композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением

Формула изобретения

1. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, имеющая первый компонент, включающий в себя первую совокупность частиц, содержащих активный ингредиент и по меньшей мере один дополнительный компонент, причем каждый дополнительный компонент включает в себя дополнительную совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, причем активный ингредиент, содержащийся в первом и дополнительных компонентах, является одинаковым или разным, причем по меньшей мере одна дополнительная совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, дополнительно содержит оболочку для модифицированного высвобождения или альтернативно или дополнительно матричный материал для модифицированного высвобождения, так что эта композиция после пероральной доставки субъекту доставляет активный ингредиент или активные ингредиенты импульсным образом.

2. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1, где эта композиция содержит первый компонент и один дополнительный компонент.

3. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.2, где первый компонент включает в себя компонент с немедленным высвобождением, а дополнительный компонент представляет собой компонент с модифицированным высвобождением.

4. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.3, где компонент с модифицированным высвобождением включает в себя частицы, имеющие оболочку для модифицированного высвобождения.

5. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.3, где компонент с модифицированным высвобождением содержит матричный материал для модифицированного высвобождения.

6. Композиция по п.3, где компонент с модифицированным высвобождением содержит зависимую от рН полимерную оболочку, которая высвобождает импульс активного ингредиента из компонента с модифицированным высвобождением после некоторого периода отсрочки.

7. Композиция по п.6, где зависимая от рН полимерная оболочка содержит метакрилатные сополимеры.

8. Композиция по п.6, где зависимая от рН полимерная оболочка содержит смесь метакрилатных и аммониометакрилатных сополимеров в соотношении, достаточном для того, чтобы добиться импульса активного ингредиента из компонента с модифицированным высвобождением после некоторого периода отсрочки.

9. Композиция по п.8, где соотношение метакрилатных и аммониометакрилатных сополимеров составляет 1:1.

10. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1, где первая совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, и по меньшей мере одна дополнительная совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, содержат одинаковый активный ингредиент.

11. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1, где первая совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, содержит два или более чем два активных ингредиента.

12. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1, где по меньшей мере одна дополнительная совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, содержит два или более чем два активных ингредиента.

13. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1, где активный ингредиент включает в себя, по существу, один оптически чистый энантиомер либо рацемическую или иную смесь энантиомеров.

14. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1, где по меньшей мере один из первого и дополнительных компонентов дополнительно содержит энхансер.

15. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1, где количество активного ингредиента, содержащегося в первом и дополнительных компонентах, является одинаковым или разным.

16. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.15, где количество активного ингредиента, содержащегося в каждом компоненте, находится в диапазоне от примерно 0,1 мг - 1 г.

17. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.10, где активный ингредиент представляет собой метилфенидат или его фармацевтически приемлемую соль, его энантиомер или смесь энантиомеров, или их смеси.

18. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1, где первая и дополнительные совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, имеют разные профили растворения in vitro.

19. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1, где первый компонент представляет собой компонент с немедленным высвобождением и по меньшей мере один дополнительный компонент представляет собой компонент с модифицированным высвобождением.

20. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.19, которая в действии высвобождает, по существу, весь активный ингредиент из первой совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, перед высвобождением активного ингредиента из дополнительной совокупности частиц, содержащих активный ингредиент.

21. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1, где высвобождение активного ингредиента in vivo в субъекте имитирует высвобождение того же самого активного ингредиента in vivo, вводимого в форме двух или более чем двух доз форм активного ингредиента с немедленным высвобождением.

22. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.17, где высвобождение активного ингредиента in vivo в субъекте имитирует высвобождение того же самого активного ингредиента in vivo, вводимого в форме двух или более чем двух доз форм активного ингредиента с немедленным высвобождением.

23. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.20, где средний профиль растворения in vitro в водных средах является таким, что 50-100% активного ингредиента, содержащегося в первой совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, высвобождаются в течение четырех часов после введения этой композиции и 30-100% активного ингредиента, содержащегося в дополнительной совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, высвобождаются между четырьмя и восемью часами после введения этой композиции.

24. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.23, где средний профиль растворения in vitro в водных средах является таким, что 80-100% активного ингредиента, содержащегося в первой совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, высвобождаются в течение четырех часов после введения этой композиции, и 60-100% активного ингредиента, содержащегося в дополнительной совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, высвобождаются между четырьмя и восемью часами после введения этой композиции.

25. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1 для применения в приготовлении лекарства для лечения состояния, которое характеризуется возникновением у пациента толерантности по меньшей мере к одному активному ингредиенту, содержащемуся в этой композиции.

26. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1 для применения в приготовлении лекарства для лечения дефицита внимания.

27. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.17 для применения в приготовлении лекарства для лечения дефицита внимания.

28. Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1.

29. Твердая пероральная лекарственная форма по п.28, содержащая смесь первой и дополнительных совокупностей частиц, содержащих активный ингредиент, которой заполнены твердые желатиновые или мягкие желатиновые капсулы.

30. Твердая пероральная лекарственная форма по п.28, где первый и дополнительный компоненты по отдельности и независимо спрессованы в мини-таблетки и ими заполнены твердые или мягкие желатиновые капсулы.

31. Твердая пероральная лекарственная форма по п.28, где первый компонент спрессован в первый слой многослойной таблетки и по меньшей мере один дополнительный компонент спрессован в дополнительный слой многослойной таблетки.

32. Твердая пероральная лекарственная форма по п.28, где первый и дополнительный компоненты включены в быстро растворяющуюся лекарственную форму.

33. Твердая пероральная лекарственная форма по п.32, где быстро растворяющаяся лекарственная форма представляет собой лекарственную форму в виде быстро плавящейся таблетки.

34. Способ лечения состояния, которое характеризуется возникновением у пациента толерантности к активному ингредиенту, вводимому при лечении этого состояния, при котором вводят терапевтически эффективное количество композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1.

35. Способ лечения дефицита внимания, при котором вводят терапевтически эффективное количество композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.1.

36. Способ лечения дефицита внимания, при котором вводят терапевтически эффективное количество композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по п.17.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением. В частности, настоящее изобретение относится к композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которая в действии доставляет активный ингредиент импульсным образом. Настоящее изобретение также относится к твердой пероральной лекарственной форме, которая содержит такую композицию в виде множества частиц с контролируемым высвобождением.

Описание уровня техники

Профиль в плазме крови, связанный с введением лекарственного вещества, можно описать как "импульсный профиль", в котором наблюдаются импульсы высокой концентрации активного ингредиента, чередующиеся с промежутками низкой концентрации. Импульсный профиль, содержащий два пика, можно описать как "бимодальный". Аналогично можно сказать, что композиция или лекарственная форма, которая дает такой профиль при введении, демонстрирует "импульсное высвобождение" активного ингредиента.

Общепринятые схемы частого приема лекарства, при которых лекарственную форму с немедленным высвобождением (НВ) вводят через периодические интервалы времени, обычно вызывают импульсный профиль в плазме крови. В этом случае после введения каждой дозы НВ наблюдают пик концентрации лекарства в плазме крови с промежутками (областями низкой концентрации лекарства), проявляющимися между последовательными моментами введения. Такие схемы введения (а также полученные в результате их импульсные профили в плазме крови) имеют специфические фармакологический и терапевтический эффекты, связанные с ними. Например, считается, что период вымывания, обеспечиваемый падением концентрации активного ингредиента в плазме крови между пиками, является фактором, вносящим вклад в снижение и предотвращение толерантности у пациента к разным типам лекарств.

Многие лекарственные препараты с контролируемым высвобождением предназначены для того, чтобы осуществлять высвобождение лекарственного вещества с кинетикой нулевого порядка. Действительно, часто конкретная задача этих препаратов состоит в том, чтобы минимизировать изменение от пика к промежутку в уровнях лекарства в плазме крови, связанные с общепринятыми схемами частого приема лекарства. Однако некоторые из терапевтических и фармакологических эффектов, присущих импульсным системам, могут быть утрачены или уменьшены в результате постоянных или близких к постоянным уровням в плазме крови, достигаемым с помощью систем доставки лекарства с высвобождением, имеющим кинетику нулевого порядка. Таким образом, желательна композиция или препарат с модифицированным высвобождением, которые по существу имитируют высвобождение, свойственное схемам частого приема лекарства с НВ, в то время как необходимость частой дозировки снижена.

Типичным примером лекарства, которое может вызывать толерантность у пациентов, является метилфенидат. Метилфенидат, или метиловый эфир -фенил-2-пиперидинуксусной кислоты, представляет собой стимулятор, который действует на центральную нервную и дыхательную системы и который используют главным образом для лечения дефицита внимания. После абсорбции из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) эффекты лекарства сохраняются в течение 3-6 часов после перорального введения традиционных таблеток НВ или до приблизительно 8 часов после перорального введения препаратов с пролонгированным высвобождением. Суммарная доза обычно находится в диапазоне от 5 до 30 мг в день, в исключительных случаях повышаясь до 60 мг в день. При общепринятых схемах приема метилфенидат дают дважды в день, обычно одну дозу дают до завтрака и вторую перед ланчем. Последнюю дневную дозу предпочтительно дают за несколько часов до отхода ко сну. Побочные эффекты, связанные с лечением метилфенидатом, включают в себя бессонницу и развитие толерантности у пациента.

В WO 98/14168 (Alza Corp.) описана лекарственная форма и способ введения метилфенидата с пролонгированной и постоянно увеличивающейся скоростью. Описанная лекарственная форма включает в себя множество шариков, содержащих гидрогелевую матрицу с возрастающими количествами активного ингредиента в нем, покрытых переменными количествами материала, контролирующего скорость высвобождения. Подходящие комбинации дозы активного ингредиента и числа и толщины слоев оболочки можно подобрать так, чтобы получить профиль возрастающего высвобождения, при котором концентрация активного ингредиента в плазме крови непрерывно увеличивается в течение заданного периода времени. В отличие от настоящего изобретения, задача WO 98/14168 состоит в том, чтобы предложить лекарственную форму, а именно для того, чтобы избегать неравных уровней в крови (характеризующихся пиками и промежутками), связанных с общепринятыми способами лечения, использующими лекарственные препараты с немедленным высвобождением.

В WO 97/03672 (Chiroscience Ltd.) раскрыто, что метилфенидат проявляет терапевтический эффект, когда его вводят в форме рацемической смеси или в форме единственного изомера (такого как RR- или d-трео-энантиомер). Кроме того, в WO 97/03672 (Chiroscience Ltd.) раскрыт препарат с пролонгированным высвобождением, содержащий d-трео-метилфенидат (ДТМФ). В этом описании указано на применение композиции, содержащей оболочку, через которую проходит ДТМФ, чтобы достичь непрерывного высвобождения и достичь уровней (активного ингредиента) в сыворотке, составляющих по меньшей мере 50% С_макс в течение периода по меньшей мере 8 часов. Таким образом, этот препарат не доставляет активный ингредиент импульсным образом.

Shah et al., J. Cont. Rel. (1989) 9:169-175 раскрывает, что определенные типы эфиров гидроксипропилметилцеллюлозы, спрессованные в твердую лекарственную форму с терапевтическим агентом, могут давать бимодальный профиль высвобождения. Однако было отмечено, что в то время, как полимеры от одного поставщика дают бимодальный профиль, те же полимеры с почти идентичными характеристиками продукта, полученные из другого источника, дают не бимодальные профили высвобождения.

Giunchedi et al., Int. J. Pharm (1991) 77:177-181 раскрывают применение гидрофильного матричного многокомпонентного препарата с импульсным высвобождением кетопрофена. Giunchedi et al. описывают, что кетопрофен быстро выводится из крови после введения дозы (период полувыведения из плазмы крови 1-3 часа), и при некоторых способах лечения последовательные импульсы лекарства могут быть более полезными, чем постоянное высвобождение. Этот описанный многокомпонентный препарат включает в себя четыре идентичные гидрофильные матричные таблетки, помещенные в желатиновую капсулу. Хотя исследования in vivo показывают два пика в плазме крови, четко определенного периода вымывания нет, и различия между пиковыми и промежуточными уровнями в плазме крови малы.

Conte et al., Drug. Dev. Ind. Pharm. (1989) 15:2583-2596 и ЕР 274734 (Pharmidea Srl) описывают применение трехслойной таблетки для доставки ибупрофена последовательными импульсами. Эта трехслойная таблетка сделана из первого слоя, содержащего активный ингредиент, барьерного слоя (второго слоя) из полупроницаемого материала, который расположен между первым слоем и третьим слоем, содержащим дополнительное количество активного ингредиента. Барьерный слой и третий слой помещены в непроницаемую оболочку. Первый слой растворяется при контакте с растворяющей жидкостью, тогда как третий слой доступен только после растворения или разрушения барьерного слоя. В такой таблетке первая часть активного ингредиента должна высвобождаться немедленно. Этот подход также требует обеспечения полупроницаемого слоя между первым и третьим слоем для того, чтобы контролировать относительные скорости доставки этих двух частей активного ингредиента. Кроме того, разрушение полупроницаемого слоя ведет к неконтролируемому высвобождению второй части активного ингредиента, что может быть нежелательно.

В US 5158777 (Е.R.Squibb & Sons Inc.) раскрыт препарат, включающий в себя каптоприл в устойчивом к действию рН ядре, с высвобождением в кишечнике или с отсроченным высвобождением, комбинированный с дополнительным каптоприлом, который доступен для немедленного высвобождения после введения. Для того чтобы образовать устойчивое к действию рН ядро, используются хелатирующие агенты, такие как двухнатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, или поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80, либо в отдельности, либо в комбинации с буферным агентом. Эти композиции имеют некоторое количество каптоприла, доступного для немедленного высвобождения после перорального введения, и дополнительное количество каптоприла, стабилизированного в отношении рН, доступного для высвобождения в толстой кишке.

US 4728512, US 4794001 и US 4904476 (American Home Products Corp.) относятся к препаратам, обеспечивающим три различных способа высвобождения. Препарат содержит три группы сфероидов, содержащих активное лекарственное вещество: первая группа сфероидов не покрыта и быстро распадается при проглатывании с высвобождением первичной дозы лекарственного вещества; вторая группа сфероидов покрыта оболочкой, чувствительной к рН, чтобы обеспечить вторую дозу; третья группа сфероидов покрыта оболочкой, независимой от рН, чтобы обеспечить третью дозу. Этот препарат предназначен для того, чтобы обеспечить дополнительное высвобождение лекарственных веществ, которые подвержены интенсивному досистемному метаболизму или имеют относительно короткие периоды полувыведения.

В патенте США №5837284 (Mehta et al) раскрыта лекарственная форма метилфенидата, имеющая частицы с немедленным высвобождением и частицы с отсроченным высвобождением. Отсроченное высвобождение обеспечивается путем использования независимого от рН аммониометакрилатного полимера, комбинированного с некоторыми наполнителями.

Соответственно, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, содержащую активный ингредиент, которая в действии вызывает профиль в плазме крови, по существу сходный с профилем в плазме крови, вызываемым введением двух или более чем двух лекарственных форм НВ, даваемых последовательно.

Еще одна задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которая в действии доставляет активный ингредиент импульсным образом.

Другая задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которая по существу имитирует фармакологические и терапевтические эффекты, вызываемые введением двух или более чем двух лекарственных форм НВ, даваемых последовательно.

Другая задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которая по существу снижает или исключает развитие толерантности у пациента к активному ингредиенту этой композиции.

Другая задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, в которой первая часть активного ингредиента высвобождается немедленно при введении, а вторая часть активного ингредиента высвобождается быстро, вслед за начальным периодом отсрочки, бимодальным образом.

Другая задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которая способна высвобождать активный ингредиент бимодальным или мультимодальным образом, при котором первая часть активного ингредиента высвобождается либо немедленно, либо после периода отсрочки, чтобы обеспечить импульс высвобождения лекарства, а одна или более чем одна дополнительные части активного ингредиента высвобождаются каждая после соответствующего лаг-периода, обеспечивая дополнительные импульсы высвобождения лекарства.

Другая задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить твердые пероральные лекарственные формы, содержащие композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению.

Другая задача данного изобретения включает предоставление лекарственной формы метилфенидата для приема один раз в день, которая в действии вызывает профиль в плазме крови, по существу сходный с профилем в плазме крови, вызываемым введением двух лекарственных форм с немедленным высвобождением, даваемых последовательно, а также способ лечения дефицита внимания, основанный на введении такой лекарственной формы.

Краткое описание изобретения

Вышеуказанные задачи реализованы посредством композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, имеющей первый компонент, включающий в себя первую совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, и второй компонент, включающий в себя вторую совокупность частиц, содержащих активный ингредиент. Активный ингредиент, содержащийся в первом и втором компонентах, может быть одинаковым или разным, а частицы второго компонента, содержащие активный ингредиент, покрыты оболочкой для модифицированного высвобождения. Альтернативно или дополнительно, вторая совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, содержит также матричный материал для модифицированного высвобождения. После пероральной доставки эта композиция в действии доставляет активный ингредиент или активные ингредиенты импульсным образом.

В предпочтительном воплощении композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по этому изобретению первый компонент представляет собой компонент с немедленным высвобождением.

Оболочка для модифицированного высвобождения, наносимая на вторую совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, вызывает образование лаг-периода между высвобождением активного ингредиента из первой совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, и высвобождением активного ингредиента из второй совокупности частиц, содержащих активный ингредиент. Подобно этому, наличие матричного материала для модифицированного высвобождения во второй совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, вызывает образование лаг-периода между высвобождением активного ингредиента из первой совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, и высвобождением активного ингредиента из второй совокупности частиц, содержащих активный ингредиент. Длительность лаг-периода можно варьировать изменением состава и/или числа оболочек для модифицированного высвобождения и/или изменением состава и/или количества используемого матричного материала для модифицированного высвобождения. Таким образом, длительность лаг-периода можно варьировать таким образом, чтобы имитировать желаемый профиль в плазме крови.

Поскольку профиль в плазме крови, вызываемый композицией в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, при введении по существу сходен с профилем в плазме крови, вызываемым введением двух или более чем двух лекарственных форм НВ, даваемых последовательно, композиция в виде множества частиц с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению является особенно полезной для введения активных ингредиентов, для которых толерантность у пациента может быть проблемой. Поэтому такая композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением полезна для снижения или минимизации развития толерантности у пациента к активному ингредиенту в композиции.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения активный ингредиент представляет собой метилфенидат, а композиция в действии доставляет этот активный ингредиент бимодальным или импульсным образом. Такая композиция в действии вызывает профиль в плазме крови, который по существу имитирует такой профиль, который получают путем последовательного введения двух доз НВ, например, при типичной схеме лечения метилфенидатом.

В настоящем изобретении также предложены твердые пероральные лекарственные формы, содержащие композицию по данному изобретению.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения животного, в частности человека, которое нуждается в лечении, с использованием этого активного ингредиента, при котором вводят терапевтически эффективное количество композиции или твердой пероральной лекарственной формы по данному изобретению, чтобы обеспечить импульсное или бимодальное введение этого активного ингредиента.

Преимущества настоящего изобретения включают в себя снижение частоты введения доз, требуемого общепринятыми схемами приема множественных доз НВ, причем сохраняется польза, происходящая от импульсного профиля в плазме. Такая сниженная частота введения доз особенно полезна в отношении детей тем, что исключает потребность во введении доз посреди учебного дня, которое может как вредить пациенту, так и вызывать беспокойство для пациента. Она также имеет преимущества в смысле соблюдения пациентом приема препарата, который можно вводить со сниженной частотой. Снижение частоты введения доз, которое делается возможным благодаря использованию настоящего изобретения, должно способствовать снижению стоимости здравоохранения путем уменьшения времени, которое работники здравоохранения тратят на введение лекарственных средств. В отношении метилфенидата и других контролируемых веществ применение препаратов для введения раз в день (вместо множественных доз НВ) снижает или исключает необходимость в хранении контролируемых веществ в помещениях школ и других учреждений.

Описание чертежа

Чертеж иллюстрирует профили метилфенидата в плазме крови после перорального введения людям добровольцам следующих трех препаратов: А - 20 мг препарата метилфенидата, имеющего компонент с немедленным высвобождением, который включает в себя частицы, содержащие в сумме 10 мг метилфенидата (в соответствии с Таблицей 1 (2)), и компонент с модифицированным высвобождением, который включает в себя частицы, содержащие в сумме 10 мг метилфенидата (в соответствии с Таблицей 2 (8); частицы НВ, покрытые оболочкой до увеличения веса на 30%); Б - 20 мг препарата метилфенидата, имеющего компонент с немедленным высвобождением, который включает в себя частицы, содержащие в сумме 10 мг метилфенидата (в соответствии с Таблицей 1 (2)), и компонент с модифицированным высвобождением, который включает в себя частицы, содержащие в сумме 10 мг метилфенидата (в соответствии с Таблицей 2 (7); частицы НВ, покрытые оболочкой до увеличения веса на 30%); и Контроль -две дозы 10 мг таблеток риталина гидрохлорида (Ritalin® Hydrochloride) (HB), введенных в моменты времени 0 часов и 4 часа (в сумме введено 20 мг метилфенидата).

Подробное описание изобретения

Термин "в виде частиц", как он использован здесь, относится к такому состояния вещества, которое характеризуется наличием дискретных частиц, драже, шариков или гранул, независимо от их размера, формы или морфологии. Термин "в виде множества частиц", как он использован здесь, означает множественность дискретных или агрегированных частиц, драже, шариков, гранул или их смесей, независимо от их размера, формы или морфологии.

Термин "модифицированное высвобождение", как он использован здесь в отношении композиции по этому изобретению, или оболочки, или оболочечного материала, или как он использован в любом другом контексте, означает высвобождение, которое не является немедленным высвобождением, и охватывает контролируемое высвобождение, пролонгированное высвобождение и отсроченное высвобождение.

Термин "период отсрочки", как он использован здесь, относится к периоду времени между введением композиции и высвобождением активного ингредиента из компонента, представляющего собой частицы.

Термин "лаг-период", как он использован здесь, относится ко времени между доставкой активного ингредиента из одного компонента и последующей доставкой активного ингредиента из другого компонента.

Данное изобретение будет описано подробно в отношении метилфенидата в качестве конкретного примера активного ингредиента, особенно пригодного для приготовления композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению.

Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению может иметь более двух активных компонентов, содержащих активные ингредиенты. В этом случае высвобождение активного ингредиента из второго и дополнительных компонентов модифицировано таким образом, что существует лаг-период между высвобождением активного ингредиента из первого компонента и каждого дополнительного компонента. Число импульсов в профиле, возникающем при действии такой композиции, будет зависеть от числа компонентов, содержащих активные ингредиенты, в этой композиции. Композиция, которая содержит три компонента, содержащих активный ингредиент, вызовет возникновение трех импульсов в профиле.

В практике настоящего изобретения можно использовать любой активный ингредиент, для которого полезно комбинировать преимущества импульсного профиля в плазме крови со схемой приема лекарства с пониженной частотой. В практику по этому изобретению особенно полезно включать активные ингредиенты, у которых фармакологические и/или терапевтические эффекты улучшаются в результате наличия периода вымывания между пиками концентрации в плазме крови, такие как те активные ингредиенты, что подвержены развитию толерантности у пациента. Примеры активных ингредиентов включают в себя, но не ограничены ими, пептиды или белки, гормоны, анальгетики, агенты против мигрени, антикоагулянты, антагонисты наркотиков, хелатирующие агенты, антиангинальные агенты, химиотерапевтические агенты, седативные агенты, антинеопластические агенты, простагландины и антидиуретические агенты, лекарственные соединения, действующие на центральную нервную систему, такие как церебральные стимуляторы, например метилфенидат; активные болеутоляющие ингредиенты; алкалоиды, такие как опиаты, например морфин; сердечно-сосудистые лекарства, такие как нитраты; и агенты для лечения ревматических состояний. Также понятно значение того, что настоящее изобретение можно применять для доставки множества лекарств, которые включают в себя, но не ограничены ими, пептиды, белки или гормоны, такие как инсулин, кальцитонин, белок, регулирующий ген кальцитонина, натрийуретический белок предсердий, колониестимулирующий фактор, бетасерон, эритропоэтин (ЭПО), интерфероны, такие как -, - или -интерферон, соматропин, соматотропин, соматостатин, инсулиноподобный фактор роста (соматомедины), рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (РГЛГ), тканевый активатор плазминогена (ТАП), рилизинг-гормон гормона роста (РГГР), окситоцин, эстрадиол, гормоны роста, ацетат лейпролида, фактор VIII, интерлейкины, такие как интерлейкин-2, и их аналоги; анальгетики, такие как фентанил, суфентанил, буторфанол, бупренорфин, леворфанол, морфин, гидроморфон, гидрокодон, оксиморфон, метадон, лидокаин, бупивакаин, диклофенак, напроксен, паверин, и их аналоги; агенты против мигрени, такие как суматрипан, алкалоиды спорыньи, и их аналоги; антикоагулянты, такие как гепарин, гирудин, и их аналоги; противорвотные агенты, такие как скополамин, ондансетрон, домперидон, метоклопрамид, и их аналоги; сердечно-сосудистые агенты, антигипертензивные агенты и сосудорасширяющие агенты, такие как дилтиазем, клонидин, нифедипин, верапамил, изосорбид-5-мононитрат, органические нитраты, агенты, применяемые при лечении заболеваний сердца, и их аналоги; седативные агенты, такие как бензодиазепины, фенотиазины, и их аналоги; хелатирующие агенты, такие как дефероксамин, и их аналоги; антидиуретические агенты, такие как десмопрессин, вазопрессин, и их аналоги; антиангинальные агенты, такие как нитроглицерин, и их аналоги; антинеопластические агенты, такие как фторурацил, блеомицин, и их аналоги; простагландины и их аналоги; химиотерапевтические агенты, такие как винкристин, и их аналоги.

Активный ингредиент в каждом компоненте может быть одинаковым или разным. Например, композиция, в которой первый компонент содержит первый активный ингредиент, а второй компонент содержит второй активный ингредиент, может быть желательной для комбинированных способов лечения. В действительности, в один и тот же компонент можно включать два или более чем два активных ингредиента, когда эти активные ингредиенты совместимы друг с другом. Лекарственное вещество, присутствующее в одном из компонентов композиции, может быть дополнено например энхансером или сенсибилизирующим соединением в другом компоненте этой композиции для того, чтобы модифицировать биодоступность или терапевтический эффект лекарственного вещества.

Термин "энхансер", как он использован здесь, относится к соединению, которое способно усиливать абсорбцию и/или биодоступность активного ингредиента путем стимуляции его прохождения через желудочно-кишечный тракт у животного, такого как человек. Энхансеры включают в себя, но не ограничены ими, жирные кислоты со средней цепью; соли, сложные эфиры, их эфиры и производные, в том числе глицериды и триглицериды; неионные поверхностно-активные агенты, такие как те, что можно получать с помощью реакции этиленоксида с жирной кислотой, жирным спиртом, алкилфенолом, или сорбитаном, или эфиром жирной кислоты и глицерина; ингибиторы цитохрома Р450; ингибиторы Р-гликопротеина и тому подобное, а также смеси двух или более чем двух этих агентов.

Доля активного ингредиента, содержащегося в каждом компоненте, может быть одинаковой или разной в зависимости от желаемой схемы приема лекарства. Активный ингредиент может присутствовать в первом компоненте индивидуально или в комбинации с активным ингредиентом (или активными ингредиентами) во втором компоненте в любом количестве, достаточном для того, чтобы вызывать терапевтический эффект. Активный ингредиент (или активные ингредиенты), когда это подходит, могут присутствовать либо в форме одного по существу оптически чистого энантиомера, либо как рацемическая или иная смесь энантиомеров. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в композиции в количестве от 0,1 до 500 мг, предпочтительно в количестве от 1 до 100 мг. Когда активным ингредиентом является метилфенидат, он предпочтительно присутствует в первом компоненте в количестве от 0,5 до 60 мг, более предпочтительно этот активный ингредиент присутствует в первом компоненте в количестве от 2,5 до 30 мг. Активный ингредиент присутствует в последующих компонентах в количестве в пределах диапазона, который сходен с тем, что предписан для первого компонента.

Характеристики времени высвобождения для высвобождения активного ингредиента из каждого компонента можно варьировать, модифицируя состав каждого компонента, в том числе модифицируя любой эксципиент или любую оболочку, какие могут иметься. В частности, высвобождение активного ингредиента можно контролировать, меняя состав и/или количество оболочек на частицах с модифицированным высвобождением, если такая оболочка имеется. Если присутствует более чем один компонент с модифицированным высвобождением, оболочка для модифицированного высвобождения для каждого из этих компонентов может быть одинаковой или разной. Аналогично, когда модифицированному высвобождению способствуют путем включения матричного материала для модифицированного высвобождения, высвобождение активного ингредиента можно контролировать путем выбора и количества используемого матричного материала для модифицированного высвобождения. Оболочка для модифицированного высвобождения может присутствовать в каждом компоненте в любом количестве, которое достаточно для того, чтобы достичь желаемого периода отсрочки для каждого конкретного компонента. Оболочка для модифицированного высвобождения может присутствовать в каждом компоненте в любом количестве, которое достаточно для того, чтобы достичь желаемого лаг-периода между компонентами.

Лаг-период или период отсрочки для высвобождения активного ингредиента из каждого компонента также можно варьировать, модифицируя состав каждого из компонентов, в том числе модифицируя любые эксципиенты и оболочки, какие могут иметься. Например, первый компонент может быть компонентом с немедленным высвобождением, в котором активный ингредиент высвобождается по существу немедленно после введения. Альтернативно, первый компонент может быть, например, компонентом с немедленным отсроченным по времени высвобождением, в котором активный ингредиент высвобождается по существу немедленно после некоторого периода отсрочки. Второй компонент может быть, например, компонентом с немедленным отсроченным по времени высвобождением, как только что описано, или, альтернативно, компонентом с пролонгированным отсроченным по времени высвобождением, или компонентом с продолжительным высвобождением, в котором активный ингредиент высвобождается контролируемым образом в течение продолжительного периода времени.

Как должно быть понятно специалисту в данной области техники, точный характер кривой концентрации в плазме крови будет зависеть от влияния комбинации всех только что описанных факторов. В частности, лаг-период между доставкой (и, таким образом, началом действия) активного ингредиента в каждом компоненте можно контролировать, варьируя состав и оболочку (если она есть) каждого из компонентов. Таким образом, варьированием состава каждого компонента (в том числе количеством и природой активного(ых) ингредиента(ов)) и варьированием лаг-периода можно получать многочисленные профили высвобождения и плазмы крови. В зависимости от длительности лаг-периода между высвобождением активного ингредиента из каждого компонента и природы высвобождения из каждого компонента (то есть немедленное высвобождение, пролонгированное высвобождение и так далее) импульсы профиля в плазме крови могут быть хорошо разделены и представлять собой четко определенные пики (например, когда лаг-период длинный), или импульсы могут быть в какой-то степени перекрывающимися (например, когда лаг-период короткий).

В предпочтительном воплощении композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению имеет компонент с немедленным высвобождением и по меньшей мере один компонент с модифицированным высвобождением, причем компонент с немедленным высвобождением включает в себя первую совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, а компоненты с модифицированным высвобождением включают в себя вторую и дополнительные совокупности частиц, содержащих активный ингредиент. Второй и дополнительные компоненты с модифицированным высвобождением могут содержать оболочку для контролируемого высвобождения. Дополнительно или альтернативно, второй и дополнительные компоненты с модифицированным высвобождением могут содержать матричный материал для модифицированного высвобождения. В действии введение такой композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, например имеющей единственный компонент с модифицированным высвобождением, приводит в результате к характерным импульсным уровням концентрации активного ингредиента в плазме крови, причем компонент композиции с немедленным высвобождением вызывает первый пик профиля в плазме крови, а компонент с модифицированным высвобождением вызывает второй пик профиля в плазме крови. Воплощения данного изобретения, содержащие более чем один компонент с модифицированным высвобождением, вызывают дополнительные пики профиля в плазме крови.

Такой профиль в плазме крови, вызываемый введением единицы однократной лекарственной формы, является преимуществом, когда желательно доставить два (или более чем два) импульса активного ингредиента без необходимости введения двух (или более чем двух) единиц лекарственной формы. Кроме того, в случае некоторых заболеваний иметь такой бимодальный профиль в плазме особенно полезно. Например, типичная схема приема при лечении метилфенидатом состоит из введения двух доз препарата с немедленным высвобождением, даваемых с промежутком четыре часа. Обнаружено, что такая разновидность схемы приема лекарства является терапевтически эффективной и широко используется. Профиль в плазме крови, вызываемый такой схемой введения, проиллюстрирован кривой "Контроль" на чертеже. Как упомянуто ранее, развитие толерантности у пациента является нежелательным эффектом, который иногда связан с лечением метилфенидатом. Считают, что промежуток, имеющийся в профиле в плазме крови, между двумя пиками концентрации в плазме крови полезен для снижения развития толерантности у пациента благодаря тому, что обеспечивается период вымывания активного ингредиента. Системы доставки лекарства, которые обеспечивают доставку активного ингредиента с кинетикой нулевого порядка или псевдонулевого порядка, не способствуют этому процессу вымывания.

Любой материал оболочки, который желательным образом модифицирует высвобождение активного ингредиента, может быть использован. В частности, материалы оболочки, которые пригодны для применения в практике по данному изобретению, включают в себя, но не ограничены ими, такие полимерные материалы оболочки, как фталат ацетата целлюлозы, трималеат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, сополимеры аммониометакрилата, такие как те, что имеются в продаже под торговой маркой Eudragit® RS и RL, сополимеры полиакриловой кислоты и полиакрилатные и метакрилатные сополимеры, такие как те, что есть в продаже под торговой маркой Eudragit® S и L, поливинилацетальдиэтиламиноацетат, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак; гидрогели и материалы, образующие гель, такие как карбоксивиниловые полимеры, альгинат натрия, натрий-кармеллоза, кальций-кармеллоза, карбоксиметилнатриевый крахмал, поливиниловый спирт, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, желатин, крахмал и поперечно-сшитые полимеры на основе целлюлозы, у которых степень поперечного сшивания достаточно низка, чтобы способствовать адсорбции воды и расширению полимерной матрицы; гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поперечно-сшитый крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, хитин, аминоакрил-метакрилатный сополимер (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), пуллулан, коллаген, казеин, агар, гуммиарабик, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, (набухающие гидрофильные полимеры) поли(гидроксиалкилметакрилат) (мол. масса от 5000 до 5000000), поливинилпирролидон (мол. Масса от 10000 до 360000), анионные и катионные гидрогели, поливиниловый спирт, имеющий низкий остаточный ацетат, набухающая смесь агара и карбоксиметилцеллюлозы, сополимеры малеинового ангидрида и стирола, этилена, пропилена или изобутилена, пектин (мол. масса от 30000 до 300000), полисахариды, такие как агар, гуммиарабик, карайя, трагакант, альгины и гуар, полиакриламиды, полиэтиленоксиды Polyox® (мол. масса от 100000 до 5000000), акрилатные полимеры AquaKeep®, диэфиры полиглюкана, поперечно-сшитый поливиниловый спирт и поли-N-винил-2-пирролидон, крахмальный гликолят натрия (например Explotab®; Edward Mandell С. Ltd.); гидрофильные полимеры, такие как полисахариды, метилцеллюлоза, натрий- или кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, нитроцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, эфиры целлюлозы, полиэтиленоксиды (например Polyox®, Union Carbide), метилэтилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, бутират целлюлозы, пропионат целлюлозы, желатин, коллаген, крахмал, мальтодекстрин, пуллулан, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, полиакриламид, полиакриловая кислота, сополимеры метакриловой кислоты или метакриловая кислота (например, Eudragit®, Rohm & Haas), другие производные акриловой кислоты, эфиры сорбитана, природные смолы, лецитины, пектин, альгинаты, альгинат аммония, альгинаты натрия, кальция, калия, альгинат пропиленгликоля, агар и смолы, такие как гуммиарабик, карайя, из плодов рожкового дерева, трагакант, из ирландского мха, гуар, ксантан, склероглюкан и их смеси и сочетания. Как должно быть понятно специалисту, к оболочке можно добавлять эксципиенты, такие как пластификаторы, смазывающие вещества, растворители и тому подобное. Подходящие пластификаторы включают в себя, например, ацетилированные моноглицериды, бутилфталилбутилгликолят, дибутилтартрат, диэтилфталат, диметилфталат, этилфталилэтилгликолят, глицерин, пропиленгликоль, триацетин, цитрат, трипропионин, диацетин, дибутилфталат, ацетилмоноглицерид, полиэтиленгликоли, касторовое масло, триэтилцитрат, многоатомные спирты, глицерин, ацетатные эфиры, триацетат глицерина, ацетилтриэтилцитрат, дибензилфталат, дигексилфталат, бутилоктилфталат, диизононилфталат, бутилоктилфталат, диоктилазелат, эпоксидированный таллат, триизооктилтримеллитат, диэтилгексилфталат, ди-н-октилфталат, ди-изо-октилфталат, ди-изо-децилфталат, ди-н-ундецилфталат, ди-н-тридецилфталат, три-2-этилгексилтримеллитат, ди-2-этилгексиладипат, ди-2-этилгексилсебацинат, ди-2-этилгексилазелат, дибутилсебацинат.

Когда компонент с модифицированным высвобождением содержит матричный материал для модифицированного высвобождения, можно применять любой подходящий матричный материал для модифицированного высвобождения или подходящие комбинации матричных материалов для модифицированного высвобождения. Такие материалы известны специалисту в данной области техники. Термин "матричный материал для модифицированного высвобождения", как он использован здесь, включает в себя гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры и их смеси, которые способны модифицировать высвобождение диспергированного в них активного ингредиента in vitro или in vivo. Матричные материалы для модифицированного высвобождения, подходящие для практики по настоящему изобретению, включают в себя, но не ограничены ими, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксиалкилцелюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленоксид, алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза и этилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, ацетат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы, фталат ацетата целлюлозы, триметиллат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, полиалкилметакрилаты, поливинилацетат и их смеси.

Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению может быть включена в любую подходящую лекарственную форму, которая способствует высвобождению активного ингредиента импульсным образом. В типичном случае эта лекарственная форма может быть смесью различных совокупностей частиц, содержащих активный ингредиент, составляющих компоненты с немедленным высвобождением и модифицированным высвобождением, причем этой смесью заполняют подходящие капсулы, такие как твердые или мягкие желатиновые капсулы. Альтернативно, различные индивидуальные совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, можно спрессовать (возможно с дополнительными эксципиентами) в мини-таблетки, которыми можно в дальнейшем заполнять капсулы в подходящем соотношении. Другой подходящей лекарственной формой является такая лекарственная форма, которая представляет собой многослойные таблетки. В этом случае первый компонент композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением можно спрессовать в один слой, а затем добавить второй компонент в качестве второго слоя многослойной таблетки. Эти совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, которые составляют композицию по данному изобретению, можно далее включать в быстро растворяющиеся лекарственные формы, такие как шипучие лекарственные формы или быстро плавящиеся лекарственные формы.

Композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере две совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, имеющих разные профили растворения in vitro.

Предпочтительно, композиция по этому изобретению и твердые пероральные лекарственные формы, содержащие эту композицию, в действии высвобождают активный ингредиент таким образом, что по существу весь активный ингредиент, содержащийся в первом компоненте, высвобождается преимущественно до высвобождения активного ингредиента из второго компонента. Когда первый компонент, например, содержит компонент НВ, предпочтительно, чтобы высвобождение активного ингредиента из второго компонента было отсрочено до тех пор, пока не будет высвобожден по существу весь активный ингредиент в компоненте НВ. Высвобождение активного ингредиента из второго компонента может быть отсрочено, как подробно описано выше, посредством использования оболочки для модифицированного высвобождения и/или матричного материала для модифицированного высвобождения.

Когда желательно минимизировать толерантность у пациента посредством предложения схемы приема лекарства, которая способствует вымыванию первой дозы активного ингредиента из системы пациента, более предпочтительно, чтобы высвобождение активного ингредиента из второго компонента было отсрочено до тех пор, пока не высвободится по существу весь активный ингредиент, содержащийся в первом компоненте, и далее было отсрочено до тех пор, пока по меньшей мере часть активного ингредиента, высвободившегося из первого компонента, не будет выведена из системы пациента. В предпочтительном воплощении высвобождение активного ингредиента из второго компонента этой композиции в действии по существу, если не полностью, отсрочено на период по меньшей мере около двух часов после введения этой композиции.

Когда активным ингредиентом является метилфенидат, высвобождение активного ингредиента из второго компонента этой композиции в действии по существу, если не полностью, отсрочено на период по меньшей мере около четырех часов, предпочтительно около четырех часов, после введения этой композиции.

В следующих примерах все процентные соотношения являются весовыми, если не указано иначе. Термин "очищенная вода", как он использован во всех примерах, относится к воде, которая была очищена путем пропускания ее через систему фильтрации воды.

Пример 1. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, содержащая метилфенидат.

Композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению, содержащую компонент с немедленным высвобождением и компонент с модифицированным высвобождением и содержащую метилфенидат в качестве активного ингредиента, получают следующим образом.

(а) Компонент с немедленным высвобождением

Раствор метилфенидата-НСl (рацемическая смесь 50:50) получают в соответствии с любым препаратом, приведенным в Таблице 1. Затем раствор метилфенидата наносят на неоднородные зерна до уровня примерно 16,9% увеличения веса твердых веществ, например, используя аппарат для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK) с формированием частиц НВ компонента с немедленным высвобождением

(б) Компонент с модифицированным высвобождением

Частицы с замедленным высвобождением, содержащие метилфенидат, получают путем нанесения покрытия на частицы с немедленным высвобождением в соответствии с вышеприведенным Примером 1(а) с помощью раствора для нанесения покрытия для модифицированного высвобождения, как подробно описано в Таблице 2. Частицы с немедленным высвобождением покрывают оболочкой, варьируя уровни вплоть до примерно 30% увеличения веса, используя, например, аппарат с псевдоожиженным слоем.

(в) Тестирование растворения

Независимые от рН покрытые оболочкой компоненты от (1) до (5) Таблицы 2 тестируют in vitro в аппарате USP Type 1 (100 об/мин) в соответствии со следующим протоколом: образец помещают в 0,01 н HCl (900 мл) при рН 2,0 и 37С для всех моментов отбора проб.

Зависимые от рН покрытые оболочкой компоненты от (6) до (8) Таблицы 2 тестируют in vitro в аппарате USP Type 1 (100 об/мин) в соответствии с модифицированной версией метода Фармакопеи США для защиты в кишечнике (USP 23, 1995, р.1795): образец помещают на 2 часа в 0,01 н HCl и затем переносят в фосфатный буфер с рН 6,8 для остальных моментов отбора проб.

Компоненты НВ изготавливали с использованием трех различных размеров неоднородных зерен, имеющих размеры диаметров 0,5-0,6; 0,6-0,71 и 0,71-0,85 мм, соответственно. Было обнаружено, что частицы НВ, образованные путем нанесения покрытия на неоднородные зерна с диаметрами 0,5-0,6; 0,6-0,71 и 0,71-0,85 мм, в водной среде высвобождают 100% активного ингредиента в течение 20 минут.

Данные по растворению для компонентов с модифицированным высвобождением, полученных в соответствии с приведенным выше Примером 1(б), показаны в таблицах от 3(а) до 3(в). Эти данные показывают, что характеристики высвобождения компонента с модифицированным высвобождением можно варьировать, изменяя состав и толщину нанесенного покрытия.

(г) Инкапсуляция частиц с немедленным и замедленным высвобождением

Частицы с немедленным и замедленным высвобождением, полученные в соответствии с вышеприведенными Примерами 1(а) и (б), были инкапсулированы в твердые желатиновые капсулы размера 2 до общей концентрации дозы 20 мг, используя, например, аппарат для инкапсуляции Bosch GKF 4000S. Общая концентрация дозы в 20 мг метилфенидата была составлена из 10 мг компонента с немедленным высвобождением и 10 мг компонента с модифицированным высвобождением.

Таблица 4 показывает профили растворения для двух композиций в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, полученных с использованием раствора для нанесения покрытия для немедленного высвобождения, приведенного в Таблице 1 (2), и растворов для нанесения покрытия для модифицированного высвобождения, приведенных в Таблице 2 (7) и (8). Эти результаты показывают, что примерно 50% активного ингредиента, представляющего собой метифенидат-HCl, высвобождалось в течение первого получаса, причем высвобождение из компонента с модифицированным высвобождением было отсрочено примерно на четыре часа.

Профили растворения, приведенные в Таблице 4, показывают, что композиции, содержащие компоненты, покрытые рН-зависимой оболочкой, высвобождают активный компонент, представляющий собой метилфенидат, импульсным образом. Первый импульс имеет место в пределах 1 часа, с последующей областью плато, где высвобождение дополнительных количеств активного ингредиента подавлено. В свою очередь, вслед за областью плато следует второй импульс высвобождения активного ингредиента, как показывает увеличение концентрации лекарства, начиная от четырех часов и далее.

Пример 2. Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, содержащая метилфенидат.

Содержащую метилфенидат композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению, имеющую компонент с немедленным высвобождением и компонент с модифицированным высвобождением, который имеет матричный материал для модифицированного высвобождения, получают в соответствии с препаратами, показанными в Таблице 5 (а) и (б).

(д) Высвобождение in vivo

В биологическом перекрестном исследовании на людях крепким здоровым людям добровольцам вводили дозы композиций по настоящему изобретению, содержащие 20 мг метилфенидата-HCl, с целью сравнения биодоступности метилфенидата-HCl в этих композициях в сравнении с риталином (Ritalin®, Novartis; 10 мг, вводимые дважды с интервалом 4 часа). Фармакокинетическая оценка была основана на уровнях метилфенидата в плазме крови, измеренных посредством отбора образцов крови через регулярные интервалы времени вплоть до 48 часов после введения. Образцы крови отбирали также для скрининга до и после исследования.

Если обратиться теперь к чертежу, то профили в плазме крови, обозначенные "А" (модифицированный компонент содержит частицы НВ, покрытые оболочкой согласно Таблице 2 (8) при уровне 30%) и "Б" (модифицированный компонент содержит частицы НВ, покрытые оболочкой согласно Таблице 2 (7) при уровне 30%), соответствуют концентрациям метилфенидата в плазме крови, наблюдаемым у людей добровольцев после перорального введения композиций в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, получаемых в соответствии с Примером 1. В обоих случаях профили в плазме крови качественно сходны с контролем, который типичен для лечения известными в уровне техники способами лечения (обозначен на чертеже как "Контроль") и который состоит из двух доз Ritalin®, даваемых последовательно с промежутком 4 часа.

Для композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению, которая получена в соответствии с вышеприведенным Примером 1, первый пик профиля в плазме крови, вызванный компонентом с немедленным высвобождением, сходен в отношении С_макс и ширины пика с пиком, вызванным первой дозой Ritalin® в контрольном профиле. Профиль А показывает, что характеристика промежутка при общепринятом введении дважды в день (примером чему является контрольный профиль) имитируется посредством композиции, полученной согласно этому изобретению. Профиль Б также демонстрирует значительное падение концентрации в плазме крови после начального пика. У обеих композиций в виде множества частиц с модифицированным высвобождением эффект компонента с модифицированным высвобождением состоит в том, чтобы увеличивать концентрации в плазме крови через четыре часа после введения, что приводит в результате ко второму пиковому уровню. Этот наблюдаемый эффект снова имитирует контроль.

Из чертежа ясно, что эти композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, полученные согласно настоящему изобретению, имитируют типичное лечение дважды в день (представленное контролем) в отношении профиля в плазме крови, достигаемого при введении. Такое высвобождение метилфенидата in vivo из композиций по этому изобретению было достигнуто без какой-либо потери биодоступности в сравнении с Ritalin®, дозы которого вводят дважды в день.

В отдельном исследовании 34 детям с дефицитом внимания, вводили дозы композиций с 20 мг метилфенидата-НСl по настоящему изобретению. Моделированием обстановки в классе пользовались для того, чтобы сравнить препараты А и Б (соответствующие препаратам А и Б, описанным выше) с плацебо. В течение 9 часов проводили фармакодинамические оценки, в которых оценивали внимание и поведение, что определяли по шкале SCAMP и функциональному результату, который определяли по числу решаемых математических задач и по числу правильных ответов. Каждый препарат продемонстрировал статистическое отличие от плацебо во всех определениях эффективности. Индивидуальные показатели эффективности продемонстрировали, что препараты А и Б оказались сходными в отношении поведения. В отношении внимания и функционального результата дети, принимающие препарат А, оказались более сосредоточенными на имеющемся задании и между 4 и 6 часами решали больше математических задач и более быстро, чем дети, которые принимали препарат Б.

Настоящее изобретение не ограничено в объеме конкретными описанными здесь воплощениями. Различные модификации этого изобретения в дополнение к тем, что описаны здесь, будут очевидны специалисту в данной области техники из описания изобретения и формулы изобретения.