производные 5-пиридил-1,3-азола, способ их получения, их пролекарство, фармацевтическая композиция, способ антагонизации аденозинового а3-рецептора, способ ингибирования р38 мар-киназы, способ ингибирования продуцирования tnf-альфа и способ профилактики или лечения ряда заболеваний с их использованием

Формула изобретения

1. Необязательно N-окисленное соединение, представленное формулой

в которой R¹ представляет (1) атом водорода, (2) C_1-6алкильную группу, (3) фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C_1-6алкилтио или C_1-6алкилсульфонилом, или (4) аминогруппу, необязательно замещенную (i) C_1-6алкильной группой или (ii) ацильной группой -(C=O)-R⁵, где R⁵ представляет C_1-6алкильную группу, фенил или пиридил;

R² представляет (1) С_6-14 арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C_1-6алкокси, или (2) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом серы или один атом азота;

R³ представляет фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 C_1-6алкильными группами или C_1-6алкокси;

Х представляет атом серы;

Y представляет О, S, SO₂ или NR⁴, где R⁴ представляет атом водорода или C_1-6алкильную группу;

Z представляет связь, C_1-6алкиленовую группу, необязательно замещенную оксо- или C_1-6алкильной группой;

или его соль.

2. Соединение по п.1, где Z представляет C_1-6алкиленовую группу, необязательно замещенную оксо- или C_1-6алкильной группой.

3. Соединение по п.1, которое является соединением, представленным формулой

в которой n равно 0 или 1, а другие символы такие, как определено в п.1,

или его соль.

4. Соединение по п.1 или 3, где R¹ представляет (i) атом водорода, (ii) фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C_1-6алкилтио или C_1-6алкилсульфонилом, (iii) аминогруппу, необязательно замещенную C_1-6алкильной группой; R² представляет С_6-14арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C_1-6алкокси; Y представляет О, S, SO₂ или NR⁴, где R⁴ представляет атом водорода; Z представляет связь или C_1-6алкиленовую группу.

5. Соединение по п.1, где R¹ представляет аминогруппу, необязательно замещенную (i) C_1-6алкильной группой или (ii) ацильной группой -(C=O)-R⁵, где R⁵ представляет C_1-6алкильную группу, фенил или пиридил;

6. Соединение по п.1, где R¹ представляет (i) C_1-6алкильную группу, (ii) фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C_1-6алкилтио или C_1-6алкилсульфонилом, или (iii) аминогруппу, необязательно замещенную ацильной группой -(C=O)-R⁵, где R⁵ представляет C_1-6алкильную группу, фенил или пиридил.

7. Соединение по п.1, где R¹ представляет аминогруппу, необязательно замещенную ацильной группой -(C=O)-R⁵, где R⁵ представляет C_1-6алкильную группу, фенил или пиридил.

8. Соединение по п.1, где R² представляет С_6-14арильную группу, необязательно замещенную галогеном или C_1-6алкокси.

9. Соединение по п.1, где R² представляет 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом серы или один атом азота.

10. Соединение по п.1, где R² представляет С_6-14арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом серы или один атом азота.

11. Соединение по п.1, где R³ представляет фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 C_1-6алкильными группами.

12. Соединение по п.1, где R³ представляет фенильную группу, необязательно замещенную C_1-6алкокси.

13. Соединение по п.1, где Y представляет О или NR⁴, где R⁴ такой, как определено в п.1.

14. Соединение по п.1, где Y представляет О, S, SО₂ или NR^4’, где R^4’ представляет C_1-6алкильную группу.

15. Соединение по п.1, где Y представляет О, NH или S.

16. Соединение по п.1, где Z представляет C_1-6алкиленовую группу, необязательно замещенную оксо.

17. Соединение по п.1, где Z представляет связь или C_1-6алкиленовую группу, необязательно замещенную оксо.

18. Соединение по п.1, где R¹ представляет (i) C_1-6алкильную группу, (ii) фенильную группу, необязательно замещенную C_1-6алкилтио, C_1-6алкилсульфонилом или атомом галогена, или (iii) аминогруппу, необязательно замещенную ацильной группой -(C=O)-R^5’, где R^5’ представляет C_1-6алкильную группу, фенил или пиридил;

Y представляет О, S, SO₂ или NR^4’, где R^4’ представляет C_1-6алкильную группу.

19. Соединение по п.1, где R¹ представляет аминогруппу, необязательно замещенную ацилом -(C=O)-R^5”, где R^5” представляет фенил или пиридил; Y представляет О, NH или S; Z представляет связь или C_1-6алкиленовую группу, необязательно замещенную оксо.

20. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

N-[5-(2-бензоиламино-4-пиридил)-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид,

N-[5-(2-бензиламино-4-пиридил)-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид,

N-[4-[4-(4-метоксифенил)-2-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид,

N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид,

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид,

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид,

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид,

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид,

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-(4-метоксифенил)пропионамид,

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-4-фенилбутирамид,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид,

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид,

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид,

N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид,

N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилпропионамид,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид,

N-бензил-N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин,

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин,

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин,

N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин,

N-бензил-N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин,

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин,

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин,

N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид,

N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин,

N-(4-фторбензил)-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин или их соли.

21. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид,

N-бензил-N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин,

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин или их соли.

22. Соединение по п.1, представляющее собой

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид или его соль.

23. Соединение по п.1, представляющее собой

N-бензил-N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин или его соль.

24. Соединение по п.1, представляющее собой

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин или его соль.

25. Соединение по п.1, представляющее необязательно N-окисленное соединение формулы

в которой R¹ представляет (1) атом водорода, (2) C_1-6алкильную группу, (3) фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C_1-6алкилтио или C_1-6алкилсульфонилом, или (4) аминогруппу, необязательно замещенную (i) C_1-6алкильной группой или (ii) ацильной группой -(C=O)-R⁵, где R⁵ представляет C_1-6алкильную группу, фенил или пиридил;

R² представляет (1) С_6-14 арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C_1-6алкокси, или (2) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом серы или один атом азота;

R³ представляет фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 C_1-6алкильными группами или C_1-6алкокси;

Х представляет атом серы,

Y представляет О, S, SO₂ или NR⁴, где R⁴ представляет атом водорода или C_1-6алкильную группу;

Z представляет связь, C_1-6алкиленовую группу, необязательно замещенную оксо- или C_1-6алкильной группой, или его соль, или пролекарство, используемое для получения средства для профилактики или лечения астмы, аллергических заболеваний, воспаления, болезни Аддисона, аутоиммунной гемолитической анемии, болезни Крона, псориаза, ревматизма, внутримозгового кровоизлияния, инфаркта головного мозга, травмы головы, спинальной травмы, отека мозга, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, диабета, артрита, токсемии, язвенного колита, хронической пневмонии, силикоза, легочного саркоидоза, туберкулеза легких, кахексии, артериосклероза, болезни Крейтцфельда-Якоба, вирусной инфекции, атопического дерматита, системной красной волчанки, энцефалопатии от СПИД, менингита, стенокардии, сердечного инфаркта, застойной сердечной недостаточности, гепатита, трансплантации, гипотензии от диализа или диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

26. Пролекарство соединения по п.1, представляющее собой соединение, которое преобразуется в соединение (I) в физиологических условиях и представляет собой соединение, в котором аминогруппа соединения (I) ацилирована, алкилирована или фосфорилирована, такое, как соединение, в котором аминогруппа соединения (I) является эйкозаноилированной, аланилированной, пентиламинокарбонилированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированной, тетрагидрофуранилированной, пирролидинилметилированной, пивалоилоксиметилированной, трет-бутилированной; соединение, в котором гидроксигруппа соединения (I) ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или боронилирована, такое, как соединение, в котором гидроксигруппа соединения (I) является ацетилированной, пальмитоилированной, пропаноилированной, пивалоилированной, сукцинилированной, фумарилированной, аланилированной, диметиламинометилкарбонилированной; соединение, в котором карбоксигруппа соединения (I) этерифицирована или амидирована, такое, как соединение, в котором карбоксигруппа соединения (I) является этилэтерифицированной, фенилэтерифицированной, карбоксиметилэтерифицированной, диметиламинометилэтерифицированной, пивалоилоксиметилэтерифицированной, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицированной, фталидилэтерифицированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метилэтерифицированной, циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицированной, метиламидированной.

27. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения, представленного формулой

в которой каждый символ, такой, как определено в п.1, или его соли с соединением, представленным формулой:

R²-ZL, (XVIII)

в которой L представляет уходящую группу, а другие символы, такие, как определено в п.1, или его солью с получением соединения, представленного формулой

в которой каждый символ, такой, как определено в п.1, или его соли.

28. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении аденозинового А₃-рецептора, ингибирующим действием в отношении р38 МАР-киназы, ингибирующим действием в отношении продуцирования TNF-, содержащая соединение по п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.

29. Композиция по п.28, которая является средством для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аденозиновым А₃-рецептором.

30. Композиция по п.28, которая является средством для профилактики или лечения астмы или аллергических заболеваний.

31. Композиция по п.28, которая является средством для профилактики или лечения отека мозга, сосудистого заболевания мозга или травмы головы.

32. Композиция по п.28, которая является средством для профилактики или лечения цитокин-опосредованных заболеваний.

33. Композиция по п. 28, которая является средством для профилактики или лечения воспаления, болезни Аддисона, аутоиммунной гемолитической анемии, болезни Крона, псориаза, ревматизма, спинальной травмы, отека мозга, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, диабета, артрита, токсемии, язвенного колита, хронической пневмонии, силикоза, легочного саркоидоза, туберкулеза легких, кахексии, артериосклероза, болезни Крейтцфельда-Якоба, вирусной инфекции, атопического дерматита, системной красной волчанки, энцефалопатии от СПИД, менингита, стенокардии, сердечного инфаркта, застойной сердечной недостаточности, гепатита, трансплантации, гипотензии от диализа или диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

34. Фармацевтическая композиция по п.28, которая содержит соединение по п.21.

35. Способ антагонизации аденозинового А₃-рецептора, включающий введение эффективного количества необязательно N-окисленного соединения, представленного формулой

в которой R¹ представляет (1) атом водорода, (2) C_1-6алкильную группу, (3) фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C_1-6алкилтио или C_1-6алкилсульфонилом, или (4) аминогруппу, необязательно замещенную (i) C_1-6алкильной группой или (ii) ацильной группой -(C=O)-R⁵, где R⁵ представляет C_1-6алкильную группу, фенил или пиридил;

R² представляет (1) С_6-14арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C_1-6алкокси, или (2) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом серы или один атом азота;

R³ представляет фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 C_1-6алкильными группами или C_1-6алкокси;

Х представляет атом серы;

Y представляет О, S, SO₂ или NR⁴, где R⁴ представляет атом водорода или C_1-6алкильную группу;

Z представляет связь, C_1-6алкиленовую группу, необязательно замещенную оксо- или C_1-6алкильной группой;

или его соли или пролекарства млекопитающим.

36. Способ ингибирования р38 МАР-киназы, включающий введение эффективного количества необязательно N-окисленного соединения, представленного формулой

в которой R¹ представляет (1) атом водорода, (2) C_1-6алкильную группу, (3) фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C_1-6алкилтио или C_1-6алкилсульфонилом, или (4) аминогруппу, необязательно замещенную (i) C_1-6алкильной группой или (ii) ацильной группой -(C=O)-R⁵, где R⁵ представляет C_1-6алкильную группу, фенил или пиридил;

R² представляет (1) С_6-14арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C_1-6алкокси, или (2) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом серы или один атом азота;

R³ представляет фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 C_1-6алкильными группами или C_1-6алкокси;

Х представляет атом серы;

Y представляет О, S, SО₂ или NR⁴, где R⁴ представляет атом водорода или C_1-6алкильную группу;

Z представляет связь, C_1-6алкиленовую группу, необязательно замещенную оксо- или C_1-6алкильной группой,

или его соли или пролекарства млекопитающим.

37. Способ ингибирования продуцирования TNF-, включающий введение эффективного количества необязательно N-окисленного соединения, представленного формулой

в которой R¹ представляет (1) атом водорода, (2) C_1-6алкильную группу, (3) фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C_1-6алкилтио или C_1-6алкилсульфонилом, или (4) аминогруппу, необязательно замещенную (i) C_1-6алкильной группой или (ii) ацильной группой -(C=O)-R⁵, где R⁵ представляет C_1-6алкильную группу, фенил или пиридил;

R² представляет (1) С_6-14 арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C_1-6алкокси, или (2) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом серы или один атом азота;

R³ представляет фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 C_1-6алкильными группами или C_1-6алкокси;

Х представляет атом серы;

Y представляет О, S, SO₂ или NR⁴, где R⁴ представляет атом водорода или C_1-6алкильную группу;

Z представляет связь, C_1-6алкиленовую группу, необязательно замещенную оксо- или C_1-6алкильной группой,

или его соли или пролекарства млекопитающим.

38. Способ профилактики или лечения астмы, аллергических заболеваний, воспаления, болезни Аддисона, аутоиммунной гемолитической анемии, болезни Крона, псориаза, ревматизма, внутримозгового кровоизлияния, инфаркта головного мозга, травмы головы, спинальной травмы, отека мозга, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, диабета, артрита, токсемии, язвенного колита, хронической пневмонии, силикоза, легочного саркоидоза, туберкулеза легких, кахексии, артериосклероза, болезни Крейтцфельда-Якоба, вирусной инфекции, атопического дерматита, системной красной волчанки, энцефалопатии от СПИД, менингита, стенокардии, сердечного инфаркта, застойной сердечной недостаточности, гепатита, трансплантации, гипотензии от диализа или диссеминированного внутрисосудистого свертывания, включающий введение эффективного количества необязательно N-окисленного соединения, представленного формулой

в которой R¹ представляет (1) атом водорода, (2) C_1-6алкильную группу, (3) фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, С_1-6алкилтио или C_1-6алкилсульфонилом, или (4) аминогруппу, необязательно замещенную (i) C_1-6алкильной группой или (ii) ацильной группой -(C=O)-R⁵, где R⁵ представляет C_1-6алкильную группу, фенил или пиридил;

R² представляет (1) С_6-14 арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C_1-6алкокси, или (2) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом серы или один атом азота;

R³ представляет фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 C_1-6алкильными группами или C_1-6алкокси;

Х представляет атом серы;

Y представляет О, S, SO₂ или NR⁴, где R⁴ представляет атом водорода или C_1-6алкильную группу;

Z представляет связь, C_1-6алкиленовую группу, необязательно замещенную оксо- или C_1-6алкильной группой,

или его соли или пролекарства млекопитающим.

Приоритет по пунктам:

23.04.1999 - по пп.1-3, 5, 8, 10, 11, 13-16, 26-31 и 35;

06.08.1999 - по пп.25, 32, 33 и 36-38.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным 5-пиридил-1,3-азола, обладающим прекрасным лечебным действием, в частности антагонистическим действием по отношению к аденозиновому А₃-рецептору, ингибирующим действием на р38 МАР-киназу, ингибирующим действием на продуцирование TNF- и тому подобное, к способу их получения, к фармацевтической композиции и так далее.

Предпосылки создания изобретения

Известны такие подтипы аденозинового рецептора, как A₁, А_2а, А_2b и А₃. Аденозин оказывает трахеостенотическое действие на больного астмой, а теофиллин, являющийся средством для лечения астмы, наоборот, проявляет антагонизм к аденозину. Кроме того, недавно стало известно, что активация А₃-рецептора у крысы вызывает дегрануляцию гранул из тучных клеток (Journal of Biological Chemistry, т. 268, 16887-16890, 1993), и что А₃-рецептор присутствует на эозинофилах в периферической крови и его стимуляция активирует фосфолипазу С (PLC), увеличивая внутриклеточную концентрацию кальция (Blood, т. 88, 3569-3574, 1996).

Кроме того, цитокины, такие как TNF- (фактор- некроза опухоли), IL-1 (интерлейкин-1) и тому подобное, являются биологическими веществами, продуцируемыми многими клетками, такими, как моноцит или макрофаг, в ответ на инфекцию и другой клеточный стресс (Koj, A., Biochim. Biophis. Acta, 1317, 84-94 (1966)). Хотя эти цитокины играют важную роль в иммунной реакции, когда они присутствуют в нужном количестве, предполагается, что чрезмерное их продуцирование вызывает разнообразные воспалительные заболевания (Dinarello, С.А., Curr. Opin. Immunol., 3, 941-948 (1991)). р38 МАР-киназу, клонированную в качестве гомолога МАР-киназы, связывают с управлением продуцирования указанных цитокиназ и системой преобразования сигналов, связанной с рецептором, и, вероятно, ингибирование р38 МАР-киназы станет лекарством для лечения воспалительных заболеваний (Stein, В., Andersen, D., Annual Report in Medicinal Chemisry, edited by Bristol, J.A., Academic Press, т. 31, стр. 289-298, 1996).

В качестве соединений, проявляющих избирательный антагонизм в отношении аденозиного А₃-рецептора, описаны производные ксантина в GB-A-2288733 и WO 95/11681, а в Journal of Medicinal Chemistry, т. 40, 2596-2608, 1997 описаны следующие соединения:

Кроме того, в WO 97/33879 описан антагонист аденозинового А₃-рецептора, содержащий соединение, представленное формулой:

в которой R представляет водород, хлор, бром, фтор, иод, гидрокси, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкилкарбокси, или его соль, и, в частности, описано соединение

В качестве соединений, обладающих ингибирующим действием на р38 МАР-киназу, описаны также производные имидазола в JP-T 7-50317 (WO 93/14081) и производные оксазола в JP-T 9-505055 (WO 95/13067).

С другой стороны, как производные тиазола известны следующие соединения:

1) производные 1,3-тиазола, представленные формулой:

в которой R¹ представляет циклоалкильную группу, циклическую аминогруппу, аминогруппу, необязательно имеющую в качестве заместителя 1 или 2 низших алкила, фенил, ацетил или низший алкоксикарбонилацетил, алкильную группу, необязательно имеющую в качестве заместителя гидроксил, карбоксил или низший алкоксикарбонил, или фенильную группу, необязательно имеющую в качестве заместителя карбоксил, 2-карбоксиэтенил или 2-карбокси-1-пропенил, R² представляет пиридильную группу, необязательно имеющую в качестве заместителя низший алкил, R³ представляет фенильную группу, необязательно имеющую в качестве заместителя низший алкокси, низший алкил, гидроксил, галоген или метилендиокси, или их соли, которые обладают анальгетической, жаропонижающей, противовоспалительной, противоязвенной активностями, ингибирующей активностью в отношении фермента, синтезирующего тромбоксан А₃ (ТХА₂), и ингибирующей активностью в отношении коагуляции тромбоцитов (JP-A 60-58981),

2) производные 1,3-тиазола, представленные формулой:

в которой R¹ представляет алкильную группу, алкенильную группу, арильную группу, аралкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклическую группу с углеродом в качестве точки присоединения или аминогруппу, необязательно имеющую заместители, R² представляет пиридильную группу, необязательно замещенную алкильной группой, R³ представляет фенильную группу, необязательно имеющую заместители, или их соли, которые обладают анальгетической, жаропонижающей, противовоспалительной, противоязвенной активностями, ингибирующей активностью в отношении фермента, синтезирующего TXA₂, и ингибирующей активностью в отношении коагуляции тромбоцитов (JP-A 61-10580),

3) производные 1,3-тиазола, представленные формулой:

в которой R¹ представляет алкильную группу, алкенильную группу, арильную группу, аралкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклическую группу с углеродом в качестве точки присоединения или аминогруппу, необязательно имеющую заместители, R² представляет пиридильную группу, необязательно замещенную алкильной группой, R³ представляет арильную группу, необязательно имеющую заместители, или их соли, которые обладают анальгетической, жаропонижающей, противовоспалительной, противоязвенной активностями, ингибирующей активностью в отношении фермента, синтезирующего TXA₂, и ингибирующей активностью в отношении коагуляции тромбоцитов (USP 4612321),

4) производные имидазола, представленные формулой:

которые обладают противораковой активностью и цитокинингибирующей активностью, в частности описаны (WO 97/12876) следующие соединения:

Поскольку еще не найдены антагонист аденозинового А₃-рецептора, средство ингибирования р38 МАР-киназы и средство ингибирования продуцирования TNF-, обладающие удовлетворительными активностью и действием, безопасностью (пероральной), всасываемостью, устойчивостью (метаболизм) и тому подобное, то является желательным создание высокоэффективных антагониста аденозинового А₃-рецептора, средства ингибирования р38 МАР-киназы и средства ингибирования продуцирования TNF-, полезных для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аденозиновым А₃-рецептором, цитокин-опосредованных заболеваний и тому подобное.

Раскрытие сущности изобретения

Создателями настоящего изобретения впервые синтезированы в результате разнообразных исследований новые соединения, которые могут быть N-окисленными и которые представлены формулой (I):

в которой R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, аминогруппу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу,

R² представляет ароматическую группу, необязательно имеющую заместители,

R³ представляет атом водорода, пиридильную группу, необязательно имеющую заместители, или ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители,

Х представляет атом кислорода или необязательно окисленный атом серы,

Y представляет связь, атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу) и

Z. представляет связь или двухвалентную ациклическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или их соль [далее сокращенно называемые как соединение (I)], структурной особенностью которых является то, что положение 5 кольца, представленного формулой:

в которой Х представляет атом кислорода или необязательно окисленный атом серы, замещено 4-пиридильной группой и, кроме того, имеет боковую цепь с ароматической группой в положении 2 пиридильной группы, причем установлено, что полученные соединения (I) обладают неожиданно превосходными фармацевтическими активностями, такими, как избирательное сродство к аденозиновому А₃-рецептору и антагонистическая активность в отношении аденозинового А₃-рецептора, ингибирующая активность в отношении р38 МАР-киназы и тому подобное, основанными на специфической химической структуре, и что обладают прекрасными физическими свойствами, например, фармацевтическими, такими, как устойчивость и тому подобное, и достаточно удовлетворительны фармацевтически, так что найденные качества, описанные выше, и стали основой создания настоящего изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

(1) необязательно N-окисленное соединение, представленное формулой:

в которой R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, аминогруппу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу,

R² представляет ароматическую группу, необязательно имеющую заместители,

R³ представляет атом водорода, пиридильную группу, необязательно имеющую заместители, или ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители,

Х представляет атом кислорода или необязательно окисленный атом серы,

Y представляет связь, атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу) и

Z представляет связь или двухвалентную ациклическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или его соль,

(2) соединение в соответствии с (1), где Z представляет двухвалентную ациклическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители,

(3) соединение в соответствии с (1), которое является соединением, представленным формулой:

в которой n равно 0 или 1, а другие символы, такие, как определено в (1), или его соль,

(4) соединение в соответствии с (1) или (3), где R¹ представляет

(i) атом водорода,

(ii) C_1-6алкильную группу, С_2-6алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, С_6-14арильную группу или С₇-₁₆аралкильную группу [указанные группы могут иметь заместители, выбранные из группы (группа А заместителей), состоящей из оксо, атома галогена, C_1-3алкилендиокси, нитро, циано, необязательно галогенированного C_1-6алкила, необязательно галогенированного C_2-6алкенила, карбоксиС_2-6алкенила, необязательно галогенированного C_2-6алкинила, необязательно галогенированного C_3-6циклоалкила, С_6-14арила, необязательно галогенированного C_1-8алкокси, C_1-6алкоксикарбонилC_2-6алкокси, гидрокси, С_6-14арилокси, C_7-16 аралкилокси, меркапто, необязательно галогенированного C_1-6алкилтио, С_6-14арилтио, С_7-16аралкилтио, амино, моно-C_1-6алкиламино, моно-С_6-14ариламино, ди-С_1-6алкиламино, ди-С_6-14 ариламино, формила, карбокси, C_1-6алкилкарбонила, С_3-6циклоалкилкарбонила, C₁-₆алкоксикарбонила, С_6-14арилкарбонила, С_7-16аралкилкарбонила, С_6-14арилоксикарбонила, C_7-16аралкилоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического карбонила, карбамоила, тиокарбамоила, моно-С_1-6алкилкарбамоила, ди-С_1-6алкилкарбамоила, С_6-14арилкарбамоила, 5- или 6-членного гетероциклического карбамоила, C_1-6алкилсульфонила, С_6-14арилсульфонила, C_1-6алкилсульфинила, С_6-14арилсульфинила, формиламино, C_1-6алкилкарбониламино, С_6-14арилкарбониламино, C_1-6алкоксикарбониламино, C_1-6алкилсульфониламино, С_6-14арилсульфониламино, C_1-6алкилкарбонилокси, С_6-14арилкарбонилокси, C_1-6алкоксикарбонилокси, моно-C_1-6алкилкарбамоилокси, ди-C_1-6алкилкарбамоилокси, С_6-14арилкарбамоилокси, никотиноилокси, 5-7-членного насыщенного циклического амино, необязательно имеющего 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, в дополнение к одному атому азота и атомам углерода (указанный циклический амино может иметь заместители, выбранные из группы, состоящей из C_1-6алкила, С_6-14арила, C_1-6алкилкарбонила, 5-10-членной ароматической гетероциклической группы и оксо), 5-10-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, в дополнение к углеродным атомам, сульфо, сульфамоила, сульфинамоила и сульфенамоила],

(iii) 5-14-членную гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и необязательно имеющую заместители, выбранные из группы А заместителей,

(iv) ацильную группу, представленную формулой:

-(C=O)-R⁵, -(C=O)-OR⁵, -(C=O)-NR⁵R⁶, -(C=S)-NHR⁵ или –SO₂-R⁷ (где R⁵ представляет атом водорода, C_1-6алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, С_6-14арильную группу или С_7-16аралкильную группу, необязательно имеющую заместители, выбранные из группы А заместителей, или 5-14-членную гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и необязательно имеющую заместители, выбранные из группы А заместителей, R⁶ представляет атом водорода или C_1-6алкильную группу, R⁷ представляет C_1-6алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, С_2-6алкинильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, С_6-14арильную группу или С_7-16аралкильную группу, необязательно имеющую заместители, выбранные из группы А заместителей, или 5-14-членную гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и необязательно имеющую заместители, выбранные из группы А заместителей),

(v) аминогруппу (указанная группа может иметь заместители, выбранные из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, C_2-6алкенильной группы, С_2-6алкинильной группы, С_3-6циклоалкильной группы, С_6-14арильной группы или С_7-16аралкильной группы, необязательно имеющей заместители, выбранные из группы А заместителей, 5-14-членной гетероциклической группы, содержащей, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и необязательно имеющей заместители, выбранные из группы А заместителей), ацильной группы, такой, как определено в (iv), и C_1-6алкилиденовой группы, необязательно имеющей заместители, выбранные из группы А заместителей) или

(vi) 5-7-членную неароматическую циклическую аминогруппу, необязательно имеющую 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, в дополнение к одному атому азота и атомам углерода (указанный циклический амино может иметь заместители, выбранные из группы, состоящей из C_1-6алкила, С_6-14арила, C_1-6алкилкарбонила, 5-10-членной ароматической гетероциклической группы и оксо);

R² представляет С_6-14моноциклическую или конденсированную полициклическую ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, выбранные из группы А заместителей, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и необязательно имеющую заместители, выбранные из группы А заместителей;

R³ представляет атом водорода, пиридильную группу, необязательно имеющую заместители, выбранные из группы А заместителей, или С_6-14моноциклическую или конденсированную полициклическую ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, выбранные из группы А заместителей;

Х представляет О, S, SO или SО₂:

Y представляет связь, О, S, SO, SO₂ или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴ представляет атом водорода, C_1-6алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, С_6-14арильную группу или С_7-16аралкильную группу, необязательно имеющую заместители, выбранные из группы А заместителей, или ацильную группу, такую, как определено в (iv);

Z представляет связь, С_1-15алкиленовую группу, C_2-16алкениленовую группу или С_2-16алкиниленовую группу, необязательно имеющую заместители, выбранные из группы А заместителей,

(5) соединение в соответствии с (1), где R¹ представляет аминогруппу, необязательно имеющую заместители,

(6) соединение в соответствии с (1), где R¹ представляет (i) C_1-6алкильную группу, (ii) С_6-14арильную группу, необязательно замещенную заместителями, выбранными из C_1-6алкилтио, C_1-6алкилсульфонила и атома галогена, или (iii) аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 ацила, представленных формулой -(C=О)-R⁵’ (в которой R⁵’ представляет C_1-6алкильную группу, С_6-14арильную группу или 5-14-членную гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода),

(7) соединение в соответствии с (1), где R¹ представляет аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 ацильные группы, представленные формулой -(C=O)-R⁵’’ (в которой R⁵’’ представляет С_6-14арильную группу или 5-14-членную гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода),

(8) соединение в соответствии с (1), где R² представляет С_6-14арильную группу, необязательно имеющую заместители,

(9) соединение в соответствии с (1), где R² представляет C_6-14арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C_1-6алкокси, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода,

(10) соединение в соответствии с (1), где R² представляет С_6-14арильную группу или 5-14-членную гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода,

(11) соединение в соответствии с (1), где R³ представляет С_6-14арильную группу, необязательно имеющую заместители,

(12) соединение в соответствии с (1), где R³ представляет С_6-14арильную группу, необязательно замещенную одним или двумя C_1-6алкилами или C_1-6алкокси,

(13) соединение в соответствии с (1), где Х представляет необязательно окисленный атом серы,

(14) соединение в соответствии с (1), где Х представляет атом серы,

(15) соединение в соответствии с (1), где Y представляет атом кислорода или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴, такой, как определено в (1)),

(16) соединение в соответствии с (1), где Y представляет атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴’ (в которой R⁴’ представляет C_1-6алкильную группу),

(17) соединение в соответствии с (1), где Y представляет О, NH или S,

(18) соединение в соответствии с (1), где Z представляет низшую алкиленовую группу, необязательно имеющую заместители,

(19) соединение в соответствии с (1), где Z представляет связь или C_1-6алкиленовую группу, необязательно имеющую оксо,

(20) соединение в соответствии с (1), где R¹ представляет (i) C_1-6алкильную группу, (ii) С_6-14арильную группу, необязательно замещенную C_1-6алкилтио, C_1-6алкилсульфонилом и атомом галогена, или (iii) аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 ацильные группы, представленные формулой -(C=O)-R⁵’ (в которой R⁵’ представляет C_2-6алкильную группу, С_6-14арильную группу или 5-14-членную гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода);

R² представляет С_6-14арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C_1-6алкокси, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода;

R³ представляет С_6-14арильную группу, необязательно замещенную одним или двумя C_1-6алкилами или C_1-6алкокси;

Х представляет атом серы;

Y представляет атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴’ (в которой R⁴’ представляет C_1-6алкильную группу);

Z представляет C_1-6алкиленовую группу, необязательно имеющую оксо или C_1-6алкил, или связь,

(21) соединение в соответствии с (1), где R¹ представляет аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 ацила, представленных формулой -(C=O)-R⁵’’ (в которой R⁵’’ представляет С_6-14арильную группу или 5-14-членную гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода);

R² представляет С_6-14арильную группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода;

R³ представляет С_6-14арильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 C_1-6алкилами или C_1-6алкокси;

Х представляет атом серы; Y представляет О, NH или S; Z представляет связь или C_1-6алкиленовую группу, необязательно имеющую оксо,

(22) N-[5-(2-бензоиламино-4-пиридил)-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид (соединение примера №9),

N-[5-(2-бензиламино-4-пиридил)-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид (соединение примера №10),

N-[4-[4-(4-метоксифенил)-2-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №13),

N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид (соединение примера №14),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-фенилацетамид (соединение примера №15-2),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-фенилацетамид (соединение примера №15-3),

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-фенилацетамид (соединение примера №15-4),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид (соединение примера №15-6),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №16-1),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид (соединение примера №16-2),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-(4-метоксифенил)пропионамид (соединение примера №16-3),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-4-фенилбутирамид (соединение примера №16-5),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №16-7),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид (соединение примера №16-8),

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №16-9),

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид (соединение примера №16-10),

N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №16-11),

N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилпропионамид (соединение примера №16-12),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №16-15),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид (соединение примера №16-16),

N-бензил-N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин (соединение примера №19-2),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин (соединение примера №19-3),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин (соединение примера №19-4),

N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин (соединение примера №19-5),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин (соединение примера №19-6),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин (соединение примера №19-7),

N-бензил-N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин (соединение примера №19-8),

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин (соединение примера №19-9),

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин (соединение примера №19-10),

N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин (соединение примера №19-17),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин (соединение примера №19-18),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин (соединение примера №19-19),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №20),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид (соединение примера №21-1),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид (соединение примера №21-2),

N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин (соединение примера №21-5),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин (соединение примера №21-6),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин (соединение примера №25-1),

N-(4-фторбензил)-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил) -1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин (соединение примера №25-2) или их соли,

(23) пролекарство соединения в соответствии с (1),

(24) способ получения соединения в соответствии с (1), включающий:

взаимодействие соединения, представленного формулой:

в которой Hal представляет атом галогена, а другие символы, такие, как определено в (1), или его соли с соединением, представленным формулой:

в которой R¹, такой, как определено в (1), или его солью с получением соединения, представленного формулой:

в которой каждый символ, такой, как определено в (1), или его соли или

(ii) взаимодействие соединения, представленного формулой:

в которой Hal представляет атом галогена, а другие символы, такие, как определено в (1), или его соли с соединением, представленным формулой:

в которой каждый символ, такой, как определено в (1), или его солью с получением соединения, представленного формулой:

в которой каждый символ, такой, как определено в (1), или его соли, или

(iii) взаимодействие соединения, представленного формулой:

в которой каждый символ, такой, как определено в (1), или его соли с соединением, представленным формулой:

в которой L представляет уходящую группу, а другие символы, такие, как определено в (1), или его солью с получением соединения, представленного формулой:

в которой каждый символ, такой, как определено в (1), или его соли, или

(iv) взаимодействие соединения, представленного формулой:

в которой каждый символ, такой, как определено в (1), или его соли с пероксикислотой, пероксидом водорода или алкилгидропероксидом с получением соединения, представленного формулой:

в которой каждый символ, такой, как определено в (1), или его соли,

(25) фармацевтическая композиция, которая содержит соединение в соответствии с (1) или его пролекарство,

(26) композиция в соответствии с (25), которая является антагонистом аденозинового А₃-рецептора,

(27) композиция в соответствии с (25), которая является средством для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аденозиновым А₃-рецептором,

(28) композиция в соответствии с (25), которая является средством для профилактики или лечения астмы или аллергических заболеваний,

(29) композиция в соответствии с (25), которая является средством для профилактики или лечения отека мозга, сосудистого заболевания мозга или травмы головы,

(30) композиция в соответствии с (25), которая является средством для ингибирования р38 МАР-киназы,

(31) композиция в соответствии с (25), которая является средством для ингибирования продуцирования TNF-,

(32) композиция в соответствии с (25), которая является средством для профилактики или лечения цитокин-опосредованных заболеваний,

(33) композиция в соответствии с (25), которая является средством для профилактики или лечения воспаления, болезни Аддисона, аутоиммунной гемолитической анемии, болезни Крона, псориаза, ревматизма, спинальной травмы, отека мозга, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, диабета, артрита, токсемии, язвенного колита, хронической пневмонии, силикоза, легочного саркоидоза, туберкулеза легких, кахексии, артериосклероза, болезни Крейтцфельда-Якоба, вирусной инфекции, атопического дерматита, системной красной волчанки, энцефалопатии от СПИД, менингита, стенокардии, сердечного инфаркта, застойной сердечной недостаточности, гепатита, трансплантации, гипотензии от диализа или диссеминированного внутрисосудистого свертывания,

(34) способ антагонизации аденозинового А₃-рецептора, включающий введение эффективного количества необязательно N-окисленного соединения, представленного формулой:

в которой R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, аминогруппу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу,

R² представляет ароматическую группу, необязательно имеющую заместители,

R³ представляет атом водорода, пиридильную группу, необязательно имеющую заместители, или ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители,

Х представляет атом кислорода или необязательно окисленный атом серы,

Y представляет связь, атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу) и

Z представляет связь или двухвалентную ациклическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или его соли или пролекарства млекопитающим,

(35) способ ингибирования р38 МАР-киназы, включающий введение эффективного количества необязательно N-окисленного соединения, представленного формулой:

в которой R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, аминогруппу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу,

R² представляет ароматическую группу, необязательно имеющую заместители,

R³ представляет атом водорода, пиридильную группу, необязательно имеющую заместители, или ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители,

Х представляет атом кислорода или необязательно окисленный атом серы,

Y представляет связь, атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу) и

Z представляет связь или двухвалентную ациклическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или его соли или пролекарства млекопитающим,

(36) способ ингибирования продуцирования TNF-, включающий введение эффективного количества необязательно N-окисленного соединения, представленного формулой:

в которой R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, аминогруппу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу,

R² представляет ароматическую группу, необязательно имеющую заместители,

R³ представляет атом водорода, пиридильную группу, необязательно имеющую заместители, или ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители,

Х представляет атом кислорода или необязательно окисленный атом серы,

Y представляет связь, атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу) и

Z представляет связь или двухвалентную ациклическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или его соли или пролекарства млекопитающим,

(37) способ профилактики или лечения астмы, аллергических заболеваний, воспаления, болезни Аддисона, аутоиммунной гемолитической анемии, болезни Крона, псориаза, ревматизма, внутримозгового кровоизлияния, инфаркта головного мозга, травмы головы, спинальной травмы, отека мозга, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, диабета, артрита, токсемии, язвенного колита, хронической пневмонии, силикоза, легочного саркоидоза, туберкулеза легких, кахексии, артериосклероза, болезни Крейтцфельда-Якоба, вирусной инфекции, атопического дерматита, системной красной волчанки, энцефалопатии от СПИД, менингита, стенокардии, сердечного инфаркта, застойной сердечной недостаточности, гепатита, трансплантации, гипотензии от диализа или диссеминированного внутрисосудистого свертывания, включающий введение эффективного количества необязательно N-окисленного соединения, представленного формулой:

в которой R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, аминогруппу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу,

R² представляет ароматическую группу, необязательно имеющую заместители,

R³ представляет атом водорода, пиридильную группу, необязательно имеющую заместители, или ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители,

Х представляет атом кислорода или необязательно окисленный атом серы,

Y представляет связь, атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу) и

Z представляет связь или двухвалентную ациклическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или его соли или пролекарства млекопитающим,

(38) применение необязательно N-окисленного соединения, представленного формулой:

в которой R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, аминогруппу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу,

R² представляет ароматическую группу, необязательно имеющую заместители,

R³ представляет атом водорода, пиридильную группу, необязательно имеющую заместители, или ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители,

Х представляет атом кислорода или необязательно окисленный атом серы,

Y представляет связь, атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу) и

Z представляет связь или двухвалентную ациклическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или его соли или пролекарства для получения средства для оказания антагонистического действия на аденозиновый А₃-рецептор,

(39) применение необязательно N-окисленного соединения, представленного формулой:

в которой R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, аминогруппу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу,

R² представляет ароматическую группу, необязательно имеющую заместители,

R³ представляет атом водорода, пиридильную группу, необязательно имеющую заместители, или ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители,

Х представляет атом кислорода или необязательно окисленный атом серы,

Y представляет связь, атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу) и

Z представляет связь или двухвалентную ациклическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или его соли или пролекарства для получения средства для ингибирования р38 МАР-киназы,

(40) применение необязательно N-окисленного соединения, представленного формулой:

в которой R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, аминогруппу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу,

R² представляет ароматическую группу, необязательно имеющую заместители,

R³ представляет атом водорода, пиридильную группу, необязательно имеющую заместители, или ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители,

Х представляет атом кислорода или необязательно окисленный атом серы,

Y представляет связь, атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу) и

Z представляет связь или двухвалентную ациклическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или его соли или пролекарства для получения средства для ингибирования продуцирования TNF-, и

(41) применение необязательно N-окисленного соединения, представленного формулой:

в которой R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, аминогруппу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу,

R² представляет ароматическую группу, необязательно имеющую заместители,

R³ представляет атом водорода, пиридильную группу, необязательно имеющую заместители, или ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители,

Х представляет атом кислорода или необязательно окисленный атом серы,

Y представляет связь, атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу) и

Z представляет связь или двухвалентную ациклическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или его соли или пролекарства для получения средства для профилактики или лечения астмы, аллергических заболеваний, воспаления, болезни Аддисона, аутоиммунной гемолитической анемии, болезни Крона, псориаза, ревматизма, внутримозгового кровоизлияния, инфаркта головного мозга, травмы головы, спинальной травмы, отека мозга, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, диабета, артрита, токсемии, язвенного колита, хронической пневмонии, силикоза, легочного саркоидоза, туберкулеза легких, кахексии, артериосклероза, болезни Крейтцфельда-Якоба, вирусной инфекции, атопического дерматита, системной красной волчанки, энцефалопатии от СПИД, менингита, стенокардии, сердечного инфаркта, застойной сердечной недостаточности, гепатита, трансплантации, гипотензии от диализа или диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

(42) соединение в соответствии с (1), где R¹ представляет аминогруппу, необязательно имеющую одну или две ацильные группы, представленные формулами: -(C=O)-R⁵, -(C=O)-OR⁵, (С=O) –NR⁵R⁶, -(C=S)-NHR⁵ или –SO₂-R⁷, где каждый из символов определен в (4),

(43) соединение в соответствии с (1), где R¹ представляет C₁-₆алкильную группу, необязательно имеющую заместители,

(44) соединение в соответствии с (1), где R¹ представляет С_6-14арильную группу, необязательно имеющую C_1-6алкилсульфонильную группу,

(45) соединение в соответствии с (7), где R⁵’’ представляет фенильную группу или пиридильную группу,

(46) соединение в соответствии с (1), где R² представляет С_6-14арильную группу, необязательно имеющую заместители, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, необязательно имеющую заместители,

(47) соединение в соответствии с (1), где R² представляет фенильную группу или пиридильную группу, и

(48) соединение в соответствии с (1), где R³ представляет фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя C_1-6алкилами или C_1-6алкокси.

Наилучший способ осуществления изобретения

В описанной выше формуле R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу.

“Ацильная группа”, представленная символом R¹, например, представляет собой ацильную группу, представленную формулами: -(C=O)-R⁵, -(C=O)-OR⁵, -(C=O)-NR⁵R⁶, -(C=S)-NHR⁵ или –SO₂-R⁷ (где R⁵ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, R⁶ представляет атом водорода или C_1-6алкил, R⁷ представляет углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители), и тому подобное.

В указанной формуле “углеводородная группа” “углеводородной группы, необязательно имеющей заместители”, представляет собой, например, ациклическую или циклическую углеводородную группу (например, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил и тому подобное) и тому подобное. Из них предпочтительными являются ациклические или циклические углеводородные группы, имеющие 1-16 атомов углерода.

В качестве “алкила” являются предпочтительными, например, C_1-6алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное) и, в частности, C_1-3алкил (например, метил, этил, пропил и изопропил) и тому подобное.

В качестве “алкенила” являются предпочтительными, например, _2-6алкенил (например, винил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, и тому подобное) и тому подобное.

В качестве “алкинила” являются предпочтительными, например, _2-6алкинил (например, этинил, пропаргил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-гексинил и тому подобное) и тому подобное.

В качестве “циклоалкила” являются предпочтительными, например, С_3-6циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное) и тому подобное.

В качестве “арила” являются предпочтительными, например, С_6-14арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, 2-антрил и тому подобное) и тому подобное.

В качестве “аралкила” являются предпочтительными, например, _7-16аралкил (например, бензил, фенетил, дифенилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2,2-дифенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил и тому подобное) и тому подобное.

“Заместители” “углеводородной группы, необязательно имеющей заместители”, представленные символом R⁵, например, представляют собой оксо, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, иод и тому подобное), C_1-3алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси и тому подобное), нитро, циано, необязательно галогенированный C_1-6алкил, необязательно галогенированный C_2-6алкенил, карбокси-C_2-6алкенил (например, 2-карбоксиэтенил, 2-карбокси-2-метилэтенил и тому подобное), необязательно галогенированный C_2-6алкинил, необязательно галогенированный С_3-6циклоалкил, С_6-14арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, 2-антрил и тому подобное), необязательно галогенированный C_1-8алкокси, С_1-6алкоксикарбонил-С_1-6алкокси (например, этоксикарбонилметилокси и тому подобное), гидрокси, С_6-14арилокси (например, фенилокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси и тому подобное), С_7-16аралкилокси (например, бензилокси, фенетилокси и тому подобное), меркапто, необязательно галогенированный C_1-6алкилтио, С_6-14арилтио (например, фенилтио, 1-нафтилтио, 2-нафтилтио и тому подобное), С_7-16аралкилтио (например, бензилтио, фенетилтио и тому подобное), амино, моно-C_1-6алкиламино (например, метиламино, этиламино и тому подобное), моно-С_6-14ариламино (например, фениламино, 1-нафтиламино, 2-нафтиламино и тому подобное), ди-C_2-6алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, этилметиламино и тому подобное), ди-С_6-14ариламино (например, дифениламино и тому подобное), формил, карбокси, C_1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил и тому подобное), С_3-6циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и тому подобное), _1-6алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное), С_6-14арилкарбонил (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и тому подобное), C_7-16аралкилкарбонил (например, фенилацетил, 3-фенилпропионил и тому подобное), С_6-14арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил и тому подобное), C_7-16аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и тому подобное), 5- или 6-членный гетероциклический карбонил (например, никотиноил, изоникотиноил, теноил, фуроил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, пирролидин-1-илкарбонил и тому подобное), карбамоил, тиокарбамоил, моно-C_1-6алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и тому подобное), ди-С_1-6алкилкарбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил и тому подобное), С_6-14арилкарбамоил (например, фенилкарбамоил, 1-нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и тому подобное), 5- или 6-членный гетероциклический карбамоил (например, 2-пиридилкарбамоил, 3-пиридилкарбамоил, 4-пиридилкарбамоил, 2-тиенилкарбамоил, 3-тиенилкарбамоил и тому подобное), C_1-6алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил и тому подобное), С_6-14арилсульфонил (например, фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и тому подобное), C_1-6алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил и тому подобное), С_6-14арилсульфинил (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и тому подобное), формиламино, C_1-6алкилкарбониламино (например, ацетиламино и тому подобное), _6-14арилкарбониламино (например, бензоиламино, нафтоиламино и тому подобное), C_1-6алкоксикарбониламино (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино и тому подобное), C_1-6алкилсульфониламино (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино и тому подобное), С_6-14арилсульфониламино (например, фенилсульфониламино, 2-нафтилсульфониламино, 1-нафтилсульфониламино и тому подобное), C_1-6алкилкарбонилокси (например, ацетокси, пропионилокси и тому подобное), С_6-14арилкарбонилокси (например, бензоилокси, нафтилкарбонилокси и тому подобное), C_1-6алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси и тому подобное), моно-С_1-6алкилкарбамоилокси (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси и тому подобное), ди-C_1-6алкилкарбамоилокси (например, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси и тому подобное), С_6-14арилкарбамоилокси (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси и тому подобное), никотиноилокси, 5-7-членный насыщенный циклический амино, необязательно имеющий заместители, 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 2-бензотиазолил, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил, 2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил и тому подобное), сульфо, сульфамоил, сульфинамоил, сульфенамоил и тому подобное.

“Углеводородная группа” может иметь 1-5, предпочтительно 1-3, указанных выше заместителя в замещаемом положении и, когда число заместителей равно 2 или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или различными.

Указанный выше “необязательно галогенированный C_1-6алкил”, например, представляет собой C_1-6алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное) и тому подобное, необязательно имеющие 1-5, предпочтительно 1-3, атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, иод и тому подобное). Его примерами являются метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, пропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил, 6,6,6-трифторгексил и тому подобное.

Указанный выше “необязательно галогенированный C_1-6алкенил”, например, представляет собой С_1-6алкенил (например, винил, пропенил, изопропенил, 2-бутен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 5-гексен-1-ил) и тому подобное, необязательно имеющие 1-5, предпочтительно 1-3, атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, иод и тому подобное).

Указанный выше “необязательно галогенированный C_2-6алкинил” представляет собой C_2-6алкинил (например, 2-бутин-1-ил, 4-пентин-1-ил, 5-гексин-1-ил и тому подобное) и тому подобное, необязательно имеющие 1-5, предпочтительно 1-3, атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, иод и тому подобное).

Указанный выше “необязательно галогенированный С_3-6циклоалкил”, например, представляет собой C_3-6циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное) и тому подобное, необязательно имеющие 1-5, предпочтительно 1-3, атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, иод и тому подобное). Его примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4,4-дихлорциклогексил, 2,2,3,3-тетрафторциклопентил, 4-хлорциклогексил и тому подобное.

Указанный выше “необязательно галогенированный C_1-8алкокси”, например, представляет собой C_1-8алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное) и тому подобное, необязательно имеющие 1-5, предпочтительно 1-3, атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, иод и тому подобное). Его примерами являются метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное.

Указанный выше “необязательно галогенированный C_1-6алкилтио”, например, представляет собой C_1-6алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и тому подобное) и тому подобное, необязательно имеющие 1-5, предпочтительно 1-3, атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, иод и тому подобное). Его примерами являются метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное.

“5-7-Членный насыщенный циклический амино” указанного выше “5-7-членного насыщенного циклического амино, необязательно имеющего заместители”, представляет собой 5-7-членный насыщенный циклический амино, необязательно содержащий, в дополнение к одному атому азота и углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и его примерами являются пирролидин-1-ил, пиперидино, пиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, гексагидро-азепин-1-ил и тому подобное.

“Заместители” “5-7-членного насыщенного циклического амино, необязательно имеющего заместители”, например, представляют собой 1-3 C_1-6алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное), С_6-14арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, 2-антрил и тому подобное), C_1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил и тому подобное), 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 2-бензотиазолил, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил, 2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил и тому подобное), оксо и тому подобное.

“Гетероциклическая группа” “гетероциклической группы, необязательно имеющей заместители”, представленной символом ⁵, например, представляет собой одновалентную группу, полученную путем удаления одного произвольного атома водорода из 5-14-членного (моноциклического, бициклического или трициклического) гетероцикла, содержащего, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, предпочтительно (i) 5-14-членного (предпочтительно 5-10-членного, особенно предпочтительно 5-6-членного) ароматического гетероцикла, (ii) 5-10-членного (предпочтительно 5-6-членного) неароматического гетероцикла или (iii) 7-10-членного гетероцикла с мостиковой связью.

Указанный выше “5-14-членный (предпочтительно 5-10-членный) ароматический гетероцикл” представляет собой ароматический гетероцикл, такой, как тиофен, бензо[b]тиофен, бензо[b]фуран, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, нафто[2,3-b]тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индол, изоиндол, lH-индазол, пурин, 4Н-хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, карбазол, -карболин, фенантридин, акридин, феназин, тиазол, изотиазол, фенотиазин, изоксазол, фуразан, феноксазин и тому подобное, и кольцо, образованное коденсацией указанных колец (предпочтительно моноциклических) с 1 или несколькими (предпочтительно 1-2) ароматическими кольцами (например, бензольным кольцом и тому подобное).

Указанный выше “5-10-членный неароматический гетероцикл”, например, представляет собой пирролидин, имидазолин, пиразолидин, пиразолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, диоксазол, оксадиазолин, тиадиазолин, триазолин, тиадиазол, дитиазол и тому подобное.

Указанный “7-10-членный гетероцикл с мостиковой связью”, например, представляет собой хинуклидин, 7-азабицикло[2.2.2] гептан и тому подобное.

“Гетероциклическая группа” представляет собой предпочтительно 5-14-членную (предпочтительно 5-10-членную) (моноциклическую или бициклическую) гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. В частности, примерами ее являются ароматическая гетероциклическая группа, такая, как 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 3-пиридазинил, 3-изотиазолил, 3-изоксазолил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 2-бензотиазолил, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил, 2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил и тому подобное, и неароматическая гетероциклическая группа, такая, как 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил, 2-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, морфолино, тиоморфолино и тому подобное.

Из них, например, более предпочтительной является 5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая, в дополнение к углеродным атомам, 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. В частности, примерами ее являются 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-фурил, 3-фурил, пиразинил, 2-пиримидинил, 3-пирролил, 3-пиридазинил, 3-изотиазолил, 3-изоксазолил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил, 2-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, морфолино, тиоморфолино и тому подобное.

“Заместители” “гетероциклической группы, необязательно имеющей заместители”, например, являются такими же “заместителями”, как заместители “углеводородной группы, необязательно имеющей заместители”, представленой символом ⁵.

“Гетероциклическая группа” может иметь 1-5, предпочтительно 1-3, указанных выше заместителей в замещаемом положении и, когда число заместителей равно 2 или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или различными.

“C_1-6Алкилом”, представленным символом R⁶, например, являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное.

“Углеводородная группа, необязательно имеющая заместители”, и “гетероциклическая группа, необязательно имеющая заместители”, представленные символом R⁷, например, представляют собой “углеводородную группу, необязательно имеющую заместители”, и “гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители”, представленные символом R⁵ соответственно.

“Углеводородная группа, необязательно имеющая заместители”, и “гетероциклическая группа, необязательно имеющая заместители”, представленные символом R¹, например, представляют собой “углеводородную группу, необязательно имеющую заместители”, и “гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители”, представленные символом R⁵ соответственно.

“Аминогруппа, необязательно имеющая заместители”, представленная символом R¹, например, представляет собой (1) аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, и (2) циклическую аминогруппу, необязательно имеющую заместители, и тому подобное.

“Заместители” “аминогруппы, необязательно имеющей 1 или 2 заместителя” по указанному выше (1), например, представляют собой углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, ацильную группу, алкилиденовую группу, необязательно имеющую заместители, и тому подобное. Указанные “углеводородная группа, необязательно имеющая заместители”, и “гетероциклическая группа, необязательно имеющая заместители”, представляют собой такие же “углеводородную группу, необязательно имеющую заместители”, и “гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители”, которые соответственно представлены символом ⁵, как описано выше. “Ацильная группа” представляет собой такую же “ацильную группу”, которая представлена символом R¹, как описано выше.

“Алкилиденовая группа” “алкилиденовой группы, необязательно имеющей заместители”, например, представляет собой C_1-6алкилиденовую группу (например, метилиден, этилиден, пропилиден и тому подобное) и тому подобное. “Заместителями” “алкилиденовой группы, необязательно имеющей заместители”, являются 1-5, предпочтительно 1-3, таких же заместителей, как “заместители” “алкилиденовой группы, необязательно имеющей заместители”, представленной символом R⁵.

Когда число указанных выше “заместителей” “аминогруппы, необязательно имеющей 1 или 2 заместителя”, равно 2, соответственные заместители могут быть одинаковыми или различными.

“Циклическая аминогруппа” “циклической аминогруппы, необязательно имеющей заместители” по указанному выше пункту (2), представляет собой 5-7-членную неароматическую циклическую аминогруппу, необязательно содержащую, в дополнение к одному атому азота и углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. В частности, примерами ее являются пирролидин-1-ил, пиперидино, пиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, гексагидроазепин-1-ил, имидазолидин-1-ил, 2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил, тетрагидро-1(2Н)-пиримидинил, 3,6-дигидро-1(2Н)-пиримидинил, 3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил и тому подобное. “Заместители” “циклического амино, необязательно имеющего заместители”, представляют собой 1-3 таких же заместителя, как “заместители” “углеводородной группы, необязательно имеющей заместители”, представленной символом R⁵.

Примерами 5-7-членной неароматической циклической аминогруппы, имеющей 1 оксо, являются 2-оксоимидазолидин-1-ил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил, 2-оксотетрагидро-1(2Н)-пиримидинил, 2-оксо-3,6-дигидро-1(2Н)-пиримидинил, 2-оксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидино, 2-оксопиперазин-1-ил, 3-оксопиперазин-1-ил, 2-оксо-2,3,4,5,6,7-гексагидроазепин-1-ил и тому подобное.

Для R¹ предпочтительными являются аминогруппа, необязательно имеющая заместители, арильная группа, необязательно имеющая заместители, и алкильная группа, необязательно имеющая заместители, и тому подобное.

Другим предпочтительным примером “аминогруппы, необязательно имеющей заместители”, является аминогруппа, необязательно имеющая 1 или 2 ацила, представленных формулами: -(C=O)-R⁵, -(C=O)-OR⁵, -(C=O)-NR⁵R⁶, -(C=S)-NHR⁵ или –SO₂-R⁷ [где соответственные символы представляют такие же значения, как описано выше]. Особенно предпочтительным примером является аминогруппа, необязательно имеющая 1 или 2 ацила, представленных формулами: -C(C=O)-R⁵ или -(C=O)-NR⁵R⁶ [где соответственные символы представляют такие же значения, как описано выше].

“Арильная группа, необязательно имеющая заместители”, например, представляет собой предпочтительно С_6-14арильную группу (предпочтительно фенильную группу и тому подобное), необязательно имеющую 1-5 заместителей, выбранных из C_1-6алкилтио, С_6-14арилтио, C_1-6алкилсульфинила, С_6-14арилсульфинила, C_1-6алкилсульфонила, С_6-14арилсульфонила и карбокси.

В качестве “алкильной группы, необязательно имеющей заместители”, является предпочтительной, например, C_1-6алкильная группа (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6алкокси, гидрокси, карбокси и C_1-6алкоксикарбонила и тому подобное, и особенно предпочтительной является C_1-3алкильная группа, такая, как метил, этил и тому подобное.

Из них для R¹ предпочтительными являются (i) C_1-6алкильная группа (например, С_1-4алкильная группа, такая, как метил, этил, пропил, бутил), (ii) С_6-14арильная группа (например, фенильная группа), необязательно замещенная заместителями, выбранными из C_1-6алкилтио (например, метилтио), C_1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонил) и атома галогена (например, атом хлора, атома фтора) или (iii) аминогруппа, необязательно имеющая 1 или 2 ацила, представленных формулой -(C=O)-R⁵’ (в которой R⁵’ представляет C_1-6алкильную группу (например, C_1-3алкильную группу, такую, как метил), С_6-14арильную группу (например, фенильную группу) или 5-14-членную гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (например, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, такую, как пиридильная группа)). Для R⁵’ и R⁵’’ подходящей является фенильная или пиридильная группа.

В указанной выше формуле R² представляет ароматическую группу, необязательно имеющую заместители.

“Ароматическая группа” “ароматической группы, необязательно имеющей заместители”, представленной R², например, представляет собой ароматическую углеводородную группу, ароматическую гетероциклическую группу и тому подобное.

Примеры “ароматической углеводородной группы” включают С_6-14моноциклическую или конденсированную полициклическую (бициклическую или трициклическую) ароматическую углеводородную группу и т.д. Такими примерами являются С_6-14арильная группа и тому подобное, такая, как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, 2-антрил и тому подобное, и, более предпочтительно, С_6-10арильная группа и тому подобное (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и тому подобное, предпочтительно фенил и тому подобное).

“Ароматическая гетероциклическая группа” представляет собой одновалентную группу, полученную путем удаления одного произвольного атома водорода из 5-14-членного (предпочтительно 5-10-членного) ароматического гетероцикла, содержащего, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Указанный выше “5-14-членный (предпочтительно 5-10-членный) ароматический гетероцикл”, например, представляет собой ароматический гетероцикл, такой, как тиофен, бензо[b]тиофен, бензо[b]фуран, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, нафто[2,3-b]тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индол, изоиндол, 1Н-индазол, пурин, 4Н-хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, карбазол, -карболин, фенантридин, акридин, феназин, тиазол, изотиазол, фенотиазин, изоксазол, фуразан, феноксазин и тому подобное, и кольцо, образованное конденсацией указанных колец (предпочтительно моноциклических) с 1 или несколькими (предпочтительно 1 или 2) ароматическими кольцами (например, бензольным кольцом и тому подобное).

“Ароматическая гетероциклическая группа” представляет собой, предпочтительно, 5-14-членную (предпочтительно 5-10-членную) (моноциклическую или бициклическую) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и тому подобное и, в частности, представляет собой ароматическую гетероциклическую группу, такую, как 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 3-пиридазинил, 3-изотиазолил, 3-изоксазолил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 2-бензотиазолил, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил, 2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил и тому подобное.

“Заместители” “ароматической группы, необязательно имеющей заместители”, представляют собой 1-5, предпочтительно 1-3, таких же заместителей, как “заместители” “углеводородной группы, необязательно имеющей заместители”, представленной символом R⁵. Когда число заместителей равно 2 или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или различными.

Для R² предпочтительными являются (1) С_6-14арильная группа, необязательно имеющая заместители, и (2) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, а из них предпочтительны (1) С_6-14арильная группа (например, фенильная группа, нафтильная группа), необязательно замещенная атомом галогена (например, атомом хлора, атомом фтора) или C_1-6алкокси (например, метокси), (2) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (например, 5-6-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая, в дополнение к углеродным атомам, 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, такая, как пиридильная группа, тиенильная группа) и тому подобное, и, в частности, подходящими являются фенильная группа, пиридильная группа и тому подобное.

В приведенной выше формуле R³ представляет атом водорода, пиридильную группу, необязательно имеющую заместители, или ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители.

“Заместители” “пиридильной группы, необязательно имеющей заместители”, представленной символом R³, являются такими же заместителями, как “заместители” “углеводородной группы, необязательно имеющей заместители”, представленной символом R⁵.

“Пиридильная группа” может, например, иметь 1-5, предпочтительно 1-3, указанных выше заместителей в замещаемых положениях и, когда число заместителей равно 2 или более, соответственные заместители могут быть одинаковыми или различными. Кроме того, атом азота в цикле может быть N-окисленным.

“Ароматическая углеводородная группа” “ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители”, представленной символом R³, представляет собой такую же ароматическую углеводородную группу, как “ароматическая углеводородная группа” “ароматической группы, необязательно имеющей заместители”, представленной символом R², и, предпочтительно, является С_6-14арильной группой и тому подобное, такими, как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, 2-антрил и тому подобное, и, более предпочтительно, С_6-10арильной группой и тому подобное (например, фенилом, 1-нафтилом, 2-нафтилом и тому подобное, предпочтительно фенилом и тому подобное), и тому подобное. “Заместители” “ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители”, представленной символом R³, являются такими же, как заместители “ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители”, представленной символом R².

Для R³ С_6-14арильная группа, необязательно имеющая заместители, является предпочтительной, а из таких групп предпочтительной является С_6-14арильная группа, необязательно замещенная 1 или 2 C_1-6алкилами (например, метилом, этилом и тому подобное), и, в частности, подходящей является фенильная группа, необязательно замещенная 1 или 2 C_1-6алкилами или C_1-6алкокси (например, 3-метоксифенилом, 2-метилфенилом, 2,4-диметилфенилом и тому подобное).

В приведенной выше формуле Х представляет атом кислорода или необязательно окисленный атом серы.

“Необязательно окисленный атом серы”, представленный символом X, представляет собой S, SO и SO₂.

Предпочтительно Х представляет необязательно окисленный атом серы. Является более предпочтительным, когда Х представляет S.

В приведенной выше формуле Y представляет связь, атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или формулу NR⁴ (в которой R⁴ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, или ацильную группу).

“Необязательно окисленный атом серы”, представленный символом Y, представляет собой S, SO и SO₂.

“Углеводородная группа, необязательно имеющая заместители”, представленная символом R⁴, например, представляет такую же группу, как “углеводородная группа, необязательно имеющая заместители”, представленная символом R⁵. Из них предпочтительной является C_1-6алкильная группа, такая, как метил, этил и тому подобное, и, в частности, C_1-3алкильная группа, такая, как метил и тому подобное.

“Ацильной группой”, представленной символом R⁴, является такая же группа, как “ацильная группа”, представленная символом R¹.

Для Y предпочтительными являются атом кислорода, необязательно окисленный атом серы, группа, представленная формулой NR⁴ (в которой R⁴ представляет такие же значения, как описано выше) и тому подобное, а из них предпочтительны атом кислорода, необязательно окисленный атом серы, группа, представленная формулой NR⁴’ (в которой R⁴’ представляет водород или C_1-6алкильную группу) и тому подобное, а более предпочтительны атом кислорода, S, SO₂, NH, N(СН₃) и тому подобное, и особенно предпочтительным является О или NH.

В показанной выше формуле Z представляет связь или двухвалентную ациклическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители.

“Двухвалентная ациклическая углеводородная группа” “двухвалентной ациклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители”, например, представляет собой С_1-15алкиленовую группу (например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен и тому подобное, предпочтительно C_1-6алкиленовую группу и тому подобное), С_2-16алкениленовую группу (например, винилен, пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен, 1-пентенилен, 2-пентенилен, 3-пентенилен и тому подобное), С_2-16алкиниленовую группу (например, этинилен, пропинилен, 1-бутинилен, 2-бутинилен, 1-пентинилен, 2-пентинилен, 3-пентинилен и тому подобное) и тому подобное, предпочтительно С_1-15алкиленовую группу, более предпочтительно C_1-6алкиленовую группу и тому подобное. “Заместители” “двухвалентной ациклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители”, представленной символом Z, например, являются такими же, как “заместители” “углеводородной группы, необязательно имеющей заместители”, представленной символом R⁵.

Для Z предпочтительной является низшая алкиленовая группа, необязательно имеющая C_1-3алкил (например, метил), оксо и тому подобное, (например, C_1-6алкиленовая группа, такая, как метилен, этилен, пропилен и тому подобное, в частности C_1-3алкиленовая группа), а из указанных групп подходящей является C_1-6алкиленовая группа, необязательно имеющая оксо (например, C_1-3алкиленовая группа, такая, как метилен, этилен, пропилен, в частности метилен).

В частности, для Z используют –СН₂-, (CH₂)₂-, -(СН₂)₃-, -СО-, -CH₂CO-, -(CH₂)₂CO-, -СН(СН₃)- и тому подобное, и особенно подходящими являются –СН₂-, -СО- и тому подобное.

Атом азота в соединении (I) может быть N-окисленным. Например, атом азота, являющийся атомом, входящим в состав 4-пиридильной группы, являющейся заместителем в положении 5 кольца, представленного формулой:

в которой показанный символ имеет такие же значения, как описано выше, может быть N-окисленным. Для соединения формулы (I) предпочтительными являются соединение, представленное формулой:

в которой n равно 0 или 1, а другие символы имеют такие же значения, как описано выше, или его соли.

В качестве соединения (I) предпочтительно используют следующие соединения (A)-(F).

(А) Соединение (I), где R¹ представляет аминогруппу, необязательно имеющую заместители, R² представляет C_6-14арильную группу, необязательно имеющую заместители, R³ представляет С_6-14арильную группу, необязательно имеющую заместители, Х представляет атом серы, Y представляет атом кислорода или группу, представленную формулой NR⁴ (в которой R⁴ имеет такие же значения, как описано выше), и/или Z представляет низшую алкиленовую группу, необязательно имеющую заместители.

(В) Соединение (I), где R¹ представляет (i) C_1-6алкильную группу (например, С_1-4алкильную группу, такую, как метил, этил, пропил, бутил и тому подобное),

(ii) С_6-14арильную группу (например, фенильную группу), необязательно замещенную заместителями, выбранными из C_1-6алкилтио (например, метилтио), C_1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонил) и атома галогена (например, атом хлора, атома фтора), или

(iii) аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 ацила, представленных формулой -(C=O)-R⁵’ (в которой R⁵’ представляет C_1-6алкильную группу (например, C_1-3алкильную группу, такую, как метил и тому подобное), _6-14арильную группу (например, фенильную группу) или 5-14-членную гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (например, 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-2 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, такую, как пиридильная группа);

R² представляет С_6-14арильную группу (например, фенильную группу, нафтильную группу), необязательно замещенную атомом галогена (например, атомом хлора, атомом фтора) или C_1-6алкокси (например, метокси), или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (например, 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-2 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, такую, как пиридильная группа, тиенильная группа и тому подобное);

R³ представляет С_6-14арильную группу (в частности, фенильную группу), необязательно замещенную одним или двумя C_1-6алкилами (например, метилом) или C_1-6алкокси (например, метокси);

Х представляет атом серы;

Y представляет атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или группу, представленную формулой NR⁴’ (в которой R⁴’ представляет C_1-6алкильную группу) (в частности, атом кислорода, S, SO₂, NH, N(CH)₃ и тому подобное);

Z представляет C_1-6алкиленовую группу (в частности, C_1-3алкиленовую группу), необязательно имеющую оксо или C_1-6алкил (например, C_1-3алкил, такой, как метил), или связь.

(С) Соединение (I), где R¹ представляет аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 ацила, представленных формулой -(C=О)-R⁵’’ (в которой R⁵’’ представляет С_6-14арильную группу (например, фенильную группу) или 5-14-членную гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (например, 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-2 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, такую, как пиридильная группа);

R² представляет С_6-14арильную группу (например, фенильную группу) или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-4 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (например, 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в дополнение к углеродным атомам, 1-2 гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, такую, как пиридильная группа);

R³ представляет С_6-14арильную группу (в частности, фенильную группу), необязательно замещенную 1 или 2 C_1-6алкилами (например, метилом) или C_1-6алкокси (например, метокси);

Х представляет атом серы;

Y представляет О, NH или S;

Z представляет связь или C_1-6алкиленовую группу (в частности, C₁-₃алкиленовую группу, необязательно имеющую оксо, такую, как метилен, этилен и тому подобное), необязательно имеющую оксо.

(D) Соединение (I), полученное в примерах 1-79.

(Е) [4-(3,5-диметилфенил)-5-(2-фенилметилокси-4-пиридил)-1,3-тиазол-2-ил]амин (соединение примера №1),

N-[4-[2-бензоиламино-4-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №2),

N-[4-(4-метоксифенил)-5-[2-[(3-пиридилкарбониламино)]-4-пиридил]-1,3-тиазол-2-ил]никотинамид (соединение примера №3),

N-[4-[2-амино-4-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №4),

N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №5),

N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензиламин (соединение примера №6),

N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамидгидрохлорид (соединение примера №7),

N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензиламиндигидрохлорид (соединение примера №8),

(F) N-[5-(2-бензоиламино-4-пиридил)-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид (соединение примера №9),

N-(5-(2-бензиламино-4-пиридил)-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид (соединение примера №10),

N-[4-[4-(4-метоксифенил)-2-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №13),

N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид (соединение примера №14),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил] фенилацетамид (соединение примера №15-2),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид (соединение примера №15-3),

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид (соединение примера №15-4),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид (соединение примера №15-6),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил] бензамид (соединение примера №16-1),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил] 3-фенилпропионамид (соединение примера №16-2),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-(4-метоксифенил)пропионамид (соединение примера №16-3),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-4-фенилбутирамид (соединение примера №16-5),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №16-7),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид (соединение примера №16-8),

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил] бензамид (соединение примера №16-9),

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид (соединение примера №16-10),

N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №16-11),

N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилпропионамид (соединение примера №16-12),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №16-15),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид (соединение примера №16-16),

N-бензил-N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин (соединение примера №19-2),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин (соединение примера №19-3),

N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин (соединение примера №19-4),

N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин (соединение примера №19-5),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин (соединение примера №19-6),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин (соединение примера №19-7),

N-бензил-N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин (соединение примера №19-8),

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин (соединение примера №19-9),

N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин (соединение примера №19-10),

N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин (соединение примера №19-17),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин (соединение примера №19-18),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин (соединение примера №19-19),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид (соединение примера №20),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид (соединение примера №21-1),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид (соединение примера №21-2),

N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин (соединение примера №21-5),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин (соединение примера №21-6),

N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин (соединение примера №25-1),

N-(4-фторбензил)-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин (соединение примера №25-2).

Соль соединения (I), например, представляет соль металла, соль аммония, соль с органическим основанием, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с основной или кислой аминокислотой и тому подобное. Подходящая соль металла представляет собой соль щелочного металла, такую, как соль натрия, соль калия и тому подобное; соль щелочноземельного металла, такую, как соль кальция, соль магния, соль бария и тому подобное; соль алюминия и тому подобное. Подходящими примерами соли с органическим основанием являются, например, триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, 2,6-лутидин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, N,N’-дибензилэтилендиамин и тому подобное. Подходящими примерами соли с неорганической кислотой являются, например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобное. Подходящими примерами соли с органической кислотой являются, например, соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобное.

Подходящими примерами соли с основной аминокислотой являются, например, соли с аргинином, лизином, орнитином и тому подобное. Подходящими примерами соли с кислой аминокислотой являются, например, соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и тому подобное.

Из указанных солей предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Например, когда соединение имеет кислотную функциональную группу, то существуют неорганические соли, такие как соли щелочного металла (например, натриевая соль, калиевая соль и тому подобное), соли щелочноземельного металла (например, кальциевая соль, магниевая соль, бариевая соль и тому подобное), аммониевые соли и тому подобное, а при наличиии в соединении основной функциональной группы существуют соли с неорганическими кислотами, такими, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и соли с органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Ниже описан способ получения соединения (I). Соединение (I) включает соединение (Iа), соединение (Ib), соединение (Iс) или соединение (Id).

Соединение (I) получают способом, показанным на следующих схемах 1, 2, 4 и 5 реакций, и аналогичным способом.

Соответственные символы в соединениях на схемах 1, 2, 4 и 5 реакций имеют такие же значения, как описано выше. Соединения на схемах реакций включают их соли, например, такие же, как соли соединения (I).

[Схема 1 реакций]

Соединения (II), (III), (V), (VIII), (XI), (XII), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXVI) и (XXVII) могут быть использованы, как таковые, когда они коммерчески доступны, или могут быть получены способом, известным per se, или аналогичным ему способом.

Соединение (IV) может быть получено конденсацией соединения (II) и соединения (III) в присутствии основания.

Количество используемого соединения (III) составляет от примерно 0,5 моль до примерно 3 моль, предпочтительно от примерно 0,8 моль до примерно 2 моль, на 1 моль соединения (II).

Количество используемого основания составляет от примерно 1 моль до примерно 30 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 10 моль, на 1 моль соединения (II).

“Основание”, например, представляет собой основную соль, такую, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, ацетат натрия и тому подобное, неорганическое основание, такое, как гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное, ароматический амин, такой, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичный амин, такой, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное, гидрид щелочного металла, такой, как гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное, амид металла, такой, как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобное, алкоксид металла, такой, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, галогенированные углеводороды, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, амиды, спирты, воду или смесь двух или нескольких из них.

Температура реакции обычно составляет от примерно -5 до примерно 200С, предпочтительно от примерно 5 до примерно 150С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 72 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 20 ч.

Хотя продукт реакции можно использовать на следующей стадии в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, его можно выделять из реакционной смеси традиционным способом и можно легко очищать методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (VI) может быть получено обработкой соединения (IV) основанием и конденсацией полученного соединения с соединением (V).

В соединении (V) L представляет уходящую группу.

“Уходящая группа”, обозначенная символом L, например, представляет собой C_1-6алкокси (например, метокси, этокси и тому подобное), ди-С_1-6алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино и тому подобное), N-С_6-10арил-N-С_1-6алкиламино (например, N-фенил-N-метиламино и тому подобное), 3-7-членный циклический амино (например, пирролидино, морфолино, метилазиридин-1-ил и тому подобное), необязательно замещенный С_6-10арилом и/или C_1-6алкилом, N-С_1-6алкил-N-С_1-6алкоксиамино (N-метокси-N-метиламино и тому подобное) и тому подобное. Кроме того, “уходящая группа”, обозначенная символом L, например, представляет собой гидрокси, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, иод и тому подобное), необязательно галогенированный С_1-5алкилсульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трихлорметансульфонилокси и тому подобное), С_6-10арилсульфонилокси, необязательно имеющий заместители, и тому подобное. “С_6-10Арилсульфонилокси, необязательно имеющий заместители”, например, представляет собой С_6-10арилсульфонилокси (например, фенилсульфонилокси, нафтилсульфонилокси и тому подобное), необязательно имеющий 1-3 заместителя, выбранных из C_1-6алкила, C_1-6алкокси и нитро. Примерами его являются бензолсульфонилокси, м-нитробензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и тому подобное.

Количество используемого основания составляет от примерно 0,8 моль до примерно 30 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 10 моль, на 1 моль соединения (IV).

В качестве “основания” используют, например, амиды металлов, такие, как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -78 до примерно 60С, предпочтительно от примерно -78 до примерно 20С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 24 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 3 ч.

Хотя продукт реакции можно использовать в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, его можно выделять из реакционной смеси традиционным способом и можно легко очищать методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (VII) может быть получено обработкой соединения (VI) галогенами или галогенидом металла. Данную реакцию осуществляют, когда требуется, в присутствии основания или основной соли.

Используемое количество галогенов или галогенида металла составляет от примерно 1 до примерно 5 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2 моль, на 1 моль соединения (VI).

“Галогены” представляют собой бром, хлор, иод и тому подобное.

“Галогенид металла” представляет собой галогенид меди, такой, как бромид меди (II), хлорид меди (II) и тому подобное.

Количество используемого основания составляет от примерно 1 моль до примерно 30 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 10 моль, на 1 моль соединения (VI).

“Основание”, например, представляет собой неорганические основания, такие, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и тому подобное, основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия и тому подобное, ароматические амины, такие, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, простые эфиры, сложные эфиры, ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, органические кислоты, ароматические амины или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -20 до примерно 150С, предпочтительно от примерно 0 до примерно 100С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 24 ч, предпочтительно от примерно 10 мин до примерно 5 ч.

Хотя продукт реакции можно использовать в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, его можно выделять из реакционной смеси традиционным способом и можно легко очищать методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (Iа) может быть получено конденсацией соединения (VII) с соединением (VIII). Данную реакцию осуществляют, когда требуется, в присутствии основания.

В соединении (VII) Hal представляет галогены.

Когда соединение (VIII) коммерчески доступно, его можно использовать, как таковое, или его можно получать известным способом per se или способом, соответствующим известному способом, или способу, показанным на схеме 3 реакций.

Количество используемого соединения (VIII) составляет от примерно 0,5 моль до примерно 3 моль, предпочтительно от примерно 0,8 моль до примерно 2 моль, на 1 моль соединения (VII).

Количество используемого основания составляет от примерно 1 моль до примерно 30 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 10 моль, на 1 моль соединения (VII).

“Основание”, например, представляет основание щелочных металлов, такое, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и тому подобное, основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат, калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия и тому подобное, ароматические амины, такие, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, галогенированные углеводороды, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, амиды, спирты, нитрилы или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -5 до примерно 200С, предпочтительно от примерно 5 до примерно 150С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 72 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 30 ч.

Хотя продукт реакции можно использовать в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, его можно выделять из реакционной смеси традиционными способоми и можно легко очищать методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (IX) может быть получено обработкой соединения (Iа) кислотой.

Количество используемой кислоты составляет от примерно 1 моль до примерно 100 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 30 моль, на 1 моль соединения (Ia).

В качестве “кислоты” служат, например, минеральные кислоты, такие, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и тому подобное, органические кислоты, такие, как уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное.

Указанную реакцию осуществляют в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, воду, смесь воды и амидов, смесь воды и спиртов и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно 20 до примерно 200С, предпочтительно от примерно 60 до примерно 150С. Время реакции обычно составляет от примерно 30 мин до примерно 72 ч, предпочтительно от примерно 1 до примерно 30 ч.

Хотя продукт реакции можно использовать в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, его можно выделять из реакционной смеси традиционным способом и можно легко очищать методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (X) может быть получено обработкой соединения (IX) галогенирующим агентом.

Количество используемого галогенирующего агента составляет от примерно 1 моль до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 5 моль, на 1 моль соединения (IX).

В качестве “галогенирующего агента” служат, например, тионилхлорид, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно осуществлять без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, простые эфиры, ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, органические кислоты, ароматические амины или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -20 до примерно 150С, предпочтительно от примерно 0 до примерно 100С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 24 ч, предпочтительно от примерно 10 мин до примерно 5 ч.

Хотя продукт реакции можно использовать в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, его можно выделять из реакционной смеси традиционным способом и можно легко очищать методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (Ib) может быть получено конденсацией соединения (X) с соединением (XI). Реакцию осуществляют, когда требуется, в присутствии основания.

Количество используемого основания составляет от примерно 0,8 моль до примерно 30 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 10 моль, на 1 моль соединения (X).

“Основание”, например, представляет собой основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и тому подобное, неорганические основания, такие, как гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное, ароматические амины, такие, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное, гидриды щелочных металлов, такие, как гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное, амиды металлов, такие, как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобное, алкоксиды металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -78 до примерно 200С, предпочтительно от примерно комнатной температуры до примерно 170С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 72 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 24 ч.

Хотя продукт реакции можно использовать в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, его можно выделять из реакционной смеси традиционным способом и можно легко очищать методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

[Схема 2 реакций]

Соединение (XIII) получают из соединения (XII) способом, описанным в Synthesis, стр. 877-882, 1996 или Journal of Organic Chemistry, том 61, стр. 4810-4811, 1996.

Соединение (XIV) получают обработкой соединения (XIII) основанием и коденсацией полученного соединения с соединением (V).

Количество основания составляет от примерно 0,8 моль до примерно 5 моль, предпочтительно от примерно 2 моль до примерно 2,5 моль на 1 моль соединения (XIII).

В качестве “основания” используют, например, алкиллитий, такой, как н-бутиллитий и тому подобное, и амиды металлов, такие, как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилди-силазид лития и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -78 до примерно 60С, предпочтительно от примерно -78 до примерно 20С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 24 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 3 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (XV) может быть получено обработкой соединения (XIV) галогенами или галогенидом металла. Данную реакцию осуществляют, когда требуется, в присутствии основания или основной соли.

Используемое количество галогенов или галогенида металла составляет от примерно 1 до примерно 5 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2 моль, на 1 моль соединения (XIV).

“Галогены” представляют собой бром, хлор, иод и тому подобное.

“Галогенид металла” представляет собой галогенид меди, такой, как бромид меди (II), хлорид меди (II) и тому подобное.

Количество используемого основания составляет от примерно 1 моль до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 3 моль, на 1 моль соединения (XIV).

“Основание”, например, представляет основание щелочных металлов, такое, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и тому подобное, основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия и тому подобное, ароматические амины, такие, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, простые эфиры, сложные эфиры, ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, органические кислоты, ароматические амины или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -20 до примерно 150С, предпочтительно от примерно 0 до примерно 100С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 24 ч, предпочтительно от примерно 10 мин до примерно 5 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (XVI) может быть получено конденсацией соединения (XV) с соединением (VIII). Данную реакцию осуществляют, когда требуется, в присутствии основания.

В соединении (XV) Hal представляет галогены.

Когда соединение (VIII) коммерчески доступно, его можно использовать, как таковое, или его можно получать известным способом per se или способом, соответствующим известному способу, или способом, показанным на схеме 3 реакций.

Количество используемого соединения (VIII) составляет от примерно 0,5 моль до примерно 3 моль, предпочтительно от примерно 0,8 моль до примерно 2 моль, на 1 моль соединения (XV).

Количество используемого основания составляет от примерно 1 моль до примерно 30 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 10 моль, на 1 моль соединения (XV).

“Основание”, например, представляет собой основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия и тому подобное, ароматические амины, такие, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, галогенированные углеводороды, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, амиды, спирты, нитрилы или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -5 до примерно 200С, предпочтительно от примерно 5 до примерно 150С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 72 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 30 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (XVII) получают снятием защиты соединения (XVI) с использованием кислоты или основания.

Используемое количество кислоты или основания составляет от примерно 0,1 моль до примерно 50 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 20 моль, на 1 моль соединения (XVI).

В качестве “кислоты” используют, например, минеральные кислоты, такие, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и тому подобное, кислоты Льюиса, такие, как трихлорид бора, трибромид бора и тому подобное, кислоты Льюиса вместе с тиолами или сульфидами, органические кислоты, такие, как трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

В качестве “основания”, например, используют гидроксиды металлов, такие, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и тому подобное, основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия и тому подобное, алкоксиды металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное, органические основания, такие, как триэтиламин, имидазол, формамидин и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно осуществлять без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, сульфоксиды, воду или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Время реакции обычно составляет от примерно 10 мин до примерно 50 ч, предпочтительно от примерно 30 мин до примерно 12 ч. Температура реакции обычно составляет от примерно 0 до примерно 200С, предпочтительно от примерно 20 до примерно 120С.

Соединение (Iс) может быть получено конденсацией соединения (XVII) с соединением (XVIII), необязательно в присутствии основания.

Количество используемого соединения (XVIII) составляет от примерно 0,8 до примерно 5 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 3 моль, на 1 моль соединения (XVII).

Количество используемого основания составляет от примерно 0,1 моль до примерно 3 моль, предпочтительно от примерно 0,3 моль до примерно 1,2 моль, на 1 моль соединения (XVII).

“Основание”, например, представляет собой основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, ацетат натрия и тому подобное, неорганические основания, такие, как гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное, ароматические амины, такие, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное, гидриды щелочных металлов, такие, как гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное, амиды металлов, такие, как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобное, алкоксиды металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -78 до примерно 100С, предпочтительно от примерно -78 до примерно 70С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 24 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 20 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное. Затем соединения, в которых R⁴ отличен от атома водорода, могут, если нужно, быть синтезированы алкилированием или ацилированием.

[Схема 3 реакций]

Соединение (XX) получают коденсацией соединения (XIX) и аминов, представленных формулой R⁶H.

R⁶ представляет “амино, необязательно имеющий заместители”, представленные указанным выше символом R¹.

В соединении (XIX) R⁵ представляет алкоксигруппу. “Алкоксигруппа” представляет собой, например, C_1-6алкоксигруппу, такую, как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и тому подобное.

Количество используемых “аминов” составляет от примерно 1 до примерно 30 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 моль, на 1 моль соединения (XIX).

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, галогенированные углеводороды, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, амиды, спирты, нитрилы, кетоны или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -5 до примерно 200С, предпочтительно от примерно 5 до примерно 120С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 72 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 30 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (VIII) получают гидролизом соединения (XX) с использованием кислоты или основания.

Используемое количество кислоты или основания составляет от примерно 0,1 моль до примерно 50 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 20 моль, на 1 моль соединения (XX) соответственно.

В качестве “кислоты” используют, например, минеральные кислоты, такие, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и тому подобное, кислоты Льюиса, такие, как трихлорид бора, трибромид бора и тому подобное, кислоты Льюиса вместе с тиолами или сульфидами, органические кислоты, такие, как трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

В качестве “основания”, например, используют гидроксиды металлов, такие, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и тому подобное, основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, ацетат натрия и тому подобное, алкоксиды металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное, органические основания, такие, как триэтиламин, имидазол, формамидин и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно осуществлять без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, сульфоксиды, воду или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Время реакции обычно составляет от примерно 10 мин до примерно 50 ч, предпочтительно от примерно 30 мин до примерно 12 ч. Температура реакции обычно составляет от примерно 0 до примерно 200С, предпочтительно от примерно 20 до примерно 120С.

Соединение (VIII) может быть получено обработкой соединения (XXI) сероводородом в присутствии основания.

Количество сероводорода составляет от примерно 1 до примерно 30 моль, на 1 моль соединения (XXI).

Количество используемого основания составляет от примерно 1 моль до примерно 30 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 10 моль, на 1 моль соединения (XXI).

“Основание”, например, представляет собой ароматические амины, такие, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное, аммиак и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, галогенированные углеводороды, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, ароматические амины или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Данную реакцию проводят при атмосферном давлении или в условиях повышенного давления. Температура реакции обычно составляет от примерно -20 до примерно 80С, предпочтительно от примерно -10 до примерно 30С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 72 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 30 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (VIII) может быть получено также обработкой соединения (XXII) пентасульфидом фосфора или реактивом Лоэссона (Lawesson).

Используемое количество пентасульфида фосфора или реактива Лоэссона составляет от примерно 0,5 до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 3 моль, на 1 моль соединения (XXII).

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, простые эфиры, ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Время реакции обычно составляет от примерно 10 мин до примерно 50 ч, предпочтительно от примерно 30 мин до примерно 12 ч. Температура реакции обычно составляет от примерно 0 до примерно 150С, предпочтительно от примерно 20 до примерно 120С.

Продукт (VIII) реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Когда соединение (I) (включая соединения (Ia), (Ib) и (Ic)) представляет собой ациламиносоединение, целевое соединение может быть получено также реакцией ацилирования соответствующего аминосоединения, известной per se.

Например, из соединений (I) соединение, в котором R¹ представляет ациламиногруппу, необязательно имеющую заместители, получают взаимодействием соответствующего 2-триазоламина и ацилирующего агента, необязательно в присутствии основания или кислоты.

Количество используемого ацилирующего агента составляет от примерно 1 до примерно 5 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2 моль, на 1 моль соответствующего 2-тиазоламина.

“Ацилирующий агент”, например, представляет собой карбоновые кислоты, соответствующие целевой ацильной группе, или их реакционноспособные производные (например, галогенид кислоты, ангидрид кислоты, сложный эфир и тому подобное) и тому подобное.

Используемое количество основания или кислоты составляет от примерно 0,8 до примерно 5 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2 моль, на 1 моль соответствующего 2-тиазоламина.

“Основание”, например, представляет собой триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и тому подобное.

“Кислота”, например, представляет собой метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, простые эфиры, ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические амины или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -20 до примерно 150С, предпочтительно примерно 0-100С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 24 ч, предпочтительно от примерно 10 мин до примерно 5 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (Id) может быть получено также способом, показанным на схеме 4, или соответствующим ему способом.

[Схема 4 реакций]

Соединение (Id) получают обработкой соединения (I) органической перкислотой.

Количество используемой органической перкислоты составляет от примерно 0,8 до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 3 моль, на 1 моль соединения (I).

“Органическая перкислота”, например, представляет собой перуксусную кислоту, трифторперуксусную кислоту, м-хлорпербензойную кислоту и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, галогенированные углеводороды, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, органические кислоты, простые эфиры, амиды, сульфоксиды, спирты, нитрилы, кетоны или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -20 до примерно 130С, предпочтительно от примерно 0 до примерно 100С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 72 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 12 ч.

Альтернативно, соединение (Id) получают также обработкой соединения (I) пероксидом водорода или алкилгидропероксидом, необязательно в присутствии основания, кислоты или оксида металла.

Используемое количество пероксида водорода или гидропероксида алкила составляет от примерно 0,8 до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 3 моль, на 1 моль соединения (I).

“Алкилгидропероксид”, например, представляет собой трет-бутилгидропероксид, куменгидропероксид и тому подобное.

Используемое количество основания, кислоты или оксида металла составляет от примерно 0,1 до примерно 30 моль, предпочтительно от примерно 0,8 до примерно 5 моль, на 1 моль соединения (I).

“Основание”, например, представляет собой неорганические основания, такие, как гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное, основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, ацетат натрия и тому подобное.

“Кислота”, например, представляет собой минеральные кислоты, такие, как хлористоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота и тому подобное, кислоты Льюиса, такие, как трифторид бора, хлорид алюминия, тетрахлорид титана и тому подобное, органические кислоты, такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота и тому подобное.

“Оксид металла”, например, представляет собой оксид ванадия (V₂O₅), тетроксид осмия (ОsO₄), оксид вольфрама (WO₃), оксид молибдена (МоО₃), диоксид селена (SeO₂), оксид хрома (СrО₃) и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, галогенированные углеводороды, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, органические кислоты, простые эфиры, амиды, сульфоксиды, спирты, нитрилы, кетоны или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -20 до примерно 130С, предпочтительно от примерно 0 до примерно 100С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 72 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 12 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Альтернативно, соединение (Iс) получают также способом, показанным на следующей схеме 5 реакций.

[Схема 5 реакций]

Соединение (XXIII) получают снятием защиты у соединения (XIV) с использованием кислоты или основания.

Используемое количество кислоты или основания составляет от примерно 0,1 до примерно 50 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 20 моль, на 1 моль соединения (XIV) соответственно.

В качестве “кислоты” используют, например, минеральные кислоты, такие, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и тому подобное, кислоты Льюиса, такие, как трихлорид бора, трибромид бора и тому подобное, кислоты Льюиса вместе с тиолами или сульфидами, органические кислоты, такие, как трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

В качестве “основания”, например, используют гидроксиды металлов, такие, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и тому подобное, основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия и тому подобное, алкоксиды металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное, органические основания, такие, как триэтиламин, имидазол, формамидин и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно осуществлять без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, сульфоксиды, воду или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Время реакции обычно составляет от примерно 10 мин до примерно 50 ч, предпочтительно от примерно 30 мин до примерно 12 ч. Температура реакции обычно составляет от примерно 0 до примерно 200С, предпочтительно от примерно 20 до примерно 120С.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (XXIV) может быть получено конденсацией соединения (XXIII) с соединением (XVIII), необязательно в присутствии основания.

Количество используемого соединения (XVIII) составляет от примерно 0,8 до примерно 5 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 3 моль, на 1 моль соединения (XXIII).

Количество используемого основания составляет от примерно 0,1 до примерно 3 моль, предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 1,2 моль, на 1 моль соединения (XXIII).

“Основание”, например, представляет собой основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, ацетат натрия и тому подобное, неорганические основания, такие, как гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное, ароматические амины, такие, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное, гидриды щелочных металлов, такие, как гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное, амиды металлов, такие, как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобное, алкоксиды металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -78 до примерно 100С, предпочтительно от примерно -78 до примерно 70С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 24 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 20 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (XXV) получают обработкой соединения (XXIV) галогеном или галогенидом металла. Данную реакцию осуществляют, когда требуется, в присутствии основания или основной соли.

Используемое количество галогена или галогенида металла составляет от примерно 1 до примерно 5 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2 моль, на 1 моль соединения (XXIV).

“Галогены” представляют собой бром, хлор, иод и тому подобное.

“Галогенид металла” представляет собой галогенид меди, такой, как бромид меди (II), хлорид меди (II) и тому подобное.

Количество используемого основания составляет примерно 1-10 моль, предпочтительно примерно 1-3 моль, на 1 моль соединения (XXIV).

“Основание”, например, представляет собой гидроксиды щелочных металлов, такие, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и тому подобное, основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия и тому подобное, ароматические амины, такие, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, простые эфиры, сложные эфиры, ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, органические кислоты, ароматические амины или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -20 до примерно 150С, предпочтительно от примерно 0 до примерно 100С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 24 ч, предпочтительно от примерно 10 мин до примерно 5 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (Iс) получают конденсацией соединения (XXV) с соединением (VIII). Данную реакцию осуществляют необязательно в присутствии основания.

В соединении (XXV) Hal представляет галогены.

Количество используемого соединения (VIII) составляет от примерно 0,5 до примерно 3 моль, предпочтительно примерно 0,8-2 моль, на 1 моль соединения (XXV).

Количество используемого основания составляет от примерно 1 до примерно 30 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 моль, на 1 моль соединения (XXV).

“Основание”, например, представляет собой основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия и тому подобное, ароматические амины, такие, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метил-морфолин и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, галогенированные углеводороды, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, амиды, спирты, нитрилы или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -5 до примерно 200С, предпочтительно от примерно 5 до примерно 150С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 72 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 30 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное. Затем соединения, в которых R⁴ отличен от атома водорода, могут, если нужно, быть синтезированы алкилированием или ацилированием.

[Схема 6 реакций]

Соединение (XXVII) получают обработкой соединения (XXVI) основанием и коденсацией полученного соединения с соединением (V).

В соединении (XXVI) Hal’ представляет атом галогенов, такой, как фтор, хлор, бром и иод.

Количество используемого основания составляет от примерно 0,8 до примерно 5 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 1,2 моль, на 1 моль соединения (XXVI).

В качестве “основания” используют, например, алкиллитий, такой, как н-бутиллитий и тому подобное, и амиды металлов, такие, как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -78 до примерно 60С, предпочтительно от примерно -78 до примерно 20С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 24 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 3 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (XXVIII) может быть получено обработкой соединения (XXVII) галогенами или галогенидом металла. Данную реакцию осуществляют необязательно в присутствии основания или основной соли.

В соединении (XXVII) Наl’ представляет атом галогена, такой, как фтор, хлор, бром и иод.

Используемое количество галогенов или галогенида металла составляет от примерно 1 до примерно 5 моль, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2 моль, на 1 моль соединения (XXVII).

“Галогены” представляют собой бром, хлор, иод и тому подобное.

“Галогенид металла” представляет собой галогенид меди, такой, как бромид меди (II), хлорид меди (II) и тому подобное.

Количество используемого основания составляет от примерно 1 моль до примерно 10 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 3 моль, на 1 моль соединения (XXVII).

“Основание”, например, представляет собой гидроксиды щелочных металлов, такие, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и тому подобное, основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия и тому подобное, ароматические амины, такие, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, простые эфиры, сложные эфиры, ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, органические кислоты, ароматические амины или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -20 до примерно 150С, предпочтительно от примерно 0 до примерно 100С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 24 ч, предпочтительно от примерно 10 мин до примерно 5 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

Соединение (X) может быть получено конденсацией соединения (XXVIII) с соединением (VIII). Данную реакцию осуществляют необязательно в присутствии основания.

В соединении (XXVIII) Hal и Наl’ представляют атомы галогенов, таких, как фтор, хлор, бром и иод.

Количество используемого соединения (VIII) составляет от примерно 0,5 моль до примерно 3 моль, предпочтительно от примерно 0,8 моль до примерно 2 моль, на 1 моль соединения (XXVIII).

Количество используемого основания составляет от примерно 1 моль до примерно 30 моль, предпочтительно от примерно 1 моль до примерно 10 моль, на 1 моль соединения (XXVIII).

“Основание”, например, представляет собой основные соли, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия и тому подобное, ароматические амины, такие, как пиридин, лутидин и тому подобное, третичные амины, такие, как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и тому подобное.

Указанную реакцию целесообразно проводить без растворителя или в присутствии инертного растворителя. Хотя растворитель особенно не ограничивают, при условии, что реакция протекает, используют, например, галогенированные углеводороды, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, амиды, спирты, нитрилы или смесь двух или нескольких из них и тому подобное.

Температура реакции обычно составляет от примерно -5 до примерно 200С, предпочтительно от примерно 5 до примерно 150С. Время реакции обычно составляет от примерно 5 мин до примерно 72 ч, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 30 ч.

Хотя продукт реакции может быть использован в следующей реакции в виде самого реакционного раствора или в виде неочищенного продукта, он может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом и может быть легко очищен методами разделения, такими, как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и тому подобное.

В описанных выше реакциях, когда исходные соединения имеют амино, карбокси, гидрокси в качестве заместителей, в указанные группы могут быть введены защитные группы, обычно используемые в химии пептидов и тому подобном, и по окончании реакции требуемое соединение может быть получено удалением, если это нужно, защитных групп.

В качестве защитной группы для амино, например, используют формил или C_1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил и тому подобное), C_1-6алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и тому подобное), фенилоксикарбонил, С_7-10аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и тому подобное), тритил, фталоил и тому подобное, которые, соответственно, могут иметь заместители. В качестве таких заместителей используют атомы галогенов (например, фтора, хлора, брома, иода и тому подобное), C_1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил, валерил и тому подобное), нитро и тому подобное, причем число заместителей равно 1-3.

В качестве защитной группы для карбокси, например, используют C_1-6алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и тому подобное), фенил, тритил, силил и тому подобное, которые соответственно могут иметь заместители. В качестве таких заместителей используют атомы галогенов (например, фтора, хлора, брома, иода и тому подобное), формил, C_1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил, бутилкарбонил и тому подобное), нитро, C_1-6алкил (например, метил, этил, трет-бутил и тому подобное), С_6-10арил (например, фенил, нафтил и тому подобное) и тому подобное, причем число заместителей равно 1-3.

В качестве защитной группы для гидрокси, например, используют C_1-6алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и тому подобное), фенил, С_7-11аралкил (например, бензил и тому подобное), формил, C_1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил и тому подобное), фенилоксикарбонил, С_7-11аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и тому подобное), тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, силил и тому подобное, которые, соответственно, могут иметь заместители. В качестве таких заместителей используют атомы галогенов (например, фтора, хлора, брома, иода и тому подобное), C₁-₆алкил (например, метил, этил, трет-бутил и тому подобное), С_7-11аралкил (например, бензил и тому подобное), С_6-10арил (например, фенил, нафтил и тому подобное), нитро и тому подобное, причем число заместителей равно 1-4.

Кроме того, в качестве способа удаления защитной группы используют метод, известный per se, или соответствующий ему метод, например, метод удаления обработкой кислотой, основанием, ультрафиолетовыми лучами, гидразином, фенилгидразином, N-метилдитиокарбаматом натрия, тетрабутиламмонийфторидом, ацетатом палладия и тому подобное или метод восстановления.

В любом случае соединение (I) может быть синтезировано дополнительным необязательным проведением известных реакций, таких, как снятие защиты, ацилирование, алкилирование, гидрирование, окисление, восстановление, удлинение углеродной цепи и обмен заместителями, отдельно или в сочетании двух или нескольких из них. В качестве таких реакций используют реакции, описанные в Shinjikkenkagakukoza 14, том 15, 1977 (Maruzen Press).

В качестве указанных выше “спиртов”, например, служат метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол и тому подобное.

В качестве указанных выше “простых эфиров”, например, служат диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное.

В качестве указанных выше “галогенированных углеводородов”, например, служат дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода и тому подобное.

В качестве указанных выше “алифатических углеводородов”, например, служат гексан, пентан, циклогексан и тому подобное.

В качестве указанных выше “ароматических углеводородов”, например, служат бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и тому подобное.

В качестве указанных выше “ароматических аминов”, например, служат пиридин, лутидин, хинолин и тому подобное.

В качестве указанных выше “амидов”, например, служат N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и тому подобное.

В качестве указанных выше “кетонов”, например, служат ацетон, метилэтилкетон и тому подобное.

В качестве указанных выше “сульфоксидов”, например, служат диметилсульфоксид и тому подобное.

В качестве указанных выше “нитрилов”, например, служат ацетонитрил, пропионитрил и тому подобное.

В качестве указанных выше “органических кислот”, например, служат уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное.

Когда требуемый продукт получают в результате описанной выше реакции в свободной форме, его можно преобразовать обычным способом в соль, а когда его получают в виде соли, его можно обычным способом преобразовать в свободную форму или в другую соль. Полученное в результате этого соединение (I) может быть выделено из реакционного раствора и очищено известными методами, например, транс-сольватацией, концентрированном, экстракцией растворителем, фракционной перегонкой, кристаллизацией, перекристаллизацией, хроматографией и тому подобное.

Когда соединение (I), (Ia), (Ib), (Iс) или (Id) присутствует в виде пространственного изомера, диастереомера, конформера или тому подобное, оно может быть, необязательно, выделено указанными выше методами разделения и очистки. Кроме того, когда соединение (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id) находится в форме рацемата, оно может быть разделено на S- и R-формы любым традиционным способом оптического разделения.

Когда соединение (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id) существует в форме стереоизомера, то как изомеры в отдельности, так и смеси каждого изомера входят в объем настоящего изобретения.

Кроме того, соединение (I), (Iа), (Ib), (Ic) или (Id) может быть гидратированным или негидратированным.

Соединение (I) может быть мечено изотопом (например, ³Н, ¹⁴С, ³⁵S) или тому подобное.

Пролекарство соединения (I) относится к соединению, которое преобразуется в соединение (I) под действием фермента, желудочного сока или тому подобное в физиологических условиях, то есть соединению, которое, подвергаясь ферментативному окислению, восстановлению, гидролизу и тому подобное, превращается в соединение (I), и соединению, которое, подвергаясь гидролизу или тому подобное под действием желудочного сока или тому подобное, превращается в соединение (I). Таким образом пролекарство соединения (I) представляет собой соединение, в котором аминогруппа соединения (I) ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединение, в котором аминогруппа соединения (I) является эйкозаноилированной, аланилированной, пентиламинокарбонилированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированной, тетрагидрофуранилированной, пирролидинилметилированной, пивалоилоксиметилированной, трет-бутилированной); соединение, в котором гидроксигруппа соединения (I) ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или боронилирована (например, соединение, в котором гидроксигруппа соединения (I) является ацетилированной, пальмитоилированной, пропаноилированной, пивалоилированной, сукцинилированной, фумарилированной, аланилированной, диметиламинометилкарбонилированной); соединение, в котором карбоксигруппа соединения (I) этерифицирована или амидирована (соединение, в котором карбоксигруппа соединения (I) является этилэтерифицированной, фенилэтерифицированной, карбоксиметилэтерифицированной, диметиламинометилэтерифицированной, пивалоилоксиметилэтерифицированной, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицированной, фталидилэтерифицированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метилэтерифицированной, циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицированной, метиламидированной); и тому подобное. Указанные соединения могут быть получены способами, известными per se.

Альтернативно, пролекарство соединения (I) может также представлять собой соединение, которое превращается в соединение (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id) в физиологических условиях, описанных в “lyakuhin no kaihatsu”, published by Hirokawashoten in 1990, vol.7. Molecular Design, pages 163-198.

Соединение (I) настоящего изобретения проявляет высокое сродство к аденозиновому рецептору, в частности к А₃-рецептору, и имеет низкую токсичность и минимальные побочные эффекты и потому полезно как безопасное лекарственное средство.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения, содержащая соединение (I), проявляющее высокую антагонистическую активность в отношении аденозинового А₃-рецептора у млекопитающего (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, обезьяны, человека и тому подобное), а также высокую (оральную) всасываемость, стабильность (метаболизм) и тому подобное, может быть использована в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аденозиновым A₃-рецептором, например, астмы, аллергических заболеваний, воспаления, болезни Аддисона, аутоиммунной гемолитической анемии, болезни Крона, псориаза, ревматизма, заболевания центральной нервной системы (например, внутримозгового кровоизлияния, инфаркта головного мозга, травмы головы, спинальной травмы, отека мозга, рассеянного склероза и тому подобное), нейродегенеративного заболевания (например, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (ALS), диабета и тому подобное. Предпочтительно соединение (I) является средством для профилактики или лечения заболевания центральной нервной системы, астмы, аллергического заболевания и тому подобное.

Соединение (I) настоящего изобретения проявляет также высокую ингибирующую активность в отношении р38 МАР-киназы и высокую ингибирующую активность в отношении TNF- (ингибирование продуцирования TNF-, ингибирование действия TNF-) и также полезно в качестве безопасного лекарственного средства, основанного на указанных активностях.

Например, фармацевтическая композиция настоящего изобретения, содержащая соединение (I), может быть использована в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с р38 МАР-киназой, и заболеваний, связанных с TNF-, например, артрита (например, ревматоидного артрита, остеоартрита, ревматоидного спондилита, подагрического артрита, синовита), токсемии (например, сепсиса, септического шока, эндотоксинового бактериально-токсического шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока), воспалительного кишечного заболевания (например, болезни Крона, язвенного колита), воспалительного легочного заболевания (например, хронической пневмонии, силикоза, легочного саркоидоза, туберкулеза легких) или кахексии (например, кахексия от инфекции, карцинокахексия, кахексия от синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД)), артериосклероза, болезни Крейтцфельда-Якоба, вирусной инфекции (например, вирусной инфекции, такой, как цитомегаловирусная, гриппозновирусная, герпесвирусная и тому подобное), атопического дерматита, системной красной волчанки, энцефалопатии от СПИД, менингита, стенокардии, сердечного инфаркта, застойной сердечной недостаточности, гепатита, трансплантации, гипотензии от диализа, диссеминированного внутрисосудистого свертывания и тому подобное, у млекопитающего (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, обезьяны, человека и тому подобное). Предпочтительно соединение (I) применяют как средство для профилактики или лечения ревматизма и тому подобное.

Препарат по настоящему изобретению, содержащий соединение (I), имеет низкую токсичность и может быть безопасно введен перорально или парентерально (например, локально, ректально или внутривенно или тому подобно) сам по себе, или путем смешивания соединения (I) с фармакологически приемлемым носителем с получением, например, фармацевтических препаратов, таких, как таблетка (включая драже, таблетку с пленочным покрытием и тому подобное), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), растворы, инъекционные формы, суппозитории, препараты замедленного высвобождения и тому подобное, известным per se способом, обычно используемым в изготовлении фармацевтических препаратов. Содержание соединения (I) в препарате настоящего изобретения составляет примерно 0,01-100% по массе относительно всего препарата. Доза различается в зависимости от субъекта введения, способа введения, заболевания и тому подобное, причем препарат может быть введен в качестве, например, антагониста аденозинового A₃-рецептора в виде перорального средства больному астмой (масса около 60 кг) с обеспечением от примерно 0,1 до примерно 30 мг активного ингредиента (соединения (I))/кг массы в сутки, предпочтительно 1-20 мг/кг массы в сутки, один или несколько раз в сутки.

В качестве фармакологически приемлемого носителя, который может быть использован для получения препарата настоящего изобретения, служат различные традиционные органические или неорганические носители в виде фармацевтического материала, например, эксципиента, смазывающего, связующего агента и дезинтегратора в твердых препаратах, или растворителя, солюбилизатора, суспендирующего агента, агента, обеспечивающего изотоничность, буфера и успокоительного агента в жидких препаратах. Кроме того, при необходимости могут быть подходящим образом и в подходящем количестве использованы добавки, обычно такие, как консервант, антиоксидант, краситель, подслащиватель, адсорбирующий агент, увлажнитель и тому подобное.

В качестве эксципиента, например, служат лактоза, сахароза, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза, светлый ангидрид кремниевой кислоты и тому подобное.

В качестве смазывающего агента, например, служат стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидальный диоксид кремния и тому подобное.

В качестве связующего агента, например, служат кристаллическая целлюлоза, сахароза, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, крахмал, желатин, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и тому подобное.

В качестве дезинтегратора, например, служат крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилкрахмал, L-гидроксипропилцеллюлоза и тому подобное.

В качестве растворителя, например, служат вода для инъекции, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и тому подобное.

В качестве солюбилизатора, например, служат полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и тому подобное.

В качестве суспендирующего агента, например, служат поверхностно-активные вещества, такие, как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, глицерилмоностеарат и тому подобное; гидрофильные полимеры, такие, как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и тому подобное.

В качестве агента, обеспечивающего изотоничность, например, служат глюкоза, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и тому подобное.

В качестве буфера, например, служат буферные растворы, такие, как фосфатный, ацетатный, карбонатный, цитратный растворы и тому подобное.

В качестве успокоительного агента, например, служат бензиловый спирт и тому подобное.

В качестве консерванта, например, служат п-гидроксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусная кислота, сорбиновая кислота и тому подобное.

В качестве антиоксиданта, например, служат сульфиты, аскорбиновая кислота, -токоферол и тому подобное.

Далее настоящее изобретение поясняется подробно следующими ссылочными примерами, примерами, примерами получения и примерами испытаний, которые являются всего лишь примерами и не ограничивают настоящее изобретение и могут быть изменены, не расширяя объема настоящего изобретения.

“Комнатная температура” в следующих ссылочных примерах и примерах обычно означает температуру от примерно 10С до примерно 35С. “%” означает процентное содержание по массе, при условии, что выход представлен в мол./мол.%.

Используемые далее сокращения имеют следующие значения:

с: синглет

д: дублет

т: триплет

кв: квартет

дд: двойной дублет

ддд: дублет двойных дублетов

дт: двойной триплет

ш: широкий

J: константа взаимодействия

Гц: герц

CDCl₃: дейтерированный хлороформ

¹H-ЯМР: спектр протонного ядерного магнитного резонанса

Me: метил

Примеры

Ссылочный пример 1: 2-фенилметилокси-4-метилпиридин

Гидрид натрия (60% дисперсия в парафине, 5,0 г, 120 ммоль) промывали гексаном (5 мл) два раза и суспендировали в тетрагидрофуране (200 мл). К суспензии добавляли по каплям раствор бензилового спирта (14 г, 120 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0С и затем смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 15 мин. К полученному раствору добавляли раствор 2-бром-4-метилпиридина (19,5 мл, 110 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили и отгоняли растворитель. Неочищенный продукт перегоняли при пониженном давлении с получением 13 г указанного в заголовке соединения (67 ммоль, выход 67%).

Точка кипения 116-118С (400 Па).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,30 (3H, с), 5,37 (2Н, с), 6,63 (1Н, с), 6,72 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,29-7,50 (5Н, м), 8,03 (1Н, д, J=5,1 Гц).

Ссылочный пример 2: N-(3,5-диметилбензоил)пропиленимин

3,5-Диметилбензойную кислоту (25 г, 0,17 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,1 мл) добавляли к тионилхлориду (50 мл) при 0С. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыточный тионилхлорид отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли толуол (50 мл). Толуол отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого 3,5-диметилбензоилхлорида. Раствор пропиленимина (14 мл, 0,18 моль) в тетрагидрофуране (160 мл) добавляли к 1 н. водному раствору гидроксида натрия (180 мл). К раствору добавляли по каплям 3,5-диметилбензоилхлорид при 0С. По окончании добавления смесь перемешивали еще 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили и отгоняли растворитель с получением 31 г указанного в заголовке соединения (0,16 моль, выход 99%).

Маслянистый продукт

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,39 (3H, д, J=5,5 Гц), 2,13 (1Н, д, J=3,7 Гц), 2,37 (6Н, с), 2,47-2,62 (2Н, м), 7,19 (1Н, с), 7,64 (2Н, с).

Ссылочный пример 3: 1-(3,5-диметилфенил)-2-(2-фенилметилокси-4-пиридил)этанон

Раствор диизопропиламина (9,6 мл, 69 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) охлаждали до -50С и добавляли к нему по каплям при перемешивании 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (43 мл, 69 ммоль). По окончании добавления смесь перемешивали 10 мин и затем добавляли раствор 2-фенилметилокси-4-метилпиридина (12 г, 62 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) при -30С. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч, добавляли при -30С раствор N-(3,5-диметилбензоил)пропиленимина (12 г, 62 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (12 мл). По окончании добавления полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивали 2 ч. Добавляли к реакционной смеси воду (60 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили, после чего отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь гексан-этилацетат, 5:1) с получением 9,1 г указанного в заголовке соединения (27 ммоль, выход 44%).

Маслянистый продукт

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,37 (6Н, с), 4,20 (2Н, с), 5,37 (2Н, с), 6,72 (1Н, с), 6,81 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,22 (1Н, с), 7,30-7,49 (5Н, м), 7,59 (2Н, с), 8,12 (1Н, д, J=5,1 Гц).

Ссылочный пример 4: 2-бром-1-(3,5-диметилфенил)-2-(2-фенилметилокси-4-пиридил)этанонгидробромид

1-(3,5-Диметилфенил)-2-(2-фенилметилокси-4-пиридил)этанон (3,3 г, 10 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и к раствору добавляли бром (0,51 мл, 10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Выпавшие в осадок неочищенные кристаллы собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением 4,8 г указанного в заголовке соединения (9,8 ммоль, выход 98%).

т.пл. 88-90С

Ссылочный пример 5: N-(4-метоксибензоил)пропиленимин

Раствор пропиленимина (25 мл, 0,36 моль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли к 2 н. водному раствору гидроксида натрия (180 мл). К полученной смеси добавляли по каплям раствор 4-метоксибензоилхлорида (51 г, 0,30 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0С. По окончании добавления смесь перемешивали еще 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили и отгоняли растворитель с получением 49 г указанного в заголовке соединения (0,26 моль, выход 86%).

Маслянистый продукт

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,39 (3H, д, J=5,6 Гц), 2,11 (1Н, д, J=3,0 Гц), 2,51-2,57 (2Н, м), 3,87 (3H, с), 6,94 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,00 (2Н, д, J=8,8 Гц).

Ссылочный пример 6: 1-(4-метоксифенил)-2-(2-трет-бутокси-карбониламино-4-пиридил)этанон

Раствор 2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпиридина (20 г, 97 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) охлаждали до -78С и добавляли к нему по каплям при перемешивании 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (140 мл, 0,22 моль). По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до -78С. Добавляли по каплям раствор N-(4-метоксибензоил) пропиленимина в безводном тетрагидрофуране (50 мл). По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и диизопропиловый эфир (300 мл) и полученные неочищенные кристаллы собирали фильтрованием. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан с получением 23 г указанного в заголовке соединения (67 ммоль, выход 69%).

т.пл. 187-190С

Ссылочный пример 7: 4-[2-амино-4-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин

К раствору 1-(4-метоксифенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-пиридил)этанона (4,5 г, 13 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляли бром (0,68 мл, 13 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (40 мл), к раствору добавляли тиомочевину (1,1 г, 14 ммоль) и триэтиламин (1,9 мл, 14 ммоль) и смесь перемешивали при 80С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. К твердым чтицам добавляли 2 н. хлористоводородную кислоту (35 мл) и смесь перемешивали при 100С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли к ней 8 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл). Полученные неочищенные кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из этанола с получением 2,7 г указанного в заголовке соединения (9,1 ммоль, выход 69%).

т.пл. 251-254С

Ссылочный пример 8: 2-(2-амино-4-пиридил)-1-(4-метоксифенил) этанон

К 1-(4-метоксифенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-пиридил)этанону (6,1 г, 18 ммоль) добавляли 2 н. хлористоводородную кислоту (30 мл) и смесь перемешивали при 100С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 8 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл). Полученные неочищенные кристаллы отфильтровывали и промывали водой. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан с получением 4,0 г указанного в заголовке соединения (16 ммоль, выход 92%).

т.пл. 170-174С

Ссылочный пример 9: 2-(2-бензоиламино-4-пиридил)-1-(4-метоксифенил)этанон

Бензоилхлорид (4,4 г, 31 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,57 г, 4,7 ммоль) добавляли к раствору 2-(2-амино-4-пиридил)-1-(4-метоксифенил)этанона (3,8 г, 16 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (80 мл) и смесь перемешивали при 70С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (80 мл) и добавляли метанол (20 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением 3,1 г указанного в заголовке соединения (8,9 ммоль, выход 57%).

т.пл. 136-139С

Ссылочный пример 10: 1-(3,5-диметилфенил)-2-(2-трет-бутокси-карбониламино-4-пиридил)этанон

Раствор 2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпиридина (17 г, 82 ммоль) в безводном тетрагидрофуруане (250 мл) охлаждали до -78С и добавляли по каплям при перемешивании 1,6 н. раствор н-бутиллития в гексане (120 мл, 0,19 моль). По окончании добавления смесь перемешивали при 0С в течение 30 мин и охлаждали до -78С. Добавляли по каплям раствор N-(3,5-диметилбензоил)пропиленимина (21 г, 0,11 моль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан с получением 13 г указанного в заголовке соединения (63 ммоль, выход 46%).

т.пл. 133-136С

Ссылочный пример 11: 2-(2-амино-4-пиридил)-1-(3,5-диметилфенил)этанон

К 1-(3,5-диметилфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-пиридил) этанону (12 г у 36 ммоль) добавляли 2 н. хлористоводородную кислоту (50 мл) и смесь перемешивали при 100С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 8 н. водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 6,8 г указанного в заголовке соединения (28 ммоль, выход 77%).

т.пл. 123-126С

Ссылочный пример 12: 2-(2-бензоиламино-4-пиридил)-1-(3,5-диметилфенил)этанон

Бензоилхлорид (7,5 г, 53 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,0 г, 8,3 ммоль) добавляли к раствору 2-(2-амино-4-пиридил)-1-(3,5-диметилфенил)этанона (6,4 г, 27 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (100 мл) и смесь перемешивали при 70С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в смешанном растворителе тетрагидрофуран (150 мл) - метанол (40 мл) и добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду (100 мл) и нейтрализовали 2 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь гексан-этилацетат, 2:1) с получением 6,4 г указанного в заголовке соединения (19 ммоль, выход 70%).

Маслянистый продукт

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,39 (6Н, с), 4,33 (2Н, с), 6,98-7,01 (1Н, м), 7,23 (1Н, с), 7,45-7,58 (3H, м), 7,63 (2Н, с), 7,89-7,94 (2Н, м), 8,21 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,36 (1Н, с), 8,71 (1Н, уш.)

Ссылочный пример 13

В соответствии с ссылочным примером 5, используя, соответственно, 3-метилбензоилхлорид и 3-метоксибензоилхлорид вместо 4-бензоилхлорида, синтезировали следующие соединения ссылочных примеров 13-1 и 13-2.

Соединение ссылочного примера 13-1:

N-(3-метилбензоил)пропиленимин

Маслянистый продукт

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,39 (3H, д, J=5,5 Гц), 2,14 (1Н, д, J=3,3 Гц), 2,41 (3H, с), 2,51-2,66 (2Н, м), 7,32-7,39 (2Н, м), 7,79-7,87 (2Н, м).

Соединение ссылочного примера 13-2:

N-(3-метоксибензоил)пропиленимин

Маслянистый продукт

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,40 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,14 (1Н, д, J=2,9 Гц), 2,52-2,65 (2Н, м), 3,86 (3H, с), 7,10 (1Н, ддд, J=8,4, 2,6, 1,1 Гц), 7,37 (1H, дд, J=8,4, 7,3 Гц), 7,55 (1H, дд, J=2,6, 1,5 Гц), 7,63 (1H, ддд, J=7,3, 1,5, 1,1 Гц).

Ссылочный пример 14

В соответствии с ссылочным примером 6, используя N-(3-метилбензоил)пропиленимин вместо N-(4-метоксибензоил) пропиленимина, синтезировали следующее соединение ссылочного примера 14.

Соединение ссылочного примера 14: 2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-пиридил)-1-(3-метилфенил)этанон

т.пл. 144-146С

Ссылочный пример 15: 4-(метилтио)тиобензамид

4-Метилтиобензонитрил (12 г) растворяли в 4 н. растворе хлороводорода в этилацетате (130 мл). К полученному раствору добавляли O,O-диэтилдитиофосфат (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Отфильтровав нерастворимые материалы, фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили, после чего отгоняли растворитель. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 10 г указанного в заголовке соединения (выход 67%).

т.пл. 176-178С

Ссылочный пример 16:

В соответствии с ссылочным примером 15, используя, соответственно, 4-фторбензонитрил, 2-хлорбензонитрил, бутиронитрил и валеронитрил вместо 4-метилтиобензонитрила, синтезировали следующие соединения ссылочных примеров 16-1-16-4.

Соединение ссылочного примера 16-1: 4-фтортиобензамид

т.пл. 156-157С

Соединение ссьмочного примера 16-2: 2-хлортиобензамид

т.пл. 58-59С

Соединение ссылочного примера 16-3: тиобутирамид

Маслянистый продукт

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,72-1,93 (2Н, м), 2,64 (2Н, т, J=7,6 гц), 7,02 (1Н, уш.с), 7,77 (1H, уш.с).

Соединение ссылочного примера 16-4: тиовалерамид

Маслянистый продукт

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,31-1,49 (2Н, м), 1,68-1,83 (2Н, м), 2,67 (2Н, т, J=7, 7 Гц), 6,92 (1H, уш.с), 7,73 (1H, уш.с).

Ссылочный пример 17: 4-[2-метил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин

К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-пиридил)-1-(3-метилфенил)этанона (6,0 г, 18 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли бром (1,0 мл, 18 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляли тиоацетамид (1,4 г, 19 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили и отгоняли растворитель. К полученному твердому веществу добавляли 2 н. хлористоводородную кислоту (30 мл) и смесь перемешивали при 100С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем подщелачивали добавлением 2 н. водного раствора гидроксида натрия (200 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой. Экстракт сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат) с получением 2,8 г указанного в заголовке соединения (выход 54%).

т.пл. 152-153С

Ссылочный пример 18:

В соответствии с ссылочным примером 17, используя, соответственно, тиопропионамид и 4-(метилтио)тиобензамид вместо тиоацетамида, синтезировали следующие соединения ссылочных примеров 18-1 и 18-2.

Соединение ссылочного примера 18-1: 4-[2-этил-4-(3-метил-фенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин

т.пл. 144-146С

Соединение ссылочного примера 18-2: 4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин

т.пл. 181-183С

Ссылочный пример 19:

В соответствии с ссылочным примером 17, используя 1-(4-метоксифенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-пиридил)этанон вместо 2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-пиридил)-1-(3-метилфенил)этанона, синтезировали следующее соединение ссылочного примера 19.

Соединение ссылочного примера 19: 4-[4-(4-метоксифенил)-2-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин

т.пл. 140-141С

Ссылочный пример 20:

В соответствии с ссылочным примером 8, используя 2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-пиридил)-1-(3-метилфенил)этанон вместо 1-(4-метоксифенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-пиридил) этанона, синтезировали следующее соединение ссылочного примера 20.

Соединение ссылочного примера 20: 2-(2-амино-4-пиридил)-1-(3-метилфинил)этанон

т.пл. 119-120С

Ссылочный пример 21: 2-(2-амино-4-пиридил)-2-бром-1-(3-метилфинил)этанонгидробромид

К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-пиридил)-1-(3-метилфенил)этанона (20 г, 61 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) добавляли бром (3,2 мл, 62 ммоль) и смесь перемешивали при 80С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали осадок с получением 19 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 182-185С

Ссылочный пример 22:

В соответствии с ссылочным примером 9, используя 2-(2-амино-4-пиридил)-1-(4-метоксифенил)этанон вместо 2-(2-амино-4-пиридил)-1-(3-метилфенил)этанона, синтезировали следующее соединение ссылочного примера 22.

Соединение ссылочного примера 22: N-[4-[2-(3-метилфенил)-2-оксоэтил]-2-пиридил]бензамид

т.пл. 67-69С

Ссылочный пример 23: 4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин

2-(2-Амино-4-пиридил)-2-бром-1-(3-метилфенил)этанонгидробромид (5,0 г, 13 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл), к раствору добавляли 4-фтортиобензамид (2,1 г, 13 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили и отгоняли растворитель. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 3,9 г (11 ммоль, выход 83%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 160-162С

Ссылочный пример 24:

В соответствии с ссылочным примером 23, используя, соответственно, 2-хлортиобензамид, тиобутирамид и тиовалерамид вместо 4-фтортиобензамида, синтезировали следующие соединения ссылочных примеров 24-1 - 24-3.

Соединение ссылочного примера 24-1: 4-[2-(2-хлорфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин

т.пл. 175-177С

Соединение ссылочного примера 24-2: 4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин

т.пл. 113-115С

Соединение ссылочного примера 24-3: 4-[2-бутил-4-(3-метилфенил) -1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин

Маслянистый продукт

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,39-1,59 (2Н, м), 1,74-1,92 (2Н, м), 2,34 (3H, с), 3,04 (2Н, т, J=7,4 Гц), 4,14 (2Н, уш.с), 6,44 (1Н, с), 6,56 (1Н, дд, J=5,1, 1,5 Гц), 7,09-7,26 (3H, м), 7,41 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Ссылочный пример 25: 2-фтор-4-метилпиридин

Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, vol. 33, 1667-1675, 1990.

Точка кипения 82-86С (10 кПа)

Ссылочный пример 26: 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(3-метилфенил) этанон

Раствор диизопропиламина (44 мл, 0,31 моль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) охлаждали до -78С в атмосфере азота и добавляли по каплям 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (190 мл, 0,31 моль). По окончании добавления смесь перемешивали 10 мин и затем добавляли раствор 2-фтор-4-метилпиридина (34,5 г, 0,31 моль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при -10С в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждали до -78С и добавляли по каплям раствор N-(3-метилбензоил)пропиленимина (52 г, 0,30 моль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). По окончании добавления полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили, после чего отгоняли растворитель. Остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира с получением 35 г (выход 52%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 66-67С

Ссылочный пример 27:

В соответствии с ссылочным примером 26, используя N-(3-метоксибензоил)пропиленимин вместо N-(3-метилбензоил) пропиленимина, синтезировали следующее соединение ссылочного примера 27.

Соединение ссылочного примера 27: 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(3-метоксифенил)этанон

Маслянистый продукт

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 3,86 (3H, с), 4,31 (2Н, с), 6,86 (1Н, с), 7,03-7,19 (2Н, м), 7,31-7,59 (3H, м), 8,18 (1Н, д, J=5,6 Гц).

Ссылочный пример 28: [5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]амин

К раствору 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(3-метилфенил)этанона (8,5 г, 37 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли бром (1,9 мл, 37 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. К смеси данного остатка и тиомочевины (3,0 г, 40 ммоль) в ацетонитриле добавляли триэтиламин (5,2 мл, 37 ммоль) и смесь перемешивали при 80С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием. Затем полученное твердое вещество промывали водой и сушили. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из этанола с получением 3,7 г (выход 35%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 214-218С

Ссылочный пример 29:

В соответствии с ссылочным примером 28, используя 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(3-метоксифенил)этанон вместо 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(3-метилфенил)этанона, синтезировали следующее соединение ссылочного примера 29.

Соединение ссылочного примера 29: [5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(3-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]ами

т.пл. 190-191С

Ссылочный пример 30: 5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(3-метилфенил) -2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол

К раствору 2-(2-фтор-4-пиридил)-1-(3-метилфенил)этанона (12 г, 53 ммоль) в уксусной кислоте (90 мл) добавляли бром (2,7 мл, 52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток растворяли в, N,N-диметилформамиде (60 мл), добавляли 4-(метилтио)тиобензамид (9,6 г, 52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1) с получением 4,7 г (выход 23%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 97-100С

Ссылочный пример 31: 5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол

К раствору 5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазола (2,7 г, 6,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (3,3 г, 14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 8 н. водный раствор гидроксида натрия и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Указанное твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением 2,5 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 196-199С

Пример 1: [4-(3,5-диметилфенил)-5-(2-фенилметилокси-4-пиридил)-1,3-тиазол-2-ил]амин

Триэтиламин (1,4 мл, 10 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-бром-1-(3,5-диметилфенил)-2-(2-фенилметилокси-4-пирид-ил)этанонгидробромида (4,8 г 9,8 ммоль) и тиомочевины (0,77 г, 11 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Удаляли при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и отгоняли растворитель. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из этилацетата с получением 2,0 г (5,2 ммоль, выход 53%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 141-143С

Пример 2: N-[4-[2-бензоиламино-4-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

Бензоилхлорид (0,59 г, 4,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,05 г, 0,4 ммоль) добавляли к раствору 4-[2-амино-4-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламина (0,42 г, 1,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) и смесь перемешивали при 70С в течение 19 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл). Полученные неочищенные кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из этанола с получением 0,26 г (0,51 ммоль, выход 37%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 230-233С

Пример 3: N-[4-(4-метоксифенил)-5-[2-[(3-пиридилкарбонил-амино)]-4-пиридил]-1,3-тиазол-2-ил]никотинамид Никотиноилхлоридгидрохлорид (0,72 г, 4,1 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,05 г, 0,4 ммоль) добавляли к раствору 4-[2-амино-4-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламина (0,41 г, 1,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) и смесь перемешивали при 70С в течение 19 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл). Полученные неочищенные кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из этанола с получением 0,23 г (0,44 ммоль, выход 33%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 229-232С

Пример 4: N-[4-[2-амино-4-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

К раствору 2-(2-бензоиламино-4-пиридил)-1-(4-метоксифенил)этанона (0,72 г, 2,1 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) при 0С добавляли бром (0,11 мл, 2,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (20 мл), к раствору добавляли тиомочевину (0,17 г, 2,2 ммоль) и триэтиламин (0,35 мл, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали при 80С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Полученные неочищенные кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из этанола с получением 0,17 г (0,43 ммоль, выход 21%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 221-224С

Пример 5: N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

К раствору 2-(2-бензоиламино-4-пиридил)-1-(3,5-диметилфенил)этанона (6,4 г, 19 ммоль) в уксусной кислоте (80 мл) при 0С добавляли бром (1,0 мл, 19 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (100 мл), к раствору добавляли тиомочевину (1,5 г, 19 ммоль) и триэтиламин (2,8 мл, 20 ммоль) и смесь перемешивали при 80С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Полученные неочищенные кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из этанола с получением 5,0 г (13 ммоль, выход 68%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 120-123С

Пример 6: N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензиламин

Алюминийлитийгидрид (0,16 г, 4,1 ммоль) добавляли к суспензии хлорида алюминия (0,55 г, 4,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К смеси добавляли раствор N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил] бензамида (0,40 г, 1,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением 0,20 г (0,51 ммоль, выход 51%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 99-102С

Пример 7: N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамидгидрохлорид

К суспензии N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамида (0,45 г, 1,1 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли 10% раствор хлористого водорода в метаноле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Отгоняли растворитель и остаток перекристаллизовывали из метанола с получением 0,36 г (0,83 ммоль, выход 73%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 202-207С

Пример 8: N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензиламиндигидрохлорид

К суспензии N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензиламина (0,80 г, 2,1 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% раствор хлористого водорода в метаноле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Отгоняли растворитель и остаток перекристаллизовывали из смеси метанол-этилацетат с получением 0,73 г (1,6 ммоль, выход 76%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 161-163С

Структуры соединений, полученных в примерах 1-6, показаны ниже:

Пример 1

Пример 2

Пример 3

Пример 4

Пример 5

Пример 6

Пример 9: N-[5-(2-бензоиламино-4-пиридил)-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид

Ацетилхлорид (0,26 мл, 3,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,09 г, 0,76 ммоль) добавляли к раствору N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамида (0,96 г, 2,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл) и смесь перемешивали при 70С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл). Полученные неочищенные кристаллы отфильтровывали и промывали водой. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из этилацетата с получением 0,32 г (выход 30%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 238-241С

Пример 10:

В соответствии с примером 9, используя N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензиламин вместо N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамида, синтезировали следующее соединение примера 10.

Соединение примера 10: N-[5-(2-бензиламино-4-пиридил)-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид

т.пл. 217-219С

Пример 11:

В соответствии с примером 4, используя N-метилтиомочевину вместо тиомочевины, синтезировали следующее соединение примера 11.

Соединение примера 11: N-[4-[4-(4-метоксифенил)-2-метиламино-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

т.пл. 237-241С

Пример 12:

В соответствии с примером 4, используя N-[4-[2-(3-метилфенил)-2-оксоэтил]-2-пиридил]бензамид вместо 2-(2-бензоиламино-4-пиридил)-1-(4-метоксифенил)этанона, синтезировали следующее соединение примера 12.

Соединение примера 12: N-[4-[2-амино-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

т.пл. 216-217С

Пример 13: N-[4-[4-(4-метоксифенил)-2-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

К раствору 2-(2-бензоиламино-4-пиридил)-1-(4-метоксифенил)этанона (1,2 г, 3,4 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли бром (0,18 мл, 3,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), к раствору добавляли тиоацетамид (0,30 г, 19 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл), полученную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой. Экстракт сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =1:1) с получением 0,68 г (выход 50%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 134-135С

Пример 14: N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид

Фенилацетилхлорид (0,33 мл, 2,5 ммоль) и триэтиламин (0,31 мл, 2,2 ммоль) добавляли к раствору 4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламина (0,81 г, 2,2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл), полученную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой. Полученный экстракт сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =2:1) с получением 0,86 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 187-190С

Пример 15:

В соответствии с примером 14, используя, соответственно, 4-[4-(4-метоксифенил)-2-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин, 4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин, 4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин, 4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин, 4-[2-(2-хлорфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин и 4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламин вместо 4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридиламина, синтезировали следующие соединения примеров 15-1 - 15-6.

Соединения примера 15-1: N-[4-[4-(4-метоксифенил)-2-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид

т.пл. 118-120С

Соединение примера 15-2: N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид

т.пл. 107-108С

Соединение примера 15-3: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид

т.пл. 109-111С

Соединение примера 15-4: N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид

т.пл. 92-93С

Соединение примера 15-5: N-[4-[2-(2-хлорфенил)-4-(3-метилфенил) -1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид

т.пл. 141-142С

Соединение примера 15-6: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид

т.пл. 205-206С

Пример 16:

В соответствии с примерами 14 и 15, используя, соответственно, бензоилхлорид, 3-фенилпропионилхлорид, 3-(4-метоксифенил)пропионилхлорид, 3-(4-фторфенил)пропионилхлорид, 4-фенилбутирилхлорид, 5-фенилвалерилхлорид, 2-тиофенкарбонилхлорид и 2-нафтоилхлорид вместо фенилацетилхлорида, синтезировали следующие соединения примеров 16-1 - 16-18.

Соединение примера 16-1: N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

т.пл. 113-114С

Соединение примера 16-2: N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид

т.пл. 126-127С

Соединение примера 16-3: N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-(4-метоксифенил)пропионамид

т.пл. 137-138С

Соединение примера 16-4: N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-(4-фторфенил)пропионамид

т.пл. 116-117С

Соединение примера 16-5: N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-4-фенилбутирамид

т.пл. 92-93С

Соединение примера 16-6: N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-5-фенилвалерамид

т.пл. 86-87С

Соединение примера 16-7: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

Аморфный порошок

¹H-ЯМР (СDСl₃) : 1,08 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,80-1,99 (2Н, м), 2,34 (3H, с), 3,04 (2Н, т, J=7,7 Гц), 6,88 (1Н, дд, J=5,2, 1,7 Гц), 7,15-7,63 (7Н, м), 7,90-7,95 (2Н, м), 8,11 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,61 (1Н, уш.с)

Соединение примера 16-8: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид

т.пл. 103-104С

Соединение примера 16-9: N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

Аморфный порошок

¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 0,99 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,40-1,60 (2Н, м), 1,76-1,93 (2Н, м), 2,34 (3H, с), 3,06 (2Н, т, J=7,7 Гц), 6,88 (1Н, дд, J=5,0, 1,7 Гц), 7,10-7,26 (3H, м), 7,41 (1Н, с), 7,46-7,61 (3H, м), 7,94 (2Н, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 8,10 (1Н, д, J=5,0 Гц), 8,52 (1H, с), 8,71 (1Н, уш.с).

Соединение примера 16-10: N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид

т.пл. 77-78С

Соединение примера 16-11: N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил) -1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

т.пл. 126-128С

Соединение примера 16-12: N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил) -1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид

т.пл. 169-171С

Соединение примера 16-13: N-[4-[2-(2-хлорфенил)-4-(3-метилфенил) -1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

т.пл. 138-140С

Соединение примера 16-14: N-[4-[2-(2-хлорфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид

т.пл. 156-158С

Соединение примера 16-15: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

т.пл. 180-182С

Соединение примера 16-16: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид

т.пл. 174-175С

Соединение примера 16-17: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-2-тиофенкарбоксамид

т.пл. 145-147С

Соединение примера 16-18: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-2-нафтамид

т.пл. 184-186С

Пример 17: N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-метилфенилацетамид

Гидрид натрия (60% дисперсия в парафине, 58 мг, 1,5 ммоль) добавляли к раствору N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамида (0,50 г, 1,2 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученному реакционному раствору добавляли метилиодид (0,09 мл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат, 7:14:1) и промывали гексаном с получением 0,18 г (выход 35%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 75-76С

Пример 18:

В соответствии с примером 17, используя N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид вместо N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамида, синтезировали следующее соединение примера 18.

Соединение примера 18: N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-метил-3-фенилпропионамид

Маслянистый продукт

¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 1,46 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,32 (3H, с), 2,51 (2Н, т, J=7,9 Гц), 2,93 (2Н, т, J=7,9 Гц), 3,10 (2Н, кв, J=7,5 Гц), 3,22 (3H, с), 6,98 (1Н, с), 7,03-7,29 (9Н, м), 7,37 (1Н, с), 8,37 (1Н, д, J=3,6 Гц).

Пример 19:

В соответствии с примером 6, используя, соответственно, N-[4-[4-(4-метоксифенил)-2-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил] бензамид, N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид, N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид, N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид, N-[4-[4-(3-метилфенил)2 пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид, N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил] фенилацетамид, N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид, N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил] -2-пиридил]бензамид, N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид, N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид, N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид, N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид, N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид, N-[4-[2-(2-хлорфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид, N-[4-[2-(2-хлорфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид, N-[4-[2-(2-хлорфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид, N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил) -1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид, N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид, N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид и N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-2-нафтамид вместо N-[4-[2-амино-4-(3,5-диметилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил] бензамида, синтезировали следующие соединения примеров 19-1 - 19-20.

Соединение примера 19-1: N-бензил-N-[4-[4-(4-метоксифенил)-2-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин

т.пл. 132-133С

Соединение примера 19-2: N-бензил-N-[4-[2-этил-4-(3-метил- фенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин

т.пл. 106-107С

Соединение примера 19-3: N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин

т.пл. 97-98С

Соединение примера 19-4: N-[4-[2-этил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин

т.пл. 52-53С

Соединение примера 19-5: N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин

Маслянистый продукт

¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 1,06 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,77-1,96 (2Н, м), 2,33 (3H, с), 3,00 (2Н, т, J=7,7 Гц), 4,38 (2Н, д, J=5,4 Гц), 4,83 (1Н, уш.т), 6,32 (1Н, с), 6,53 (1Н, дд, J=5,4, 1,6 Гц), 7,10-7,40 (9Н, м), 8,01 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Соединение примера 19-6: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин

Маслянистый продукт

¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 1,08 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,78-1,93 (2Н, м), 2,32 (3H, с), 2,81 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,01 (2Н, т, J=7,7 Гц), 3,42 (2Н, дт, J=6,2, 7,0 Гц), 4,52 (1Н, уш.т), 6,30 (1H, с), 6,51 (1H, дд, J=5,2, 1,5 Гц), 7,11-7,34 (8Н, м), 7,43 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=5,2 Гц).

Соединение примера 19-7: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-пропил-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин

Маслянистый продукт

¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 1,08 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,78-1,93 (4Н, м), 2,32 (3H, с), 2,66 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,01 (2Н, т, J=7,7 Гц), 3,16 (2Н, дт, J=6,2, 7,2 Гц), 4,52 (1Н, уш.с), 6,26 (1H, с), 6,49 (1H, дд, J=5,2, 1,5 Гц), 7,07-7,32 (8Н, м), 7,42 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=5,2 Гц).

Соединение примера 19-8: N-бензил-N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин

Маслянистый продукт

¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,38-1,59 (2Н, м), 1,73-1,90 (2Н, м), 2,33 (3H, с), 3,02 (2Н, т, J=7,7 Гц), 4,37 (2Н, д, J=5,7 Гц), 4,83 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,31 (LH, с), 6,52 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,09-7,43 (9Н, м), 8,00 (1H, д, J=5,5 Гц).

Соединение примера 19-9: N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин

Маслянистый продукт

¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,39-1,59 (2Н, м), 1,74-1,92 (2Н, м), 2,32 (3H, с), 2,81 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,04 (2Н, т, J=7,7 Гц), 3,41 (2Н, дт, J=6,1, 7,0 Гц), 4,55 (1H, т, J=6,1 Гц), 6,30 (1H, с), 6,51 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,06-7,19 (3H, м), 7,20-7,38 (5Н, м), 7,43 (1H, м), 7,99 (1H, д, J=5,1 Гц).

Соединение примера 19-10: N-[4-[2-бутил-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин

Маслянистый продукт

¹Н-ЯМР (CDCl₃) : 0,98 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,39-1,57 (2Н, м), 1,75-1,98 (4Н, м), 2,32 (3H, с), 2,67 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,04 (2Н, т, J=7,7 Гц), 3,16 (2Н, дт, J=5,9, 6,2 Гц), 4,52 (1Н, т, J=5,9 Гц), 6,26 (1H, с), 6,49 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,06-7,38 (8Н, м), 7,42 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=5,1 Гц).

Соединение примера 19-11: N-бензил-N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин

т.пл. 143-146С

Соединение примера 19-12: N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин

т.пл. 97-98С

Соединение примера 19-13: N-[4-[2-(4-фторфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин

т.пл. 110-112С

Соединение примера 19-14: N-бензил-N-[4-[2-(2-хлорфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин

т.пл. 84-86С

Соединение примера 19-15: N-[4-[2-(2-хлорфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин

т.пл. 113-114С

Соединение примера 19-16: N-[4-[2-(2-хлорфенил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин

т.пл. 101-102С

Соединение примера 19-17: N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин

т.пл.134-136С

Соединение примера 19-18: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил)амин

т.пл. 137-139С

Соединение примера 19-19: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин

т.пл. 106-107С

Соединение примера 19-20: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-нафтилметил)амин

т.пл. 144-145С

Пример 20: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамид

К раствору N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамида (0,50 г, 1,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (0,55 г, 2,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 8 н. водный раствор гидроксида натрия и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением 0,29 г (выход 54%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 212-214С

Пример 21:

В соответствии с примером 20, используя, соответственно, N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид, N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид, N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-2-тиофенкарбоксамид, N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-2-нафтамид, N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин, N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)амин и N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-нафтилметил)амин вместо N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилтиофенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]бензамида, синтезировали следующие соединения примеров 21-1 - 21-7.

Соединение примера 21-1: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метил-сульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]фенилацетамид

т.пл. 244-245С

Соединение примера 21-2: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метил-сульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-3-фенилпропионамид

т.пл. 236-237С

Соединение примера 21-3: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метил-сульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-2-тиофенкарбоксамид

т.пл. 199-201С

Соединение примера 21-4: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метил-сульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-2-нафтамид

т.пл. 231-233С

Соединение примера 21-5: N-бензил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]амин

т.пл. 148-150С

Соединение примера 21-6: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метил-сульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-фенилпропил)-амин

т.пл. 167-168С

Соединение примера 21-7: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метил-сульфонилфенил)-1, 3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-нафтилметил) амин

т.пл. 167-168С

Пример 22: N-[4-[2-амино-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-бензиламин

Смесь [5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]амина (0,29 г, 1,0 ммоль) и бензиламина (1,2 мл, 11 ммоль) перемешивали при 150С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл), полученную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой. Полученный экстракт сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =1:1) с получением 0,16 г (выход 41%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 178-179С

Пример 23:

В соответствии с примером 22, используя 4-метоксибензиламин, 3-метоксибензиламин, 2-метоксибензиламин, 4-хлорбензиламин, 3-хлорбензиламин, (R)-1-фенилэтиламин, (S)-1-фенилэтиламин и N-бензил-N-метиламин вместо бензиламина, синтезировали следующие соединения примеров 23-1 - 23-8.

Соединение примера 23-1: N-[4-[2-амино-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(4-метоксибензил)амин

т.пл. 183-184С

Соединение примера 23-2: N-[4-[2-амино-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-метоксибензил)амин

т.пл. 152-154С

Соединение примера 23-3: N-[4-[2-амино-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-метоксибензил)амин

т.пл. 158-159С

Соединение примера 23-4: N-[4-[2-амино-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(4-хлорбензил)амин

т.пл. 182-183С

Соединение примера 23-5: N-[4-[2-амино-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(3-хлорбензил)амин

т.пл. 180-181С

Соединение примера 23-6: (R)-N-[4-[2-амино-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(1-фенилэтил)амин

т.пл. 94-98С

Соединение примера 23-7: (S)-N-[4-[2-амино-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(1-фенилэтил)амин

т.пл. 93-96С

Соединение примера 23-8: N-[4-[2-амино-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-бензил-N-метиламин

т.пл. 138-140С

Пример 24:

В соответствии с примером 22, используя [5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(3-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]амин вместо [5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]амина, синтезировали следующее соединение примера 24.

Соединение примера 24: N-[4-[2-амино-4-(3-метоксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-бензиламин

т.пл. 217-218С

Пример 25:

В соответствии с примером 22, используя [5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол вместо [5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]амина, и соответственно 2-фенилэтиламин, 4-фтор-бензиламин, N-бензил-N-метиламин, N-метил-2-фенилэтиламин и 2-тиенилметиламин вместо бензиламина, синтезировали следующие соединения примеров 25-1 - 25-5.

Соединение примера 25-1: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил) амин

т.пл. 174-176С

Соединение примера 25-2: N-(4-фторбензил)-N-[4-[4-(3-метилфенил) -2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил] амин

т.пл. 155-158С

Соединение примера 25-3: N-бензил-N-метил-N-[4-[4-(3-метилфенил) -2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил] амин

т.пл. 165-166С

Соединение примера 25-4: N-метил-N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-фенилэтил) амин

т.пл. 116-117С

Соединение примера 25-5: N-[4-[4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил) -1,3-тиазол-5-ил]-2-пиридил]-N-(2-тиенилметил)амин

т.пл. 107-109С

Пример 26: 4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-5-(2-фенилтио-4-пиридил)-1,3-тиазол

Смесь 5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазола (0,40 г, 0,94 ммоль) и тиофенола (1,0 мл, 9,7 ммоль) перемешивали при 150С в течение 10 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь экстрагировали этил ацетатом и промывали водой. Полученный экстракт сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =1:1) и перекристаллизовывали из этанола с получением 0,34 г (выход 70%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 116-118С

Пример 27: 5-(2-бензилтио-4-пиридил)-4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазол

После того как гидрид натрия (60% дисперсия в парафине, 0,13 г, 3,2 ммоль) промывали дважды в гексане, его суспендировали в N,N-диметилформамиде (15 мл). К полученной суспензии добавляли фенилметантиол (0,35 мл, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали 10 мин. К полученной смеси добавляли раствор 5-(2-фтор-4-пиридил)-4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1,3-тиазола (0,49 г, 1,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивали 1 ч. К реакционной смеси добавляли 8 н. водный раствор гидроксида натрия, полученную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой. Полученный экстракт сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат =2:1) с получением 0,48 г (выход 79%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 182-185С

Пример 28: 4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-5-(2-фенилсульфонил-4-пиридил)-1,3-тиазол

К раствору 4-(3-метилфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-5-(2-фенилтио-4-пиридил)-1,3-тиазола (0,48 г, 0,93 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли м-хлорпербенэойную кислоту (0,51 г, 2,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 8 н. водный раствор гидроксида натрия и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением 0,42 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 126-128С

Соединения, полученные в описанных выше примерах 9-28, представлены в таблицах 1-6.

Пример 1 получения

(1) Соединение примера 1 50 мг

(2) Лактоза 34 мг

(3) Кукурузный крахмал 10,6 мг

(4) Кукурузный крахмал (тестообразный) 5 мг

(5) Стеарат магния 0,4 мг

(6) Кальций-карбоксиметилцеллюлоза 20 мг

Итого 120 мг

В соответствии с обычным способом указанные выше компоненты (1)-(6) смешивали и прессовали на прессе с получением таблеток.

Пример 2 получения

(1) Соединение примера 16-1 10,0 мг

(2) Лактоза 60,0 мг

(3) Кукурузный крахмал 35,0 мг

(4) Желатин 3,0 мг

(5) Стеарат магния 2,0 мг

10,0 мг Соединения примера 16-1 и смесь 60,0 мг лактозы и 35,0 мг кукурузного крахмала гранулировали, пропуская через сито с отверстиями диаметром 1 мм, с использованием 0,03 мл 10% водного раствора желатина (3,0 мг желатина), затем сушили при 40С и вновь пропускали через сито. Полученные при этом гранулы смешивали с 2,0 мг стеарата магния и прессовали. Полученное ядро таблетки покрывали сахаром или суспензией сахарозы, диоксида титана, талька и аравийской камеди в воде. Таблетку, покрытую оболочкой, полировали пчелиным воском и в результате получали таблетку с покрытием.

Пример 3 получения

(1) Соединение примера 16-1 10,0 мг

(2) Лактоза 50,0 мг

(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг

(4) Растворимый крахмал 7,0 мг

(5) Стеарат магния 3,0 мг

После гранулирования 10,0 мг соединения примера 16-1 и 3,0 мг стеарата магния с 0,07 мл водного раствора растворимого крахмала (7,0 мг растворимого крахмала) гранулы сушили и смешивали с 70,0 мг лактозы и 50,0 мг кукурузного крахмала. Смесь прессовали с получением таблеток.

Пример 4 получения

(1) Соединение примера 18 5,0 мг

(2) Хлорид натрия 20,0 мг

(3) Дистиллированная вода до общего

объема 2 мл

5,0 мг Соединения примера 18 и 20,0 мг хлорида натрия растворяли в дистиллированной воде и добавляли воду до получения общего объема 2,0 мл. Раствор фильтровали и заливали в 2 мл ампулу в стерильных условиях. После стерилизации ампулы запаивали с получением раствора для инъекции.

Пример 1 испытаний

Генетические процедуры проводили в соответствии с методом, описанным в Molecular Cloning, published by Cold Spring Harbor, Laboratory, 1989, или методом, описанным в приложенной инструкции по применению реактива.

1) Клонирование аденозинового A₃-рецептора человека

Клонирование гена аденозинового A₃-рецептора проводили из кДНК головного мозга человека по методу PCR. PCR реакцию осуществляли с использованием циклического устройства (cycler 480) для термической обработки ДНК (Perkin Elmer), используя 1 нг кДНК головного мозга (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) в качестве матрицы с добавлением по 50 пмоль первичного набора 5’-CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC-3’ (SEQ ID NO:1) и 5’-CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3’ (SEQ ID NO:2), полученного со ссылкой на основную последовательность гена аденозинового A₃-рецептора, показанной у Salvatore et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 90:10365-10369, 1993), и использованием набора Takara LA PCR Ver.2 (Takara Shuzo) (условия реакции: 35 циклов по 1 мин при 95С, 1 мин при 66С, 2 мин при 75С). Полученный продукт PCR подвергали электрофорезу в агарозном геле и выделяли 1,0 т.п.н. фрагмент ДНК, после чего клонировали ген аденозинового A₃-рецептора, пользуясь набором Original ТА Cloning (Funakoshi).

Далее, полученную плазмиду расщепляли рестрикционным ферментом XbaI (Takara Shuzo), обрабатывали Т4 ДНК полимеразой (Takara Shuzo) с образованием фрагментов с тупым концом и затем расщепляли рестриктазой SalI (Takara Shuzo) с получением фрагментов гена аденозинового A₃-рецептора.

2) Получение плазмиды для экспрессии аденозинового A₃-рецептора человека

Промотор SR, произведенный из рТВ1411, описанной в JP-A 5-076385, расщепляли с помощью BglII (Takara Shuzo), притупляли и лигировали с EcoRI (Takara Shuzo) - расщепленным pCI вектором (Promega) с помощью набора DNA Ligation (Takara Shuzo) с получением pCI-SR. Затем pCI-SR расщепляли с помощью СlаI (Takara Shuzo) и обрабатывали Т4 ДНК-полимеразой (Takara Shuzo) для образования тупого конца. С другой стороны, после расщепления pGFP-Cl (Toyobo) с помощью Bsu36l (Daiichi Pure Chemicals), обрабатывали Т4 ДНК-полимеразой (Takara Shuzo) для образования тупого конца с получением 1,63 т.п.н. фрагмента ДНК и оба фрагмента лигировали, пользуясь набором DNA Ligation (Takara Shuzo), и компетентные клетки Escherichia coli JM109 трансформировали с получением плазмиды pMSRneo.

Далее, после расщепления pMSRneo с помощью EcoRI (Takara Shuzo) проводили обработку Т4 ДНК-полимеразой (Takara Shuzo) для образования тупого конца и после дополнительного расщепления рестриктазой SalI (Takara Shuzo) получали 5,4 т.п.н. фрагмент ДНК. Полученный фрагмент ДНК и фрагменты гена аденозинового A₃-рецептора, полученные в описанном выше пункте 1), смешивали, лигировали, пользуясь набором DNA Ligation (Takara Shuzo), и компетентные клетки Escherlchia coli JM109 трансформировали с получением плазмиды pA₃SR

3) Введение плазмиды для экспрессии аденозинового A₃-рецептора человека в клетки СНО (dhfr-) и экспрессия

Клетки СНО (dhfr-), полученные путем культивирования на среде Ham F12 (Nihonseiyaku), содержавшей 10% плодную телячью сыворотку (Lifetec Oriental) в 750 мл колбе с культурой ткани (Vecton Dickinson) отслаивали смесью 0,5 г/л трипсин-0,2 г/л EDTA (Lifetec Oriental) и затем клетки промывали, используя PBS (Lifetec Oriental), и центрифугировали (1000 об/мин, 5 мин) для отделения тех, которые были суспендированы в PBS.

Далее, ДНК вводили в клетки, используя импульсный генератор (BioRad), в следующих условиях. В кювету с углублениями 0,4 см вводили 810⁶ клеток и 10 мкг плазмиды pA₃SR для экспрессии аденозинового A₃-рецептора человека и выполняли электропорацию с объемом 0,8 мл при напряжении 0,25 кВ и емкости 960 мкФ. Затем клетки переносили на среду Ham F12, содержавшую 10% плодную телячью сыворотку, культивировали 24 ч, опять отслаивали и центрифугировали, после чего суспендировали в среде Ham F12, содержавшей 10% плодную телячью сыворотку, к которой уже был добавлен Генетицин (Lifetec Oriental) до 500 мкг/мл, и суспензию разводили до 10⁴ клеток/мл, чтобы высеять клетки на 96-луночный планшет (Becton Dickinson) с получением штамма, устойчивого к Генетицину.

Затем полученный штамм, устойчивый к Генетицину, культивировали на 24-луночном планшете (Becton Dickinson), после чего из устойчивых штаммов выбирали клетку, экспрессирующую аденозиновый A₃-рецептор. То есть проводили реакцию в буфере I для анализов (HBSS(Wako Pure Chemicals), содержавшем 0,1% BSA, 0,25 мМ PMSF, 1 мкг/мл пепстатина и 20 мкг/мл лейпептина) в течение 1 ч, промывали аналитическим буфером I, измеряли радиоактивность с помощью -счетчика, чтобы выбрать клетку, с которой специфически связывается лиганд, штамм А₃АR/СНО.

4) Получение фракции клеточных мембран клетки для экспрессии аденозинового A₃-рецептора

После культурирования штамма А₃Аr/СНО, полученного так, как описано в пункте 3), в среде Ham F12, содержавшей 10% плодную телячью сыворотку, в течение 2 дней, клетки отслаивали с PBS, содержавшей 0,02% EDTA, выделяли центрифугированием, суспендировали в буфере II для анализов (50 мМ трис-хлористоводородная кислота (рН 7,5), 1 мМ EDTA, 10 мМ хлорида магния, 0,25 мМ PMSF, 1 мкг/мл пепстатина и 20 мкг/мл лейпептина) и лизировали трехкратной обработкой политронным гомогенизатором (модель РТ-3000, KINEMATICA AG) при 20000 об/мин в течение 20 с. После разрушения клеток их центрифугировали при 20000 об/мин в течение 10 мин с получением супернатанта, содержащего мембранную фракцию. Полученный супернатант центрифугировали на суперцентрифуге (модель L8-70M, ротор 70Ti, Beckman) при 30000 об/мин в течение 1 ч с получением осадков, содержавших мембранную фракцию.

Далее осадки суспендировали в буфере II для анализов, содержавшем 2 ед./мл аденозиндезаминазы (Boehringer Mannheim), обрабатывали при 30С в течение 30 мин и затем опять центрифугировали, как описано выше, с получением осадков, содержавших мембранную фракцию.

5) Испытание на связывание с аденозиновым A₃-рецептором

На 96-луночном микропланшете к буферу II, содержавшему 100 мкг/мл мембранной фракции, полученной так, как описано выше в пункте 4), добавляли [³H]-NECA (Amersham) в качестве лиганда и различные концентрации испытуемых соединений, так чтобы концентрация лиганда составляла 10 нМ, после чего проводили реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем мембранную фракцию переносили на унифильтр GF/C (Packard) фильтрованием реакционного раствора с использованием сборщика клеток Cell Harvester (Packard) и трижды промывали 50 мМ охлажденным Трис-буфером (рН 7,5). После высушивания фильтра в него добавляли Microscint 0 (Packard), измеряли радиоактивность с помощью TopCount (Packard) и вычисляли с помощью PRISM 2.01 (Graphpad Software) концентрацию (IC₅₀) испытуемого соединения, необходимую для уменьшения на 50% величины связывания [³H]-NECA с мембранной фракцией.

Полученное значение IC₅₀ соединения примера 1 было равно 11,6 нМ. Можно видеть, что соединение (I) имеет превосходное сродство к аденозиновому ₃-рецептору.

Пример 2 испытаний

Генетические процедуры, описанные ниже, проводили в соответствии с методом, описанным в литературе (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) или методом, описанным в приложенной к реактиву инструкции по применению.

(1) Клонирование гена МАР-киназы р38 человека и получение рекомбинантного Бакуловируса

Клонирование гена р38 МАР-киназы человека проводили методом PCR с использованием первичного набора P38-U: 5’-ACCACTCGAGATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTCTACC-3’ [SEQ ID: NO:3] и

PAG-L: 5’-ACCCGGTACCACCAGGTGCTCAGGACTCCATCTCT-3’ [SEQ ID NO:4], полученного со ссылкой на основную последовательность гена р38 МАР-киназы, показанной у Han et al. (Science 265 (5173), 808-811 (1994)), и с использованием кДНК почки (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) в качестве матрицы.

Реакцию PCR выполняли по методу Hot Start, используя AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). В качестве нижнего смешанного раствора использовали смесь 2 мкл 10 Х LA PCR буфера, 3 мкл 2,5 мМ раствора dNTP, каждых 2,5 мкл 12,5 мкМ первичного раствора и 10 мкл стерильной дистиллированной воды. В качестве верхнего смешанного раствора использовали смесь 1 мкл сердечной кДНК человека (1 нг/мл) в качестве матрицы, 3 мкл 10 Х LA PCR буфера, 1 мкл 2,5 мМ раствора dNTP, 0,5 мкл TaKaRa LA Tag ДНК-полимеразы (Takara Shuzo) и 24,5 мкл стерильной дистиллированной воды. К полученному нижнему смешанному раствору добавляли один AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) и раствор обрабатывали в течение 5 мин при 70С и в течение 5 мин на льду, после чего добавляли верхний смешанный раствор для получения реакционного раствора для PCR. Пробирку с реакционным раствором устанавливали на термическое циклическое устройство (Perkin Elmer) и обрабатывали при 95С в течение 2 мин. Затем после 35-кратного повторения цикла по 15 с при 95С и по 2 мин при 68С проводили обработку при 72С в течение 8 мин. Полученный продукт PCR подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%), выделяли из геля 1,1 т.п.н. фрагмент ДНК, содержащий ген р38 МАР-киназы, и после этого вставляли его в вектор pT7Blue-T (Takara Shuzo) с получением плазмиды рНР38.

Фрагмент (4,8 т.п.н.) XhoI-KpnI плазмиды pFASTBAC1 (CIBCOBRL) и 1,1 т.п.н. фрагмент XhoI-Kpn полученной выше плазмиды рНР38 лигировали с получением плазмиды pFBHP38.

Для получения культуры ВАС-НР38 рекомбинантного Бакуловируса использовали плазмиду pFBHP38 и ВАС-ТО-ВАС Baculovirus Expression System (GIBCOBRL).

(2) Клонирование гена МККЗ человека и получение рекомбинантного Бакуловируса

Клонирование гена МККЗ человека производили методом PCR с использованием первичного набора MKK-U: 5’-ACAAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATTCCAAGCCACCCGCACCCAA-3’ [SEQ ID: NO:5] и MKK-L: 5’-TCCCGTCTAGACTATGAGTCTTCTCCCAGGAT-3’ [SEQ ID NO:6], полученного со ссылкой на основную последовательность гена МККЗ, показанной у Derijard, В. et al. (Science 267 (5198), 682-685 (1995)), и с использованием кДНК почки (Toyobo, QUICK-Clone cDNA).

Реакцию PCR выполняли по методу Hot Start, используя AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). В качестве нижнего смешанного раствора использовали смесь 2 мкл 10 Х LA PCR буфера, 3 мкл 2,5 мМ раствора dNTP, каждых 2,5 мкл 12,5 мкМ первичного раствора и 10 мкл стерильной дистиллированной воды. В качестве верхнего смешанного раствора использовали смесь 1 мкл кДНК почки человека (1 нг/мл), 3 мкл 10 Х LA PCR буфера, 1 мкл 2,5 мМ раствора dNTP, 0,5 мкл TaKaRa LA Tag ДНК-полимеразы (Takara Shuzo) и 24,5 мкл стерильной дистиллированной воды. К полученному нижнему смешанному раствору добавляли один AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) и раствор обрабатывали в течение 5 мин при 70С и в течение 5 мин на льду, после чего добавляли верхний смешанный раствор для получения реакционного раствора для PCR. Пробирку с реакционным раствором устанавливали на термическое циклическое устройство (Per kin Elmer) и обрабатывали при 95С в течение 2 мин. Затем после 35-кратного повторения цикла по 15 с при 95С и по 2 мин при 68С проводили обработку при 72С в течение 8 мин. Полученный продукт PCR подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%), выделяли из геля 1,0 т.п.н. фрагмент ДНК, содержащий ген МКК3, и после этого вставляли его в вектор pT7Blue-T (Takara Shuzo) с получением плазмиды рНМКК3.

Чтобы мутировать МКК3 в составную активную форму (от Ser до Glu в положении 189, от Thr до Glu в положении 193) использовали первичный набор SER-U: 5’-GGCTACTTGGTGGACGAGGTGGCCAAGGAGATGGATGCCGGCTGC-3’ [SEQ ID NO: 7] и SER-L: 5’-GCAGCCGGCATCCATCTCCTTGGCCACCTCGTCCACCAAGTAGCC-3’ [SEQ ID NO:8] для внесения мутации с помощью набора QuickChange Site-Directed Mutagenesis (Stratagene) с получением рсаМКК3.

Фрагмент (4,8 т.п.н.) EcoRI-Xbal плазмиды pFASTBAC1 (CIBCOBRL) и 1,0 т.п.н. фрагмент EcoRI-XbaI указанной выше плазмиды рсаМКК3 лигировали с получением плазмиды рFВсаМКК3.

Для получения культуры ВАС-саМКК3 рекомбинантного бакуловируса использовали плазмиду рFВсаМКК3 и ВАС-ТО-ВАС Baculovirus Expression System (GIBCOBRL).

(3) Получение активной формы р38 МАР-киназы

Клетки Sf-21 засевали на 100 мл среды Sf-90011 SFM (GIBCOBRL) до 110⁶ клеток/мл и выращивали при 27С в течение 24 ч. После добавления по 0,2 мл культуры ВАС-НР38 рекомбинантного бакуловируса и ВАС-саМКК3 выращивание продолжали еще 48 ч. После того как клетки были отделены от культурального раствора путем центрифугирования (3000 об/мин, 10 мин), их промывали два раза фосфатно-солевым буферным раствором (PBS). После суспендирования клеток в 10 мл лизисного буфера (25 мМ HEPES (рН 7,5), 1% Тритон X, 130 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, 1 мМ DTT, 25 мМ -глицерофосфата, 20 мМ лейпептина, 1 мМ APMSF, 1 мМ ортованадата натрия) их лизировали двухкратной обработкой гомогенизатором (POLYTRON) при 20000 об/мин в течение 2 мин. Используя Anti-FLAG M2 Affinity Gel (Eastman Chemical) очищали активную форму р38 МАР-киназы от супернатанта, полученного центрифугированием (40000 об/мин, 45 мин).

(4) Измерение ингибирующей активности в отношении р38 МАР-киназы

Добавляли 2,5 мкл испытуемого соединения, растворенного в ДМСО, к 37,5 мкл реакционного раствора (25 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ ацетата магния), содержавшего 260 нг активной формы р38 МАР-киназы и 1 мкг миелинового основного белка, и выдерживали смесь при 30С в течение 5 мин. Реакцию инициировали добавлением 10 мкл раствора АТР (АТФ) (2,5 мкМ АТР, 0,1 мкКи [g-³²P]ATP). После проведения реакции при 30С в течение 60 мин, реакцию останавливали добавлением 50 мкл 20% раствора ТСА (ТХК). После того как реакционный раствор выдерживали при 0С в течение 20 мин, нерастворимую в кислоте фракцию переносили на фильтр GF/C (Packard Japan), используя Cell Harvester (Packard Japan), и промывали 250 мМ Н₃РO₄. После сушки при 45С в течение 60 мин, добавляли 40 мМ Microscint 0 (Packard Japan) и измеряли радиоактивность с помощью TopCount (Packard Japan). Вычисляли с помощью PRISM 2.01 (Graphpad Software) концентрацию (величина IC₅₀) испытуемого соединения, необходимую для ингибирования поглощения ³²P нерастворимой в кислоте фракцией на 50%. Результаты показаны в таблице 7.

Из таблицы 7 можно видеть, что соединение (I) обладает ингибирующей активностью в отношении р38 МАР-киназы.

Экспериментальный пример 3

Измерение ингибирующей активности в отношении продуцирования TNF-

После того как клетки ТНР-1, которые были выращены на среде PRMI 1640 (произведенной Life Technologies, Inc.), содержавшей 1% неактивированную плодную телячью сыворотку (произведенную Life Technologies, Inc., США) и 10 мМ HEPES (pH 7,5), были высеяны на 96-луночном планшете до 110⁶ клеток/лунку, добавляли 1 мкл испытуемого соединения, растворенного в ДМСО. После инкубации при 37С в течение 1 ч в инкубаторе с СO₂, добавляли LPS (Wako Pure Chemicals) до конечной концентрации 5 мкг/мл. После выращивания при 37С в течение 4 ч в инкубаторе с CO₂, получали центрифугированием супернатант. Используя ELISA (R&D System, Quantikine Kit) измеряли концентрацию TNF- в супернатанте. Вычисляли с помощью PRISM 2.01 (Graphpad Software) концентрацию (величина IC₅₀), необходимую для ингибирования продуцирования TNF- на 50%.

Результаты показаны в таблице 8.

Из таблицы 8 можно видеть, что соединение (I) обладает высокой ингибирующей активностью в отношении продуцирования TNF-.

Промышленная применимость

Соединение (I) или его соль обладает высоким антагонизмом к аденозиновому A₃-рецептору и может быть использовано(а) как средство для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аденозиновым A₃-рецептором. Кроме того, соединение (I) или его соль проявляет высокую ингибирующую активность по отношению к р38 МАР-киназе и высокую ингибирующую активность по отношению к TNF-, и может быть также использовано(а) в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с р38 МАР-киназой, и заболеваний, связанных с TNF-.