новый препарат

Формула изобретения

1. Пероральная лекарственная форма, содержащая материал ядра, покрытый полупроницаемой мембраной, причем материал ядра содержит активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из омепразола, его щелочной соли, S-омепразола и его щелочной соли, одну или более чем одну подщелачивающую добавку, один или более чем один агент, способствующий набуханию, и, возможно, фармацевтически приемлемые эксципиенты; причем мембрана содержит нерастворимый в воде полимер и модифицирующий агент и способна разрушаться; и указанная лекарственная форма не имеет энтеросолюбильного покрытия; и где модифицирующий агент и нерастворимый в воде полимер присутствуют в соотношении от 90:10 до 50:50.

2. Лекарственная форма по п.1, где модифицирующий агент и нерастворимый в воде полимер присутствуют в соотношении от 80:20 до 60:40.

3. Лекарственная форма по п.1, где активный ингредиент представляет собой омепразол.

4. Лекарственная форма по п.1, где активный ингредиент представляет собой магниевую соль омепразола, имеющую степень кристалличности более 70%, определенную с помощью дифракции рентгеновских лучей на порошке.

5. Лекарственная форма по п.1, где активный ингредиент представляет собой магниевую соль S-омепразола.

6. Лекарственная форма по п.1, где материал ядра содержит сахарную сферу с нанесенным слоем суспензии или раствора активного ингредиента, одной или более чем одной подщелачивающей добавки, одного или более чем одного агента, способствующего набуханию, и, возможно, фармацевтически приемлемых эксципиентов.

7. Лекарственная форма по п.1, содержащая отдельные гранулы материала ядра, покрытые полупроницаемой мембраной.

8. Лекарственная форма по п.1, где материал ядра дополнительно содержит осмотический агент.

9. Лекарственная форма по п.1, где подщелачивающая добавка дает рН не менее чем 8,5 при измерении в водном растворе/дисперсии с концентрацией 2% мас./мас. с помощью электрода для измерения рН.

10. Лекарственная форма по п.1, где подщелачивающая добавка выбрана из группы, состоящей из динатрий гидрофосфата, тринатрий фосфата, аргинина и талька.

11. Лекарственная форма по п.1, где подщелачивающая добавка присутствует в количестве, составляющем от 5 до 35% по массе материала ядра, не включая массу возможной сахарной сферы.

12. Лекарственная форма по п.1, где подщелачивающая добавка присутствует в количестве, составляющем от 15 до 35% по массе материала ядра, не включая массу возможной сахарной сферы.

13. Лекарственная форма по п.1, где агент, способствующий набуханию, выбран из группы, состоящей из поперечно-сшитого поливинилпирролидона, поперечно-сшитой натрий-карбоксиметил целлюлозы, натрий-гликолята крахмала и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения.

14. Лекарственная форма по п.1, где агент, способствующий набуханию, присутствует в количестве, составляющем от 20 до 60% по массе материала ядра, не включая массу возможной сахарной сферы.

15. Лекарственная форма по п.1, где агент, способствующий набуханию, присутствует в количестве, составляющем от 30 до 50% по массе материала ядра, не включая массу возможной сахарной сферы.

16. Лекарственная форма по п.1, где модифицирующий агент представляет собой тальк или белую сажу.

17. Лекарственная форма по п.1, где нерастворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из этилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, поливинилацетата и аммонио-метакрилат-сополимера типа А и типа В.

18. Лекарственная форма по п.1, где нерастворимый в воде полимер присутствует в количестве, составляющем 3-30% по массе материала ядра.

19. Способ производства лекарственной формы с замедленным высвобождением по п.1, при котором готовят материал ядра, содержащий активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из омепразола, его щелочной соли, S-омепразола и его щелочной соли, одну или более чем одну щелочную добавку, один или более чем один агент, способствующий набуханию, и, возможно, фармацевтически приемлемые эксципиенты, и этот материал ядра покрывают полупроницаемой мембраной, причем указанная лекарственная форма не имеет энтеросолюбильного покрытия.

20. Пероральная фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.1-18 для производства лекарственного средства с улучшенным ингибированием секреции желудочной кислоты.

21. Пероральная фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.1-18 для производства лекарственного средства с улучшенным терапевтическим эффектом при лечении желудочно-кишечных расстройств, связанных с избыточной секрецией кислоты.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым пероральным фармацевтическим лекарственным формам, содержащим в качестве активного ингредиента омепразол, щелочную соль омепразола, S-омепразол или щелочную соль S-омепразола. Лекарственная форма включает в себя материал ядра, состоящий из активного ингредиента, одной или более чем одной щелочной добавки, одного или более чем одного агента, способствующего набуханию, причем этот материал ядра покрыт полупроницаемой мембраной и не покрыт энтеросолюбильной оболочкой. Кроме того, изобретение относится к производству таких лекарственных форм и их применению в медицине.

Предпосылки изобретения

Неустойчивый в кислой среде ингибитор Н ⁺, K⁺-АТФазы, известный под родовым (generic) названием омепразол, описан в ЕР-0005129. Некоторые соли омепразола описаны в ЕР-124495, магниевая соль омепразола описана в WO 95/01977, и отдельные энантиомеры омепразола и некоторые их соли описаны в WO 94/27988.

Омепразол полезен для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека, посредством контроля секреции желудочной кислоты на конечной стадии секреторного пути кислоты, и, таким образом, снижения базальной и вызванной раздражителем секреции желудочной кислоты независимо от раздражителя. В более общем смысле, омепразол может быть использован для предупреждения и лечения заболеваний, связанных с желудочной кислотой, у млекопитающих и человека, включая, например, рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки и синдром Золлингера-Эллисона. Более того, его можно использовать для лечения других желудочно-кишечных расстройств, когда желателен эффект ингибирования желудочной кислоты, например, у пациентов, проходящих терапию нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НСПВС), у пациентов с неязвенной диспепсией и у пациентов с симптоматической болезнью гастро-эзофагеального рефлюкса (gastro-oesophageal reflux disease, GORD). Омепразол также может быть использован для пациентов в ситуациях интенсивной терапии, для пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением, до- и послеоперационно для предупреждения аспирации желудочной кислоты и для профилактики и лечения стрессового образования язвы. Далее, его можно использовать при лечении псориаза, а также при лечении инфекций Helicobacter, а также связанных с ними заболеваний, когда основным в лечении является терапевтический контроль секреции желудочной кислоты.

Однако омепразол подвергается разрушению или трансформации в кислой и нейтральной среде. На стабильность омепразола также оказывают влияние влажность, нагревание, органические растворители и, в некоторой степени, свет. Что касается характеристик стабильности омепразола, установлено, что пероральная твердая лекарственная форма должна быть защищена от контакта с кислым желудочным соком и что омепразол должен быть доставлен в интактной форме в ту часть желудочно-кишечного тракта, где рН близок к нейтральному и где может произойти быстрое всасывание.

Фармацевтическая лекарственная форма омепразола лучше всего защищена от контакта с кислым желудочным соком слоем энтеросолюбильного покрытия. Такие препараты с энтеросолюбильным покрытием описаны, например, в US 4786505. Эти препараты имеют ядро, содержащее щелочную соль лекарства, или ядро, содержащее лекарство вместе со щелочным реагирующим соединением, причем ядро покрыто водорастворимым или быстро разрушающимся в воде разделяющим слоем и затем слоем энтеросолюбильного покрытия. Существует много опубликованных патентных заявок разных компаний, которые описывают препараты с энтеросолюбильным покрытием, содержащие омепразол или другие соединения, являющиеся ингибиторами протонного насоса.

В WO 96/01623 описаны таблетированные лекарственные формы омепразола, в которых гранулы с нанесенным слоем энтеросолюбильного покрытия спрессованы в таблетированную лекарственную форму составных единиц. В этих таблетированных препаратах существенно то, что слой энтеросолюбильного покрытия может выдерживать силы прессования.

Существуют различные технологии и фармацевтические препараты, описанные в уровне техники, обеспечивающие замедленное высвобождение вводимого лекарства. Такие препараты основаны, например, на разницах осмотического давления, медленно разрушающихся/растворяющихся слоях, диффузии через мембрану, контролируемых по времени взрывающихся системах или любой их комбинации. Ниже проиллюстрированы некоторые из этих принципов. Например, US 4871549 описывает контролируемую по времени взрывающуюся систему. Conte et al. (Drug Development and Industrial Pharmacy, 1989, vol. 15, pp. 2583-96) описывает трехслойную таблетку, дающую систему с двойным импульсом, подходящую для ибупрофена. US 5567441 описывает лекарственную форму дилтиазема, содержащую смесь одной части, представляющей собой гранулы с медленным высвобождением, и другой части, представляющей собой покрытые мембраной гранулы с замедленным импульсным высвобождением. WO 97/02020 описывает лекарственную форму пантопразола в комбинации с антибактериальными веществами, в которой одна часть дозы пантопразола находится в медленно высвобождающейся форме с непрерывным высвобождением во времени. US 5178867 описывает лекарственную форму с выходным каналом или отверстием, которое соединяет внутреннюю часть лекарственной формы с внешней частью.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению предложена - в отличие от ранее предложенных пероральных лекарственных форм для соединений-ингибиторов протонного насоса - лекарственная форма без слоя энтеросолюбильного покрытия.

Лекарственная форма по настоящему изобретению содержит материал ядра, покрытый полупроницаемой мембраной. Материал ядра содержит активный ингредиент, выбранный из омепразола, его щелочной соли, S-омепразола или его щелочной соли, одну или более чем одну щелочную добавку и один или более чем один агент, способствующий набуханию. Эта полупроницаемая мембрана способна разрушаться или может изменять свою проницаемость через заданное время. Один или более чем один агент, способствующий набуханию, помещен в материал ядра, чтобы повысить эффективность разрушения или увеличить проницаемость полупроницаемой мембраны через такое соответствующее время. В материал ядра также возможно могут быть включены фармацевтически приемлемые эксципиенты, как, например, осмотический агент.

Неожиданно, что препарат по настоящему изобретению приготавливают без энтеросолюбильного покрытия, что прежде было почти аксиомой для лекарственных форм, содержащих омепразол или любые другие соединения - ингибиторы протонного насоса. Настоящее изобретение также дает возможность избежать разделяющего слоя, необходимого под слоем энтеросолюбильного покрытия для отделения омепразола от полимера энтеросолюбильного покрытия. Омепразол предпочтительно не должен контактировать с энтеросолюбильным покрытием из-за обесцвечивания и разрушения омепразола. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен упрощенный способ по сравнению с прежними способами производства, требующими двойных слоев покрытия на материале ядра, см., например, ЕР 247983.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, лекарственная форма предпочтительно может быть представлена в форме гранульной системы составных единиц. Приготовленный материал ядра в форме маленьких гранул, покрытых полупроницаемой мембраной и без энтеросолюбильного покрытия, может быть загружен в капсулу или спрессован в таблетку составных единиц.

Материал ядра содержит подщелачивающий агент, который является достаточно щелочным и присутствует в достаточно большом количестве. Материал ядра также содержит агент, способствующий набуханию, который при контакте с жидкостью начинает набухать. Когда гранулы с покрытием будут проходить через желудок, небольшие количества желудочной жидкости будут абсорбироваться через полупроницаемую мембрану. Подщелачивающий агент в материале ядра будет нейтрализовать абсорбированную кислотную жидкость и защищать активный ингредиент от разрушения. В это же время агент, способствующий набуханию, будет подвергаться действию проникающей жидкости или влаги и начнет вспучиваться. Через заданный промежуток времени это вспучивание приведет к разрушению нанесенной полупроницаемой мембраны вследствие возросшего давления или к такому набуханию, которое увеличит проницаемость полупроницаемой мембраны. Промежуток времени должен быть определен таким образом, чтобы гранулы к этому самому моменту успели пройти через желудок и достигнуть тонкого кишечника. Вся доза активного ингредиента затем начнет высвобождаться в тонком кишечнике, где может происходить абсорбция.

Подробное описание графических материалов.

Фиг.1-4 иллюстрируют принципы приготовления лекарственных форм по настоящему изобретению. Изобретение содержит материал ядра, на который нанесен слой полупроницаемой мембраны. Материал ядра можно приготовить в соответствии с по меньшей мере четырьмя различными принципами, как показано на фиг.1-4. Подразумевается, что эти графические материалы не иллюстрируют размеры или относительные размеры лекарственной формы или различных ее частей.

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложен материал ядра в форме гранул или маленьких таблеток, покрытых полупроницаемой мембраной. Состав материала ядра защищает активный ингредиент от действия желудочной жидкости, которая проникает через полупроницаемое покрытие во время прохождения гранулы через желудок. Такие гранульные препараты обычно выходят из желудка в пределах 2-4 часов. Когда гранулы покидают желудок, полупроницаемая мембрана, покрывающая отдельные гранулы, разрушается и/или начинает высвобождать активный ингредиент в тонком кишечнике.

Гранулы, покрытые полупроницаемой мембраной, могут быть загружены в капсулы, приготовленные из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), помещены в саше, или смешаны с эксципиентами для таблетирования и спрессованы в быстро разрушающуюся таблетку или шипучую таблетку.

Материал ядра

Материал ядра можно изготовить с использованием исходных зернышек, например сахарных сфер, таких как Nonpareils, путем нанесения слоя активного ингредиента на зернышки традиционными способами или с помощью центробежного гранулятора/роторного гранулятора. Альтернативно, материал ядра имеет гомогенное распределение активного агента и эксципиентов и приготавливается, например, путем экструзии и сфероидизации или путем прессования. Для приготовления материала ядра также подходят другие традиционные методики, известные в данной области.

Материал ядра находится в форме гранул, сфероидов или маленьких таблеток. Размер созданного материала ядра составляет приблизительно от 0,1 до 4 мм, и предпочтительно материал ядра имеет диаметр от 0,2 до 2,5 мм.

Материал ядра содержит активный ингредиент, подщелачивающий агент, агент, способствующий набуханию, и, возможно, связывающие вещества, осмотические агенты и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из омепразола, его щелочной соли, S-омепразола или его щелочной соли. Подходящими щелочными солями являются, например, соли Mg²⁺, Ca ²⁺, Na⁺, K⁺, предпочтительно соли Mg²⁺ в высококристаллической форме. Предпочтительная магниевая соль омепразола, имеющая степень кристалличности более 70%, определенную с помощью дифракции рентгеновских лучей на порошке, описана в WO 95/01977, включенной сюда путем ссылки.

Прежде чем наносить на зерна слои, активный ингредиент можно смешать с дополнительными компонентами, чтобы получить предпочтительные для обращения и обработки свойства и подходящую концентрацию активного ингредиента в конечной смеси.

Такими дополнительными компонентами могут быть связывающие вещества, поверхностно-активные вещества, наполнители или другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, отдельно или в смесях. Связывающими веществами являются, например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза, и другие, такие как поливинилпирролидон, желатин, сахара, крахмалы или другие фармацевтически приемлемые вещества с когезионными свойствами. Подходящие поверхностно-активные вещества принадлежат к группам фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ, таких как полисорбат 80, или ионогенных поверхностно-активных веществ, таких как, например, лаурилсульфат натрия.

Подщелачивающий агент включают в состав материала ядра вместе с активным ингредиентом и/или агентом, способствующим набуханию, предпочтительно вместе с активным ингредиентом. Подщелачивающий агент присутствует в количестве, составляющем приблизительно от 5 до 35% мас./мас. в материале ядра, предпочтительно от 10 до 35% мас./мас., или, наиболее предпочтительно, от 15 до 35% по массе в расчете на массу материала ядра, не включая массу возможного исходного зернышка.

Подщелачивающий агент выбирают из таких соединений, как динатрий гидрофосфат, тринатрий фосфат, аргинин или тальк и т.п., при условии, что они обеспечивают рН не менее чем 8,5 при измерении в водном растворе/дисперсии с концентрацией 2% мас./мас. с помощью электрода для измерения рН. В материал ядра нужно включить по меньшей мере один подщелачивающий агент, однако также могут быть использованы любые комбинации подщелачивающих агентов.

Вещество, способствующее набуханию, выбрано из фармацевтически приемлемых разрыхлителей, предпочтительно из поперечно-сшитого поливинилпирролидона, поперечно-сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы, натрий-гликолята крахмала или гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (L-HPC (low-substituted hydroxypropyl cellulose)), взятых отдельно или в любых комбинациях. Количество агента, способствующего набуханию, предварительно определяется с целью достижения начала растворения материала ядра в нужное время. Предпочтительно, материал ядра содержит агент, способствующий набуханию, в количестве от 20 до 60% по массе в расчете на массу материала ядра, не включая возможное исходное зернышко. Более предпочтительна концентрация агента, способствующего набуханию, составляющая от 25 до 55% по массе и особенно от 30 до 50% по массе, рассчитанная тем же способом.

Альтернативно, агент, способствующий набуханию, или часть агента, способствующего набуханию, возможно могут быть приготовлены и включены в отдельный слой. Такой отдельный слой будет покрывать материал ядра и содержать также связующие вещества и, возможно, подщелачивающий агент и/или фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Возможно в состав материала ядра включают осмотический агент. Такой осмотический агент является водорастворимым и будет обеспечивать осмотическое давление в таблетке. Примерами осмотических агентов являются сульфат магния, хлорид натрия, хлорид лития, хлорид калия, сульфат калия, карбонат натрия, сульфат лития, бикарбонат кальция, сульфат натрия, лактат кальция, мочевина, сукцинат магния, сахароза или их смеси.

Альтернативно, активный ингредиент, возможно в комбинации с любыми описанными выше компонентами, может быть введен в состав материала ядра. Указанный материал ядра можно изготовить путем экструзии/сфероидизации, комкования или прессования с использованием различного оборудования для таких способов.

Для процессов экструзии/сфероидизации включение в материал ядра микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения является предпочтительным.

Полупроницаемая мембрана

Мембрана содержит нерастворимый в воде полимер, модифицирующую добавку и, возможно, фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как наполнители, красители и т.д. Эти эксципиенты должны быть нерастворимы или малорастворимы в кислотных растворах либо должны присутствовать в таких количествах, чтобы они не влияли на характеристики растворимости мембраны.

Предпочтительно, нерастворимый в воде полимер может быть выбран из полупроницаемых нерастворимых в воде полимеров, таких как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, поливинилацетат и аммонио-метакрилат-сополимер типа А и типа В (Eudragit RL, Eudragit RS) и т.д.

Модифицирующим агентом в полупроницаемой мембране может быть тальк или белая сажа (например, Aerosil или Cab-О-Sil). Предпочтительно используют такой щелочной реагирующий модифицирующий агент, как тальк.

Предпочтительная композиция полупроницаемой мембраны содержит количество модифицирующего агента по отношению к нерастворимому в воде полимеру в массовом соотношении от 90:10 до 50:50. Предпочтительно количество модифицирующего агента по отношению к нерастворимому в воде полимеру в мембране находится в соотношении от 80:20 до 60:40.

На материал ядра следует нанести слой композиции полупроницаемой мембраны в количестве, достаточном для покрытия материала ядра. Предпочтительно, количество нанесенной полупроницаемой мембраны составляет приблизительно от 3 до 30% по массе от массы материала ядра. Количество полупроницаемой мембраны корректируется для желаемой лекарственной формы, чтобы получить желаемое время запаздывания и адекватное растворение.

Конечная лекарственная форма

Приготовленным материалом ядра, покрытым полупроницаемой мембраной, заполняют капсулу (желатиновую или капсулу из НРМС), или, возможно, смешивают с эксципиентами для таблетирования и прессуют в таблетированную лекарственную форму составных единиц. Выражение “эксципиенты для таблетирования” также включает в себя и эксципиенты для шипучих таблеток, когда речь идет о таблетках составных единиц. Приготовленные таблетки возможно покрывают пленкообразующим(и) агентом(и) для получения гладкой поверхности таблетки и/или для дополнительного улучшения стабильности таблетки во время упаковки и транспортировки. Такой покрывающий таблетку слой может дополнительно содержать добавки, такие как агенты, предотвращающие слипание, красители и пигменты или другие добавки, для получения таблетки с хорошим внешним видом.

Заявленные лекарственные формы подходят для перорального введения. Доза будет зависеть от природы и тяжести заболевания, которое нужно лечить. Доза также может варьировать в зависимости от возраста, массы тела и восприимчивости отдельного пациента. Дети и пациенты с заболеваниями печени, а также пациенты, находящиеся на длительном лечении, будут получать пользу от доз, которые немного ниже средних. При лечении тяжелых состояний могут быть применены дозы выше средних.

Предпочтительно, лекарственную форму, содержащую, например 1-100 мг омепразола или S-омепразола, вводят один раз в сутки. Подходящие дозы содержат предпочтительно 10-80 мг. Лекарственную форму можно вводить вместе с другими подходящими лекарствами, такими как антибактериальное(ые) соединение(я), НСПВС, агенты, стимулирующие перистальтику, и/или антациды.

Примеры

Следующие примеры более подробно описывают изобретение, не ограничивая объем изобретения.

Пример 1

Материал ядра в форме гранул, приготовленных экструзией и сфероидизацией.

Для приготовления материала ядра использовали следующие композиции (см. табл.1).

Порошки смешивали и затем увлажняли раствором для грануляции. При необходимости после этого добавляли дополнительное количество воды до тех пор, пока общее количество добавленной воды не соответствовало значению, указанному в таблице 1. Влажную массу подвергали экструзии через сито с диаметром отверстий 1,0 мм. Полученным нитям придавали форму гранул при помощи сфероидизатора, работающего при 350 об/мин. Гранулы сушили в аппарате с псевдоожиженным слоем с установленной на входе температурой 50°С.

Гранулирующая жидкость, использованная для композиции А, состояла из 2,72 г тринатрий фосфата и всего количества лаурилсульфата натрия, растворенных в 50 г воды.

Гранулирующая жидкость, использованная для композиции Б, состояла из 10,0 г аргинина и всего количества лаурилсульфата натрия, растворенных в 100 г воды.

Гранулирующая жидкость, использованная для композиции В, состояла из 8,06 г динатрий гидрофосфата натрия и всего количества лаурилсульфата натрия, растворенных в 100 г воды.

Замечания: Только части композиции Б возможно было пропустить через экструдер, однако материал для дальнейших экспериментов был получен.

Пример 2

Материал ядра в форме гранул, приготовленных с помощью методики нанесения слоя.

Лекарство, содержащее суспензию, готовили в соответствии с композицией, приведенной ниже.

Соединение Количество, г

Омепразол 219

НРМС, 6 сП (сантипуаз) 39,8

Динатрий гидрофосфат 42,9

Полисорбат 80 4,8

Вода очищенная 919

Сначала полисорбат 80 растворили в воде. Затем фосфат растворили при перемешивании. Затем растворили НРМС, после чего в полученном растворе суспендировали лекарство. Суспензию распыляли на поверхности 150 г сахарных сфер (Non-pareil) в псевдоожиженном слое. Масса полученного продукта составляла 355 г, а содержание омепразола составляло 456 мг/г.

Суспензию, содержащую вещество, способное к набуханию, готовили в соответствии со следующей композицией.

HPC-L растворяли в этаноле при перемешивании, затем добавляли тальк и агент, способствующий набуханию, Kollidon CL-M. Суспензию распыляли на 130 г сфер с нанесенным слоем лекарства, как готовили выше, в псевдоожиженном слое по Верстеру (Wurster) до тех пор, пока содержание омепразола в полученном материале ядра не составило 130 мг/г. Масса полученного продукта составила 455 г.

Пример 3

Гранулы, покрытые мембраной.

Материал ядра из примера 2 покрывали раствором этилцеллюлозы, содержащим суспендированный тальк, в аппарате с псевдоожиженным слоем. Состав использованной суспензии следующий (см. табл.2).

80 г материала ядра из примера 2 покрывали этой суспензией до тех пор, пока содержание омепразола не стало равным 107 мг/г.

Пример 4

Тестирование приготовленных гранул, покрытых мембраной.

Приготовленный материал ядра, покрытый мембраной, тестировали на устойчивость к желудочной кислоте и на растворимость, как описано ниже.

Тестирование на устойчивость к желудочной кислоте.

Гранулы тестировали на устойчивость к желудочной кислоте, погружая их в 0,1М HCl на 2 часа и определяя оставшуюся долю лекарства. Жидкая фаза (HCl) дополнительно содержала 0,1 г/л лаурилсульфата натрия в качестве смачивающего агента. Оставшаяся доля лекарства составила 96%.

Тестирование на растворимость

Растворимость активного вещества тестировали соответственно; сначала гранулы погружали в вышеописанную тест-жидкость на 2 часа, затем добавляли буферные компоненты (соли фосфаты) для изменения уровня рН до 6,8.

Образцы среды растворения отбирали и анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в определенные промежутки времени.

Результаты приведены в табл.3.