных дозированных препаративных форм пролонгированного действия, содержащих множество единиц, также в случае необходимости, возможно использование других добавок, например стеарата магния, или пленочных покрытий или лаковых покрытий, которые препятствуют склеиванию частиц друг с другом. Такие добавки не оказывают непосредственного влияния на не зависящее от перемешивания или влияния пищи пролонгированное действие препаративной формы в соответствии с данным изобретением.

Для получения минитаблеток, наряду с применением основного полимера ГПЦ, также возможно использование других гидрофильных и водонерастворимых полимеров, например сложного полиметакрилового эфира. Примером является известный сополимер метакрилата аммония типа В (Eudragit® RS РО).

Предметом данного изобретения является также способ получения дозированных препаративных форм пролонгированного действия, содержащих множество единиц, отличающийся тем, что, по крайней мере, одно терапевтически активное вещество и ГПЦ со средним молекулярным весом от 250000 до 1200000 в качестве гидрофильного, термопластичного, фармацевтически приемлемого полимера, а также, в случае необходимости, другие обычные фармацевтические добавки, вводимые, однако, не для получения пролонгированного действия, смешивают, гранулируют и таблетируют или смешивают, экструдируют и гранулируют до частиц с максимальным диаметром 3 мм, которые затем переводят в подходящие пероральные формы.

При проведении экструдирования терапевтически действующие лекарственные средства и полимер или одновременно, без предварительного смешивания, или в виде смеси, после предварительного смешивания, подают в обычный экструдер, предпочтительно в двухчервячный экструдер, предварительно нагретый до температуры, при которой полимер и лекарственное средство не разлагаются. При этом температура у выходной головки экструдера составляет 50-220С, предпочтительно 80-210С и наиболее предпочтительно 100-180С. Температура в зоне подачи продукта в экструдер составляет 25С. Температура в промежуточной зоне экструдера находится между температурой в зоне подачи продукта в экструдер и температурой у выходной головки экструдера.

Гомогенная смесь размягчается во время прохождения через экструдер и прессуется в конце через решетку, которая содержит, по крайней мере, одно отверстие с определенным диаметром от около 0,2 до 3 мм, предпочтительно от 0,5 до 2,0 мм. Экструдированные прутки, которые при выходе из головки экструдера еще являются мягкими и при комнатной температуре быстро затвердевают, непосредственно после их выхода разрезают на гранулы с диаметром частиц от около 0,2 до 3 мм, предпочтительно от 0,5 до 2 мм. Альтернативно, экструдированные прутки сразу (в оперативном режиме) гранулируют (например, с использованием вихревого гранулирования или подводного гранулирования, или воздушного гранулирования) или сразу разрезают на куски. Предпочтительным является воздушное гранулирование. Возможно прямое помещение полученных экструдированных заготовок в твердые желатиновые капсулы. Предпочтительным вариантом осуществления предложенного изобретения является дополнительное лакирование полученных экструдированных заготовок перед помещением в желатиновые капсулы предпочтительно водонерастворимым, но водопроницаемым и негелеобразующим полимером.

Согласно данному изобретению такие дозированные формы пролонгированного действия не подвержены механической нагрузке или гидродинамическому напряжению в желудочно-кишечном тракте; поэтому скорость высвобождения активного вещества не зависит от механической нагрузки и гидродинамического напряжения, которым подвергается продукт, и от степени заполнения желудка. Таким образом, данные дозированные формы пролонгированного действия не зависят от “влияния пищи”.

Лакированные экструдированные заготовки могут быть спрессованы в таблетки вместе с обычными добавками (например, микрокристаллической целлюлозой, Ac-Di-Sol® и другими). Такие таблетки быстро разлагаются после приема, то есть таблетки ведут себя как дозированные формы, содержащие множество единиц.

Препаративные формы в соответствии с данным изобретением также могут быть получены известными способами таблетирования, в соответствии с которыми составляющие вещества гранулируют, например, обычным способом, делают неслипающимися и спрессовывают в микротаблетки диаметром 3 мм, предпочтительно 2 мм.

Как уже указано, по сравнению с препаративными формами известного уровня техники, в данном изобретении не зависящее от влияния пищи пролонгированное действие получают сочетанием а) полимера ГПЦ и b) ограничения максимального диаметра частиц; где покрытие, если таковое имеется, является защитой дозированной формы от склеивания.

Используемым активным веществом могут являться любые перорально применяемые лекарственные средства, например, такие как противоинфекционные средства, сердечно-сосудистые средства, противогрибковые средства, антидепрессанты, средства для лечения слабоумия, противоэпилептические средства, противовоспалительные средства, анальгетики, противоастматические средства, антитромботические средства, противоопухолевые средства, противомалярийные средства, нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), мочегонные средства, антиаритмические средства, средства, понижающие сахар в крови, АСЕ-ингибиторы, седативные средства, противоотечные средства, антигистаминные средства или средства, понижающие уровень липидов в крови. К тому же, средства, понижающие уровень липидов в крови, могут являться Аро В-ингибиторами или МТР-ингибиторами. Наиболее интересными являются Аро В-ингибиторы согласно европейской заявке на патент 705831. Особый интерес представляет вещество 2-циклопентил-2-[4-(2,4-диметил-пиридо[2,3-b]индол-9-ил-метил)-фенил]-N-(2-гидрокси-1-фенил-этил)-ацетамид. Для целей данного изобретения используют такие медикаменты, которые не разлагаются при температурах и условиях обработки. Количество активного вещества на дозу можно варьировать в широких пределах в зависимости от типа медикамента и степени высвобождения. Предпочтительным является использование на одну весовую часть активного вещества на 0,8-10 весовых частей, предпочтительно 1-5 весовых частей, гелеобразующего полимера.

По сравнению с известным уровнем техники для достижения пролонгированного действия согласно данному изобретению необходимо использование только одного полимера. Желаемую скорость высвобождения получают выбором условий получения. На скорость высвобождения лекарственного средства влияют, например, концентрация лекарственного средства в конечном продукте или условия процесса экструзии, такие как геометрия червяков, степень экструзии, температура экструзии, диаметр или площадь поверхности экструдированных заготовок, вязкость и молекулярный вес полимеров и другие.

Как уже было указано, возможно также применение других добавок, которые являются обычными в фармацевтической промышленности для получения твердых дозированных форм и известны из литературы. Однако необходимо, чтобы эти добавки не оказывали значительное влияние на желаемое в соответствии с данным изобретением замедление высвобождения лекарственного средства и независимость от влияния пищи. Указанные добавки используют лишь для гибкости процесса.

Экструдированные заготовки или мини-таблетки лакируют в случае необходимости, например, не зависящими от уровня рН водными дисперсиями, такими как дисперсия этилцеллюлозы (например, Aquacoat EC 30, товарный знак фирмы FMC), или поли(этилакрилат, - метилметакрилат)ом в соотношении 2:1 (например, Eudragit NE 30 D, товарный знак фирмы Rohm Pharma). Кроме того, чтобы при выдержке лаковая пленка не стала хрупкой, возможно использование пластификатора, например, такого как триэтилцитрат или Tween 20. Дополнительно в лаковую суспензию можно вводить стеарат магния в качестве агента против слипания. ГПМЦ является порообразователем. Лак в основном не исключает влияния на скорость высвобождения, что приводит к замедлению начала высвобождения в течение первых 1-2 часов после приема (время выдержки).

Обычными лаковыми суспензиями для минитаблеток и экструдированных заготовок являются (все данные в мас.%):

А. 30-60% (предпочтительно 40%) дисперсии Eudragit® NE 30 D; 3-10% (предпочтительно 5%) ГПМЦ 3 сП; 0,05-0,5% (предпочтительно 0,1%) Tween 20; 1-7,5% (предпочтительно 2,5%) стеарата магния и до 100% полностью умягченной воды.

В. 15-30% (предпочтительно 25%) дисперсии Aquacoat® EC 30 D; 3-10% (предпочтительно 4-5%) ГПМЦ 15 сП; 0,5-4% (предпочтительно 2%) триэтилцитрата и до 100% полностью умягченной воды.

Лаковые суспензии получают, например, способом, по которому вначале ГПМЦ и пластификатор раздельно растворяют в воде и затем смешивают с дисперсией пленкообразователя. При использовании стеарата магния последний, перед добавлением дисперсии Eudragit® NE 30 D, диспергируют в водном растворе ГПМЦ и пластификатора.

В случае необходимости лакированные частицы смеси активного вещества и полимера в соответствии с данным изобретением, например гранулы, шарики, минитаблетки или зерна, можно обычными методами помещать в капсулы, прессовать в таблетки или перерабатывать в другие известные формы или готовые лекарственные средства.

Нижеследующие примеры более подробно иллюстрируют данное изобретение.

Влияние перемешивания по Paddle на высвобождение активного вещества.

В предложенных примерах 16 и 17, а также в контрольном примере А высвобождение активного вещества исследуют в течение временного интервала по методике теста Paddle USP XXII. При этом обнаружено, что высвобождение активного вещества в примерах 16 и 17 при 50 и 150 оборотах в минуту (об/мин) в течение временного интервала 14 часов (таким образом, до полного высвобождения) отличается максимально на 5%, в то время как в контрольном примере А разность высвобождения составляет до 50%.

Контрольный пример А

19,4 вес. частей гидроксипропилметилцеллюлозы (вязкость 100000 сП, тип 2208) и 45,3 вес. частей гидроксиэтилцеллюлозы (вязкость 15000 сП) гранулируют с водной суспензией нифедипина (30 вес. частей) и гидроксипропилцеллюлозой (2 вес. части) с вязкостью < 10 сП. Полученный гранулят обрабатывают стеаратом магния для неслипаемости и спрессовывают в 2 мм мини-таблетки весом 6,4 мг. Мини-таблетки лакируют обычным способом водной дисперсией Eudragit® NE 30 D, стеаратом магния, Tween 20®, гидроксипропилметилцеллюлозой 3 сП и водой. На один килограмм минитаблеток напыляют 0,6 кг лаковой суспензии А. Часть лакированных минитаблеток с эквивалентом 30 мг нифедипина капсулируют.

Примеры осуществления в соответствии с данным изобретением.

Пример 1

3 кг лекарственного средства нифедипин смешивают с 7 кг высоковязкой ГПЦ (молекулярный вес 400000, фирмы Nippon Soda, Japan). Смесь обрабатывают на двухчервячном экструдере с двумя выходными отверстиями диаметром 2 мм. Материал экструдируют при температуре головки 150С. Температуру различных внутренних секций цилиндра экструдера регулируют до температуры, которая, по крайней мере, на около 10С ниже температуры головки экструдера. Экструдированные заготовки разрезают на цилиндры длиной около 2 мм и лакируют в установке для нанесения покрытий методом вихревого напыления. На один килограмм экструдированных заготовок напыляют 0,6 кг лаковой суспензии А. Лакирование проводят при обычных условиях.

Пример 2

По методике примера 1, за исключением того, что смешивают 2 кг нифедипина с 8 кг полимера подобного типа.

Пример 3

По методике примера 1, за исключением того, что температуру головки поддерживают 160С.

Пример 4

По методике примера 1, за исключением того, что диаметр отверстия составляет 1,4 мм.

Пример 5

По методике примера 1, за исключением того, что диаметр отверстия составляет 0,8 мм.

Пример 6

По методике примера 1, за исключением того, что экструдированные прутки вначале разрезают на цилиндры длиной около 3 мм.

Пример 7

По методике примера 1, за исключением того, что нарезанные цилиндры длиной около 2 мм не лакируют.

Пример 8

По методике примера 1, за исключением того, что температуру головки поддерживают 140С.

Пример 9

По методике примера 1, за исключением того, что в качестве полимера используют ГПЦ со средним молекулярным весом около 850000 (Fa. Hercules, USA).

Пример 10

По методике примера 1, за исключением того, что в качестве полимера используют ГПЦ со средним молекулярным весом около 1000000 (Fa. Hercules, USA).

Пример 11

По методике примера 1, за исключением того, что в качестве медикамента используют нисольдипин.

Пример 12

По методике примера 1, за исключением того, что в качестве медикамента используют нимодипин, ГПЦ (молекулярный вес 400000, Nippon Soda, Japan) и температура головки составляет 110С.

Пример 13

Состав, полученный по методике примера 1, экструдируют на коммерчески доступных установках для экструдирования и грануляции при равных условиях экструдирования, указанных в примере 1, затем сразу проводят вихревую грануляцию и сушку. Полученные экструдированные заготовки являются закругленными и поэтому легко обрабатываются.

Пример 14

Состав, полученный по методике примера 1, экструдируют на коммерчески доступной установке для экструдирования с пластинчатой фильерой с отверстиями 400,8 мм или 361,3 мм и затем сразу (в оперативном режиме) гранулируют методом воздушной грануляции и сушат. Полученные экструдированные заготовки легко обрабатываются. Гранулы лакируют по методике примера 1.

Пример 15

Состав, полученный по методике примера 1, экструдируют через экструдер с выходным отверстием головки, диаметр которого 1 мм, экструдированный пруток охлаждают распылением воды и сразу гранулируют и сушат. Полученные экструдированные заготовки обрабатывают по методике примера 1.

Пример 16

250 вес. частей гидроксипропилцеллюлозы (молекулярный вес 1000000; вязкость 1500-3000 сП (1 мас./об.%; 25С)) гранулируют с водной суспензией нифедипина (30 вес. частей) и гидроксипропилцеллюлозой (2 вес. части) с вязкостью < 10 сП. Полученный гранулят обрабатывают стеаратом магния (1,5 вес. части) для неслипаемости и спрессовывают в 2 мм мини-таблетки весом 6,5 мг. Мини-таблетки лакируют обычным способом водной дисперсией Еudragit® NE 30 D, стеаратом магния, Tween 20®, гидроксипропилметилцеллюлозой 3 сП и водой. На один килограмм минитаблеток напыляют 0,6 кг лаковой суспензии А. Некоторые лакированные минитаблетки с эквивалентом 30 мг нифедипина капсулируют.

Пример 17

Гидроксипропилцеллюлозу в соответствии с примером 16 (42,6 вес. частей) смешивают с Eudragit® RS РО (40,8 вес. частей) и гранулируют с водной суспензией нифедипина (30 вес. частей) и гидроксипропилцеллюлозой (2 вес. части) с вязкостью < 10 сП. Полученный гранулят обрабатывают стеаратом магния (1,5 вес. части) для неслипаемости и спрессовывают в 2 мм мини-таблетки весом 6,5 мг. Мини-таблетки (диаметр 2 мм) лакируют по методике примера 16.

Пример 18

1 кг 2-циклопентил-2-[4-(2,4-диметил-пиридо[2,3-b]индол-9-ил-метил)-фенил]-N-(2-гидрокси-1-фенил-этил)ацетамида смешивают с 2 кг ГПЦ (молекулярный вес 250000-400000, Nippon Soda, Japan). Смесь обрабатывают на двухчервячном экструдере с двумя выходными отверстиями диаметром 2 мм. Материал экструдируют при температуре головки 215С. Экструдированные заготовки разрезают на цилиндры длиной около 2 мм и лакируют в установке для нанесения покрытий методом вихревого напыления по методике примера 1.

Если не указано иначе, то под понятием “части” в предложенном изобретении всегда понимают “вес. части”.