этанолят азитромицина, процесс получения и содержащие его фармацевтические составы

Формула изобретения

1. Этанолят азитромицина, содержащий этанол в количестве от 1,5 до 3%.

2. Этанолят по п.1, содержащий воду в количестве от 2 до 4%.

3. Этанолят по п.2, отличающийся тем, что содержание воды в нем составляет от 2,5 до 3,5%.

4. Этанолят по п.1, отличающийся тем, что содержание этанола в нем составляет от 1,5 до 2,5%.

5. Этанолят по п.4, отличающийся тем, что содержание воды в нем составляет от 2 до 4%.

6. Этанолят по п.5, отличающийся тем, что содержание воды в нем составляет от 2,5 до 3,5%.

7. Этанолят азитромицина по любому из пп.1-6, характеризующийся тем, что его порошковая дифракционная рентгенограмма в основном имеет вид, изображенный на фиг.2.

8. Способ получения этанолята азитромицина, включающий стадии получения раствора азитромицина путем растворения азитромицина в этаноле; добавления воды к раствору азитромицина так, чтобы началась кристаллизация азитромицина и образовалась суспензия; и выделения кристаллов азитромицина.

9. Способ по п.8, дополнительно включающий выдержку суспензии при температуре от 30 до 80°С в течение некоторого периода времени, следующую за стадией добавления воды к раствору азитромицина.

10. Способ по п.8, дополнительно включающий добавление дополнительной воды к суспензии, и выдержку суспензии при температуре от 30 до 80°С в течение от 1 до 18 ч, следующие за стадией добавления воды к раствору азитромицина.

11. Способ по п.8, дополнительно включающий охлаждение суспензии до 20°С перед стадией выделения кристаллов азитромицина.

12. Способ по п.8, в котором этанолят азитромицина имеет содержание этанола от 1,5 до 3%.

13. Способ по п.8, в котором этанолят азитромицина имеет содержание воды от 2 до 4%.

14. Способ по п.8, отличающийся тем, что порошковая дифракционная рентгенограмма указанного этанолята азитромицина в основном имеет вид, изображенный на фиг.2.

15. Фармацевтический состав, включающий терапевтически эффективное количество этанолята по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

Описание изобретения к патенту

Облаcть применения

Настоящее изобретение касается нового этанолята азитромицина, способов его получения и фармацевтических составов, содержащих указанный новый этанолят.

Предпосылки настоящего изобретения

Азитромицин, 9-деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А, имеющий формулу

представляет собой полусинтетический макролидный антибиотик, относящийся к эритромицину А, полезному при лечении инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами. Настоящее изобретение обеспечивает новую негигроскопическую форму азитромицина, способ ее получения и фармацевтические составы, содержащие ее.

Азитромицин может быть получен способами, раскрытыми в патенте США N 4517359 и в патенте США No 4474768. Согласно описанию европейского патента ЕП 298650 азитромицин, полученный по этим методикам, представляет собой гигроскопичный моногидрат. Из-за присущей ему гигроскопичной природы этот моногидрат трудно получить, также трудно и сохранять его в форме, обладающей постоянным и воспроизводимым содержанием воды; особенно трудно иметь с ним дело при составлении лекарственных составов. Патент ЕП 298650 описывает дигидрат азитромицина, эта форма обладает меньшей гигроскопичностью, чем известный ранее моногидрат. Способ получения дигидратной формы, описанный в патенте ЕП 298650, представляет собой кристаллизацию из тетрагидрофурана, гексана и воды.

В патенте Китая CN 1093370 описывается кристаллический азитромицин, содержащий 4-6% воды. Утверждается, что эта форма азитромицина менее гигроскопична, чем описанный в патенте ЕП 298650 дигидрат. Способ получения описанной формы азитромицина, раскрытый в патенте CN 10933 70, состоит в кристаллизации из ацетона и воды.

Краткое содержание настоящего изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новый этанолят азитромицина, менее гигроскопичный, чем моногидрат азитромицина. Указанный новый этанолят содержит этанол в количестве от приблизительно 1,5% до приблизительно 3% и воду в количестве от приблизительно 2% до приблизительно 4%.

Настоящее изобретение обеспечивает также способ получения этанолята азитромицина, включающий стадии: растворения азитромицина в этаноле; добавления воды к полученному раствору азитромицина так, чтобы началась кристаллизация указанного азитромицина и чтобы образовалась суспензия, и выделения образовавшихся кристаллов азитромицина.

Настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтический состав, содержащий терапевтическое количество этанолята азитромицина в соответствии с настоящим изобретением, а также фармацевтически приемлемый носитель.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведено сравнение гигроскопичности этанолята азитромицина по настоящему изобретению и гигроскопичности моногидрата азитромицина в определенном диапазоне относительной влажности на основе данных из патента ЕП 298650.

Фиг.2 представляет собой порошковую дифракционную рентгенограмму, полученную с использованием характеристического рентгеновского излучения этанолята азитромицина по настоящему изобретению.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение раскрывает новый этанолят азитромицина, обладающий меньшей гигроскопичностью, чем известный ранее моногидрат, и содержащий этанол в количестве от приблизительно 1,5% до приблизительно 3% и воду в количестве от приблизительно 2% до приблизительно 4%. Предпочтительно, чтобы содержание этанола составляло от приблизительно 1,5% до приблизительно 2,5%. Предпочтительно, чтобы содержание воды составляло от приблизительно 2,5% до приблизительно 3,5%. Сравнение гигроскопичности этанолята по настоящему изобретению и моногидрата азитромицина можно найти на фиг.1.

В процессе получения этанолята азитромицина по настоящему изобретению используется тот факт, что для азитромицина вода является более плохим растворителем, чем этанол, поэтому добавление воды к раствору азитромицина в этаноле вызывает кристаллизацию. К тому же кристаллизации способствует нагревание раствора азитромицина в этаноле, проводимое в присутствии воды.

В соответствии с особенностями процесса по настоящему изобретению азитромицин растворяют в абсолютном этаноле при весовом соотношении этанола и азитромицина, составляющем приблизительно 2,5:1. Процесс проводят в диапазоне температур от приблизительно 10°С до приблизительно 80°С, предпочтительно от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С. Добавляется минимальное количество воды, а именно не меньше чем 20% по весу относительно этанола (предпочтительно от приблизительно 6% до приблизительно 16%). Этот раствор медленно нагревают при постоянном градиенте температур в течение времени от приблизительно 2 ч до приблизительно 18 ч (предпочтительно от приблизительно 3 ч до приблизительно 8 ч). При этом к концу этого первого интервала времени достигается максимальная температура, составляющая от приблизительно 30°С до приблизительно 80°С (предпочтительно от приблизительно 40°С до приблизительно 60°С). Кристаллизация начинается в температурном интервале, составляющем приблизительно 30-45°С. На протяжении всего первого интервала времени содержание воды в указанном растворе постепенно растет, но это происходит до концентрации не более чем приблизительно 50%.

К концу указанного первого интервала времени получают суспензию, которую выдерживают при максимальной температуре на протяжении второго промежутка времени, составляющего от приблизительно 1 ч до приблизительно 18 ч, предпочтительно от приблизительно 1 ч до приблизительно 4 ч. В течение этого второго промежутка времени добавляют дополнительное количество воды, чтобы завершить процесс кристаллизации.

Полученную к концу указанного второго промежутка времени суспензию охлаждают при постоянном градиенте температур в течение третьего интервала времени, составляющего от приблизительно 1 ч до приблизительно 18 ч, предпочтительно от приблизительно 2 ч до приблизительно 4 ч; при этом достигается конечная температура, равная приблизительно 20°С. Получившийся в результате осадок собирают фильтрованием и высушивают до постоянного веса. В таблице показано содержание в новом этаноляте азитромицина воды (по данным анализа по Карлу Фишеру) и этанола (по данным газовой хроматографии).

В соответствии с настоящим изобретением новый этанолят азитромицина можно получить в виде фармацевтических составов, особенно полезных при лечении инфекций, вызываемых чувствительными микроорганизмами. Такие составы содержат новый этанолят азитромицина с фармацевтически приемлемыми носителями и/или наполнителями.

Например, эти составы могут быть приготовлены в виде лекарственных средств, предназначенных для орального, парентерального, ректального, трансдермального, буккального или назального введения. Подходящие формы для орального введения включают: таблетки, прессованные пилюли или пилюли с покрытием, драже, маленькие пакеты для разбавления концентрата до первоначальной плотности, твердые или желатиновые капсулы, таблетки для подъязычного применения, сиропы и суспензии. Подходящие формы для парентерального введения включают водные или неводные растворы, эмульсии, а подходящие формы для ректального введения включают суппозитории с гидрофильным или гидрофобным наполнителем. Для местного применения настоящее изобретение обеспечивает известные в этой области мазевые или аэрозольные составы; для трансдермальной доставки обеспечены подходящие и известные в данной технологии системы доставки. Для назальной доставки обеспечиваются подходящие системы аэрозольной доставки, известные в данной технологии.

Подробности эксперимента

Профили гигроскопичности были получены путем выдержки образцов в течение 2 недель в камерах с контролируемой влажностью и последующего анализа образцов на содержания воды по методу Карла Фишера.

Хроматограммы получали с помощью газового хроматографа Hewlett-Packard 5890.

Порошковые дифракционные рентгенограммы были получены известным методом при использовании рентгеновского порошкового дифрактометра Philips с гониометром модели 1050/70 при скорости сканирования 2°/мин и использовании излучения Cu с длиной волны =1,5418.

Настоящее изобретение будет более понятным из приведенных далее примеров. Однако эта примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение. Квалифицированные в этой области люди с легкостью поймут, что обсуждаемые специфические методы и результаты для настоящего изобретения являются только иллюстративными, более полно оно будет описано в приведенной ниже формуле изобретения.

Пример 1

Получение этанолята азитромицина

10 г неочищенного азитромицина поместили в трехгорлую 0,25 л колбу с плоским фланцем и двойными стенками, снабженную механической мешалкой, холодильником и термометром и содержащую 30 мл абсолютного этанола при 20°С. Добавили 3 мл воды при 20°С и полученный раствор нагревали при постоянном градиенте температур так, чтобы спустя 4 ч достичь температуры в 55°С. При температуре от 35 до 55°С медленно через постоянные интервалы времени добавляли воду, общий объем которой составил 11 мл. По достижении 55°С полученную в результате суспензию выдерживали при указанной температуре 2 ч, в течение этого времени добавили еще 49 мл воды. Полученную суспензию затем в течение 2 ч охлаждали с 55 до 20°С. Осадок отфильтровали. После высушивания было получено 9 г этанолята азитромицина.

Хотя здесь описаны определенные предпочтительные в настоящее время воплощения настоящего изобретения, людям, квалифицированным в той области, которой принадлежит настоящее изобретение, будет очевидно, что можно осуществить изменения и модификации описанных воплощений, не отступая от сущности и границы настоящего изобретения. Следовательно, подразумевается, что настоящее изобретение ограничено только до той степени, которую требуют пункты приведенной формулы изобретения и применимые нормы права.