способ и сложноэфирные производные, используемые для получения цефалоспоринов

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы (I)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил;

Х представляет собой галоген,

включающий стадии

а) циклизации триметилфосфинового соединения формулы (IIIа)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил;

R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил;

в растворителе с образованием соединения формулы (II)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил;

R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил;

b) взаимодействия указанного соединения формулы (II) с кислотой.

2. Способ по п.1, который дополнительно включает стадию получения указанного соединения формулы (IIIа) путем взаимодействия соединения формулы (IIIb)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил,

R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил;

Х представляет собой галоген,

с триметилфосфином в растворителе, где указанным растворителем является тетрагидрофуран, ацетонитрил, метиленхлорид, в присутствии основания, где указанное основание выбрано из группы, состоящей из имидазола, 2,6-лутидина, пиридина, N-метилморфолина и бикарбоната натрия.

3. Способ по п.2, который дополнительно включает стадию получения указанного соединения формулы (IIIb) путем взаимодействия соединения формулы (IIIс)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил;

R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил,

с галогенирующим агентом, где указанным галогенирующим агентом являются тионилхлорид, тионилбромид, трихлорид фосфора или трибромид фосфора, причем указанным галогеном является хлор или бром, в растворителе и в присутствии основания, где указанное основание выбрано из группы, состоящей из пиридина, 2,6-лутидина, N-метилморфолина и имидазола.

4. Способ по п.3, который дополнительно включает стадию получения указанного соединения формулы (IIIс) путем взаимодействия соединения формулы (V)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил;

R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил,

с соединением формулы (IV)

где Y представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, включающей бром, хлор, фтор, йод и тозилат, в растворителе, где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из спирта (где указанный спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола и пропанола), метиленхлорида, ацетона, диметилформамида и их смесей.

5. Способ по п.4, который дополнительно включает стадию получения указанного соединения формулы (V) путем взаимодействия соединения формулы (VIа)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил;

R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил,

с кислотой, где указанной кислотой является пара-толуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота, в присутствии растворителя, где указанным растворителем являются метиленхлорид, тетрагидрофуран, ацетон или их смеси.

6. Способ по п.5, который дополнительно включает стадию получения указанного соединения формулы (VIа) путем взаимодействия соединения формулы (VIb)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил,

R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил;

с восстановителем в растворителе.

7. Способ по п.5, которой дополнительно включает стадию получения указанного соединения формулы (VIa) путем взаимодействия соединения формулы (XI)

где R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил;

с соединением формулы (Х)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил;

в растворителе в присутствии основания.

8. Способ по п.6, который дополнительно включает стадию получения соединения формулы (VIb) путем взаимодействия соединения формулы (VIII)

где R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил;

L₂ представляет собой удаляемую группу, выбранную из группы, состоящей из галогена, азида и С_1-6алкокси,

с соединением формулы (VII)

R¹-OH, (VII)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил;

в растворителе в присутствии основания;

а также стадию получения соединения формулы (VIII) путем взаимодействия соединения формулы (ХI)

где R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил;

с соединением формулы (IХ)

где каждый из указанных L₁ и L₂ представляет собой удаляемую группу, выбранную из группы, состоящей из галогена, азида и С_1-6алкокси,

в растворителе, необязательно, в присутствии основания.

9. Способ по п.6, который также включает стадию получения соединения формулы (VIb) путем взаимодействия соединения формулы (VIс)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил,

R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил,

R³ представляет собой водород или С_1-6алкил;

R⁴ представляет собой водород или С_1-6алкил,

с озоном в растворителе.

10. Способ по п.6, который дополнительно включает стадию получения соединения формулы (VIb) путем взаимодействия соединения формулы (ХI)

где R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил;

с соединением формулы (ХII)

где L₃ представляет собой галоген,

R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил,

в растворителе в присутствии основания.

11. Способ по п.1, где каждый из указанных R¹, если он присутствует, представляет собой пара-нитробензил.

12. Способ по п.1, где каждый из указанных R¹, если он присутствует, представляет собой аллил.

13. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил;

Х представляет собой галоген.

14. Соединение формулы (II)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил;

R² представляет собой (С_6-10)арил(С_1-6)алкил.

15. Соединение формулы (III):

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил;

R² представляет собой (С_6-10)арил(С_1-6)алкил;

К представляет собой гидрокси, галоген или -Р-(СН₃)₃,

где связь С-К является простой связью, если К представляет собой гидрокси или галоген, и двойной связью, если К представляет собой Р-(СН₃)₃,

где указанное соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из соединений формул (IIIа), (IIIb) и (IIIс)

и

16. Соединение формулы (V)

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил;

R² представляет собой (С_6-10)арил(С_1-6)алкил.

17. Соединение формулы (VI):

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил,

R² представляет собой (С_6-10)арил(С_1-6)алкил,

Т представляет гидрокси или =O;

где связь С-Т является простой связью, если Т представляет собой гидрокси, и двойной связью, если Т представляет собой =O;

где указанное соединение формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из соединений формул (VIа) и (VIb)

Описание изобретения к патенту

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к новым способам получения пара-нитробензиловых сложных эфиров и аллиловых сложных эфиров, используемых для получения цефалоспоринов, замещенных циклическим эфиром в 3-положении. Настоящее изобретение также относится к новым способам получения вышеуказанных пара-нитробензиловых эфиров и аллиловых сложных эфиров с использованием триметилфосфина. Настоящее изобретение также относится к цефалоспоринам, замещенным циклическим эфиром в 3-положении. Указанные соединения обладают некоторыми преимущественными свойствами, такими как кристаллическая форма и высокий энантиомерный избыток (э.и.).

3-замещенные циклическим эфиром цефалоспорины, полученные способами настоящего изобретения, обладают пролонгированной и высокой антибактериальной активностью, а также хорошей абсорбцией при парентеральном введении человеку и животным. 3-замещенные циклическим эфиром цефалоспорины, полученные способами настоящего изобретения, содержат циклический эфирный заместитель в 3-положении цефалоспоринового ядра.

В GВ 1405758 описаны альтернативные способы получения некоторых 3-замещенных циклическим эфиром цефалоспоринов.

В работе J. Antibiotics (1994), vol.47(2), страница 253 и в WO 92/01696 также описаны альтернативные способы получения соединений формулы (I), определенных ниже, и соединений, используемых в указанных способах.

В патентах Соединенных Штатов №№6020329 и 6077952 описаны соли, полиморфы, сольваты и гидраты цефалоспоринов, замещенных циклическим эфиром в 3-положении.

В патенте США №6001997 описаны альтернативные способы получения цефалоспоринов, замещенных циклическим эфиром в 3-положении.

В предварительной заявке на патент США, озаглавленной “Coupling Process And Intermediates Useful For Preparing Cephalosporins” и поданной 30 ноября 2000 г., описаны промежуточные соединения и способы получения цефалоспоринов, замещенных циклическим эфиром в 3-положении.

Все вышеуказанные публикации, патенты и патентные заявки во всей своей полноте включены в настоящее описание путем ссылки.

Авторами настоящего изобретения было описано новое соединение формулы (IIIа), определенное ниже и используемое для получения соединений формулы (I), определенного ниже. Авторами настоящего изобретения также был описан способ получения указанных соединений формулы (I) с высоким выходом.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; Х представляет галоген, выбранный из группы, состоящей из брома, хлора, фтора и йода, предпочтительно, хлор; включающему:

а) циклизацию триметилфосфинового соединения (IIIа):

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; и R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; в растворителе с образованием соединения формулы (II)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; и

R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил;

и, если это необходимо, то

b) взаимодействие указанного соединения формулы (II) с кислотой с получением указанного соединения формулы (I).

Используемый здесь термин “алкил”, означает, если это не оговорено особо, насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые или разветвленные фрагменты малекулы или их комбинации. Алкильные группы, если они присутствуют, могут быть, но необязательно, замещены подходящим заместителем.

Используемый здесь термин “циклоалкил”, если это не оговорено особо, означает моно- или бициклическое карбоциклическое кольцо (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклопентенил, циклогексенил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.2.1]октанил и бицикло[5.2.0]нонанил и т.п.), необязательно содержащее 1 или 2 двойных связи и необязательно замещенное 1-3 подходящими заместителями, определенными ниже, такими как фтор, хлор, трифторметил, (С_1-4)алкокси, (С_6-10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С_1-4)алкил, а более предпочтительно, фтор, хлор, метил, этил и метокси.

Используемый здесь термин “алкокси” означает О-алкильные группы, где “алкил” определен выше.

Используемый здесь термин “галоген”, если это не оговорено особо, означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно, бром или хлор.

Используемый здесь термин “арил”, если это не оговорено особо, означает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода после удаления одного или нескольких атомов водорода, такой как фенил или нафтил, необязательно замещенный 1-3 подходящими заместителями, такими как фтор, хлор, циано, нитро, трифторметил, (С_1-6)алкокси, (С_6-10)арилокси, (С_3-8)циклоалкилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С_1-6)алкил.

Используемый здесь термин “гетероарил”, если это не оговорено особо, означает органический радикал, полученный из ароматического гетероциклического соединения после удаления одного или нескольких атомов водорода, такой как бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, 2Н-1-бензопиранил, бензотиадиазин, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, фуразанил, фуропиридинил, фурил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, птерининил, пуринил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил и триазолил, где указанный (С_1-10)гетероарил необязательно замещен по любому кольцевому атома углерода, способному образовывать дополнительную связь одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, СN, ОН, (С_1-4)алкила, (С_1-4)перфторалкила, (С_1-4)перфторалкокси, (С_1-4)алкокси и (С_3-8)циклоалкилокси. Вышеуказанные группы, полученные из вышеуказанных соединений, могут иметь С- или N-присоединения, если это возможно. Так, например, группа, полученная из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-присоединение) или пиррол-3-ил (С-присоединение).

Используемый здесь термин “гетероциклил”, если это не оговорено особо, означает органический радикал, полученный из неароматического гетероциклического соединения после удаления одного или нескольких атомов водорода, такой как 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азетидинил, дигидрофуранил, дигидропиранил, дигидротиенил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,4-дитианил, гексагидроазепинил, гексагидропиримидин, имидазолидинил, имидазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, хинолизинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, тиоксанил и тритианил. Вышеуказанные группы, полученные из описанных выше соединений, могут быть С-присоединенными или N-присоединенными, если это возможно. Так, например, группа пиперидина, может представлять собой пиперидин-1-ил (N-присоединенный) или пиперидин-4-ил (С-присоединенный). Вышеуказанные группы, полученные из вышеперечисленных соединений, могут быть, но необязательно, замещены, если это возможно, подходящим заместителем, таким как оксо, F, Cl, Br, СN, ОН, (С_1-4)алкил, (С_1-4)перфторалкил, (С_1-4)перфторалкокси, (С_1-4)алкокси или (С_3-8)циклоалкилокси.

Термин “подходящий заместитель” означает химически и фармацевтически приемлемую функциональную группу, то есть группу, которая не влияет на ингибирующую активность соединений настоящего изобретения. Подходящие заместители могут быть выбраны рутинным способом, известным специалистам. Иллюстративными примерами подходящих заместителей являются, но не ограничиваются ими, галогены, перфторалкильные группы, перфторалкоксигруппы, алкильные группы, гидроксигруппы, оксогруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, алкоксигруппы, арильные или гетероарильные группы, арилокси- или гетероарилоксигруппы, аралкильные или гетероаралкильные группы, аралкокси- или гетероаралкоксигруппы, карбоксигруппы, аминогруппы, алкил- и диалкиламиногруппы, карбамоильные группы,алкилкарбонильные группы, алкоксикарбонильные группы, алкиламинокарбонильные группы, диалкиламинокарбонильные группы, арилкарбонильные группы, арилоксикарбонильные группы, алкилсульфонильные группы, арилсульфонильные группы и т.п.

Термин “соли” означает фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли соединений формулы (I).

Кислотами, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей вышеуказанных основных соединений настоящего изобретения, являются кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат и памоат [то есть, 1,1’-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоат)].

Основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей указанных соединений формулы (I), которые являются кислотными по своей природе, представляют собой основания, образующие нетоксичные основные соли с указанными соединениями. Такими нетоксичными основными солями являются, но не ограничиваются ими, соли, образованные указанными фармакологически приемлемыми катионами, такими как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия), катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния) и аммоний, или соли присоединения водорастворимых аминов, таких как N-метилглюкамин (меглумин), низший алканоламмоний и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.

Некоторые соединения формулы (I) содержат хиральные центры, поэтому присутствуют в различных энантиомерных формах. Настоящее изобретение относится ко всем оптическим изомерам, энантиомерам, диастереомерам и стереоизомерам соединений формулы I и к их смесям. Соединения настоящего изобретения присутствуют также в различных таутомерных формах. Настоящее изобретение относится ко всем таутомерам формулы (I). Каждому специалисту хорошо известно, что цефалоспориновое ядро существует в виде смеси таутомеров в растворе. Различные соотношения таутомеров в твердой и жидкой форме зависят от различных заместителей на указанной молекуле, а также от конкретного метода кристаллизации, используемого для выделения соединения.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу превращения соединений настоящего изобретения формулы (IIIа) в соединения формулы (II), где указанный R¹ представляет аллил.

В другом варианте вышеуказанного превращения настоящего изобретения указанный R² представляет С_1-6алкил, такой как метил или этил. В еще одном варианте указанный R² представляет С_6-10арил, такой как фенил. В другом варианте указанный R² представляет С_6-10арилС_1-6алкил.

В предпочтительном варианте вышеуказанного превращения R¹, если он присутствует, представляет пара-нитробензил; а R², если он присутствует, представляет бензил.

Подходящими растворителями для вышеуказанного превращения являются толуол, ксилол, тетрагидрофуран, метиленхлорид или ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид.

Вышеуказанное превращение соединений формулы (IIIа) в соединения формулы (II) может быть осуществлено при температуре примерно от 40С до 160С, предпочтительно, примерно при 65С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно 1-24 часов, предпочтительно, в течение примерно 16 часов.

В предпочтительном варианте осуществления вышеуказанной стадии b) способа настоящего изобретения R¹, если он присутствует, представляет пара-нитробензил; а R², если он присутствует, представляет бензил.

В соответствии с настоящим изобретением подходящими кислотами в указанном способе превращения соединений формулы (II) в соединения формулы (I) являются кислоты Льюиса, такие как пентахлорид фосфора или пентабромид фосфора, предпочтительно, пентахлорид фосфора.

В соответствии с настоящим изобретением указанный способ превращения соединений формулы (II) в соединения формулы (I) осуществляют при температуре примерно от -40С до +40С, предпочтительно, примерно от -40С до +30С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно, в течение примерно 1 часа.

Подходящими растворителями для вышеуказанного превращения являются толуол, ксилол, тетрагидрофуран, метиленхлорид или ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (IIIа), определенного выше, предусматривающему взаимодействие соединения формулы (IIIb)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; а Х представляет галоген, предпочтительно, хлор, с триметилфосфином в растворителе и необязательно в присутствии основания.

Подходящими растворителями являются тетрагидрофуран, ацетонитрил, метиленхлорид или их смеси, предпочтительно, тетрагидрофуран.

Подходящими основаниями для обработки являются имидазол, 2,6-лутидин, пиридин, N-метилморфолин или бикарбонат натрия. В одном из вариантов настоящего изобретения указанным основанием является 2,6-лутидин или N-метилморфолин. В другом варианте настоящего изобретения указанным основанием является пиридин. В предпочтительном варианте настоящего изобретения указанным основанием является бикарбонат натрия. Вышеуказанное превращение, предпочтительно, осуществляют в присутствии подходящего основания в процессе обработки.

В соответствии с настоящим изобретением указанное превращение соединений формулы (IIIb) в соединения формулы (IIIа) может быть осуществлено при температуре примерно от -40С до -20С, предпочтительно, примерно при -40С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 30 минут до 1 часа, предпочтительно, в течение примерно 1 часа.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (IIIb) посредством взаимодействия соединения формулы (IIIс)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; и R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с галогенирующим агентом в растворителе и в присутствии основания.

Подходящими галогенирующими агентами для осуществления вышеуказанного способа превращения соединений формулы (IIIс) в соединения формулы (IIIb) настоящего изобретения являются тионилхлорид, тионилбромид, трихлорид фосфора или трибромид фосфора. Предпочтительным галогенирующим агентом является тионилхлорид.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного способа превращения настоящего изобретения являются метиленхлорид или тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид.

Подходящими основаниями для осуществления вышеуказанного способа превращения настоящего изобретения являются пиридин, 2,6-лутидин, N-метилморфолин или имидазол. В одном из вариантов настоящего изобретения указанным основанием является 2,6-лутидин или N-метилморфолин. В другом варианте настоящего изобретения указанным основанием является пиридин. В другом варианте настоящего изобретения указанным основанием является имидазол. В предпочтительном варианте настоящего изобретения указанным основанием является 2,6-лутидин.

В соответствии с настоящим изобретением указанное превращение осуществляют при температуре примерно от -40С до -20С, предпочтительно, примерно при -20С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 15 минут до 1 часа, предпочтительно, в течение примерно 1 часа.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (IIIс), определенного выше, посредством взаимодействия соединения формулы (V)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с соединением формулы (IV)

где Y представляет уходящую группу; в присутствии растворителя и, необязательно, в присутствии основания.

Подходящими уходящими группами вышеуказанного соединения формулы (IV) являются бром, хлор, фтор, йод и тозилат, предпочтительно, бром или хлор, наиболее предпочтительно, бром.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного способа превращения соединений формулы (V) в соединения формулы (IIIс) настоящего изобретения являются спирты, выбранные из группы, состоящей из метанола, этанола и пропанола; метиленхлорид; ацетон; диметилформамид; или их смеси. В другом варианте настоящего изобретения указанным растворителем является метиленхлорид. В другом варианте настоящего изобретения указанным растворителем является смесь ацетона и спирта, такого как метанол. Предпочтительным растворителем является ацетон.

Указанный способ превращения соединений формулы (V) в соединения формулы (IIIс) может быть осуществлен при температуре примерно от 10С до 25С, предпочтительно, примерно при 20С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 2 часов до 24 часов, предпочтительно, в течение примерно 4 часов.

В одном из вариантов вышеуказанного превращения указанное взаимодействие осуществляют в присутствии основания, такого как изопропиламин, пиридин или карбонат калия, предпочтительно, пиридин. Вышеуказанное превращение, предпочтительно, осуществляют в отсутствие основания.

В соответствии с настоящим изобретением в другом варианте вышеуказанного способа превращения соединений формулы (V) в соединения формулы (IIIс) соединение формулы (IV) может быть получено in situ посредством реакции взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (IVа)

в водном растворе или спиртовом растворе брома, хлора или йода; и обработки указанного водного или спиртового раствора кислотой. Подходящими кислотами являются пара-толуолсульфоновая кислота, перхлорная кислота или разбавленная фосфорная кислота, предпочтительно, пара-толуолсульфоновая кислота. В указанном способе получения in situ предпочтительным растворителем является спирт, такой как метанол. Вышеуказанное получение может быть осуществлено в течение 2 часов при 60С.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (V) посредством взаимодействия соединения формулы (VIа)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; и R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с кислотой в растворителе.

В соответствии с настоящим изобретением вышеуказанный способ превращения соединений формулы (VIа) в соединения формулы (V) осуществляют при температуре примерно от 20С до 25С, предпочтительно, примерно при 20С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 2 часов до 24 часов, предпочтительно, в течение примерно 2 часов.

Подходящими кислотами, используемыми в вышеуказанном способе, являются пара-толуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота. Предпочтительной кислотой является пара-толуолсульфоновая кислота.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного способа являются метиленхлорид, тетрагидрофуран, ацетон или их смеси. Предпочтительным растворителем является ацетон.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (VIа) посредством взаимодействия соединения формулы (VIb)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; и R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с восстановителем в растворителе.

В соответствии с настоящим изобретением подходящими восстановителями, используемыми в вышеуказанном способе превращения соединений формулы (VIb) в соединения формулы (VIа), являются борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, боран или триацетоксиборогидрид натрия. В одном из вариантов настоящего изобретения указанным восстановителем является борогидрид натрия. Предпочтительным восстановителем является триацетоксиборогидрид натрия или борогидрид натрия. Более предпочтительным восстановителем является триацетоксиборогидрид натрия.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного способа являются уксусная кислота, метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид. Если восстановителем является борогидрид натрия, то предпочтительным растворителем является уксусная кислота.

Вышеуказанное превращение может быть осуществлено при температуре примерно от 20С до 66С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 4 часов до 24 часов.

Настоящее изобретение также относится к альтернативному способу получения соединения формулы (VIа) посредством взаимодействия соединения формулы (ХI)

где R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с соединением формулы (Х)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; в растворителе, в присутствии основания, предпочтительно, каталитического количества основания.

В соответствии с настоящим изобретением подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного способа превращения соединений формулы (ХI) в соединения формулы (VIа) являются метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси. В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения указанным растворителем является смесь метиленхлорида и тетрагидрофурана, 1:1. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид.

Подходящими основаниями для осуществления вышеуказанного превращения являются диизопропиламин, триэтиламин, пиридин или 2,6-лутидин. Предпочтительным основанием является триэтиламин. Более предпочтительным основанием является каталитическое количество триэтиламина.

Вышеуказанное превращение может быть осуществлено при температуре примерно от 20С до 25С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 30 минут до 2 часов, более предпочтительно, в течение примерно 1 часа.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (VIb) посредством взаимодействия соединения формулы (VIII)

где R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; а L₂ представляет уходящую группу, с соединением формулы (VII)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил, в растворителе, в присутствии основания.

Подходящими уходящими группами L₂ соединения формулы (VII) являются галоген, азид или С_1-6алкокси, предпочтительно, галоген, такой как хлор или бром.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного превращения соединений формулы (VIII) в соединения формулы (VIb) настоящего изобретения являются метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси, предпочтительно, метиленхлорид.

Подходящими основаниями для осуществления вышеуказанного превращения являются диизопропиламин, триэтиламин, пиридин и 2,6-лутидин, предпочтительно, триэтиламин.

Вышеуказанное превращение может быть осуществлено при температуре примерно от -78С до 25С, предпочтительно, примерно при -78С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 5 минут до 10 минут, предпочтительно, в течение примерно 5 минут.

В вышеуказанном способе превращения соединений формулы (VIII) в соединения формулы (VIb) настоящего изобретения соединения формулы (VIII) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (ХI)

где R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с соединением формулы (IХ)

где каждый из указанных L₁ и L₂ представляет уходящую группу, в растворителе и в присутствии основания.

Подходящими уходящими группами L₁ и L₂ соединения формулы (IХ) являются галоген, азид или С_1-6алкокси, предпочтительно, галоген, такой как бром и хлор.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного превращения соединений формулы (ХI) в соединения формулы (VIII) являются метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси, а, предпочтительно, метиленхлорид.

Подходящими основаниями для осуществления вышеуказанного превращения являются диизопропиламин, триэтиламин, пиридин и 2,6-лутидин, предпочтительно, триэтиламин.

Вышеуказанный способ осуществляют при температуре примерно от -78С до 25С, предпочтительно, примерно при -78С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 5 минут до 10 минут, предпочтительно, в течение примерно 5 минут.

В вышеуказанном способе превращения соединений формулы (ХI) в соединения формулы (VIII) настоящего изобретения указанные соединения формулы (VIII) могут быть выделены, либо они могут быть непосредственно превращены в соединения формулы (VIb) в одном и том же реакционном сосуде, как описано выше. Предпочтительно, чтобы соединения формулы (VIII) были выделены перед их превращением в соединения формулы (VIb).

Настоящее изобретение также относится к альтернативному способу получения соединения формулы (VIb) посредством взаимодействия соединения формулы (VIс)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил; R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; R³ представляет водород или С_1-6алкил, предпочтительно, С_1-6алкил, такой как метил; и R⁴ представляет водород или С_1-6алкил, предпочтительно, С_1-6алкил, такой как метил; с окислителем в растворителе.

Подходящим окислителем, используемым для вышеуказанного превращения соединений формулы (VIс) в соединения формулы (VIb) является озон.

Подходящими растворителями для вышеуказанного превращения являются метиленхлорид, тетрагидрофуран, спирт (такой как изопропанол) или их смеси. Предпочтительным растворителем является смесь метиленхлорида и изопропанола.

Вышеуказанное превращение может быть осуществлено при температуре -70С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно, в течение примерно 6 часов.

Настоящее изобретение также относится к другому альтернативному способу получения соединения формулы (VIb), определенного выше, посредством взаимодействия соединения формулы (ХI)

где R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с соединением формулы (ХII)

где L₃ представляет галоген, такой как хлор или бром, а R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; в растворителе и в присутствии основания.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного превращения соединений формулы (ХI) в соединения формулы (VIb) являются метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси, а, предпочтительно, метиленхлорид.

Подходящими основаниями для осуществления вышеуказанного превращения являются диизопропиламин, триэтиламин, пиридин или 2,6-лутидин. Предпочтительным основанием является триэтиламин.

Вышеуказанное превращение может быть осуществлено при температуре примерно от -40С до 25С, предпочтительно, примерно от 20С до 25С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 5 минут до 15 минут, предпочтительно, в течение примерно 10 минут.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, а Х представляет галоген.

Соединения формулы (I) могут быть использованы для получения цефалоспоринов, замещенных циклическим эфиром в 3-положении. Указанные соединения обладают некоторыми преимущественными свойствами, такими как кристаллическая форма и высокий энантиомерный избыток (э.и.).

В одном из вариантов соединения формулы (I) настоящего изобретения R¹ представляет аллил. В другом варианте настоящего изобретения R¹ представляет аллил, а Х представляет галоген, такой как хлор или бром, предпочтительно, хлор.

В предпочтительном варианте соединения формулы (I) настоящего изобретения R¹ представляет пара-нитробензил. В наиболее предпочтительном варианте настоящего изобретения R¹ представляет пара-нитробензил, а Х представляет хлор.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил; а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил, предпочтительно, С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил.

В одном из вариантов соединения формулы (II) настоящего изобретения R¹ представляет аллил. В другом варианте настоящего изобретения R¹ представляет аллил, а R² представляет С_1-6алкил, такой как метил.

В предпочтительном варианте соединения формулы (II) настоящего изобретения R¹ представляет пара-нитробензил. В наиболее предпочтительном варианте настоящего изобретения R² представляет бензил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (III)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил; R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил; К представляет гидрокси, галоген или -Р-(СН₃)₃, где связь С-К является простой связью, если К представляет гидрокси или галоген, и двойной связью, если К представляет Р-(СН₃)₃.

В соответствии с этим соединениями формулы (III) являются соединения формул (IIIа), (IIIb) и (IIIс)

В одном из вариантов соединения формулы (III) настоящего изобретения соединение формулы (III) имеет формулу (IIIа), где R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил. В другом варианте соединения формулы (IIIа) R¹ представляет аллил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил, предпочтительно, С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил. В предпочтительном варианте соединения формулы (IIIа) R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил.

В одном из вариантов соединения формулы (III) настоящего изобретения соединение формулы (III) имеет формулу (IIIb), где R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил. В одном из вариантов соединения формулы (IIIb) R¹ представляет аллил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил, предпочтительно, С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил. В предпочтительном варианте соединения формулы (IIIb) R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил.

В одном из вариантов соединения формулы (III) настоящего изобретения соединение формулы (III) имеет формулу (IIIс), где R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил. В одном из вариантов соединения формулы (IIIс) R¹ представляет аллил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил, предпочтительно, С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил. В предпочтительном варианте соединения формулы (IIIс) R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (V)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил; и R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил, предпочтительно, С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил.

В одном из вариантов соединения формулы (V) настоящего изобретения R¹ представляет аллил. В другом варианте соединения настоящего изобретения R¹ представляет аллил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил. В предпочтительном варианте настоящего изобретения R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (VI)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил; R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил; Т представляет гидрокси или >O, где связь С-Т является простой связью, если Т представляет гидрокси, и двойной связью, если Т представляет >O.

В соответствии с этим соединение формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из соединений формул (VIа) и (VIb)

В одном из вариантов соединения формулы (VI) настоящего изобретения соединение формулы (VI) имеет формулу (VIа), где R¹ представляет аллил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил, предпочтительно, С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил. В предпочтительном варианте соединения формулы (VIа) настоящего изобретения R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил.

В другом варианте соединения формулы (VI) настоящего изобретения соединение формулы (VI) имеет формулу (VIb), где R¹ представляет аллил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил, предпочтительно, С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил. В предпочтительном варианте соединения формулы (VIb) R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил.

Конкретными соединениями настоящего изобретения являются:

соединения формулы (I):

4-нитробензиловый эфир 7-амино-8-оксо-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

аллиловый эфир 7-амино-8-оксо-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

и их соли;

соединения формулы (II):

4-нитробензиловый эфир 8-оксо-7-фенилацетиламино-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

аллиловый эфир 8-оксо-7-фенилацетиламино-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;

и их соли;

соединения формулы (III):

4-нитробензиловый эфир {2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}(триметил--фосфанилиден)уксусной кислоты;

аллиловый эфир {2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}(триметил--фосфанилиден)уксусной кислоты;

4-нитробензиловый эфир хлор{2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}уксусной кислоты;

аллиловый эфир хлор{2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}уксусной кислоты;

4-нитробензиловый эфир гидрокси{2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}уксусной кислоты;

аллиловый эфир гидрокси{2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}уксусной кислоты;

и их соли;

соединения формулы (V):

4-нитробензиловый эфир гидрокси(2-меркапто-4-оксо-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил)уксусной кислоты;

аллиловый эфир гидрокси(2-меркапто-4-оксо-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил)уксусной кислоты;

и их соли;

соединения формулы (VI):

4-нитробензиловый эфир (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-ил)гидроксиуксусной кислоты;

аллиловый эфир (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-ил)гидроксиуксусной кислоты;

4-нитробензиловый эфир (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-ил)оксоуксусной кислоты;

аллиловый эфир (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-ил)оксоуксусной кислоты;

и их соли.

Вышеуказанные новые соединения настоящего изобретения могут быть использованы для получения цефалоспоринов, замещенных циклическим эфиром в 3-положении.

Подробное описание изобретения

Способ настоящего изобретения и получение соединений настоящего изобретения проиллюстрированы в нижеследующих реакционных схемах. Если это не оговорено особо, то в этих реакционных схемах и в нижеприведенном обсуждении заместители R¹, R², R³, R⁴, Х, L₁, L₂ и L₃ являются такими, как они были определены выше.

СХЕМА 1

СХЕМА 2

СХЕМА 3

На схеме 1 проиллюстрировано получение соединения формулы (I). На схеме 1 соединение формулы (I), где R¹ представляет пара-нитробензил, может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (II), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил, а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил, с кислотой в растворителе. Подходящими кислотами являются кислоты Льюиса, такие как

пентахлорид фосфора или пентабромид фосфора, предпочтительно, пентахлорид фосфора. Подходящими растворителями для вышеуказанного превращения являются толуол, ксилол, тетрагидрофуран, метиленхлорид или ацетонитрил, предпочтительно, метиленхлорид. Вышеуказанный способ может быть осуществлен при температуре примерно от -40С до +40С. Вышеуказанный способ осуществляют в течение примерно от 1 часа до 24 часов.

Соединение формулы (II), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил, а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил, может быть получено путем циклизации соединения формулы (IIIа), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил, а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил, при нагревании указанного соединения формулы (IIIа) в растворителе.

Вышеуказанный способ превращения соединений формулы (IIIа) в соединения формулы (II) представляет собой так называемую внутримолекулярную реакцию типа реакции Виттига, и эту реакцию обычно осуществляют путем нагревания вышеуказанного соединения формулы (IIIа). Подходящими растворителями являются толуол, ксилол, тетрагидрофуран, метиленхлорид и ацетонитрил, предпочтительно, метиленхлорид. Вышеуказанный способ осуществляют при температуре примерно от 40С до 160С. Вышеуказанный способ осуществляют в течение периода времени примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно, примерно в течение 16 часов.

Вышеуказанное превращение соединения формулы (IIIа) в соединение формулы (I) может быть осуществлено двухстадийным способом, в котором соединение формулы (II) может быть выделено, но предпочтительно, указанное превращение осуществляют посредством одностадийной реакции без выделения илида фосфора.

Соединения формулы (IIIа) могут быть получены способами, проиллюстрироваными на схеме 2.

На схеме 2 показано получение соединений формулы (IIIа), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил, а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил, способами настоящего изобретения. Соединениями формулы (IIIа) являются промежуточные соединения, используемые для получения соединений формулы (I), как показано на схеме 1.

На схеме 2 вышеуказанное соединение формулы (IIIа) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (IIIb), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил, а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил, и Х, предпочтительно, представляет хлор, с триметилфосфином, в растворителе и, необязательно, в присутствии подходящего основания.

Подходящими растворителями являются тетрагидрофуран, ацетонитрил и метиленхлорид, предпочтительно, тетрагидрофуран. Подходящими основаниями являются имидазол, 2,6-лутидин, пиридин, N-метилморфолин или бикарбонат натрия, предпочтительно, бикарбонат натрия. Эту реакцию, предпочтительно, осуществляют в присутствии подходящего основания во время обработки. Вышеуказанный способ осуществляют при температуре примерно от -40С до -20С. Вышеуказанный способ осуществляют в течение периода времени примерно от 30 минут до 1 часа.

Соединение формулы (IIIb), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил, может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (IIIс), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил, с галогенирующим агентом в присутствии основания в растворителе. Подходящими галогенирующими агентами являются тионилхлорид, тионилбромид, трибромид фосфора или трихлорид фосфора, предпочтительно, тионилхлорид. Подходящими основаниями являются пиридин, 2,6-лутидин, N-метилморфолин или имидазол, предпочтительно, 2,6-лутидин. Подходящими растворителями являются тетрагидрофуран или метиленхлорид, предпочтительно, метиленхлорид. Вышеуказанный способ осуществляют при температуре примерно от -40С до -20С, предпочтительно, примерно при -20С. Вышеуказанный способ осуществляют в течение периода времени примерно от 15 минут до 1 часа, предпочтительно, в течение примерно 1 часа.

Соединение формулы (IIIс), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил, может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (V), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил, с соединением формулы (IV)

где Y представляет уходящую группу, такую как бром, хлор, фтор, йод или тозилат, предпочтительно, бром, в растворителе.

Подходящими растворителями являются спирт, такой как метанол, этанол и пропанол; метиленхлорид; ацетон; диметилформамид; или их смеси. Вышеуказанный способ осуществляют при температуре примерно от 10С до 25С. Вышеуказанный способ осуществляют в течение периода времени примерно от 2 часов до 24 часов.

Соединения формулы (IV) являются известными и могут быть получены в соответствии со стандартной методикой. Так, например, соединения формулы (IV), где Y представляет хлор или бром, могут быть получены из соединения формулы (IVа)

посредством взаимодействия указанного соединения формулы (IVа) с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид или трибромид фосфора, с получением соответствующего гелогенангидрида (такого как хлорформилтетрагидрофуран или бромформилтетрагидрофуран). Указанный галогенангидрид подвергают взаимодействию с диазометаном с образованием диазосоединения. Затем полученное диазосоединение обрабатывают хлористым водородом или бромистым водородом с получением соответствующего соединения формулы (IV).

Соединения формулы (IVа), соответствующие галогенангидриды и диазометан являются коммерчески доступными соединениями.

Альтернативно, соединение формулы (IV) может быть получено in situ посредством реакции взаимодействия соответствующей карбоновой кислоты формулы (IVb)

с галогенирующим агентом в метаноловом или водном растворе, и с последующей обработкой этого раствора кислотой, предпочтительно, пара-толуолсульфоновой кислотой. Подходящими галогенирующими агентами являются бром, хлор или йод, предпочтительно, бром.

Для каждого специалиста очевидно, что в способе настоящего изобретения соединение формулы (IV), полученное in situ, затем подвергают взаимодействию с соединениями формулы (V) и получают соединения формулы (IIIс) способом, описанным выше.

Соединения формулы (V) могут быть получены способами, проиллюстрированными на схеме 3.

На схеме 3 проиллюстрировано получение соединений формулы (V), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил, а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; способами настоящего изобретения. Соединения формулы (V) представляют собой промежуточные соединения, которые могут быть использованы для получения соединений формулы (I) через соединения формулы (IIIа). Превращение соединений формулы (V) в соединения формулы (I) проиллюстрировано на схемах 1 и 2. В соответствии со схемой 3 соединение формулы (V) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (VIа), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с кислотой в растворителе. Подходящими кислотами являются пара-толуолсульфоновая кислота и метансульфоновая кислота, предпочтительно, пара-толуолсульфоновая кислота. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, тетрагидрофуран, ацетон или их смеси, предпочтительно, метиленхлорид. Вышеуказанный способ осуществляют при температуре примерно от 20С до 25С. Вышеуказанный способ осуществляют в течение периода времени примерно от 2 часов до 24 часов.

Соединения формулы (VIа), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (VIb), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с восстановителем, в растворителе. Подходящими восстановителями являются борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, боран или триацетоксиборогидрид натрия, предпочтительно, триацетоксиборогидрид натрия или борогидрид натрия. Подходящими растворителями являются уксусная кислота, метиленхлорид, тетрагидрофуран, спирт (такой как изопропанол) или их смеси. Если восстановителем является триацетоксиборогидрид натрия, то предпочтительным растворителем является метиленхлорид. Если восстановителем является борогидрид натрия, то предпочтительным растворителем является уксусная кислота. Вышеуказанный способ осуществляют при температуре примерно от 20С до 66С. Вышеуказанный способ осуществляют в течение периода времени примерно от 4 часов до 24 часов.

Альтернативно, соединение формулы (VIа), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (ХI), где R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил, с соединением формулы (Х)

где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; в присутствии основания и в растворителе. Подходящими основаниями являются диизопропиламин, триэтиламин, пиридин и 2,6-лутидин, предпочтительно, триэтиламин, более предпочтительно, каталитическое количество триэтиламина. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси. Вышеуказанный способ осуществляют при температуре примерно от 20С до 25С. Вышеуказанный способ осуществляют в течение периода времени примерно от 30 минут до 2 часов, предпочтительно, в течение примерно 1 часа.

Соединения формул (Х) и (ХI) являются известными и коммерчески доступными соединениями.

Соединение формулы (VIb), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил, может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (VIII), где R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил, а указанный L₂ представляет галоген, такой как бром или хлор, с соединением формулы (VII)

где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; в растворителе и в присутствии основания.

Указанное соединение формулы (VIII) получают посредством взаимодействия соединения формулы (ХI) с соединением формулы (IХ)

где каждый из указанных L₁ и L₂ представляет уходящую группу, такую как галоген, предпочтительно, хлор; в растворителе, необязательно, в присутствии основания. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси, предпочтительно, метиленхлорид. Подходящими основаниями являются диизопропиламин, триэтиламин, пиридин и 2,6-лутидин, предпочтительно, триэтиламин. Вышеуказанный способ осуществляют при температуре примерно от -78С до 25С, предпочтительно, примерно при -78С. Вышеуказанный способ осуществляют в течение периода времени примерно от 5 минут до 10 минут, предпочтительно, в течение примерно 5 минут.

Соединение формулы (VIII) может быть выделено, либо оно может быть использовано на следующей стадии без выделения. Предпочтительно, чтобы соединение формулы (VIII) было выделено.

Соединения формул (VII) и (IХ) являются коммерчески доступными.

Альтернативно, соединение формулы (VIb), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (VIс), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил; R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; R³, предпочтительно, представляет С_1-6алкил, такой как метил; а R⁴ представляет С_1-6алкил, такой как метил; с окислителем, в растворителе. Подходящим окислителем является озон. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси, предпочтительно, метиленхлорид. Вышеуказанный способ осуществляют при температуре -70С. Вышеуказанный способ осуществляют в течение периода времени примерно от 1 часа до 24 часов.

Соединение формулы (VIс) является коммерчески доступным.

Альтернативно, соединение формулы (VIb), где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил, а R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; может быть получен посредством взаимодействия соединения формулы (ХI), где R², предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с соединением формулы (ХII)

где R¹, предпочтительно, представляет пара-нитробензил, а L₃ представляет уходящую группу, такую как галоген, предпочтительно, хлор; в растворителе и в присутствии основания. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси. Подходящими основаниями являются диизопропиламин, триэтиламин, пиридин или 2,6-лутидин. Вышеуказанный способ осуществляют при температуре примерно от -40С до 25С. Вышеуказанный способ осуществляют в течение периода времени примерно от 5 минут до 15 минут.

Соединения формулы (ХII) являются коммерчески доступными.

Соединения формулы (I) могут быть использованы для получения цефалоспоринов, замещенных циклическим эфиром в 3-положении, то есть активного соединения формулы (Iа)

(Ia)

где

группа CO₂R⁵ представляет собой карбоновую кислоту или соль карбоновой кислоты; а

R⁶ имеет формулу:

где

A¹ представляет С_6-10арил, С_1-10гетероарил или С_1-10гетероциклил;

A² представляет водород, С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил, С_6-10арил, С_1-6алкил(СО)(С_1-6)алкил-О-, НО(СО)(С_1-6)алкил, моно(С_6-10арил)(С_1-6алкил), ди(С_6-10арил)(С_1-6алкил) или три(С_6-10арил)(С_1-6алкил).

Способ превращения вышеуказанного соединения формулы (I) в вышеуказанное соединение формулы (Iа) описан в предварительной заявке на патент США, озаглавленной “Coupling Process And Intermediates Useful For Preparing Cephalosporins”, и поданной 30 ноября 2000 г. Указанное активное соединение обладает активностью против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий. Методы анализа на указанную активность и методы получения композиций и введения активных соединений описаны в патенте США №6020329, выданном 1 февраля 2000 г. Методы лечения также описаны в вышеуказанном патенте, который приведен в настоящем описании в качестве ссылки.

Соединения, полученные способом настоящего изобретения, могут быть кристаллизованы или перекристаллизованы из растворителей, таких как органические растворители. В таких случаях могут образовываться сольваты. В объем настоящего изобретения входят стехиометрические сольваты, включая гидраты, а также соединения, которые содержат различные количества воды и которые могут быть получены такими способами, как лиофилизация.

В нижеследующих примерах описано получение соединений настоящего изобретения. Температуры плавления не скорректированы. Данные ЯМР выражены в миллионных долях (м.д.) и измерены по отношению к синхронизирующему сигналу дейтерия, полученному от растворителя для образца (дейтерохлороформа, если это не оговорено особо). Коммерческие реагенты были использованы без дополнительной очистки. Комнатной температурой или температурой окружающей среды считается температура от 20С до 25С. Для удобства и для максимизации выходов все безводные реакции осуществляли в атмосфере азота. Концентрирование при пониженном давлении означает, что был использован роторный испаритель. ТСХ означает тонкослойную жидкостную хроматографию. ВЭЖХ означает жидкостную хроматографию высокого давления. ГХ означает газовую хроматографию. САМ означает молибдат церия-аммония. УФ означает ультрафиолет.

Пример 1

4-нитробензиловый эфир 7-амино-8-оксо-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты

Тионилхлорид (45 мл, 0,615 моль) по каплям добавляли к раствору 4-нитробензилового эфира гидрокси{2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}уксусной кислоты (202 г, 0,362 моль) и 2,6-лутидина (58 мл, 0,500 моль) в дихлорметане (4 л) при -20С. После перемешивания в течение 1 часа, раствор дважды промывали насыщенным хлоридом натрия (1 л) и концентрировали с получением 4-нитробензилового эфира хлор{2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}уксусной кислоты, который использовали на следующей стадии без выделения. К концентрированному раствору добавляли раствор триметилфосфина в тетрагидрофуране (110 л, 3М, 330 ммоль), а затем раствор перемешивали в течение 1 часа, промывали разбавленным бикарбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия с получением 4-нитробензилового эфира {2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}(триметил--фосфанилиден)уксусной кислоты, который использовали на следующей стадии без выделения. После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов, раствор промывали водой и насыщенным хлоридом натрия с получением 4-нитробензилового эфира 8-оксо-7-фенилацетиламино-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты, который использовали на следующей стадии без выделения. Раствор концентрировали и охлаждали до -40С, а затем по каплям добавляли пентахлорид фосфора (104 г, 0,5 моль). Затем добавляли раствор -пиколина (92 мл) в дихлорметане (60 мл), поддерживая при этом температуру в пределах от -40С до -30С. Смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем добавляли изопропанол (660 мл). Реакционную смесь нагревали до 22С, гранулировали, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (250 г, 45%).

Пример 2

4-нитробензиловый эфир 8-оксо-7-фенилацетиламино-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, и использовали на следующей стадии без выделения.

Пример 3

4-нитробензиловый эфир {2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил)(триметил--фосфанилиден)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, и использовали на следующей стадии без выделения.

Пример 4

4-нитробензиловый эфир хлор{2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 1, и использовали на следующей стадии без выделения.

Пример 5

4-нитробензиловый эфир гидрокси{2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}уксусной кислоты

Бром (51 г) и метанол (270 мл) объединяли, а затем по каплям добавляли раствор (S)-1-(тетрагидро-2-фуранил)этанола (30 г) в метаноле (30 мл) при 30С. После этого добавляли водный раствор тиосульфата натрия, а затем метиленхлорида (300 мл). Слои разделяли и органический слой дважды промывали водным раствором бикарбоната натрия (300 мл). Полученный органический слой концентрировали, а затем добавляли ацетон (600 мл) и пара-толуолсульфоновую кислоту (6 г). После кипячения с обратным холодильником в течение 2 часов, реакционную смесь охлаждали и добавляли 4-нитробензиловый эфир (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-ил)гидроксиуксусной кислоты (100 г) и дополнительное количество пара-толуолсульфоновой кислоты (6 г). Образованный 4-нитробензиловый эфир гидрокси(2-меркапто-4-оксо-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил)уксусной кислоты использовали на следующей стадии без выделения. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов, а затем рН доводили до 3-4 с использованием пиридина. Реакционную смесь концентрировали, а затем добавляли воду (180 мл), метиленхлорид (600 мл) и соляную кислоту (9 мл, 15%) для доведения рН до значения 1-2. Слои отделяли и метиленхлорид заменяли метанолом (600 мл). Затем для завершения осаждения добавляли изопропанол (300 мл), полученную суспензию гранулировали и фильтровали, и осадок на фильтре промывали изопропанолом. Продукт сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 6

4-нитробензиловый эфир гидрокси(2-меркапто-4-оксо-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 5, и использовали на следующей стадии без выделения.

Пример 7

4-нитробензиловый эфир (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-ил)оксоуксусной кислоты

Метод А

В круглодонную 250 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере азота добавляли 5,0 г (22,9 ммоль, 1,0 экв.) 3-бензил-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-7-она, 5,98 г (26,3 ммоль, 1,15 экв.) моногидрата пара-нитробензилглиоксалата и 75 мл метиленхлорида. К перемешиваемой суспензии добавляли 0,22 мл (1,6 ммоль, 0,7 экв.) триэтиламина. После добавления триэтиламина твердые вещества начинали медленно растворяться в растворе. Перемешивание проводили примерно в течение 1 часа. Обычно все твердые вещества растворялись в растворе, и элюирование этилацетатом (этилацетат, окрашивание CАМ) не выявило остаточного 3-бензил-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-7-она.

Для доведения рН до 4-5 раствор подкисляли 0,1М соляной кислотой. Слои осаждали и отделяли. Нижний (органический) слой два раза промывали 50 мл воды (для сохранения эмульсии может быть добавлен насыщенный раствор соли). Раствор сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 9,37 г указанного в заголовке соединения в виде маслянистой пены с выходом 96%.

Метод В

Изопропанол (500 мл), метиленхлорид (1800 мл) и (1R)-(4-нитрофенил)метиловый эфир-,1-метилэтилиден)-7-оксо-(3-фенилметил)-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-уксусную кислоту (250 г) объединяли и реакционную смесь охлаждали при -70С. В охлажденную реакционную смесь барботировали озон вплоть до завершения озонолиза и получали 4-нитробензиловый эфир (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-ил)гидроксиуксусной кислоты, который использовали на следующей стадии без выделения. К полученному раствору добавляли смесь ледяной уксусной кислоты (625 мл) и изопропанола (750 мл), а затем смесь изопропанола (100 мл), воды (100 ил) и борогидрида натрия (22 г). После завершения восстановления добавляли раствор метабисульфита натрия в воде и рН доводили до 1,5-2,5 добавлением соляной кислоты (15%). Слои отделяли и органический слой два раза промывали водным раствором хлорида натрия (1000 мл). Органический слой концентрировали в вакууме, полученную суспензию гранулировали и фильтровали и осадок на фильтре промывали изопропанолом. Продукт сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 8

4-нитробензиловый эфир (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-ил)-3-метилбут-2-енойной кислоты

Метод А

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере азота добавляли 3-бензил-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-7-он (0,76 г, 3,5 ммоль, 1,0 экв.), метиленхлорид (8,0 мл) и триэтиламин (0,64 мл, 4,6 ммоль, 1,3 экв.). Суспензию охлаждали до -78С, а затем добавляли 2М раствор оксалилхлорида (1,85 мл, 3,7 ммоль, 1,05 экв.) в метиленхлориде в течение 1 минуты. Цвет раствора становился темно-красным/коричневым. Тонкослойная хроматография (этилацетат, УФ, окрашивание CАМ) показала, что реакция была завершена через 5 минут. Затем одной порцией добавляли раствор (4-нитрофенил)метанола (0,54 г, 3,5 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (0,64 мл, 4,6 ммоль, 1,3 экв.) в метиленхлориде (5,0 мл). Тонкослойная хроматография (этилацетат, УФ, окрашивание CАМ) показала, что реакция была завершена через 5 минут. Реакцию гасили водой (15 мл). Затем органический слой последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (15 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл). После сушки сульфатом магния и обработки углем органический раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 2,35 ммоль, выход 67%) в виде темно-коричневого твердого вещества.

Метод В

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере азота добавляли 3-бензил-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-7-он (161 мг, 0,74 ммоль, 1,0 экв.), метиленхлорид (10 мл) и триэтиламин (0,22 мл, 1,55 ммоль, 2,1 экв.). Раствор перемешивали при 20-25С и одной порцией добавляли 4-нитробензиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (198 мг, 0,81 ммоль, 1,1 экв.). Примерно через 10 минут исходный светло-желтый раствор приобретал светло-оранжевый цвет. Затем реакционную смесь последовательно промывали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушили сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 0,55 ммоль, выход 79%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.

Получение 1: 4-нитробензиловый эфир хлороксоуксусной кислоты

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере азота добавляли метиленхлорид (60 мл), а затем 2М раствор оксалилхлорида в метиленхлориде (15,0 мл, 30 ммоль, 1,0 экв.). Раствор охлаждали в ледяной воде до 0-5С. К оксалилхлоридному раствору одной порцией добавляли (4-нитрофенил)метанол (4,59 г, 30 ммоль, 1,0 экв.). После завершения добавления пара-нитробензилового спирта реакционную смесь оставляли на 24 часа при 20-25С для перемешивания. Полученный раствор концентрировали в вакууме и титровали горячим гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5,6 мг, 23 ммоль, выход 77%) в виде белого твердого вещества.

Пример 9

4-нитробензиловый эфир (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-ил)гидроксиуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 8, в Методе В, и использовали на следующей стадии без выделения.

Пример 10

Аллиловый эфир 7-амино-8-оксо-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты

В 10 л стеклянный сосуд добавляли метиленхлорид (4,50 л), а затем пентахлорид фосфора (277,0 г, 1,33 моль). Сосуд продували азотом и добавляли пиридин (350,4 г, 4,43 моль) при максимальной температуре 25С. Раствор снова охлаждали до -20С. Аллиловый эфир 8-оксо-7-фенилацетиламино-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-5-тиа-1-

азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (190,0 г, 0,443 моль) растворяли в метиленхлориде (350 мл), добавляли в сосуд, расположенный сверху, и вводили в метиленхлоридный раствор примерно в течение 20 минут при -20С. Химический стакан, используемый для растворения, и сосуд, расположенный сверху, промывали метиленхлоридом. Раствор оставляли для нагревания до 0С и перемешивали при этой температуре в течение одного часа.

Затем брали образцы раствора для анализа. После завершения добавления метанола (3,70 л) при -20С, необходимо убедиться, что температура метиленхлоридного раствора не превышает 10С. Процесс гашения реакции обычно занимал 90 минут, после чего температуру повышали до 0С и раствор перемешивали в течение 30 минут. К метанольному раствору добавляли 7% раствор карбоната натрия (10 л) при максимальной температуре 5С для доведения рН до 7-7,5. При этом наблюдалось небольшое пенообразование. Затем раствор переносили в 20 л делительную воронку и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (1,5 л). Объединенные метилехлоридные фазы промывали 20% насыщенным хлоридом натрия (1,5 кг) и сушили над сульфатом натрия (50 г) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 11

Аллиловый эфир 8-оксо-7-фенилацетиламино-3-(тетрагидрофуран-2-ил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты

В 100 л стеклянный сосуд добавляли толуол (47 л) и аллиловый эфир {2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}(триметил--фосфанилиден)уксусной кислоты (1990 г). Раствор продували азотом и доводили до температуры дефлегмации. Всю присутствующую воду собирали и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. После взятия образцов для ТСХ/ВЭЖХ-анализа раствор снова охлаждали до комнатной температуры. Этот раствор пропускали через силикагель 60 (4,5 кг), после чего указанный силикагель продолжали элюировать еще 33 л толуола. После этого толуол выпаривали в вакууме при максимальной температуре 60С. Затем добавляли этилацетат, после чего его выпаривали в вакууме при максимальной температуре 60С. К полутвердому маслу добавляли трет-бутилметиловый эфир (2,5 л) и раствор перемешивали в течение ночи. Кристаллический продукт отфильтровывали и промывали еще 0,3 л трет-бутилметилового эфира. Маточные растворы концентрировали и снова подвергали хроматографии на диоксиде кремния (растворяли в 5 л толуола, добавляли к диоксиду кремния, элюировали 15 л толуола) и кристаллизовали тем же способом с получением второго сбора продукта. Этот продукт выделяли в виде белого кристаллического твердого вещества. Выходы составляли от 70% до 80%.

Пример 12

Аллиловый эфир {2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил)(триметил--фосфанилиден)уксусной кислоты

Раствор аллилового эфира гидрокси{2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}уксусной кислоты в тетрагидрофуране, полученный, как описано в Примере 14, разбавляли дополнительным количеством тетрагидрофурана (всего 12 л тетрагидрофурана). Раствор снова охлаждали до -20С в атмосфере азота, добавляли 2,6-лутиден (654,0 г, 6,09 моль), а затем по каплям добавляли тионилхлорид (724,0 г, 6,09 моль) при максимальной температуре -20С. После перемешивания в течение тридцати минут, раствор оставляли для нагревания до -10С и брали образцы для ТСХ. ТСХ показала, что превращение исходного материала в аллиловый эфир хлор{2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}уксусной кислоты было полностью завершено. Затем осажденные соединения отфильтровывали и снова промывали тетрагидрофураном. Тетрагидрофурановый раствор концентрировали в вакууме при максимальной температуре 30С, снова растворяли в свежем тетрагидрофуране (6 л) и снова охлаждали до -10С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, брали образцы раствора для анализа на завершение реакции, разбавляли этилацетатом (35 л) и промывали 5% бикарбонатом натрия (20 л) и 20% насыщенным хлоридом натрия (20 л). Затем этилацетат выпаривали в вакууме при максимальной температуре 40С с получением густого темного масла. Выходы составляли в пределах от 88% до 90%.

Пример 13

Аллиловый эфир хлор{2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 12, и использовали на следующей стадии без выделения.

Пример 14

Аллиловый эфир гидрокси{2-оксо-4-[2-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-ил)этилсульфанил]-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил}уксусной кислоты

В 20 л стеклянную колбу добавляли метиленхлорид (10,0 л), тетрагидрофуран (1,0 л) и аллиловый эфир (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-ил)гидроксиуксусной кислоты (2016 г, 6,05 моль), полученный, как описано в Примере 15. К этому раствору добавляли 45% водный раствор пара-толуолсульфоновой кислоты (500,0 г). После перемешивания в течение 3 часов, брали образцы раствора для ТСХ-анализа на завершение реакции. Раствор переносили в 50 л стеклянный делительный сосуд, добавляли метиленхлорид (5 л), а затем воду (2 л). После этого отделенную органическую фазу промывали водой (4 л). Метилехлоридную фазу сушили над сульфатом натрия с получением сухого раствора аллилового эфира гидрокси(2-меркапто-4-оксо-3-фенилацетиламиноазетидин-1-ил)уксусной кислоты в метиленхлориде, который был сразу использован. К вышеуказанному раствору добавляли 86% раствор 2-бромацетилтетрагидрофурана в метиленхлориде (6,3 моль). Полученный раствор выпаривали в вакууме при максимальной температуре 30С до получения объема, составляющего 50% от его исходного объема. Затем добавляли пиридин (503,1 г, 6,36 моль) при максимальной температуре 10С. Раствор перемешивали в течение ночи, разбавляли метиленхлоридом (10 л), два раза промывали водой (всего 10 л) и один раз насыщенным хлоридом натрия (10%, 10 л). После сушки над сульфатом натрия, раствор концентрировали досуха в вакууме при максимальной температуре 40С. Раствор снова растворяли в тетрагидрофуране (5 л) и использовали на следующей стадии. Если тетрагидрофурановый раствор необходимо было сохранить, то его сначала помещали на хранение, а затем, перед использованием, сушили.

Получение 1: 2-бромацетилтетрагидрофуран

В 20 л стеклянный сосуд добавляли метиленхлорид (10,0 л), а затем ацетилтетрагидрофуран (838,0 г, 7,34 моль). Затем раствор снова охлаждали до -10С и добавляли триэтиламин (854,0 г, 8,44 моль). Сосуд продували азотом и по каплям добавляли триметилсилантрифлат (1713,0 г, 7,71 моль) при максимальной температуре -8С. Добавление обычно завершали через 45 минут. После перемешивания в течение 15 минут, брали образцы для ТСХ- и ГХ-анализа, который указывал на то, что реакция была завершена. К раствору, при максимальной температуре -5С, в течение примерно 45 минут шестью порциями добавляли N-бромсукцинимид (1340 г, 7,53 моль). После перемешивания в течение 30 минут, брали образцы раствора для ГХ- и ТСХ-анализа, который указывал на то, что реакция была завершена. Затем раствор переносили в 50 л делительный сосуд, и осторожно добавляли 5% бикарбонат натрия (5 л). Раствор перемешивали и фазы разделяли. Верхнюю водную фазу отбрасывали, а метиленхлоридную фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и хранили в холодильнике до использования в последующей стадии.

Пример 15

Аллиловый эфир (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-ил)гидроксиуксусной кислоты

В 50 л стеклянный сосуд добавляли метиленхлорид (20,6 л), а затем 3-бензил-4-тиа-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-7-он (1700 г, 7,79 моль). К этой суспензии добавляли моногидрат аллилглиоксилата (1285 г, 9,74 моль), а затем достаточное количество триэтиламина (примерно 175 г) для доведения рН раствора до 7,5-7,9. После перемешивания в течение 1 часа, брали образцы раствора для ТСХ/ВЭЖХ-анализа. После завершения реакции раствор гасили 0,1М соляной кислотой (2,75 л) для доведения рН до 4,50-5,00. Верхнюю водную фазу отбрасывали, а метиленхлоридную фазу промывали водой (8 л) и насыщенным хлоридом натрия (8 л). Раствор сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения густого масла. Это масло диспергировали в гексане (5 л), фильтровали и снова суспендировали в трет-бутилметиловом эфире (5 л), а затем фильтровали и снова промывали трет-бутилметиловым эфиром. После сушки воздухом получали не совсем белый кристаллический продукт. Выходы составляли в пределах от 72 до 99%.

Хотя настоящее изобретение описано и проиллюстрировано на некоторых конкретных вариантах его осуществления, однако, очевидно, что в его методики и протоколы могут быть внесены различные усовершенствования, изменения, модификации, замены, купюры или добавления, не выходящие за рамки существа и объема настоящего изобретения. Поэтому следует иметь ввиду, что настоящее изобретение определено объемом формулы изобретения и что указанная формула изобретения должна быть, по возможности, широко интерпретирована. Таблица 1

Сравнительные данные для соединений с 4-нитробензильной группой (PNB) и 4-метоксибензильной группой (РМВ)

Спектроскопические данные

Пример 1

(КВr): 3420, 1780, 1719, 1521, 1348 см^-1

Пример 5

(КВr): 3385,9, 3283, 1783, 1654, 1518, 1350 см^-1

Пример 8

(КВr): 3412, 1943, 1738, 1609, 1532, 1349 см^-1