способ получения производных морфинона, способ получения производных 14-гидроксиморфинона, и способ получения производных оксиморфона
Классы МПК: | C07D489/02 с атомами кислорода в положениях 3 и 6 , например морфин, морфинон C07D489/06 с гетероатомами, непосредственно присоединенными в положении 14 |
Автор(ы): | Власов М.И. (RU), Каролихина Л.А. (RU), Мензенленко С.В. (RU), Рыбин П.Н. (RU), Семченко Ф.М. (RU), Синицын Г.Б. (RU) |
Патентообладатель(и): | Власов Михаил Иванович (RU), Каролихина Лариса Александровна (RU), Мензенленко Сергей Васильевич (RU), Рыбин Павел Николаевич (RU), Семченко Фидель Михайлович (RU), Синицын Геннадий Борисович (RU), Государственное унитарное предприятие "Государственный завод медицинских препаратов" (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2002-07-18 публикация патента:
20.09.2004 |
Изобретение относится к способу получения производных морфинона, которые являются промежуточными соединениями для получения производных 14-гидроксиморфинона, которые, в свою очередь, используются для получения антагонистов опиатов - производных оксиморфона. Способ получения производных морфинона включает окисление солями хлорноватистой и бромноватистой кислот производных морфина общей формулы I:
где R - низший алкил, С3-С6циклоалкил, бензил или замещенный бензил, циан; R1 - алкил, бензил или алкилкарбонил; R2 - водород, алкил, бензил или алкилкарбонил. Окисление проводят солями хлорноватистой и бромноватистой кислот, преимущественно полученными непосредственно перед окислением. Для окисления используются предпочтительно гипохлориты или гипобромиты натрия и калия. Антагонисты опиатов являются важными лекарственными средствами для лечения и диагностики наркомании. 3 с. и 4 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Способ получения производных морфинона общей формулы (II)
где R представляет низший алкил, необязательно замещенный С3-С6циклоалкилом, С3-С6-циклоалкил, бензил или замещенный бензил, циан;
R1 представляет алкил, бензил или алкилкарбонил,
включающий окисление солями хлорноватистой или бромноватистой кислоты производных морфина общей формулы (I):
где R и R1 принимают значения, определенные выше;
R2 представляет водород, алкил, бензил или алкилкарбонил.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление проводят при температуре от 0 до 20С.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве солей хлорноватистой или бромноватистой кислоты используют соли щелочных металлов.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в органическом растворителе, предпочтительно ацетонитриле.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что объемное соотношение органический растворитель:раствор окислителя составляет 1:3.
6. Способ получения производных 14-гидроксиморфинона общей формулы (IV)
где R и R1 принимают значения, определенные в п.1,
включающий окисление солями хлорноватистой или бромноватистой кислоты производных морфина общей формулы (I)
где R и R1 принимают значения, определенные выше,
R2 представляет водород, алкил, бензил или алкилкарбонил,
с получением производных морфинона (II)
где R и R1 принимают значения, определенные в п.1,
обработку производных морфинона (II) уксусным ангидридом с получением эфира енола (III)
где R и R1 принимают значения, определенные выше,
окисление эфира енола (III) перекисью водорода с получением производных 14-гидроксиморфинона (IV).
7. Способ получения производных оксиморфона общей формулы (VII)
где R’ - замещенный алкил или алкилкарбонил;
R и R1 принимают значения, определенные в п.1,
включающий окисление солями хлорноватистой или бромноватистой кислоты производных морфина общей формулы (I)
где R и R1 принимают значения, определенные выше;
R2 представляет водород, алкил, бензил или алкилкарбонил,
с получением производных морфинона (II)
где R и R1 принимают значения, определенные в п.1,
обработку производных морфинона (II) уксусным ангидридом с получением эфира енола (III)
где R и R1 принимают значения, определенные выше,
окисление эфира енола (III) перекисью водорода с получением производных 14-гидроксиморфинона (IV)
где R и R1 принимают значения, определенные выше,
гидрирование производных 14-гидроксиморфинона (IV) с получением производных оксиморфона (V)
где R и R1 принимают значения, определенные выше,
деалкилирование по азоту производных оксиморфона (V) с получением норпроизводных (VI)
где R и R1 принимают значения, определенные выше,
алкилирование норпроизводных (VI) с получением производных оксиморфона (VII).
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к способу получения производных морфинона, которые являются промежуточными соединениями для получения производных 14-гидроксиморфинона, которые, в свою очередь, используются для получения антагонистов опиатов-производных оксиморфона. Антагонисты опиатов являются важными лекарственными средствами для лечения и диагностики наркомании.
Наиболее широко применяемым способом производства антагонистов опиатов - производных оксиморфона, таких как, например, налтрексон, и налоксон является способ, описанный в The Organic Chemistry of Drug Synthesis. Vol. 1 John Wiley&Sons, New York, 1990, p. 289-291, включающий окисление тебаина с получением 14-гидроксикодеинона, его гидрирование, последовательное деалкилирование метильных групп у фенильного кольца и азота с обработкой полученного нороксиморфона соответствующим алкилгалогенидом. Основным недостатком данного способа получения является необходимость использования в качестве исходного сырья дорогостоящего тебаина, т.к. количество производимого тебаина лимитировано вследствие очень низкого его содержания в опиумной смоле.
В патентах США № 5922876 и № 6008355 раскрыты способы получения производных оксиморфона и оксикодона, включающие получение производных морфинона из морфина и кодеина прямым окислением по Сверну, а именно действием ДМСО с оксалилхлоридом в хлористом метилене при -78С с получением технического продукта с последующей обработкой уксусным ангидридом и получением диенолацетатов, вторичным их окислением перекисью или надкислотой с получением производных 14-гидроксиморфинона, которые гидрируют с получением оксикодона и оксиморфона, которые далее деалкелируют по азоту с получением норпроизводных, которые алкилируют с получением антагонистов опиатов. Основным недостатком указанного способа является проведение окисления морфина и кодеина в производные морфинона в жестких условиях, что делает данный способ неудобным для использования его в промышленности.
Помимо способа получения производных морфинона окислением кодеина и морфина, который описан выше как одна из стадий способа получения производных оксиморфона и оксикодона, наиболее широко применимым может считаться способ получения данных продуктов из тебаина реакцией галогеноводорода в присутствии катализатора с последующим гидролизом, описанный в патенте США № 4052402. Недостатком этого способа также является использование дорогостоящего тебаина.
Производные морфинона также могут быть получены окислением морфина и кодеина различными сильными окислителями, однако селективность этого окисления низкая, причем в некоторых случаях окисление идет в сторону образования других продуктов (Beilstein, 27 II 136).
Задачей настоящего изобретения является разработка более простого, технологичного, с использованием более доступного и дешевого исходного сырья способа получения производных морфинона, производных 14-гидроксиморфинона и способ получения антагонистов опиатов - производных оксиморфона, которые являются в настоящее время основными средствами терапии опиатной зависимости и диагностики наркомании.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что использование таких сильных неспецифично окисляющих агентов, как соли хлорноватистой и бромноватистой кислот, в мягких условиях позволяет получить с высокими выходом и чистотой производные морфинона.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения производных морфинона, включающему окисление солями хлорноватистой и бромноватистой кислот производных морфина общей формулы I:
(I)
где К представляет низший алкил, С3-С6циклоалкил, бензил или замещенный бензил, циан; R1 представляет алкил, бензил или алкилкарбонил; R2 представляет водород, алкил, бензил или алкилкарбонил.
Окисление (по Схеме 1) предпочтительно ведут солями хлорноватистой и бромноватистой кислот, преимущественно полученными непосредственно перед окислением. Для окисления используются предпочтительно гипохлориты или гипобромиты натрия и калия.
Окисление проводят простым смешиванием водного раствора окислителя и раствора исходного вещества либо его суспензии в органическом растворителе. Предпочтительно в качестве растворителя используют ацетонитрил. Процесс проводят при температуре в интервале от 0 до 20С в течение от 30 мин до 2 часов. Далее целевой продукт выделяют, используя известные методики.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соотношения органический растворитель - раствор окислителя выбирают таким образом, чтобы образовывалась двухфазная система, в которой целевой продукт находится в органической фазе, что облегчает его выделение. Предпочтительно указанное выше соотношение составляет 1:3.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения производных 14-гидроксиморфинона. Общая схема способа представлена на Схеме 2.
Производные морфина (I) окисляют гипохлоритом или гипобромитом с получением соединения (II) способом, представленным на Схеме 1. Далее производные морфинона (II) обрабатывают уксусным ангидридом с получением эфира енола (III), который окисляют далее перекисью водорода с получением производных 14-гидроксиморфинона. Вторую и третью стадии способа проводят по известным методикам, например, как описано в патенте США 6008355.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения производных оксиморфона по общей схеме, представленной на Схеме 3:
где R’ замещенный алкил или алкилкарбонил.
Первую стадию окисления производных морфина (I) в производные морфинона (II) проводят, как описано выше (Схема 1). Далее до производных 14-гидроксиморфинона (IV) процесс ведут, как показано на Схеме 2. Превращение производных 14-гидроксиморфинона (IV) в производные оксиморфона (V) производят гидрированием, далее (V) деалкелируют по азоту с получением норпроизводных (VI), которые алкилируют с получением антагонистов опиатов (VII), как показано ранее.
Ниже приведен ряд конкретных примеров воплощения изобретения, которые даны для его иллюстрации.
Примеры
Пример 1. Получение кодеинона (II; R=СН3, R1=СН3).
Готовят раствор окислителя, растворяя твердый гидроксид натрия (3,0 г) в 25 мл воды, и при охлаждении смесью лед/вода барботируют через этот раствор газообразный хлор, испаряя 2 мл жидкого хлора.
Отдельно готовят суспензию кодеина (5,0 г, 0,0168 моль) в ацетонитриле (8 мл). К суспензии добавляют раствор окислителя, поддерживая температуру реакционной массы 5-10С. Реакционную массу выдерживают при этой температуре в течение часа и затем доводят температуру до комнатной. Отделяют органический слой. К органическому слою прибавляют хлористый метилен (25 мл) и промывают полученный раствор водой (2
25мл). Раствор продукта сушат сульфатом натрия и упаривают. После перекристаллизации из этилацетата получают 4,96 г целевого продукта (Тпл=184-185
С). Выход 94,3%.
Пример 2. Получение 14-гидроксикодеинона(IV; R=СН3, R1=СН3).
К кодеинону (4,96 г; 0,0158 моль), полученному по методике, приведенной в Примере 1, прибавляют уксусный ангидрид (13,6 г; 0,158 моль) и толуол (5 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученный раствор охлаждают, разбавляют хлористым метиленом и добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия (27,72 г; 0,33 моль), поддерживая температуру реакционной массы 5-10С, доводят температуру до комнатной, отделяют органический слой, промывают его водой (2
50 мл) и сушат сульфатом натрия. Затем раствор упаривают досуха и остаток растирают с 50 мл низкокипящего петролейного эфира и фильтруют. Полученный технический диенолацетат кодеинона представляет собой осадок коричневого цвета, который без дальнейшей очистки подвергают окислению, смешивая с муравьиной кислотой (3,7 г; 0,1 моль), раствором перекиси водорода (3,87 г 30%) и водой (10 мл) и выдерживают реакционную массу при 35-40
С в течение 5 часов. Реакционную массу доводят до рН 9 аммиачной водой и экстрагируют хлористым метиленом (2
25 мл). После упаривания получают 3,55 г целевого продукта. Выход 72,0%.
Пример 3. Получение налтрексона (VII; R’=циклопропилметил, R1=H).
К 14-гидроксикодеинону (3,55 г; 0,0114 моль), полученному по методике, описанной в примере 2, помещенному в автоклав, добавляют метанол (15 мл) и палладий на угле (5%) (0,5 г) и гидрируют при 20 ати в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную массу фильтруют и упаривают. Остаток смешивают с 20 мл гексаметилдисилазана и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток гексаметилдисилазана отгоняют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана (25 мл). Полученное 14-триметилсилилокси соединение смешивают с раствором бромциана в хлороформе (10 мл 1M) и кипятят полученную смесь в течение 20 часов. Реакционную массу промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. К полученному цианпроизводному добавляют раствор уксусной кислоты (60 мл, 80%) и реакционную массу кипятят в течение 2 часов. Смесь подщелачивают 25% раствором аммиака до рН 9. Выпавший осадок отфильтровывают, добавляют хлорметилциклопропан (7,0 г), йодид калия (2,0 г) и этанол (100 мл) и реакционную массу нагревают до кипения. Реакционную массу охлаждают, подщелачивают аммиачной водой до рН 9, экстрагируют хлористым метиленом (225 мл) и сушат сульфатом натрия. Раствор охлаждают до 0-5
С и добавляют раствор трибромида фосфора в хлористом метилене (50 мл 1М), реакционную массу перемешивают при комнатной температуре, подщелачивают аммиачной водой до рН 9 и отделяют органический слой, промывают его водой (2
30 мл), сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Получают 2,17 г целевого продукта в виде основания. Выход 56,0%.
Класс C07D489/02 с атомами кислорода в положениях 3 и 6 , например морфин, морфинон
Класс C07D489/06 с гетероатомами, непосредственно присоединенными в положении 14