соединение, фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль, где пунктирная линия означает необязательную двойную связь;

X¹ означает R⁵-(С₁-С₁₂)алкил, R⁶-(С₃-С₁₂)циклоалкил, R⁷-фенил, R⁸-гетероарил из группы, включающей R⁸-фуранил, R⁸-тиенил, R⁸-пиридил, R⁸-тиазолил и R⁸-1H-индолил;

X² означает -СНО, -CN, -(СН₂)_vОR¹³, -(CH₂)_vNR²¹R²² или -(CH₂)_vNHC(O)R²¹ группу, где v равно нулю или 1,

или X¹ означает

X² означает водород или X¹ и X² вместе образуют спирогруппу формулы

m = 1;

р = 0;

Q означает -СН₂- или -О-;

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород и (С₁-С₆)алкил, или R² и R⁴ вместе могут образовать алкиленовый мостик из 1-3 атомов углерода;

R⁵ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, морфолинил, тетрагидрофурил, R⁷-фенил, R¹⁰-пирролидинил, -NR¹⁹R²⁰ и -OR¹³;

R⁶ означает водород;

R⁷ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, -CN, -СF₃, -OR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -NR¹⁹R²⁰, -(С₁-С₆)алкил-NR¹⁹R²⁰, -SR¹⁹, -COOR¹⁹, -COR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-NНСООС(СН₃)₃, -(С₁-С₆)алкил-NНСОСF₃, -(С₁-С₆)алкил-NНSO₂-(С₁-С₆)алкил, или

где f = 1;

R⁸ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород и (С₁-С₆)алкил;

R⁹ означает галоген или -OR¹⁹,

R¹⁰ означает -OR¹⁹,

R¹¹ независимо выбран из группы, включающей Н, R⁵-(C₁-C₆)aлкил, -(С₁-С₆)алкил(С₃-С₁₂)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-NR¹⁹R²⁰, -(С₁-С₆)алкил-СООR¹⁸, -(С₃-С₆)алкенил, -(С₃-С₆)алкинил и

где q равно от 2 до 4 и а равно 1 или 2;

R¹² означает Н или -OR¹⁹;

R¹³ означает Н или (С₁-С₆)алкил;

R¹⁷ означает R⁷-фенил;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₁₂)циклоалкил, фенил или фенил(С₁-С₆)алкил;

R²¹ независимо выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₁₂)циклоалкил, (С₃-С₁₂)циклоалкил -(С₁-С₆)алкил, тиенил, -(С₁-С₆)алкил-пиперидил, R⁷-фенил, R⁷-фенил(С₁-С₆)алкил, фурил-(С₁-С₁₂)алкил, R⁸-тиeнил(С₁-С₁₂)aлкил, пиридил-(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-NR¹⁹R²⁰ и -(С₁-С₆)алкил-SR¹⁹;

R²² независимо выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₁₂)циклоалкил, (С₃-С₁₂)циклоалкил -(С₁-С₆)алкил, фурил, пиридил, -(С₁-С₆)алкил-пиперидил, R⁷-фeнил, R⁷-фeнил(С₁-С₆)aлкил, фурил-(С₁-С₁₂)алкил, R⁸-тиeнил(С₁-С₁₂)aлкил, пиридил-(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -(С₁-С₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ и -(С₁-С₆)алкил-SR¹⁹;

Z¹ означает R⁷-фенил;

Z² означает R⁷-фенил; Z³ означает водород; или Z¹, Z² и Z³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу

где r равно 1 или 2; w и u равны 0-2 при условии, что сумма w и u равна 2; и кольцо А представляет собой конденсированное фенильное кольцо;

R²³ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н и (С₁-С₆)алкил,

R²⁴ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, -OR¹⁹ и галоген;

R²⁶ независимо выбран из группы, включающей Н и (С₁-С₆)алкил;

при условии, что, если X¹ означает

или X¹ и X² вместе означают

и Z¹ означает R⁷-фенил и Z² означает R⁷-фенил, то, по меньшей мере, один остаток R⁷ означает галоген или (С₁-С₆)алкил;

при условии, что, если Z¹, Z² и Z³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют

и X¹ и X² вместе означают

то R¹¹ означает (C₁-C₆)алкил-NR¹⁹R²⁰ или

при условии, что, если R² и R⁴ образуют алкиленовый мостик, то Z¹, Z² и Z³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, не означают

2. Соединение по п.1, у которого и Z¹, и Z² означают R⁷-фенил.

3. Соединение по п.1, у которого R⁷ выбран из группы, включающей (C₁-C₆)aлкильную и галогенидную группу.

4. Соединение по п.1, у которого X¹ означает R⁷-фенил, а X² означает группу ОН или -NС(O)R²¹.

5. Соединение по п.1, у которого X¹ означает

и X² означает водород.

6. Соединение по п.5, у которого R¹² означает водород, a R¹¹ означает (C₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил(С₃-С₁₂)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹ или -(С₁-С₆)алкил-NR¹⁹R²⁰.

7. Соединение по п.1, у которого X¹ и X² вместе образуют спироциклическую группу,

8. Соединение по п.7, у которого m равно 1, R¹⁷ означает фенил и R¹¹ означает -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹ или -(С₁-С₆)алкил-NR¹⁹R²⁰.

9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами агониста ноцицептинового рецептора ORL-1, содержащая эффективное с терапевтической точки зрения количество соединения по п.1 в комбинации с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем.

Описание изобретения к патенту

Путем модельных исследований на животных показано, что ноцицептиновый рецептор ORL-1 участвует в модуляции боли. ORL-1 (ноцицептиновый рецептор) был обнаружен в виде "рецептора опиоидного типа с неизвестным сродством", т.е. рецептора, лиганды которого неизвестны. Ноцицептиновый рецептор - это рецептор, связанный с G-белком. Хотя по структуре он очень сходен с тремя классическими опиоидными рецепторами, т.е. с мишенями традиционных анальгетиков, он не активируется эндогенными опиоидами. Аналогичным образом, эндогенные опиоиды не активируют ноцицептиновый рецептор. Как и классические опиоидные рецепторы, ноцицептиновые рецепторы широко распространены в центральной нервной системе.

Ноцицептин был открыт в конце 1995 г. и было показано, что имеется эндогенный пептидный лиганд, который активирует ноцицептиновый рецептор. Данные, приведенные в первых публикациях, свидетельствовали о том, что ноцицептин и его рецептор являются частью нового открытого пути, участвующего в восприятии болевого раздражения. Дальнейшие исследования, выполненные в нескольких лабораториях, показали, что при интраспинальном введении грызунам ноцицептин является анальгетиком. Эффективность ноцицептина близка к эффективности эндогенных опиоидных пептидов. Последние данные показывают, что при введении непосредственно в мозг грызунов ноцицептин действует как анксиолитик. При исследования стандартных моделей состояния тревоги на животных эффективность ноцицептина была сходна с обнаруживаемой для классических бензодиазепиновых анксиолитиков. Это данные показывают, что небольшая молекула агониста ноцицептинового рецептора может обладать значительной анальгетической или анксиолитической активностью.

Дополнительные последние данные (Rizzi, et. al, Life Sci., 64, (1999), р. 157-163) показали, что активация ноцицептиновых рецепторов на изолированных бронхах морских свинок ингибирует тахикинергическое неадренергическое-нехолинергическое сокращение, указывая на то, что агонисты рецепторов ноцицептина можно использовать при лечении астмы. Также сообщали (Ciccocioppo et. al, Psyschopharmacology. 141 (1999), р. 220-224), что ноцицептин уменьшает полезные свойства этанола у крыс msP, привыкших к алкоголю, указывая на то, что введение ноцицептина может оказаться полезным при лечении злоупотребления алкоголем. В ЕР 856514 раскрыты замещенные в положение 8 производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она как агонисты и/или антагонисты орфанина FQ, (т.е. ноцицептина), применимые для лечения различных расстройств, включая депрессию; аналогичное применение находят производные 2-оксоимидазола, раскрытые в WО 98/54168, Ранее в US 3318900 описаны бензимидазолилпипередины, имеющие анальгетическую активность.

Использование сильнодействующих болеутоляющих препаратов, таких как традиционные опиоиды, например морфин, сопряжено со значительными побочными эффектами. Важные с клинической точки зрения побочные эффекты включают толерантность, физическую зависимость, угнетение дыхания и ослабление перистальтики желудочно-кишечного тракта. Для многих пациентов, в особенности тех, которых постоянно лечат опиоидами, например пациентов, страдающих раком, эти побочные эффекты ограничивают назначаемую дозу опиоида. Клинические данные показывают, что более чем у трети пациентов, страдающих раком, наблюдаются боли, которые плохо снимаются имеющимися препаратами. Данные, полученные для ноцицептина, указывают на его возможные преимущества по сравнению с опиоидами. При постоянном приеме ноцицептин в отличие от морфина не вызывает привыкания у грызунов. Кроме того, постоянное лечение морфином не приводит к перекрестной толерантности по отношению к ноцицептину; это показывает, что указанные препараты характеризуются разными путями воздействия.

Вследствие проявляющегося в настоящее время интереса к задачам устранения боли полезным вкладом в эту область техники явились бы дополнительные соединения, применимые для модификации воздействия ноцицептина, являющиеся природными лигандами для ORL-1 и по этой причине пригодные для лечения боли и состояния тревоги. Такой вклад и вносит настоящее изобретение.

Краткое содержание изобретения

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, представляют собой вещества формулы I

или их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли или сольваты,

где пунктирная линия означает необязательную двойную связь;

X¹ означает R⁵-(С₁-С₁₂)алкильную, R⁶-(С₃-С₁₂)циклоалкильную, R⁷-арильную, R⁸-гетероарильную или R¹⁰-(С₃-С₇)гетероциклоалкильную группу;

X² означает -СНО, -CN, -NHC(=NR²⁶)NHR²⁶, -CH(=NOR²⁶), -NHOR²⁶, R⁷-арильную, R⁷-apил(C₁-C₆)aлкильнyю, R⁷-apил(C₁-C₆)aлкeнильнyю, R⁷-apил(C₁-C₆)aлкинильнyю, -(CH₂)_vOR¹³, -(CH₂)_vCOOR²⁷, -(CH₂)_vCONR¹⁴R^L5, -(CH₂)_vNR²¹R²² или -(CH₂)_vNHC(O)R²¹ группу, где v равно нулю, 1, 2 или 3;

или X¹ означает

и X² означает водород;

или X¹ и X² совместно образуют спиро-группу формулы

m равно 1 или 2;

n равно 1, 2 или 3 при условии, что, если п равно 1, то R¹⁶ или R¹⁷ означает C(O)R²⁸;

р равно 0 или 1;

Q означает -СН₂-, -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR¹⁷-;

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород и (C₁-С₆)алкильную группу, или (R¹ и R⁴), или (R² и R³), или (R¹ и R³), или (R² и R⁴) совместно могут образовать алкиленовый мостик из 1-3 атомов углерода;

R⁵ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, R⁷-арильную, R⁶-(С₃-С₁₂)циклоалкильную, R⁸-гетероарильную, R¹⁰-(C₃-С₇)гетероциклоалкильную, -NR¹⁹R²⁰, -OR¹³ и -S(O)_0-2R¹³ группы;

R⁶ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкильную, R⁷-арильную, -NR¹⁹R²⁰, -OR¹³ и -SR¹³ группы;

R⁷ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галогенидную, (С₁-С₆)алкильную, R²⁵-арильную, (С₃-С₁₂)циклоалкильную, -CN, -СF₃, -OR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -ОСF₃, -NR¹⁹R²⁰, -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰, -NHSO₂R¹⁹, -SO₂N(R²⁶)₂, -SO₂R¹⁹, -SOR¹⁹, -SR¹⁹, -NO₂, -CONR¹⁹R²⁰, -NR²⁰COR¹⁹, -COR¹⁹, -СОСF₃, -OCOR¹⁹, -OCO₂R¹⁹, -COOR¹⁹, -(C₁-C₆)aлкил-NHCOOC(CH₃)₃, -(C₁-С₆)алкил-NНСОСF₃, -(C₁-C₆)aлкил-NHSO₂-(C₁-C₆)aлкильую,-(С₁-С₆)алкил-NHCONH-(C₁-C₆)алкильную группы или

где f равно от 0 до 6; или заместители R⁷ у соседних циклических атомов углерода могут совместно образовать метилендиоксильное или этилендиоксильное кольцо;

R⁸ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галогенидную, (С₁-С₆)алкильную, R²⁵-арильную, (С₃-С₁₂)циклоалкильную, -CN, -СF₃, -OR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -ОСF₃, -NR¹⁹R²⁰, -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰, -NHSO₂R¹⁹, -SO₂N(R²⁶)₂, -NO₂, -CONR¹⁹R²⁰, -NR²⁰COR¹⁹, -COR¹⁹, -OCOR¹⁹, -OCO₂R¹⁹, и -COOR¹⁹ группы;

R⁹ означает водород, (С₁-С₆)алкильную, галогенидную, -OR¹⁹, -NR¹⁹R²⁰, -NHCN, -SR¹⁹ или -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группу;

R¹⁰ означает H, (С₁-С₆)алкильную, -OR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-OR¹⁹, -NR¹⁹R²⁰ или -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группу;

R¹¹ независимо выбран из группы, включающей H, R⁵-(C₁-C₆)aлкильнyю, R⁶-(C₃-С₁₂)циклоалкильную, -(С₁-С₆)алкил(С₃-С₁₂)циклоалкильную, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группы и

где q и а такие, как определено выше;

R¹² означает H, (С₁-С₆)алкильную, галогенидную, -NO₂, -СF₃, -ОСF₃, -OR¹⁹, -(C₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -NR¹⁹R²⁰ или -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группу;

R¹³ означает H, (С₁-С₆)алкильную, R⁷-арильную, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-NR¹⁹R²⁰, -(С₁-С₆)алкил-SR¹⁹ или арил(С₁-С₆)алкильную группу;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, включающей H, R⁵-(C₁-C₆)aлкильнyю, R⁷-арильную группы и

где q и a такие, как определено выше;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из группы, включающей водород, R⁵-(C₁-С₆)алкильную, R⁷-apильнyю, (С₃-С₁₂)циклоалкильную, R⁸-гeтepoapильнyю, R⁸-гетероарил(С₁-С₆)алкильную, -C(O)R²⁸, -(С₁-С₆)алкил(С₃-С₇)гетероциклоалкильную, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹ и -(С₁-С₆)алкил-SR¹⁹ группы;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкильную, (С₃-С₁₂)циклоалкильную, арильную или арил(С₁-С₆)алкильную группы;

R²¹ и R²² независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкильную, (С₃-С₁₂)циклоалкильную, (С₃-С₁₂)циклоалкил(С₁-С₆)алкильную, (С₃-С₇)гетероциклоалкильную, -(С₁-С₆)алкил(С₃-С₇)гетероциклоалкильную, R⁷-арильную, R⁷-арил(С₁-С₆)алкильную, R⁸ -гетероарил(С₁-С₁₂)алкильную, -(C₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰, -(С₁-С₆)алкил-SR¹⁹, -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁸-(C₁-C₆)aлкил-O-(C₁-C₆)aлкильнyю и -(C₁-C₆)aлкил-NR^l8-(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁸-(C₁-С₆)алкильную группы;

R¹⁸ означает водород или (С₁-С₆)алкильную группу;

Z¹ означает R⁵-(С₁-С₁₂)алкильную, R⁷-apильнyю, R⁸-гeтepoapильнyю, R⁶-(C₃-С₁₂)циклоалкильную, R¹⁰-(C₃-C₇)гeтepoциклoaлкильнyю, -СO₂(С₁-С₆)алкильную, CN или -C(O)NR¹⁹R²⁰ группы; Z² означает водород или Z¹; Z³ означает водород или (C₁-С₆)алкильную группу; или Z¹, Z² и Z³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу

или

где r равно от 0 до 3; w и u равны 0-3 при условии, что сумма w и u равна 1-3; с и d независимо равны 1 или 2; s равно от 1 до 5; и кольцо А представляет собой конденсированное R⁷-фенильное или R⁸-гетероарильное кольцо;

R²³ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкильную, -OR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -NR¹⁹R²⁰ и -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группы;

R²⁴ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R²³, -СF₃, -ОСF₃, -NO₂ или галогенидную группы, или заместители R²⁴ у соседних циклических атомов углерода могут совместно образовать метилендиоксильное или этилендиоксильное кольцо;

R²⁵ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкильную, (С₁-С₆)алкоксильную и галогенидную группы;

R²⁶ независимо выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкильную и R²⁵-С₆H₄-СН₂- группы;

R²⁷ означает Н, (С₁-С₆)алкильную, R⁷-apил(C₁-C₆)aлкильнyю или (С₃-С₁₂)циклоалкильную группу;

R²⁸ означает (С₁-С₆)алкильную, -(С₁-С₆)алкил(С₃-С₁₂)циклоалкильную, R⁷-apильную, R⁷-apил(C₁-C₆)aлкильнyю, R⁸-гетероарильную, -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰, -(С₁-С₆)алкил-OR¹⁹ или -(С₁-С₆)алкил-SR¹⁹ группу;

при условии, что, если X¹ означает

или X¹ и X² совместно означают

и Z¹ означает R⁷-фeнил, Z² означает не водород или (С₁-С₃)алкильную группу;

при условии, что, если Z¹, Z² и Z³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют

и X¹ и X² совместно означают

R¹¹ означает не водород, (С₁-С₆)алкильную, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкильную или (С₁-С₆)гидроксиалкильную группу;

при условии, что, если R² и R⁴ образуют алкиленовый мостик, Z¹, Z² и Z³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, не означают

и при условии, что, если X¹ означает

и Z¹ означает R⁶-(С₃-С₁₂)циклоалкильную группу, Z² означает не Н.

Предпочтительными соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются такие, в которых Z¹ и Z² означают R⁷-арильную группу, в особенности R⁷-фенильную группу. Предпочтительными заместителями R⁷ являются (C₁-С₆)алкильный и галогенидный, причем более предпочтительным является замещение в орто-положение.

Предпочтительными являются соединения, в которых все R¹, R², R³ и R⁴ означают водород, а также соединения, в которых R¹ и R³ означают водород, а R² и R⁴ означают алкиленовый мостик с 2 или 3 атомами углерода.

Предпочтительными являются соединения, в которых Х¹ означает R⁷-арильную группу, например R⁷-фенильную группу, а X² означает ОН (например, X² означает -(CH₂)_vOR¹³, где v равно 0 и R¹³ означает Н) или -NC(O)R²⁸, соединения, в которых X¹ означает

где R¹² означает водород и R¹¹ означает (С₁-С₆)алкильную, (С₁-С₆)алкил(С₃-С₁₂)циклоалкильную, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹ или -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группу; и соединения, в которых X¹ и Х² совместно образуют спироциклическую группу

где m равно 1, R¹⁷ означает фенильную группу и R¹¹ означает -(С₁-С₆)алкил-OR¹⁹ или -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группу или

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I и приемлемый с фармацевтической точки зрения носитель.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, являются агонистами и/или антагонистами рецептора ORL-1 и по этой причине в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения боли, состояния тревоги, кашля, астмы, злоупотребления алкоголем и депрессии, заключающемся в назначении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения кашля, заключающемся в назначении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении: (а) эффективного количества агониста ноцицептинового рецептора ORL-1; и (b) эффективного количества второго препарата, предназначенного для лечения симптомов кашля, аллергии или астмы и выбранного из группы, включающей: антигистамины, ингибиторы 5-липоксигеназы, ингибиторы лейкотриена, ингибиторы Н₃, агонисты -адренергического рецептора, производные ксантина, агонисты -адренергического рецептора, стабилизаторы мастоцитов, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, антагонисты NK₁, NK₂ и NK₃ тахикининового рецептора и агонисты GABA_В (GABA - гамма-аминомасляная кислота).

В еще одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей агонист ноцицептинового рецептора ORL-1 и второй препарат, выбранный из группы, включающей: антигистамины, ингибиторы 5-липоксигеназы, ингибиторы лейкотриена, ингибиторы Н₃, агонисты -адренергического рецептора, производные ксантина, агонисты -адренергического рецептора, стабилизаторы мастоцитов, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, антагонисты NK₁, NK₂ и NK₃ тахикининового рецептора и агонисты GАВА_В.

Другими словами, настоящее изобретение относится к применению соединений по п.1 формулы изобретения для лечения боли, состояния тревоги, кашля, астмы, злоупотребления алкоголем или депрессии и к применению агониста ноцицептинового рецептора ORL-1 в качестве единственного препарата или в комбинации со вторым препаратом для лечения симптомов кашля, аллергии или астмы.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому соединению, не описываемому структурой, представленной формулой I, причем указанное соединение имеет вид:

Краткое описание чертежей

На фиг.1 сопоставлено воздействие соединений А и В (см. Пример 12) и баклофена на кашель у морских свинок, вызванный капсаицином.

На фиг.2А и 2В показаны изменения дыхательного объема после приема соединения А и баклофена, а на фиг.2С показаны изменения частоты дыхания после приема соединения А и баклофена.

Подробное описание изобретения

Если не указано иного, описанные ниже термины используются в настоящем изобретении в соответствии с приведенными определениями:

М⁺ означает молекулярный ион, присутствующий в масс-спектре, а MH⁺ означает молекулярный ион с атомом водорода, присутствующий в масс-спектре.

Вu означает бутильную группу; Et означает этильную группу; Me означает метильную группу и Ph означает фенильную группу;

алкильная группа (включая алкильные фрагменты алкоксильной, алкиламинной и диалкиламинной группы) означает линейные и разветвленные углеродные цепи, содержащие от 1 до 12 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода; например метильную, этильную, изопропильную, н-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, гексильную группу и т. п.;

алкенильная группа означает алкильную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и одну или две двойные связи в цепи, например винильную, пропенильную или бутенильную группу;

алкинильная группа означает алкильную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь в цепи, например этинильную или пропенильную группу;

алкоксильная группа означает алкильный фрагмент, связанный с соседним структурным элементом ковалентной связью через атом кислорода, например метоксильную, этоксильную, пропоксильную, бутоксильную, пентоксильную, гексоксильную группу и т. п.;

арильная группа (включая алкильный фрагмент арилалкильной группы) означает карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 15 атомов углерода и включающую хотя бы одно ароматическое кольцо (например, арильной группой является фенильная группа), причем указанная арильная группа необязательно может быть сконденсирована с арильным, (С₃-С₇)циклоалкильным, гетероарильным или гетеро(С₃-С₇)циклоалкильным кольцами; а R⁷-арильная группа означает, что любой из имеющихся способных к замещению атомов углерода и азота в указанной арильной группе и/или указанном конденсированном цикле (циклах) необязательно и независимо замещен и что арильное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 группы R⁷. Примерами арильных групп являются фенильная, нафтильная и антрильная группы;

арилалкильная группа означает определенную выше алкильную группу, в которой один или более атомов водорода алкильного фрагмента замещены на одну-три арильные группы, причем арильная группа такая, как определено выше;

арилоксильная группа означает определенную выше арильную группу, в которой указанная арильная группа связана с соседним структурным элементом ковалентной связью через атом кислорода, например феноксильную группу;

циклоалкильная группа означает насыщенные карбоциклические кольца, содержащие от 3 до 12 атомов углерода, предпочтительно - от 3 до 7 атомов углерода, a R⁶ - циклоалкильная группа означает, что любой из имеющихся способных к замещению атомов углерода в указанной циклоалкильной группе может быть необязательно и независимо замещен и что циклоалкильное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 группы R⁶;

циклоалкилалкильная группа означает определенную выше алкильную группу, в которой один или более атомов водорода алкильного фрагмента замещены на одну-три циклоалкильные группы, причем циклоалкильная группа такая, как определено выше;

галогенидная группа означает фторидную, хлоридную, бромидную и йодидную группу;

гетероарильная группа означает циклические группы, содержащие от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, S и N, причем указанный гетероатом (гетероатомы) включаются в структуру карбоциклического цикла и обладают достаточным количеством делокализованных пи-электронов для придания ароматического характера, причем ароматические гетероциклические группы содержат от 5 до 14 атомов углерода, и указанная гетероарильная группа необязательно может быть сконденсирована с одним или более арильным, циклоалкильным, гетероарильным или гетероциклоалькильным кольцом и что любой из имеющихся способных к замещению атомов углерода или азота в указанной гетероарильной группе и/или указанном конденсированном цикле (циклах) может быть необязательно и независимо замещен и что гетероарильное кольцо может содержать в качестве заместителей 1-3 группы R⁸; типичные гетероарильные группы могут включать, например, фуранильную, тиенильную, имидазолильную, пиримидинильную, триазолильную, 2-, 3- или 4-пиридильную или 2-, 3- или 4-пиридил-N-оксидную, где пиридил-N-оксид можно представить в виде:

гетероарилалкильная группа означает определенную выше алкильную группу, в которой один или более атомов водорода алкильного фрагмента замещены на одну или более гетероарильную группу, такую как определено выше;

гетероциклоалкильная группа означает насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 6 атомов углерода, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей -О-, -S- и -NR²¹-, в котором R²¹ является таким, как определено выше, и в котором указанное кольцо необязательно может содержать одну или две ненасыщенные связи, которые не придают кольцу ароматического характера; и в котором любой из имеющихся способных к замещению атомов углерода кольца может быть замещен; и в котором гетероцикло-алкильное кольцо может содержать в качестве заместителей 1-3 группы R¹⁰; типичные гетероциклоалкильные группы включают 2- или 3-тетрагидрофуранильную, 2-или 3-тетрагидротиенильную, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинильную, 2- или 4- диоксанильную, морфолинильную,

где R¹⁷ является таким, как определено выше, a t равно 0, 1 или 2.

Если в пиперидиновом кольце формулы I имеется необязательная двойная связь, то один из X¹ или X² образует связь с атомом углерода, находящемся в положении 3, а второй из X¹ или X² не является водородом.

Если X¹ и X² образуют определенную выше спиро-группу, то волнистые линии в структурах, приведенных в определениях, указывают точки присоединения атома углерода, находящегося в положении 4 пиперидинильного кольца, например, получаются соединения, представленные следующими формулами:

Некоторые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут существовать в различных стереоизомерных формах (например, энантиомеры, диастереоизомеры и атропизомеры). Настоящее изобретение включает все такие стереоизомеры как в чистом виде, так и в смесях, включая рацемические смеси.

Некоторые соединения по природе являются кислыми, например такие соединения, в которых имеется карбоксильная или фенольная гидроксильная группа. Эти соединения могут образовывать приемлемые с фармацевтической точки зрения соли. Примеры таких солей могут включать соли натрия, калия, кальция, алюминия, золота и серебра. Также включаются соли приемлемых с фармацевтической точки зрения аминов, таких как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, N-метилглюкамин и т. п.

Некоторые основные соединения также образуют приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, например молекулярные соли с кислотами. Например, атомы азота пиридинового типа могут образовывать соли с сильными кислотами, тогда как соединения, содержащие основные заместители, такие как аминогруппы, также образуют соли с более слабыми кислотами. Примерами кислот, подходящих для образования солей, являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие неорганические и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Соли готовят обычным образом путем взаимодействия свободного основания с количеством необходимой кислоты, достаточным для получения соли. Свободное основание можно выделить, обрабатывая соль разбавленным водным раствором подходящего основания, таким как разбавленный водный раствор NaOH, карбоната калия, аммиака и бикарбоната натрия. Свободные основания несколько отличаются от соответствующих солей по некоторым физическим характеристикам, таким как растворимость в полярных растворителях, но для целей настоящего изобретения соли кислот и оснований в остальном эквивалентны соответствующим свободным основаниям.

Подразумевается, что как таковые соли кислот и оснований являются приемлемыми с фармацевтической точки зрения солями в соответствии с настоящим изобретением и для задач настоящего изобретения все соли кислот и оснований считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно приготовить известными способами из исходных материалов, которые или известны в данной области техники, или готовятся способами, известными в данной области техники. Ниже приведены примеры общих процедур и конкретные примеры синтеза.

Обычно Х¹,Х²-замещенные пиперидины алкилируют Z¹,Z²,Z³-замещенными галогенметанами в присутствии избытка оснований, таких как К₂СО₃ и Et₃N, в растворителях, таких как ДМФ (диметилформамид), ТГФ (тетрагидрофуран) или СН₃СN при комнатной температуре или при повышенных температурах.

Х¹,Х²-Замещенные пиперидины или являются продажными, или синтезируются с помощью известных процедур. Например, 4-гидрокси-4-фенилпиперидин можно превратить в 4-tBос-амино-4-фенилпиперидин по следующей реакционной схеме, где Вn означает бензил, Ph означает фенил и tВоc означает трет-бутоксикарбонил, aq означает водный раствор, RT означает комнатную температуру:

Продажный 4-фенил-4-пиперидинол защищают бензильной группой и полученный промежуточный продукт обрабатывают с помощью Ме₃SiСN Полученный продукт гидролизуют раствором водного раствора НСl в СН₃ОН с получением 4-аминопроизводного. Аминогруппу защищают с помощью tBoc, a N-бензильную группу удаляют путем гидрогенолиза с получением искомого производного 4-аминопиперидина.

Затем защищенный в положении 4 аминопиперидин можно ввести в реакцию с Z¹,Z²,Z³-галогенметаном и удалить защитную группу. Для получения производных амина амин (т.е. соединение с X², означающим -NH₂) можно подвергнуть различным стандартным превращениям. Например, амин формулы I можно ввести в реакцию с R²²-карбоксальдегидом в присутствии мягкого восстанавливающего реагента, такого как Na(OAc)₃BH, или с соединением формулы R²²-L, где L означает отщепляющуюся группу, такую как Сl или Вr, в присутствии основания, такого как Et₃N.

Альтернативный способ синтеза соединений формулы I, в которых X¹ означает R⁷-арильную группу, а X² означает ОН, включает алкилирование гидрохлорида 4-пиперидона с помощью Z¹,Z²,Z³ -галогенметана и последующее взаимодействие кетона с соответствующим образом замещенным R⁷-фенилмагнийбромидом или соединением формулы Х¹-L¹, где L¹ означает Вr или I, и н-бутиллитием.

Х¹,Х² -Замещенные соединения формулы I можно превратить в другие соединения формулы I путем проведения с заместителями Х¹ и/или Х² реакций, хорошо известных в данной области техники. Например, пиперидин с карбоксальдегидным заместителем (т.е. ² означает -СНО) можно превратить в замещенный пиперидин, в котором X² означает R¹³-O-CH₂-, как это показано на следующей схеме для соединения формулы I, в котором X¹ означает фенильную группу, Z¹ и Z² означают фенильные группы и R¹, R², R³ и R⁴ и Z³ означают Н:

Цианзамещенный пиперидин (например, когда X² означает -CN) можно превратить в замещенный пиперидин, в котором X² означает R²¹R²²N-CH₂- или X² означает R²⁸C(O)NH-CH₂-, как это показано на следующей схеме для соединения формулы I, в котором X¹ означает фенильную группу, R¹, R², R³ и R⁴ и Z³ означают Н, а L означает отщепляющуюся группу, такую как Сl или Вr:

Соединения формулы I, в которых X означает азотсодержащий гетероцикл, сконденсированный с бензольным ядром и включающий заместитель R¹¹, не являющийся водородом, получают по реакции соответствующих соединений, в которых R¹¹ означает водород, с соединением формулы R¹¹L (R¹¹ не означает Н, а L - такой, как определено выше).

Альтернативно, с помощью аналогичных процедур перед проведением реакции с Z¹,Z²,Z³-замещенным галогенметаном исходные Х¹,Х²-замещенные пиперидины можно превратить в другие Х¹,Х² -замещенные пиперидины.

Для получения соединений формулы I, в которых R¹, R², R³ и R⁴ различным образом образуют алкиленовые мостики, продажные 4-замещенные пиперидоны, защищенные по атому N, обрабатывают фениллитием и из полученного промежуточного продукта удаляют защитную группу, получая искомое соединение, например, по схеме:

где Рr - защитная группа атома N, Ph означает фенильную группу и z равно 1-2.

Z¹,Z²,Z³-Галогенометановые производные, в которых Z¹ и Z² означают R⁷-фенильную группу, или имеются в продаже, или их можно получить с помощью процедуры, показанной на следующей реакционной схеме:

Аналогичные процедуры или другие процедуры, известные в данной области техники, можно использовать для получения соединений, в которых заместители Z не являются фенильными группами.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, или исходные вещества для их получения описаны в следующих примерах, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Следующие растворители и реагенты обозначены с помощью указанных аббревиатур: тетрагидрофуран (ТГФ), этанол (EtOH), метанол (МеОН), уксусная кислота (НОАс или АсОН), этилацетат (EtOAc), N,N-диметилформамид (ДМФ) и диэтиловый эфир (Et₂O). Комнатная температура обозначена в виде КТ.

Пример 1

Смесь 4-гидрокси-4-фенилпиперидина (1,5 г, 8,47 ммоль) и К₂СО₃ (3,0 г, 21,73 ммоль) в CH₃CN перемешивают при КТ. К ней прибавляют -бромдифенилметан (2,5 г, 10,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, повторно растворяют в СН₃Сl₂, промывают водой, сушат (MgSO₄) и концентрируют, Хроматографирование (SiO₂, 9: 1 гексан/EtOAc) дает искомое соединение (2,6 г, 90%). ¹H ЯМР (СDСl₃): 1,80 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 15H).

Пример 2

Стадия 1: Раствор моногидрата гидрохлорида 4-пиперидона (5 г, 32,6 ммоль) в CH₃CN алкилируют с использованием процедуры, описанной в Примере 1. Хромато-графирование остатка на диоксиде кремния (95:5 гексан/EtOAc) дает необходимое соединение.

Стадия 2: К раствору продукта, полученного на Стадии 1 (191 мг, 0,72 ммоль), в ТГФ при 0 С по каплям прибавляют 4-метилфенилмагнийбромид (раствор 0,5 М в ТГФ, 1,75 мл, 0,87 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 ч при 0 С, резко охлаждают смесью воды со льдом, экстрагируют с помощью EtOAc, промывают водой и рассолом, сушат и концентрируют. Хроматографирование остатка на диоксиде кремния (95:5 гексан/EtOAc, 93:7 гексан/EtOAc) дает искомое соединение (0,091 г, 30%). ¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,5 (m, 6H, АrН), 7,3 (t, 4H, АrН). 7,2 (t, 4H, ArH), 4,35 (s, 1H), 2,8 (d, 2H), 2,4 (m, 5Н), 2,2 (td, 2H), 1,75 (d, 2H): MC (масс-спектроскопия) (ХИ [химическая ионизация]) 358 (М+1); Элементарный анализ для C₂₅H₂₇NO 1,2 H₂O: Вычислено: С 79,2, Н 7,82, N 3,69; найдено: С 78,90, Н 8,02, N 3,85.

Пример 3

К раствору 3-бромтиофена (0,15 г, 0,95 ммоль) в Et₂O при -70 С по каплям прибавляют н-BuLi (раствор 2,5 М, 0,38 мл, 0,95 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют раствор продукта, полученного на Стадии 1 Примера 2 (230 мг, 0,87 ммоль) в Et₂O (4 мл), в течение 3 ч медленно нагревают до КТ. реакцию останавливают водным раствором NH₄Cl, охлажденным льдом, экстрагируют с помощью Et₂O, промывают водой и рассолом, сушат и концентрируют. Хроматографирование остатка (95:5 гексан/EtOAc) дает искомое соединение (90 мг). ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,5 (d, 2H), 7,35 (bt, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 4,4 (s. 1H), 2,8 (d, 2H), 2.5 (t, 2H), 2,3 (dt, 2H), 2,0 (d, 2H): MC (ХИ) 350 (M+1); Элементарный анализ для C₂₂H₂₂NOS 1,1 HCl 0,9 H₂O: Вычислено: С 65,11, Н 6,43, N 3,54, S 7,8, Cl 9,61; найдено: С 65,27, Н 6,54, N 3,45, S 7,30, Cl 9,43.

Пример 4

Стадия 1: 4-Фенил-4-пиперидинкарбоксальдегид (1,0 г, 5,29 ммоль) алкилируют с использованием процедуры, описанной на Стадии 1 Примера 1, и получают необходимый продукт (1,69 г, 90%). ¹H ЯМР (СDСl₃): 2,40 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 15H), 9,42 (s, 1H).

Стадия 2: Раствор продукта, полученного на Стадии 1 (3,0 г, 8,45 ммоль), охлаждают до 0 С и обрабатывают с помощью NaBH₄ (1,0 г, 26,32 ммоль). Через 0,5 ч реакционную смесь обрабатывают с помощью 1н. раствора НСl и концентрируют. Остаток экстрагируют с помощью СН₂Сl₂, сушат (MgSO₄) и выпаривают. С помощью колоночной хроматографии (4:1 гексан : EtOAc) получают необходимый первичный спирт. ¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,00 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 7,2-7,6 (m. 15H).

Стадия 3: Продукт, полученный на Стадии 2, обрабатывают с помощью NaH в ДМФ при 0 С в течение 0,5 ч. Прибавляют СН₃I и реакционную смесь нагревают до КТ. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливают на лед, экстрагируют с помощью Et₂O, сушат (MgSO₄) и выпаривают. С помощью колоночной хроматографии остатка получают искомый продукт. ¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,10 (m, 4H), 2,40 (m, 2Н), 2,78 (m, 2Н), 2,90 (m, 2Н), 3,00 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 7,21-7,52 (m, 15H).

Пример 5

Стадия 1: Раствор гидрохлорида 4-циано-4-фенилпиперидина (5,0 г, 22,4 ммоль) в ДМФ (30 мл) обрабатывают с помощью Et₃N (7,20 мл, 47 ммоль) и бромдифенилметана (6,38 г, 25,80 ммоль) и при КТ в токе азота перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и селективно экстрагируют путем распределения между EtOAc и Н₂О. Органический слой дважды промывают водой, затем рассолом и сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Хроматографирование (SiO₂, 19:1 гексан/EtOAc) дает 6,0 г (76%) необходимого продукта.¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,21 (m, 4H), 2,49 (t, J=12,3 Гц, 2Н), 3,11 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 4,46 (s, 1H), 7,45 (m, 15H).

Стадия 2: Раствор продукта, полученного на Стадии 1 (6,0 г, 17 ммоль), в Еt₂O (40 мл) охлаждают до 0°С и по каплям в токе азота в течение 0,5 ч обрабатывают 1М раствором алюмогидрида лития (34,10 мл, 34 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до КТ и затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и обрабатывают водой (8 экв.). Реакционной смеси дают нагреться до КТ и затем перемешивают в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывают, смывают с помощью Et₂O и фильтрат концентрируют, получая 5,45 г (90%) необходимого продукта. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,84 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,25 (m, 15H).

Стадия 3: Раствор продукта, полученного на Стадии 2 (0,2 г, 0,56 ммоль), в СН₂Сl₂ (3 мл) обрабатывают бензоилхлоридом (0,078 мл, 0,673 ммоль) и пиридином (0,045 г, 0,568 ммоль) при КТ в токе азота в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют, затем селективно экстрагируют путем распределения между Н₂О и СН₂Сl₂. Органический слой промывают водой (дважды) и рассолом, затем сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Хроматографирование (SiO₂, 3:1 гексан/EtOAc) дает 0,2 г (77%) необходимого продукта. ¹H ЯМР (СD₃ОD): 2,13 (m, 6H), 2,66 (m, 4H), 3,50 (s, 2Н), 4,07 (s, 1H), 7.11-7.65 (m, 20H),

Стадия 4: Раствор продукта, полученного на Стадии 3 (0,075 г, 0,16 ммоль), в ТГФ (3 мл) при перемешивании охлаждают до 0°С. В токе азота прибавляют алюмогидрид лития (твердый, 0,025 г, 0,65 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 0,25 ч. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, а после этого перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию останавливают водой (8 экв.) Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывают, смывают с помощью Et₂O и фильтрат сушат (MgSO₄) и концентрируют. Хроматографирование (нейтральный Аl₂О₃, CH₂Cl₂, затем 3:1 CH₂Cl₂: EtOAc) дает 0,014 г (20%) искомого соединения. ¹Н ЯМР (CD₃OD): 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 7,01 - 7,38 (m, 20H).

Пример 6

Продукт, полученный на Стадии 2 Примера 5 (0,2 г, 0,561 ммоль), уксусный ангидрид (3 мл) и Et₃N (0,096 мл, 0,67 ммоль) объединяют и перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и селективно экстрагируют путем распределения между Н₂О и СН₂Сl₂. Органический слой промывают водой (дважды) и рассолом, затем сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получая 0,214 г (95%) искомого соединения. ¹Н ЯМР (СD₃ОD): 1,87 (m, 5H), 2,16 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,12-7,40 (m, 20H).

Пример 7

Стадия 1: Раствор 4-фенил-4-гидроксипиперидина (10,0 г, 56,4 ммоль) в ДМФ (60 мл) обрабатывают с помощью Et₃N (8,28 мл, 59,2 ммоль) и бензилбромида (7,37 мл, 62,10 ммоль) и при КТ в токе азота перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, подщелачивают до рН 8 насыщенным раствором NaHCO₃ и селективно экстрагируют путем распределения между EtOAc и Н₂O. Органический слой дважды промывают водой, затем рассолом и сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Хроматографирование (нейтральный Аl₂О₃, гексан, затем 1:1 гексан:EtOAc) дает 11,95 г (80%) необходимого продукта.

Стадия 2: К смеси продукта (30,0 г, 0,112 ммоль), полученного на Стадии 1, с (CH₃)₃SiCN (59,94 мл, 0,448 ммоль), охлажденной до -15 С в бане этиленгли-коль/СO₂, в токе азота по каплям прибавляют ледяную АсОН (47 мл), поддерживая температуру смеси равной -15 С. При поддержании температуры смеси равной -15 С и энергичном перемешивании по каплям прибавляют концентрированную H₂SO₄ (47 мл, 0,34 моль). Затем охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают на лед и с помощью 50% раствора NaOH доводят значение рН до 7, поддерживая температуру равной 25 С. Затем реакционную смесь экстрагируют с помощью СН₂Сl₂ и органический слой промывают водой (дважды), затем рассолом и сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Перекристаллизация из смеси EtOAc/гексан (1:10) дает 22,35 г (68%) необходимого соединения. ¹Н ЯМР (СD₃ОD): 2,10 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,82 (d, J=11,50 Гц, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,20 - 7,43 (m, 10Н), 8,05 (s, 1H).

Стадия 3: Продукт, полученный на Стадии 2 (20 г, 67,9 ммоль), и 5% (мас./мас.) (концентрированный водный раствор НСl)/СН₃ОН (350 мл) перемешивают в токе азота в течение 48 ч. Смесь концентрируют с получением пены, которую суспендируют в Et₂O и концентрируют для удаления избыточной НСl. Полученное твердое вещество повторно суспендируют в Et₂O, собирают с помощью вакуумного фильтрования, промывают с помощью Еt₂O и сушат в вакууме с получением необходимого продукта (23 г, 100%). ¹H ЯМР (CD₃OD) дигидрохлорида: 2,59 (t, J=13,3 Гц, 2H). 2,93 (t. J=13,3 Гц, 2Н), 3,07 (d, J=13,50 Гц, 2Н), 3,58 (d, J=13 Гц, 2Н), 4,26 (s, 2H), 7,56 (m, 10Н).

Стадия 4: Продукт, полученный на Стадии 3 (24,10 г, 71 ммоль), СН₂Сl₂ (300 мл), (tВос)₂O (17,0 г, 78,1 ммоль) и Et₃N (14,37 г, 0,142 моль) объединяют и перемешивают при КТ в токе азота в течение 18 ч. Реакционную смесь селективно экстрагируют путем распределения между CH₂Cl₂ и Н₂О и водный слой экстрагируют с помощью СН₂Сl₂. Объединенные органические слои промывают водой (дважды), затем рассолом и сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Полученное твердое вещество суспендируют в Et₂O и обрабатывают ультразвуком, фильтруют и сушат, получая необходимое соединение (21,98 г, 90%). ¹Н ЯМР (CD₃OD): 1,09 (bs, 2H), 1,39 (s, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,65 (d, J=11,8 Гц, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,18-7,40 (m, 10Н).

Стадия 5: Продукт, полученный на Стадии 4 (5,22 г, 14,2 ммоль), СН₃ОН (430 мл), Pd(OH)₂/C (3,0 г) и NH₄COOH (18,86 г, 0,298 моль) объединяют и кипятят с обратным холодильником в токе азота в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтруют с помощью целита, промывая с помощью СН₃ОН. Объединенные фильтраты концентрируют с получением необходимого продукта (3,90 г, 97%). ¹Н ЯМР (CD₃OD): 1,10 (bs, 2H), 1,39 (s, 7H), 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 7,17-7,41 (m, 5H).

Стадия 6: Продукт, полученный на Стадии 5 (2,74 г, 9,91 ммоль), CH₃CN (85 мл), Et₃N (1,75 мл, 12,40 ммоль) и бромдифенилметан (2,70 г, 10,9 ммоль) объединяют и перемешивают при КТ в токе азота в течение 18 ч. Смесь концентрируют и полученный остаток селективно экстрагируют путем распределения между Н₂О и EtOAc. Слой, содержащий EtOAc, промывают водой (дважды), рассолом, затем сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Хроматографирование (нейтральный Аl₂О₃, гексан, затем 4:1 гексан:EtOAc) дает 2,85 г (65%) необходимого продукта. ¹HЯМР (CD₃OD): 1,07 (bs, 2H), 1,37 (s, 7H), 2,23 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,74 (d, J=12,1 Гц, 2H), 4,27 (s, 1H), 7,10 - 7,47 (m, 15H).

Стадия 7: Продукт, полученный на Стадии 6 (4,6 г, 10 ммоль), 1,4-диоксан (38 мл) и 4 М раствор НСl в 1,4-диоксане (25 мл, 101 ммоль) объединяют и перемешивают при КТ в токе азота в течение 4 ч. Смесь концентрируют и остаток суспендируют в Et₂O и концентрируют повторно. Полученное твердое вещество повторно суспендируют в Et₂O, обрабатывают ультразвуком и продукт собирают с помощью вакуумного фильтрования и сушат, получая 3,27 г (80%) необходимого продукта. ¹Н ЯМР (СD₃OD) дигидрохлорида: 2,91 (m, 8Н), 5,34 (s, 1H), 7,37 - 7,77 (m, 15H).

Стадия 8: К суспензии продукта, полученного на Стадии 7 (0,3 г, 0,722 ммоль), в CH₂Cl₂ (3 мл) в токе азота при КТ прибавляют 2-тиофенкарбоксальдегид (0,133 мл, 1,44 ммоль). С помощью Et₃N значение рН раствора доводят до 6 и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Затем прибавляют Nа(ОАс)₃ВН (0,230 г, 1,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в токе азота в течение 3 ч. Реакцию резко останавливают с помощью насыщенного водного раствора NaHCO₃ и селективно экстрагируют путем распределения между Et₂O и Н₂О. Органический слой промывают водой (дважды) и рассолом, затем сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Хроматографирование (SiO₂, толуол, затем 1:19 EtOAc:толуол) дает 0,158 г (50%) искомого продукта. ¹Н ЯМР (CD₃OD): 1,96 (m, 2Н), 2,17 (m, 2H), 2,52 (m, 4Н), 3,45 (s, 2Н), 4,24 (s, 1H), 6,76 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 6,85 (dd, J=3,6 Гц, 1Н), 7,13-7,50 (m, 16H).

Пример 8

Стадия 1: С помощью процедуры, описанной на Стадии 1 Примера 1, алкилируют раствор 4-(2-оксо-1-бензимидазолил)-пиперидина в СН₃СN и получают необходимое соединение.

Стадия 2: К раствору 3-[1-(дифенилметил)-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазо-1-она (2,5 мг, 6,6 ммоль) в ДМФ (25 мл) прибавляют NaH и перемешивают при КТ в течение 1 ч. К смеси при КТ прибавляют н-бутилиодид и перемешивают в течение ночи. Резко охлаждают водой со льдом, экстрагируют с помощью ЕtOАс, промывают водой и рассолом, сушат (MgSO₄) и концентрируют. Хроматографирование остатка на диоксиде кремния (1:9 EtOAc/гексан) дает искомое соединение (2,35 г). Искомое соединение растворяют в Et₂O, прибавляют раствор НСl в Et₂O (8 мл, 1 М), перемешивают в течение 1 ч и фильтруют, получая солянокислую соль. ¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,55 (m, 4H, АrН), 7,35 (m, 5H, АrН), 7,25 (m, 2H, АrН), 7,15 (m, 2H, АrН), 7,1 (m, 1H, АrН), 4,4 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,6 (dq, 2H), 2,1 (t, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,0 (t, 3Н): ЭРИ-МС (ЭРИ - электронно-распылительная ионизация) 440 (М+1); Элементарный анализ для C₂₉H₃₃N₃O HCl H₂O: Вычислено: С 70,5, Н 7,3, N 8,5, Cl 7,18; найдено: С 70,48, Н 7,28, N 8,49, Cl 7,49.

Пример 9

К раствору 2-(хлорфенил)-фенилметанола (300 мг, 1,38 ммоль) в СН₂Сl₂ при КТ прибавляют SOCl₂ (247 мг, 2,07 ммоль), перемешивают при КТ в течение 5 ч и концентрируют. Остаток растворяют в СН₃СN, прибавляют К₂СО₃, 4-гидрокси-4-фенилпиперидин и NaI. Раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи, фильтруют и концентрируют. Хроматографирование остатка на диоксиде кремния (9:1 гексан/EtOAc) дает искомое соединение.¹H ЯМР (CDCl₃): 7,91 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,26 (t, 3H), 7,16 (t, 3H), 5,0 (s, 1H), 2,8 (dd, 2H), 2,5 (dq, 2H), 2,2 (dt, 2H). 1,75 (d, 2H). Искомое соединение растворяют в эфире, прибавляют HCl/Et₂O (1 М) и получают солянокислую соль. МС ХИ 378 (М+1); Элементарный анализ для C₂₄H₂₄NOCl HCl 0,2H₂O: Вычислено: С 68,97, Н 6,13, N 3,35, Cl 16,96; найдено: С 68,87, Н 6,04, N 3,35, Cl 17,00.

Пример 10

Стадия 1: С помощью нитрила миндальной кислоты (1 г, 7,51 ммоль) по процедуре, описанной в Примере 9, алкилируют раствор моногидрата гидрохлорида 4-пиперидона (880 мг, 5 ммоль) в СН₃СN. Хроматографирование остатка на диоксиде кремния с последующей перекристаллизацией (из EtOAc) дает необходимое соединение (630 мг).

Стадия 2: К раствору продукта, полученного на Стадии 1 (330 мг, 1,185 ммоль), в ТГФ при 0 С прибавляют раствор 2-метоксифенилмагнийбромида в ТГФ (24 мл, 0,5 М, 11,85 ммоль). Удаляют баню со льдом и при кипячении с обратным холодильником перемешивают смесь в течение 6 ч. Реакцию останавливают водным раствором NH₄Cl, экстрагируют с помощью EtOAc, промывают рассолом, сушат и концентрируют. Хроматографирование остатка (95:5,9:1 гексан/EtOAc) дает искомое соединение (330 мг), ¹H ЯМР (СDСl₃): 7,76 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 2,45 (td, 2H), 2,26 (t, 2H), 1,78 (d, 2H). Искомое соединение растворяют в Et₂O, прибавляют раствор НСl в Еt₂O, перемешивают в течение 1 ч и фильтруют с получением солянокислой соли. МС ББА (бомбардировка быстрыми атомами) 374,1 (М+1); Элементарный анализ для C₂₅H₂₇NO₂ HCl 0,15H₂O: Вычислено: С 72,77, Н 6,91, N 3,39, Cl 8,59; найдено: С 72,76, Н 7,02, N 3,59, Сl 8,83.

Пример 11

Стадия 1: С помощью процедуры, описанной на Стадии 1 Примера 1, алкилируют раствор 1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она (0,5 г) в CH₃CN и получают необходимое соединение.

Стадия 2: Продукт, полученный на Стадии 1, 1-фенил-8-(дифенилметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,4 г), алкилируют с помощью СН₃I по процедуре, описанной на Стадии 2 Примера 1, и получают искомое соединение (0,25 г). ¹H ЯМР (CDCl₃): 1,70 (d, 2H), 2,85 (m, 6Н), 3,05 (s, 3Н), 4,50 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,20-7,60 (m, 12H).

Соединения, представленные в табл. 1-8, получены с помощью процедур, описанных в Примерах от 1 до 11, с использованием соответствующих исходных веществ. Использованы следующие аббревиатуры масс-спектроскопических методов: CI - химическая ионизация; ESI - электронно-распылительная ионизация;

FAB - бомбардировка быстрыми атомами.

Таблица 1 где X² - такой, как определено ниже:

АНАЛИЗЫ

Исследование связывания ноцицептина

Препарат оболочек клеток яичника китайского хомячка, экспрессирующих рецептор ORL-1 (2 мг), инкубируют при различных концентрациях [¹²⁵I][Tyr¹⁴]ноцицептина (3-500 пМ) в буферном растворе, содержащем 50 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты) (рН 7,4), 10 мМ NaCl, 1 мМ MgCl₂, 2,5 мМ CaCl₂, 1 мг/мл сывороточного альбумина крупного рогатого скота и 0,025% бацитрацина. В ряде исследований анализы проводят в буферном растворе, содержащем 50 мМ гидрохлорида тригидроксиметиламинометана (рН 7,4), 1 мг/мл сывороточного альбумина крупного рогатого скота и 0,025% бацитрацина. Образцы инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре (22 С). Меченный радиоактивным изотопом лиганд, связанный с оболочкой, собирают на фильтрах GF/B, предварительно намоченных в 0,1% полиэтиленимине, с помощью устройства для сбора клеточных сред Branell и пять раз промывают порциями холодной дистиллированной воды по 5 мл. Неспецифическое связывание изучают параллельно с помощью аналогичных анализов, выполняемых в присутствии 1 мкМ ноцицептина. При всех условиях анализы проводят дважды с изучением общего и неспецифического связывания.

Расчет значений Ki (констант ингибирования) проводят способами, хорошо известными в данной области техники.

Для соединений, соответствующих настоящему изобретению, полученные значения Ki находятся в диапазоне от 0,6 до 3000 нМ и предпочтительными являются соединения со значениями Ki, меньшими, чем 10 нМ. Для типичных соединений, соответствующих настоящему изобретению, значения Ki являются следующими, представленными в таблицах 9, 10:

С использованием процедур, описанных в European Journal of Pharmacology. 336 (1997), р. 233-242, определена агонистическая активность соединений, соответствующих настоящему изобретению, представленная в таблице 11:

Пример 12

Исследования кашля

Влияние агонистов ноцицептина, соединения А (0,3 -10 мг/кг, перорально) и соединения В (10 мг/кг, перорально)

исследуют на морских свинках, вызывая у них кашель с помощью капсаицина, по методикам Bolser et al. British Journal of Pharmacology (1995) 114, 735-738. Эта модель является широко используемой методикой оценки активности потенциальных противокашлевых лекарственных препаратов. Не принимавших пищу в течение ночи самцов морских свинок Hartley (350-450 г, Charles River, Bloomington, MA, USA) помещают в прозрачные боксы размером 12 14 дюймов. Чтобы вызвать рефлекторный кашель, животных подвергают воздействию аэрозоля капсаицина (300 мкМ, в течение 4 мин), образованного с помощью струйного распылителя (Puritan Bennett, Lenexa, KS, USA). На каждую морскую свинку воздействуют капсаицином только один раз. Количество кашляний регистрирует микрофон, установленный в боксе, и проверяет подготовленный наблюдатель. Сигнал микрофона передается на многоканальный самописец, регистрирующий количество кашляний. За 2 часа до воздействия аэрозоля капсаицина животным дают наполнитель (метилцеллюлоза, 1 мг/кг, перорально), или соединение А, или соединение В. В качестве положительного контроля также исследована противокашлевая активность баклофена (3 мг/кг, перорально). Полученные результаты представлены в виде гистограммы на Фиг.1.

Пример 13

Измерения характеристик дыхания

Исследования дыхания проводят на самцах морских свинок Hartley с массой от 450 до 550 г. В течение ночи животным не дают пищи, но дают неограниченное количество воды. Морских свинок помещают в плетизмограф для регистрации объема всего тела, так чтобы их голова располагалась снаружи, и на голову животного надевают резиновую манжету для герметизации морской свинки в плетизмографе. Скорость потока воздуха измеряют по разности давлений на проволочной сетке, закрывающей отверстие диаметром 1 дюйм в стенке плетизмографа. С помощью схемы предусиления и компьютера для исследования характеристик дыхания (Buxco Electronics, Sharon, СТ., model XA) сигнал о скорости потока воздуха преобразовывается в сигнал, пропорциональный объему. К плетизмографу присоединена камера для головы и в течение всего исследования через камеру для головы циркулирует воздух, поступающий из источника сжатого воздуха (21% O₂, остальное N₂). При всех измерениях характеристик дыхания морские свинки дышат этим циркулирующим воздухом.

Сигнал с данными об объеме, поступающий от каждого животного, подают в систему сбора и анализа данных (Buxco Electronics, модель XA), в которой дыхательный объем и частота дыхания рассчитываются по периодам от вдоха до вдоха. Эти сигналы выводятся на монитор. Дыхательный объем и частота дыхания регистрируются ежеминутно в виде средних значений.

Для установления равновесия морских свинок выдерживают в плетизмографе в течение 30 мин. В конце этого 30-минутного периода проводят определение базовой линии. Затем морских свинок извлекают из плетизмографа и им перорально вводят соединение А из Примера 12 (10 мг/кг, перорально), баклофен (3 мг/кг, перорально) или плацебо, представляющее собой наполнитель из метилцеллюлозы (2 мг/кг, перорально). Сразу после введения дозы морских свинок помещают в плетизмограф, присоединяют камеру для головы и подключают циркуляцию воздуха и через 30, 60, 90 и 120 мин после введения дозы измеряют характеристики дыхания. Это исследование проведено в соответствии с протоколом ACUC #960103.

Анализ полученных данных

Значения дыхательного объема (V_T), частоты дыхания (f) и минутного объема (MV=v_Т f) определяют для базовой линии и во все указанные моменты времени после приема лекарственного препарата или наполнителя. Результаты представлены в виде средних значений ± среднеквадратичная ошибка. Результаты приведены на фиг.2А, 2В и 2С. На фиг.2А приведены изменения минутного объема, на фиг.2В приведены изменения дыхательного объема, а на фиг.2С приведены изменения частоты дыхания.

Мы неожиданно обнаружили, что агонисты ноцицептинового рецептора ORL-1 обладают противокашлевой активностью, что делает их применимыми для подавления кашля у млекопитающих. Неограничивающие примеры агонистов ноцицептинового рецептора ORL-1 включают соединения, являющиеся агонистами ноцицептинового рецептора ORL-1, описанные в настоящем изобретении. При лечении кашля у млекопитающих агонисты ноцицептинового рецептора ORL-1 можно назначать в комбинации с одним или более дополнительным препаратом, предназначенным для лечения симптомов кашля, аллергии или астмы, выбранным из группы, включающей антигистамины, ингибиторы 5-липоксигеназы, ингибиторы лейкотриена, ингибиторы Н₃, агонисты -адренергического рецептора, производные ксантина, агонисты -адренергического рецептора, стабилизаторы мастоцитов, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, антагонисты NK₁, NK₂ и NK₃ тахикининового рецептора и агонисты GАВА_в.

Неограничивающие примеры антигистаминов включают: астемизол, азатадин, азеластин, акривастин, бромфенирамин, цертиризин, хлорфенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дезкарбэтоксилоратадин (также известный под названием SCH-34117), доксиламин, диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетиризин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратадин, левокабастин, мизоластин, эквитазин, миансерин, ноберастин, меклизин, норастемизол, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленнамин, темеластин, тримепразин и три-пролидин.

Неограничивающие примеры антагонистов гистаминового рецептора Н₃ включают: тиоперамид, импромидин, буримамид, клобенпропит, импентамин, мифетидин, S-сопромидин, R-сопромидин, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, ULC-1199 и клозапин. Исследовать другие соединения для установления их активности по отношению к рецепторам Н₃ можно с помощью известных способов, включая изучение оболочки мозга морских свинок и изучение нейронного сокращения подвздошной кишки морских свинок; оба эти способа описаны в патенте США 5352707. Другие полезные способы анализа, в которых используются оболочки мозга крыс, описали West et al., Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes, Molecular Pharmacology, Vol. 38, pages 610-613 (1990).

Термин "ингибитор лейкотриена" включает любой препарат или соединение, которое ингибирует, ограничивает, замедляет или другим способом влияет на действие или активность лейкотриенов. Неограничивающие примеры ингибиторов лейкотриенов включают монтелукаст, [R-(Е)]-[[[1-[3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)-этенил]-фенил]-3-[2-(1-гидрокси)-1-метилэтил)-фенил]-пропил]-тио]-метил]-циклопропануксусную кислоту и ее натриевую соль, описанные в ЕР 0480717; 1-(((R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хиноленил)-этенил)-фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)-фенил)-тио)-метилциклопропануксусную кислоту и ее натриевую соль, описанные в WO 97/28797 и патенте США 5270324; 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)-фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил)-пропил)-тио)-метил)-циклопропануксусную кислоту и ее натриевую соль, описанные в WO 97/28797 и патенте США 5472964; пранлукаст, N-[4-оксо-2-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-8-ил]-п-(4-фенилбутокси)-бензамид), описанный в WO 97/28797 и ЕР 173516; зафирлукаст, (циклопентил-3-[2-метокси-4-[(о-толилсульфонил)-карбамоил]-бензил]-1-метилиндол-5-карбамат), описанный в WO 97/28797 и ЕР 199543; и [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]-оксиметил]-фенил]-уксусную кислоту, описанную в патенте США 5296495 и патенте Японии JP 08325265 А.

Термин "ингибитор 5-липоксигеназы", или "ингибитор 5-ЛО", включает любой препарат или соединение, которое ингибирует, ограничивает, замедляет или другим способом влияет на ферментативное действие 5-липоксигеназы. Неограничивающие примеры ингибиторов 5-липоксигеназы включают: зилейтон, доцебенон, пирипост, IСI-D2318 и АВТ 761.

Неограничивающие примеры антагонистов -адренергического рецептора включают: албутерол, битолтерол, изоэтарин, матапротеренол, пербутерол, салметерол, тербуталин, изопротеренол, эфедрин и эпинефрин.

Неограничивающим примером производного ксантина является теофиллин.

Неограничивающие примеры антагонистов -адренергического рецептора включают: арилалкиламины (например, фенилпропаноламин и псевдоэфедрин), имидазолы (например, нафтазолин, оксиметазолин, тетрагидрозолин и ксилометазолин) и циклоалкиламины (например, пропилгекседрин).

Неограничивающим примером стабилизатора мастоцитов является натриевая соль недокромила.

Неограничивающие примеры противокашлевых препаратов включают: кодеин, декстрометорфан, бензонатат, клофедианол и носкапин.

Неограничивающим примером отхаркивающего средства является гвайфенесин.

Неограничивающие примеры антагонистов NK₁, NK₂ и NK₃ тахикининового рецептора включают: СР-99,994 и SR 48968.

Неограничивающие примеры антагонистов GАВА_В включают: баклофен и 3-аминопропилфосфиновую кислоту.

Для приготовления фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящем изобретении, используемые инертные, приемлемые с фармацевтической точки зрения носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы лекарственных препаратов включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от примерно 5 до примерно 70% активного компонента. В данной области техники известны подходящие твердые носители, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза. Таблетки, порошки, облатки и капсулы можно использовать в виде твердых дозировочных форм, пригодных для перорального приема.

Для приготовления суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло-какао, а затем, например, путем перемешивания в нем диспергируют активный компонент. После этого расплавленную однородную смесь выливают в формы стандартного размера, дают охладиться и тем самым затвердеть.

Жидкие формы лекарственных препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно отметить растворы в воде и смеси вода - пропиленгликоль, предназначенные для парентеральных инъекций.

Жидкие формы лекарственных препаратов могут включать растворы для внутриназального введения.

Аэрозольные лекарственные препараты, пригодные для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошкообразном виде, которые могут быть смешаны с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем, таким как инертный сжатый газ.

Также включены твердые формы лекарственных препаратов, которые предназначены для преобразования в жидкие формы лекарственных препаратов, проводимого незадолго до использования путем перорального или парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут также вводиться чрескожно. Чрескожные композиции могут иметь вид кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут включаться в чрескожный пластырь матричного или резервуарного типа в соответствии с тем, что принято использовать для этой цели в данной области техники.

Предпочтителен пероральный прием соединения.

Предпочтительно, чтобы лекарственный препарат представлял собой разовую дозировочную форму. В такой форме препарат разделяется на дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента, например количество, эффективное для оказания необходимого действия.

Количество активного компонента в разовой дозе лекарственного препарата может меняться или устанавливаться равным от примерно 0,1 до 1000 мг. Более предпочтительно - от примерно 1 до примерно 300 мг в зависимости от конкретного применения.

Используемая в действительности дозировка может меняться в зависимости от потребностей пациента и тяжести подвергающегося лечению состояния. Определение дозировки, подходящей для конкретного случая, выполняет специалист в данной области техники. Обычно лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозировку увеличивают небольшими шагами, пока не обеспечивается максимальный при данных обстоятельствах эффект. Для удобства полную суточную дозу при необходимости можно разделить и принимать частями в течение суток.

Дозировка и частота приема соединений, соответствующих настоящему изобретению, и их приемлемых с фармацевтической точки зрения солей определяются решением лечащего врача, учитывающего такие факторы, как возраст, состояние и массу пациента, а также тяжесть симптомов, подлежащих лечению. Для ослабления боли, состояния тревоги, депрессии, астмы или злоупотребления алкоголем типичным рекомендованным дозировочным режимом является пероральный прием от 10 до 2000 мг/сутки, предпочтительно от 10 до 1000 мг/сутки в виде двух - четырех разделенных доз. При назначении в таком диапазоне доз эти соединения не являются токсичными.

Для лечения кашля предпочтительно, чтобы количество агониста ноцицептинового рецептора ORL-1 в разовой дозе составляло от примерно 0,1 до 1000 мг, более предпочтительно от примерно 1 до 300 мг. Типичным рекомендованным дозировочным режимом является пероральный прием от 1 до 2000 мг/сутки, предпочтительно - от 1 до 1000 мг/сутки в виде двух - четырех разделенных доз. При лечении кашля агонист ноцицептинового рецептора ORL-1 может назначаться в комбинации с одним или более дополнительных препаратов, предназначенным для лечения симптомов кашля, аллергии или астмы, выбранным из группы, включающей антигистамины, ингибиторы 5-липоксигеназы, ингибиторы лейкотриена, ингибиторы Н₃, агонисты -адренергического рецептора, производные ксантина, агонисты -адренергического рецептора, стабилизаторы мастоцитов, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, антагонисты NK₁, NK₂ и NK₃ тахикининового рецептора и агонисты GАВА_В. Предпочтительно, чтобы агонист ноцицептинового рецептора ORL-1 и дополнительные препараты принимались в виде комбинированной дозировочной формы (например, в виде одной таблетки), хотя их можно принимать и по отдельности. Дополнительные препараты принимаются в количествах, эффективных для ослабления симптомов кашля, аллергии или астмы, предпочтительно в количестве от примерно 0,1 до 1000 мг, более предпочтительно от примерно 1 до 300 мг в разовой дозе. Типичным рекомендованным дозировочным режимом дополнительного препарата является прием от 1 до 2000 мг/сутки, предпочтительно от 1 до 1000 мг/сутки в виде двух - четырех разделенных доз.

Ниже приведены примеры лекарственных дозировочных форм, которые содержат соединения, соответствующие настоящему изобретению. Приведенные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения в том, что касается фармацевтической композиции.

Примеры фармацевтических дозировочных форм

ПРИМЕР А - Таблетки

Дозировка компонентов приведена в табл. 12.

Способ изготовления В подходящем смесителе в течение 10-12 минут перемешивают компоненты № 1 и 2. При необходимости влажные гранулы пропускают через крупное сито (например, 1/4 дюйма, 0,63 см). Влажные гранулы сушат. При необходимости сухие гранулы просеивают и смешивают с компонентом № 4, и перемешивают в течение 10-12 минут. Прибавляют компонент № 5 и перемешивают в течение 1-3 минут. На подходящей таблетировочной машине смесь прессуют в таблетки необходимой величины и массы.

ПРИМЕР В - Капсулы

Дозировка компонентов приведена в табл. 13.

Способ изготовления В подходящем смесителе в течение 10-12 минут перемешивают компоненты № 1, 2 и 3. Прибавляют компонент № 4 и перемешивают в течение 1-3 минут. В подходящей машине для наполнения капсул смесь помещают в подходящие разборные капсулы из твердого желатина.

Хотя настоящее изобретение описано в связи с конкретными вариантами осуществления, приведенными выше, обычному специалисту в данной области техники должна быть понятна возможность многочисленных альтернатив, модификаций и изменений настоящего изобретения. Подразумевается, что все такие альтернативы, модификации и изменения включаются в объем и сущность настоящего изобретения.