способ получения оксазолинов из тетрагидрофуранов и способ получения нелфинавира

Формула изобретения

1. Способ получения оксазолина

из тетрагидрофурана

который включает обработку тетрагидрофурана, где заместитель R_a представляет собой -COR(l), а заместитель R _b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂ R(2) или подходящую гидроксил-защитную группу, оксофильным электрофильным реагентом, таким способом, который эффективно дает оксазолин, где заместитель R_b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂R(2) или подходящую гидроксил-защитную группу, и заместитель R_c представляет собой водород, -COR(3) или -SO₂R(2), где R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга представляют собой замещенную или незамещенную алкильную, арильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу.

2. Способ по п.1, включающий обработку тетрагидрофурана приблизительно 1-20 мольными эквивалентами оксофильного электрофильного реагента.

3. Способ по п.1, где указанный оксофильный электрофильный реагент содержит сочетание приблизительно 1-20 мольных эквивалентов подходящей кислоты и приблизительно 1-20 мольных эквивалентов подходящего ангидрида кислоты, причем ангидрид и кислота используются в мольном отношении приблизительно от 1:5 до 5:1 соответственно.

4. Способ по п.1, где указанный оксофильный электрофильный реагент содержит комбинацию приблизительно 2-20 мольных эквивалентов подходящей кислоты и приблизительно 2-20 мольных эквивалентов подходящего ангидрида, причем ангидрид и кислота используются в мольном отношении приблизительно от 1:1 до 5:1 соответственно.

5. Способ по п.1, где указанный оксофильный электрофильный реагент содержит приблизительно 7,5 мольных эквивалентов подходящей кислоты и 15 мольных эквивалентов подходящего ангидрида кислоты.

6. Способ по п.1, где указанный тетрагидрофуран обрабатывают ангидридом в кислотных условиях с получением указанного оксазолина.

7. Способ получения оксазолина, имеющего формулу

где заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга представляют собой замещенный или незамещенный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, причем указанный способ включает стадии

(1) обработки амино-тетрагидрофурана или его соли, имеющих формулу

таким способом, который эффективен для превращения амино-тетрагидрофурана или его соли в тетрагидрофуран-амид, имеющий формулу

(2) обработки тетрагидрофуран-амида замещенным или незамещенным алкил- или арилсульфонилирующим агентом для превращения указанного тетрагидрофуран-амида в тетрагидрофуран-амидсульфонат, имеющий формулу

включающей ступенчатую обработку тетрагидрофуран-амида, по меньшей мере, одним эквивалентным мольным количеством сульфонилирующего реагента, с последующей обработкой основанием, где эквивалентное мольное количество основания, используемое при обработке, меньше, чем эквивалентное мольное количество сульфонилирующего реагента, и

(3) обработки тетрагидрофуран-амидсульфоната оксофильным электрофильным реагентом таким способом, который эффективен для превращения тетрагидрофуран-амидсульфоната в указанный оксазолин.

8. Способ получения оксазолин-диола, имеющего формулу

причем указанный способ включает стадии

(1) обработки амино-тетрагидрофурана или его соли, имеющих формулу

таким способом, который эффективен для превращения амино-тетрагидрофурана или его соли в тетрагидрофуран-амид, имеющий формулу

(2) обработки тетрагидрофуран-амида оксофильным электрофильным реагентом таким способом, который эффективен для превращения указанного тетрагидрофуран-амида в сложный оксазолин-диэфир, имеющий формулу

(3) гидролиза сложного оксазолин-диэфира до указанного оксазолин-диола;

где заместители R(1) и R(3) независимо друг от друга представляют собой замещенный или незамещенный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил.

9. Способ получения оксазолин-диола, имеющего формулу

который включает стадии

(1) обработки амино-тетрагидрофурана или его соли, имеющих формулу

таким способом, который эффективен для превращения амино-тетрагидрофурана или его соли в тетрагидрофуран-амид, имеющий формулу

(2) обработки тетрагидрофуран-амида замещенным или незамещенным алкил- или арилсульфонилирующим реагентом таким способом, который эффективен для превращения указанного тетрагидрофуран-амида в конденсированный тетрагидрофуранил-оксазолин, имеющий формулу

(3) гидролиза конденсированного тетрагидрофуранилокса-золина до тетрагидрофуран-амида, имеющего формулу

(4) обработки тетрагидрофуран-амида оксофильным электрофильным реагентом таким способом, который эффективен для превращения указанного тетрагидрофуран-амида в сложный оксазолин-диэфир, имеющий формулу

(5) гидролиза сложного оксазолин-диэфира до указанного оксазолин-диола;

где заместители R (1) и R (3) независимо друг от друга представляют собой замещенный или незамещенный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил.

10. Способ получения оксазолина, имеющего формулу

где заместитель R(1) представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, заместитель R(10) представляет собой подходящую гидроксил-защитную группу, и заместитель R(11) представляет собой Н или замещенный алкилсульфонил, который включает стадии

(1) обработки амино-тетрагидрофурана или его соли, имеющих формулу

таким способом, который эффективен для превращения амино-тетрагидрофурана или его соли в тетрагидрофуран-гидроксиамид, имеющий формулу

(2) обработки тетрагидрофуран-гидроксиамида способом, эффективным для защиты гидроксильного остатка гидроксиамида, с образованием защищенного тетрагидрофуран-амида, имеющего формулу

(3) обработки защищенного тетрагидрофуран-амида оксофильным электрофильным реагентом таким способом, который эффективен для превращения указанного тетрагидрофуран-амида в указанный защищенный оксазолин;

где указанный оксофильный электрофильный реагент выбран из оксофильной кислоты Льюиса, оксофильной протонной кислоты и трифторметансульфонового ангидрида.

11. Способ получения нелфинавира, который включает стадии

(1) обработки амино-тетрагидрофурана или его соли, имеющих формулу

таким способом, который эффективен при превращении амино-тетрагидрофурана или его соли в тетрагидрофуран-амид, имеющий формулу

(2) обработки тетрагидрофуран-амида с превращением указанного тетрагидрофуран-амида в тетрагидрофуран-амид-сульфонат, имеющий формулу

включающей ступенчатую обработку тетрагидрофуран-амида, по меньшей мере, одним эквивалентным мольным количеством сульфонилирующего реагента с последующей обработкой основанием, где эквивалентное мольное количество основания, используемое при обработке, меньше, чем эквивалентное мольное количество сульфонилирующего реагента, и

(3) обработки тетрагидрофуран-амидсульфоната оксофильным электрофильным реагентом таким способом, который эффективен для превращения указанного тетрагидрофуран-амидсульфоната в оксазолин, имеющий формулу

(4) обработки оксазолина таким способом, который эффективен при превращении указанного оксазолина в соединение, имеющее формулу

(5) превращения указанного соединения в нелфинавир;

где заместители R(2) и R(3) независимо друг от друга выбраны из замещенного или незамещенного алкила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила, а заместитель R(5) представляет собой замещенную или незамещенную NH-алкильную, NH-арильную, O-алкильную или O-арильную группу, где каждый из алкильного или арильного остатков может быть замещенным или незамещенным.

12. Способ получения нелфинавира, включающий стадии

(1) обработки амино-тетрагидрофурана или его соли, имеющих формулу

таким способом, который эффективен для превращения амино-тетрагидрофурана или его соли в тетрагидрофуран-амид, имеющий формулу

(2) обработки тетрагидрофуран-амида оксофильным электрофильным реагентом таким способом, который эффективен для превращения указанного тетрагидрофуран-амида в сложный оксазолин-триэфир, имеющий формулу

(3) гидролиза сложного оксазолин-триэфира до оксазолин-триола, имеющего формулу

(4) защиты оксазолин-триола подходящей гидроксил-защитной группой таким способом, который эффективен для превращения указанного оксазолин-триола в ди-защищенный оксазолин, имеющий формулу

(5) обработки ди-защищенного оксазолина замещенным или незамещенным алкил- или арилсульфонилирующим реагентом таким способом, который эффективен для превращения указанного оксазолина в сульфонилированный ди-защищенный оксазолин, имеющий формулу

(6) обработки сульфонилированного ди-замещенного оксазолина 3S,4aR,8аR-3-N-трет-бутилкарбоксамидодекагидроизохинолином таким способом, который эффективен для превращения указанного оксазолина в соединение, имеющее формулу

(7) превращение указанного соединения в нелфинавир;

где заместители R(2) и R(3) независимо друг от друга выбраны из замещенного или незамещенного алкила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила, а заместитель R(5) представляет собой замещенную или незамещенную NH-алкильную, NН-арильную, O-алкильную или O-арильную группу, где каждый из алкильного или арильного остатков может быть замещен или не замещен, а заместитель R(7) представляет собой любую подходящую гидроксил-защитную группу.

13. Способ получения нелфинавира, который включает стадии

(1) обработки амино-тетрагидрофурана или его соли, имеющих формулу

таким способом, который эффективен для превращения амино-тетрагидрофурана или его соли в тетрагидрофуран-амид, имеющий формулу

(2) обработки тетрагидрофуран-амида замещенным или незамещенным алкил- или арилсульфонилирующим реагентом таким способом, который эффективен для превращения указанного тетрагидрофуран-амида в конденсированный тетрагидрофуранил-оксазолин, имеющий формулу

(3) гидролиза конденсированного тетрагидрофуранилоксазолина до тетрагидрофуран-амида, имеющего формулу

(4) обработки тетрагидрофуран-амида оксофильным электрофильным реагентом таким способом, который эффективен для превращения указанного тетрагидрофуран-амида в сложный оксазолин-триэфир, имеющий формулу

(5) гидролиза сложного оксазолин-триэфира до оксазолин-триола, имеющего формулу

(6) обработки оксазолин-триола замещенным или незамещенным алкил- или арилсульфонилирующим реагентом таким способом, который эффективен для превращения указанного оксазолина в защищенный оксазолин, имеющий формулу

(7) обработки защищенного оксазолина 3S,4aR,8aR-3-N-трет-бутилкарбоксамидодекагидроизохинолином таким способом, который эффективен для превращения указанного оксазолина в соединение, имеющее формулу

(8) превращения указанного соединения в нелфинавир;

где заместитель R(3) выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила, заместитель R(5) представляет собой замещенную или незамещенную NH-алкильную, NH-арильную, O-алкильную или O-арильную группу, где каждый из алкильного или арильного остатков может быть замещен или незамещен, заместитель R(8) представляет собой замещенный или незамещенный алкил- или арилсульфонил, а заместитель R(9) представляет собой атом водорода или R(8).

14. Способ получения нелфинавира, включающий стадии

(1) обработки амино-тетрагидрофурана или его соли, имеющих формулу

таким способом, который эффективен для превращения амино-тетрагидрофурана или его соли в тетрагидрофуран-амид, имеющий формулу

(2) обработки тетрагидрофуран-амида способом, который эффективен для превращения указанного тетрагидрофуран-амида в защищенный тетрагидрофуран-амид, имеющий формулу

(3) обработки защищенного тетрагидрофуран-амида оксофильным электрофильным реагентом, выбранным из оксофильной кислоты Льюиса, оксофильной протонной кислоты или трифторметансульфонового ангидрида таким способом, который эффективен для превращения тетрагидрофуран-амида в защищенный оксазолин, имеющий формулу

(4) обработки защищенного оксазолина 3S,4aR,8aR-3-N-трет-бутилкарбоксамидодекагидроизохинолином таким способом, который эффективен для превращения указанного оксазолина в соединение, имеющее формулу

(5) превращения указанного соединения в нелфинавир;

где заместитель R(1) представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, заместитель R(5) представляет собой замещенную или незамещенную NH-алкильную, NH-арильную, O-алкильную или O-арильную группу, где каждый из алкильного или арильного остатков может быть замещен или не замещен, заместитель R(10) представляет собой подходящую гидроксил-защитную группу, а заместитель R(11) представляет собой атом водорода или замещенный алкилсульфонил.

15. Способ по любому из пп.1-10, где заместитель R(1) представляет собой СF₃ , замещенный или незамещенный фенил или C₁-С₆ -алкил.

16. Способ по любому из пп.1-10, где заместитель R(1) представляет собой

17. Способ по любому из пп.7-9 или 11-13, включающий обработку тетрагидрофурана приблизительно 1-20 мольными эквивалентами оксофильного электрофильного реагента.

18. Способ по любому из пп.7-9 или 11-13, где указанный оксофильный электрофильный реагент включает комбинацию приблизительно от 1 до 20 мольных эквивалентов подходящей кислоты и приблизительно от 1 до 20 мольных эквивалентов подходящего ангидрида кислоты, где ангидрид и кислота используются в мольном соотношении приблизительно от 1:5 до 5:1 соответственно.

19. Способ по любому из пп.7-9 или 11-13, где указанный оксофильный электрофильный реагент включает комбинацию приблизительно от 2 до 20 мольных эквивалентов подходящей кислоты и приблизительно от 2 до 20 мольных эквивалентов подходящего ангидрида кислоты, где ангидрид и кислота используются в мольном соотношении приблизительно от 1:1 до 5:1 соответственно.

20. Способ по любому из пп.7-9 или 11-13, где указанный оксофильный электрофильный реагент включает приблизительно 7,5 мольных эквивалентов подходящей кислоты и 15 мольных эквивалентов подходящего ангидрида кислоты.

21. Способ по любому из пп.7-9 или 11-13, где заместитель R(3) представляет собой метил или фенил.

22. Способ по любому из пп.7-9 или 11-13, где указанный тетрагидрофуран-амид обрабатывают уксусным ангидридом и серной кислотой с получением указанного оксазолина.

23. Способ по п.15, где R(3) представляет собой метил.

24. Способ по любому из пп.7-10, где амино-тетрагидрофуран обрабатывают соединением, имеющим формулу R(1)COX, где Х представляет собой атом хлора или брома, с образованием тетрагидрофуран-амида, и R(l) представляет собой

25. Способ по пп.11-14, где заместитель R(5) представляет собой HN-трет-Вu.

26. Способ по п.12, где заместитель R(7) представляет собой триалкилсилил, диалкил-моноарилсилил, диарил-моноалкил-силил, замещенный или незамещенный ароил или алканоил.

27. Способ по п.12, где заместитель R(7) представляет собой триметилсилил, трет-бутил-диметилсилил, бензоил или пара-нитробензоил.

28. Способ по п.12, где заместитель R(7) представляет собой пара-нитробензоил.

29. Способ по п.13, где заместитель R(8) представляет собой замещенный или незамещенный алкил- или арилсульфонил.

30. Способ по п.13, где заместитель R(8) представляет собой п-толуолсульфонил.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к химическим способам получения промежуточных соединений при синтезе ингибитора протеазы нелфинавир-мезилата и его свободного основания, которые полезны при лечении ВИЧ-инфицированных больных.

Уровень техники

Лечение ВИЧ-инфицированных больных с помощью ингибиторов ВИЧ-протеазы выявлено в качестве важного способа предупреждения или ингибирования быстрого размножения вируса в тканях человека. Ингибиторы ВИЧ-протеазы блокируют ключевой ферментативный путь обмена в вирусе, приводя к существенно пониженным вирусным нагрузкам, что замедляет постепенное разрушение иммунной системы и происходящее в результате этого вредное воздействие на здоровье человека. Показано, что ингибитор ВИЧ-протеазы нелфинавир-мезилат эффективен при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов. Нелфинавир-мезилат и способ его получения описан в патенте США № 5484926, который включен в описание для сведения.

Также представлены другие методики получения нелфинавир-мезилата и его свободного основания. Например, в публикации PCT/JP96/02756 (WO97/11937) описано получение нелфинавир-мезилата и его свободного основания с использованием оксазолиновых промежуточных соединений, которые могут быть получены из 1,3-диоксепан-5-ола или его производных. Публикация PCT/JP96/02757 (WO97/11938) описывает близкий способ, в котором 1,3-диоксепан-5-ол превращают в нелфинавир-мезилат и его свободное основание через N-бензилокси-карбониламинобутандиольные промежуточные соединения. Каждый из этих способов, по имеющимся сообщениям, обеспечивает определенные улучшения с точки зрения эффективности получения нелфинавира. Однако были бы желательны дополнительные усовершенствования.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к эффективным и экономичным способам получения нелфинавир-мезилата и его свободного основания. Конкретно, способы настоящего изобретения включают получение оксазолина,

из тетрагидрофурана

который включает обработку тетрагидрофурана, где заместитель R_a представляет собой -COR(l), а заместитель Р _b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂ R(2) или подходящую гидроксилзащитную группу, оксофильным электрофильным реагентом таким образом, который эффективен для получения оксазолина, где заместитель R_b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂R(2) или подходящую гидроксилзащитную группу, а заместитель Re представляет собой Н, -COR(3) или -SO ₂R(2); где R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга представляют собой замещенную или незамещенную алкильную, арильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу. Преимущественно способы настоящего изобретения обеспечивают получение нелфинавир-мезилата и его свободного основания с относительно высоким выходом и включают меньше синтетических стадий, чем способы предшествующего уровня техники.

Настоящее изобретение также относится к способам получения промежуточных соединений, которые могут быть использованы в способах получения нелфинавир-мезилата и его свободного основания. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения хиральных исходных материалов, которые полезны в способах получения нелфинавир-мезилата и его свободного основания в соответствии с настоящим изобретением.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает новые и полезные способы превращения производных аминотетрагидрофурана в оксазолиновые промежуточные соединения, которые полезны при получении нелфинавир-мезилата и его свободного основания. Все соединения заявляемых способов настоящего изобретения, которые содержат, по меньшей мере, один хиральный центр, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров, если не указано особо. Подразумевается, что все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Более того, объем рассматриваемого изобретения не ограничен реакциями выбранных изомеров. Хотя реакционные схемы, представленные в описании, могут быть проиллюстрированы с использованием соединений, изображенных в виде отдельного энантиомера или диастереомера, подразумевается, что способы настоящего изобретения охватывают реакции любого из изомеров или рацемической смеси этих соединений.

При использовании для описания определенного соединения понятие "хиральный" в данном случае служит для того, чтобы показать, что соединение является по существу энантиомерно и/или диастереомерно чистым, например, как в случае определения "хиральный аминотетрагидрофуран". Соединения, которые являются по существу энантиомерно чистыми, содержат, по меньшей мере, 90% одного изомера и предпочтительно содержат, по меньшей мере, 95% одного изомера. Более предпочтительно хиральные соединения настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, 97,5% одного изомера и наиболее предпочтительно содержат, по меньшей мере, 99% одного изомера. Соединения, определяемые здесь как отдельные стереоизомеры, означают соединения, которые присутствуют в форме, содержащей, по меньшей мере, 90% одного изомера. Определение "рацемат" или "рацемическая смесь" относится к смеси равных количеств энантиомерных соединений, которые включают смеси энантиомеров и/или смеси энантиомерных диастереомеров.

Способ настоящего изобретения обеспечивает превращение амино-тетрагидрофурана I в оксазолин II, как представлено ниже:

R_a представляет собой атом водорода или -COR(1);

R_b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂R(2) или подходящую гидроксилзащитную группу;

R_c представляет собой атом водорода, -COR(3) или -SO₂R(2);

где заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга представляют собой замещенную или незамещенную алкильную, арильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу.

Как оно используется в данном описании, определение "алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, предпочтительно содержащую от одного до восьми, более предпочтительно содержащую от одного до шести, и наиболее предпочтительно содержащую от одного до четырех атомов углерода. Определение "C₁-С₆-алкил" означает линейную или разветвленную алкильную цепочку, содержащую от одного до шести атомов углерода. Примерами C₁-С₆ -алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, третбутил пентил, неопентил, гексил, изогексил и др. Термин "C₁-С₆-алкил" включает в свое определение понятие "C₁-С₄-алкил".

Определение "циклоалкил" означает группу, содержащую насыщенную или частично ненасыщенную, моно- или поликарбоциклическую систему, предпочтительно содержащую 5-14 атомов углерода в цикле. Примерами циклоалкилов являются моноциклические системы, содержащие от 3 до 7, предпочтительно 3-6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и т.д. Примером циклоалкила является C₅ -С₇-циклоалкил, который представляет собой углеводородную циклическую структуру, содержащую от пяти до семи атомов углерода.

Определение "арил" означает группу, содержащую ароматический, моновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий 6, 10, 14 или 18 атомов углерода в цикле, который может быть конденсирован с одной или несколькими циклоалкильными группами, гетероциклоалкильными группами или гетероарильными группами, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Иллюстративными примерами арильных групп являются, но не ограничиваются только ими, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, флуорен-2-ил, индан-5-ил и т.д.

Определение "гетероциклоалкил" означает группу, содержащую неароматический, моновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, который является насыщенным или ненасыщенным и содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 атомов в цикле, и который содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и который может быть сконденсирован с одной или несколькими циклоалкильными группами, арильными группами или гетероарильными группами, которые могут быть незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Иллюстративными примерами гетероциклоалкильных групп являются, но не ограничиваются только ими, азетидинил, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-1,4-тиазинил, тетрагидрофурил, дигидрофурил, тетрагидропиранил, дигидро-пиранил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, азабицикло-[3.2.1]октил, азабицикло[3.3.1]нонил, азабицикло[4.3.0]нонил, оксабицикло[2.2.1]гептил, 1,5,9-триазациклододецил и т.д.

Определение "гетероарил" означает группу, содержащую ароматический моновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 атомов в цикле, в том числе 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, которые могут быть конденсированы с одним или несколькими циклоалкильными группами, гетероциклоалкильными группами или арильными группами, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Иллюстративными примерами гетероарильных групп являются, но не ограничиваются только ими, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинолинил, бензотиазолил, бензимида золил, тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил и феноксазинил.

В настоящем изобретении каждая из приведенных выше алкильных, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных или гетероарильных групп может быть замещена одним или несколькими заместителями. Если заместители сами по себе несовместимы со способами настоящего изобретения, то такие заместители могут быть защищены подходящей защитной группой, которая стабильна в реакционных условиях, используемых в этих способах. Защитная группа может быть удалена на подходящем этапе реакционной последовательности способа с получением желаемого промежуточного соединения или целевого соединения. Подходящие защитные группы и методы защиты и снятия защиты для различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны квалифицированным в данной области специалистам; примеры можно найти в публикации Т.Green & Р.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd. Ed. 1991), которая включена в описание в качестве справочного материала. В некоторых случаях заместитель может быть специально выбран так, чтобы он реагировал в реакционных условиях, используемых в способах настоящего изобретения. В таких случаях реакционные условия обеспечивают превращение выбранного заместителя в другой заместитель, который либо является полезным в промежуточных соединениях настоящего изобретения, либо является желаемым заместителем в целевом соединении.

Примерами заместителей, которые могут присутствовать на алкильной группе, являются арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, нитрогруппа (NO₂), амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппа, карбамоил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, диалкиламиногруппа, алкоксигруппа, арилоксигруппа, атом галогена, гидроксил, алканоил, ацилоксигруппа, ароил, ароилоксигруппа, карбоксил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилкарбониламиногруппа, арилкарбониламино-, меркапто-, алкилтио-, арилтиогруппа, где любой из арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных остатков, присутствующих в указанных заместителях, может быть дополнительно замещен одним или несколькими алкилами, арилами, нитрогруппами (NO₂ ), аминогруппами, атомами галогена, гидроксилами, алкокси-, арилокси-, меркапто-, алкилтио- или арилтиогруппами. Примерами заместителей, которые могут присутствовать на указанных выше арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных или гетероарильных группах, являются алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, нитрогруппа (NO ₂), амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппа, карбамоил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, диалкиламиногруппа, алкоксигруппа, арилоксигруппа, атом галогена, гидроксил, алканоил, ацилоксигруппа, ароил, ароилоксигруппа, карбоксил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилкарбониламино-, арилкарбониламино-, меркапто-, алкилтио-, арилтиогруппа, где любой из алкильных, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных остатков, присутствующих в указанных заместителях, может быть дополнительно замещен одним или несколькими алкилами, арилами, нитрогруппами (NO₂), аминогруппами, атомами галогена, гидроксилами, алкокси-, арилокси-, меркапто-, алкилтио- или арилтиогруппами.

Определение "атом галогена" и "галоген" относится к атомам хлора, фтора, бром или йода.

Примерами замещенных алкилов являются галоген-(C ₁-С₄) алкил, который представляет собой линейную или разветвленную алкилькую цепочку, содержащую от одного до четырех атомов углерода с 1-3 атомами галогена, присоединенными к ней. Примерами галоген (C₁-С₄) алкильных групп являются хлорметил, 2-бромэтил, 1-хлоризопропил, 3-фторпропил, 2,3-дибромбутил, 3-хлоризобутил, йодтретбутил, трифторметил и т.д. Другим примером замещенного алкила является гидрокси (C ₁-С₄) алкил, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепочку, содержащую от одного до четырех атомов углерода с гидроксильной группой, присоединенной к ней. Примерами гидрокси (C₁-С₄) алкильных групп являются гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиизопропил, 4-гидроксибутил и другие подобные группы. Еще одним примером замещенного алкила является (C₁ -С₄)алкилтио (C₁-С₄) алкил, который представляет собой линейную или разветвленную (C ₁-С₄) алкильнуго группу с присоединенной к ней (C₁-С₄) алкилтиогруппой. Примерами (C ₁-С₄) алкилтио(C₁-С₄) алкильных групп являются метилтиометильная, этилтиометильная, пропилтиопропильная, вторбутилтиометильная и другие. Еще одним примером замещенного алкила является гетероциклоалкил (C ₁-С₄) алкил или гетероарил(C₁-С ₄) алкил, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепочку, содержащую от одного до четырех атомов углерода, к которым присоединена гетероциклоалкильная или гетероарильная группа. Примерами гетероциклоалкил(C₁-С₄ )алкильной и гетероарил(C₁-С₄)алкильной групп являются пирролилметил, хинолинилметил, 1-индолилэтил, 2-фурилэтил, 3-тиен-2-илпропил, 1-имидазолилизопропил, 4-тиазолилбутил и другие. Еще одним примером замещенного алкила является арил(C ₁-С₄)алкил, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепочку, содержащую от одного до четырех атомов углерода с арильной группой, присоединенной к ней. Примерами арил(C₁-С₄)алкильных групп являются фенилметил (бензил), 2-фенилэтил, 3-нафтилпропил, 1-нафтилизопропил, 4-фенилбутил и другие подобные группы.

Примерами замещенных арилов являются фенильное или нафтильное кольца, замещенные одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбираемых из атома галогена, гидроксила, морфолино(C₁-С₄) алкоксикарбонила, пиридил-(C ₁-С₄)алкоксикарбонила, галоген (C₁ -С₄) алкила, (C₁-С₄) алкила, (C₁-С₄) алкоксигруппы, карбоксигруппы, (C₁-С₄) алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C ₁-С₄) алкиламинокарбонила, аминогруппы, (C₁-С₄)алкиламиногруппы, ди(C₁ -С₄) алкиламиногруппы или группы формулы -(СН ₂)_а-R₇, где а равно 1, 2, 3 или 4, a R₇ представляет собой гидроксигруппу, (C₁ -С₄)алкоксигруппу, карбоксигруппу, (C₁-С ₄)алкоксикарбонил, аминогруппу, карбамоил, (C ₁-С₄) алкиламиногруппу или ди(C₁-С ₄)алкиламиногруппу.

Примеры замещенных гетероциклоалкилов и гетероарилов могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из атома галогена, галоген (C₁-С₄) алкила, (C₁-С₄ )алкила, (C₁-С₄)алкоксигруппы, карбоксигруппы, (C₁-С₄) алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C ₁-С₄)алкилкарбамоила, N-(C₁-С ₄) алкиламинокарбонила, аминогруппы, (C₁ -С₄) алкиламиногруппы, ди(C₁-C₄ )алкиламиногруппы или группы, имеющей строение -(CH₂ )_a-R₇, где а равно 1, 2, 3 или 4, a R ₇ представляет собой гидрокси-, (C₁-С₄ )алкокси-, карбоксильную группу, (C₁-С₄ ) алкоксикарбонил, аминогруппу, карбамоил, (C₁-С ₄) алкиламино- или ди(C₁-С₄)алкиламиногруппу.

Примерами замещенных гетероциклоалкилов являются, но без ограничения только ими, 3-Н-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолинил и 6-N-третбутилкарбоксамидооктагидротиено-[3,2-с]пиридинил. Примерами замещенных гетероарилов являются, но без ограничения только ими, 3-метилимидазолил, 3-метоксипиридил, 4-хлорхинолинил, 4-аминотиазолил, 8-метилхинолинил, 6-хлорхиноксалинил, 3-этилпиридил, 6-метоксибензимидазолил, 4-гидроксифурил, 4-метилизохинолинил, 6,8-дибромхинолинил, 4,8-диметилнафтил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, N-метилхинолин-2-ил, 2-третбутоксикарбонил-1,2,3,4-изохинолин-7-ил и другие.

В общем смысле превращение тетрагидрофурана I в оксазолин II может быть осуществлено путем обработки тетрагидрофурана, где R_a представляет собой -COR(l) и R_b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂R(2) или подходящую гидроксилзащитную группу, оксофильным электрофильным реагентом, который облегчает раскрытие тетрагидрофуранового кольца с образованием оксазолина, где R_b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂R(2) или подходящую гидроксилзащитную группу, a R_c представляет собой атом водорода, -COR(3) или -SC₂R(2). Следовательно, гидроксилзащитные группы, которые могут подходить для использования в способе настоящего изобретения (в виде R_b), представляют собой такие гидроксилзащитные группы, которые стабильны относительно оксофильных электрофильных реагентов или относительно комбинации описанных здесь реагентов. Подходящие защитные группы и способы введения защиты и снятия защиты для гидроксильных заместителей, в которых используются такие подходящие защитные группы, хорошо известны квалифицированным в данной области специалистам; примеры могут быть найдены в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше).

Обычно первая стадия способа настоящего изобретения включает образование хирального тетрагидрофуранамида В из известного аминотетрагидрофурана А с использованием любой подходящей обычной методики. Примеры таких обычных методик могут быть найдены в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше) и включают обработку подходящим галогенангидридом кислоты R(1)COX в присутствии основания, где Х представляет собой галоген, обработку подходящей кислотой R(1)COOH в присутствии подходящего сочетающего агента, например дициклогексилкарбодиимида, и др. Предпочтительно реакцию проводят с использованием хлорангидрида кислоты в присутствии триэтиламина в качестве основания.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гидроксильный остаток хирального тетрагидрофуранамида В может быть замещен заместителем R_b где заместитель R _b представляет собой -SO₂R(2) или подходящую защитную группу, как описано выше. Предпочтительно гидроксильный остаток превращают в алкил- или арилсульфонат (-SO₂ R(2)), более предпочтительно в мезилат или тозилат. Способы образования таких -OSO₂R(2)групп хорошо известны в данной области техники и могут быть осуществлены с использованием любой обычной методики. Примеры таких обычных методик также могут быть найдены в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше). Предпочтительно эту реакцию проводят с использованием метансульфонилхлорида или п-толуолсульфонилхлорида в присутствии триэтиламина в качестве основания.

Такой гидроксизамещенный хиральный тетрагидрофуранамид С затем может быть превращен в хиральный оксазолин D. Такое превращение может быть проведено с использованием оксофильного электрофильного реагента, который ускоряет раскрытие тетрагидрофуранового кольца и образование оксазолинового кольца. Используемое в данном описании понятие "оксофильный электрофильный реагент" относится к одному реагенту или к набору реагентов, которые, когда их объединяют, дают оксофильное электрофильное промежуточное соединение, которое ускоряет раскрытие тетрагидрофуранового кольца и образование оксазолинового кольца. Примерами оксофильных электрофильных реагентов являются, но без ограничения только ими, подходящие оксофильные кислоты Льюиса (например, кислоты Льюиса типа галогенидов металлов, такие как тетрахлорид титана или сильные оксофильные протонные кислоты, такие как трифторметансульфоновая кислота), ангидрид подходящей кислоты, комбинация подходящего ангидрида кислоты или подходящего галогенангидрида кислоты с подходящей кислотой Льюиса. Подходящими ангидридами и галогенангидридами кислот являются ангидриды и галогенангидриды (например, хлорангидриды) любой обычной алкил- или арилкарбоновой или сульфоновой кислоты, а также ангидриды сильных кислот, например трифторметансульфоновый ангидрид. Подходящими кислотами Льюиса являются хорошо известные кислоты Льюиса типа галогенидов металлов, такие как тетрахлорид титана, трихлорид алюминия и т.д., а также сильных протонных кислот, таких как серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, трифторуксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота и другие подобные кислоты. Обычно реакцию тетрагидрофуранамида с оксофильным электрофильным реагентом с образованием оксазолина можно провести при температуре между -40°С и 70°С в апротонных растворителях, в том числе, но не ограничиваясь только ими, в этилацетате, изопропилацетате, дихлорметане, бензоле и толуоле, с использованием приблизительно от 1 до 20 мольных эквивалентов оксофильного электрофильного реагента (относительно тетрагидрофуранамида).

В ходе рассматриваемой реакции первичный гидроксильный остаток, образованный при раскрытии тетрагидрофурана, может оказаться замещенным, причем заместителем является "катионный" остаток кислоты, используемой в реакции. При использовании кислоты Льюиса или сильной протонной кислоты в качестве оксофильного электрофильного реагента полученный оксазолин содержит незамещенный первичный гидроксильный остаток (когда R_c представляет собой Н) либо потому, что "катионный остаток" кислоты представляет собой Н⁺, либо потому, что быстрый гидролиз любого промежуточного соединения, образованного при использовании таких реагентов, дает этот продукт. Полученный гидроксильный остаток может быть превращен в любое известное в данной области производное с помощью любых обычных методик (например, в простой эфир путем алкилирования, в сложный эфир путем ацилирования, в карбонат путем обработки алкил- или арилоксикарбонилхлоридом или его эквивалентом, в карбамат путем обработки изоцианатом и т.д.).

Для получения нелфинавира или нелфинавир-мезилата тетрагидрофуранамид предпочтительно превращают в сложноэфирное производное оксазолина обработкой оксофильным электрофильным реагентом, включающим подходящий ангидрид, например трифторметансульфоновый ангидрид, или сочетанием ангидрида или галогенангидрида кислоты с кислотой Льюиса. Такие реагенты способны генерировать промежуточный ацилий-ион и хорошо известны в данной области техники. Например, подходящее промежуточное ацилий-соединение может быть приготовлено in situ обработкой подходящего ангидрида кислоты необязательно подходящей протонной кислотой или обработкой подходящего галогенангидрида кислоты подходящей кислотой Льюиса. Подходящие ангидриды кислот, галогенангидриды кислот и кислоты Льюиса описаны выше. В ходе реакции с применением этих реагентов первичный гидроксильный остаток, образующийся при раскрытии тетрагидрофурана, становится замещенным, причем заместителем является алкил- или арилкарбоксильный остаток ангидрида или галогенангидрида (представленным выше как R_с, где R_с представляет собой -COR(3), как это описано выше), используемого в реакции. Как показано в описании, полезная комбинация оксофильного электрофильного реагента состоит из уксусного ангидрида и серной кислоты. Следовательно, в этом варианте осуществления способа настоящего изобретения полученный оксазолин содержит ацетилированный остаток первичного гидроксила.

Обычно превращение тетрагидрофуранамида в оксазолин может быть осуществлено с использованием избытка молярного эквивалентного количества каждого реагента комбинации оксофильного электрофильного реагента. Эту реакцию можно провести при температуре между -40°С и 70°С в апротонных растворителях, включая, но, не ограничиваясь только ими, этилацетат, изопропилацетат, дихлорметан, бензол и толуол, с использованием приблизительно от 1 до 20 мольных эквивалентов подходящей кислоты и приблизительно от 1 до 20 мольных эквивалентов подходящего ангидрида (относительно тетрагидрофуранамида) и с использованием ангидрида кислоты и кислоты в относительном мольном соотношении приблизительно от 1:5 до 5:1 (ангидрид:кислота). Предпочтительно превращение может быть осуществлено с использованием избытка мольного эквивалентного количества оксофильного электрофильного реагента, то есть, по меньшей мере, от 2 до 20 мольных эквивалентов оксофильного электрофильного реагента. Более предпочтительно реакция может быть проведена при использовании приблизительно от 2 до 20 мольных эквивалентов кислоты и приблизительно от 2 до 20 мольных эквивалентов подходящего ангидрида при отношении ангидрида к кислоте приблизительно от 1:1 до 5:1. Например, как показано в описании, превращение может быть осуществлено при использовании 7,5 эквивалентов сильной кислоты и 15 эквивалентов ангидрида (то есть, когда отношение ангидрида к кислоте составляет 2:1 (находится в интервале приблизительно от 1,5:1 до 3:1)).

Как описано в публикации PCT/JP96/02756 (WO97/11937), описание которой упомянуто здесь для сведения, полученный оксазолин D может быть использован при получении промежуточных соединений, полезных при синтезе нелфинавира, особенно соединений 20 и 19,

где заместитель R(4) представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, арильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, а заместитель R(5) представляет собой замещенную или незамещенную NH-алкильную, NН-арильную, O-алкильную или O-арильную группу, где каждый из алкильных и арильных остатков может быть незамещен или замещен заместителями, описанными выше.

Предпочтительно заместитель R(4) представляет собой

а заместитель R(5) представляет собой N-трет-бутил.

В другом варианте осуществления способа настоящего изобретения тетрагидрофуранамид В может быть непосредственно превращен в оксазолин Е. Амид может быть обработан способом, аналогичным способу, описанному выше. Например, тетрагидрофуранамид В может быть непосредственно обработан подходящим ангидридом кислоты в присутствии подходящей кислоты, такими как, например, уксусный ангидрид и серная кислота, с образованием сложного оксазолин-диэфира Е. Каждый гидроксильный остаток полученного оксазолина становится замещенным алкил- или арилкарбоксильным остатком (представленным как -COR(3), где R(3) имеет описанные выше значения) ангидрида, используемого в реакции. Соответственно, если в способе используют уксусный ангидрид, то оба гидроксильных остатка полученного оксазолина будут проацетилированы.

Каждый алкильный или арилкарбоксильный остаток сложного оксазолин-диэфира Е может быть удален (гидролизован до соответствующих гидроксильных остатков) с использованием обычных методик, например, путем обработки подходящим основанием в подходящем растворителе с образованием оксазолин-диола F. Основания, которые подходят для проведения такого гидролиза, хорошо известны в данной области техники и включают карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и др. Растворители, которые подходят для такого гидролиза, также хорошо известны в данной области и включают, но не ограничиваются только ими, низшие алканолы (метанол, этанол, изопропанол и др.). Примеры других обычных методик гидролиза сложных эфиров можно найти в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше).

Превращение оксазолин-диола F в нелфинавир через соединение 19 может быть осуществлено способом, аналогичным способу, который описан в публикации PCT/JP96/02757 (WO97/11938) для превращения бензилового эфира 2(R),3-дигидрокси-1-(R)-фенилсульфанилметилпропил)карбаминовой кислоты в нелфинавир-мезилат и его свободное основание. Описание публикации PCT/JP96/02757 (WO97/11938) упомянуто здесь для сведения. Например, селективная функционализация первичных и вторичных гидроксильных остатков оксазолин-диола F может быть осуществлена вначале путем селективной защиты первичного гидроксильного остатка с использованием подходящей гидроксилзащитной группы. Подходящие гидроксилзащитные группы и способы защиты и снятия защиты для защищенных гидроксильных заместителей известны специалистам в данной области техники, примеры можно найти в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше). Предпочтительно первичный гидроксильный остаток защищают в виде сложного эфира-пара-нитробензоата. Вторичный гидроксильный остаток может быть затем функционализирован путем превращения уходящей группы. Определение "уходящая группа", используемое в данном случае, относится к любой группе, которая уходит из молекулы по реакции замещения путем разрыва связи. Примерами уходящих групп являются, но не ограничиваются только ими, замещенные или незамещенные арилсульфонаты и алкилсульфонаты, полученные с использованием замещенного или незамещенного арил- или алкилсульфонилгалогенида. Предпочтительно гидроксильный остаток превращают в мезилат. Такой сульфонилированный защищенный оксазолин может быть затем превращен в соединение 20 путем добавления 3S,4аR,8аR-3-N-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолина (PHIQ), как описано в PCT/JP96/02757.

В предпочтительном варианте осуществления способа настоящего изобретения заместитель R(1) представляет собой

где заместитель R_p представляет собой подходящую защитную группу для фенольного гидроксила, примеры которой могут быть найдены в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше). В более предпочтительном варианте осуществления изобретения заместитель R(1) представляет собой

где ацетильный остаток, используемый для защиты фенольного гидроксильного остатка, способен вступить в реакцию в условиях гидролиза, используемых для превращения Е в F. Соответственно в этом варианте осуществления изобретения оксазолин F является триолом, где R(1) представляет собой

Селективная функционализация фенольного, первичного и вторичного гидроксильных остатков оксазолин-триола может быть осуществлена в первую очередь путем селективной защиты фенольного гидроксильного остатка с использованием подходящей гидроксилзащитной группы. Предпочтительно фенольный гидроксильный остаток защищают в виде сложного эфира-пара-нитробензоата. Первичный гидроксильный остаток может быть затем защищен с использованием той же или другой защитной группы. Если используются одинаковые защитные группы, то фенольный и первичный гидроксильные остатки могут быть защищены на одной стадии. Затем вторичный гидроксильный остаток может быть функционализирован путем превращения в мезилат. Такой сульфонилированный ди-защищенный оксазолин может быть затем превращен в соединение 20 путем добавления 3S,4aR,8aR-3-N-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолина (PHIQ) способом, аналогичным способу, описанному в публикации PCT/JP96/02757.

В настоящем изобретении также предлагается способ получения хирального тетрагидрофуранамида, где 4-гидроксильный остаток обладает стереохимией, противоположной стереохимии хирального тетрагидрофуранамида В, описанного выше. Такой способ включает превращение тетрагидрофуранамида В в конденсированный тетрагидрофуранил-оксазолин G обработкой замещенным или незамещенным сульфонилирующим агентом с использованием двух эквивалентов основания. Эта реакция может быть проведена при температуре между -78°С и 100°С в подходящих растворителях, включая, но без ограничения только ими, этилацетат, изопропилацетат, толуол, бензол, дихлорметан, тетрагидрофуран и др.

Указанный конденсированный гетероцикл G затем может быть превращен в хиральный тетрагидрофуранамид Н обработкой водными кислотами, в том числе, но без ограничения только ими, водной соляной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, фосфорной кислотой и др. Эта реакция может быть проведена при температуре между -40°С и 100°С в подходящих растворителях, в том числе, но без ограничения только ими, в воде, спиртовых растворителях и их смесях, где подходящими спиртовыми растворителями являются, но не ограничиваются только ими, низшие алканолы, такие как метанол, изопропанол, этанол и др.

Тетрагидрофуранамид Н может быть превращен в сложный оксазолин-диэфир J обработкой ангидридом кислоты и кислотой в соответствии с описанными выше способами. Гидролиз алкил- или арилкарбоксильного остатков оксазолин-диэфира J с образованием диола К также может быть осуществлено в соответствии с описанными выше способами.

Первичный гидроксильный остаток полученного оксазолин-диола К может быть функционализирован путем превращения до уходящей группы обработкой замещенным или незамещенным арил- или алкилсульфонилгалогенидом, как это описано выше. Предпочтительно первичный гидроксил превращают в тозилат или мезилат. Обработка такого функционализированного оксазолина нуклеофилом, 3S,4aR,8аR-3-N-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолином (PHIQ) в присутствии основания при обычных условиях дает соединение 19. Превращение соединения 19 в нелфинавир может быть осуществлено способом, аналогичным способу, описанному в публикации PCT/JP96/02757.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения тетрагидрофуранамид Н

может быть превращен в защищенный тетрагидрофуранамид

L, где R(10) может быть любой подходящей гидроксилзащитной группой.

Защищенный тетрагидрофуранамид L затем может быть превращен непосредственно в защищенный оксазолин М обработкой оксофильной кислотой Льюиса, оксофильной протонной кислотой или трифторметансульфоновым ангидридом, где заместитель R(10) представляет собой любую подходящую защитную группу для гидроксильного остатка, а заместитель R(11) представляет собой Н или замещенный алкилсульфонил.

Превращение защищенного оксазолина М в нелфинавир может быть осуществлено способом, аналогичным описанному выше способу.

В настоящем изобретении также предлагается способ получения хирального аминотетрагидрофурана А или его соли,

который включает обработку ахирального конденсированного

эпокситетрагидрофурана N

аминным реагентом с образованием соединений О или Р, или их смеси. Рассматриваемая реакция может быть проведена при температуре между -50°С и 100°С в подходящих растворителях, включая, но без ограничения только ими, спиртовые растворители, такие как метанол, изопропанол, этанол и т.д., или апротонные растворители, такие как изопропилацетат, этилацетат, тетрагидрофуран и др.

Аминный реагент, используемый в этом способе, может быть хиральным или ахиральным аминирующим реагентом. Если аминирующий реагент является хиральным (то есть R(6) является хиральным остатком), получаемая смесь аминотетрагидрофуранов является диастереомерной смесью, которая может быть обработана с использованием обычных методик с получением отдельных аминотетрагидрофурановых диастереоизомеров. После разделения изомеров хиральный остаток хирального аминирующего реагента может быть удален с получением каждого из разрешенных аминотетрагидрофурановых энантиомеров или их солей. Для целей такого разделения заместитель R(6) представляет собой подходящую азотзащитную группу, которая обладает хиральным центром, который является по существу энантиомерно чистым. Предпочтительно R(6) содержит, по меньшей мере, 97,5% одного изомера и более предпочтительно содержит, по меньшей мере, 99% одного изомера. Более того, R(6)-азотзащитная группа должна удаляться в условиях, при которых не происходит рацемизации хирального аминотетрагидрофурана 1. Предпочтительно R(6) является практически энантиомерно чистым замещенным или незамещенным алканоилом, ароилом, арилалкилкарбонилом, арилалкилом или гетероарилалкилом, где алкильный, арильный или гетероарильный остатки могут быть замещены любым из алкильных, арильных или гетероарильных остатков, описанных выше. Наиболее предпочтительно R(6) представляет собой

Если аминирующий реагент является ахиральным, например, представляет собой аммиак, образующаяся смесь аминотетрагидрофуранов представляет собой энантиомерную смесь, которая может быть обработана хиральным реагентом с помощью способа, обеспечивающего получение диастереомерной смеси аминотетрагидрофуранов, где хиральный реагент содержит дополнительный хиральный заместитель. Эта диастереомерная смесь может быть обработана с использованием обычных методик с получением отдельных аминотетрагидрофурановых диастереоизомеров. После разделения изомеров вспомогательный хиральный заместитель может быть отделен от каждого из отдельных аминотетрагидрофуранов с получением отдельных аминотетрагидрофурановых энантиомеров или их солей.

Примеры методик, которые могут быть использованы для разделения стереоизомеров, описаны в публикации Enantiomers, Racemates and Resolutions, J.Jacques, A.Collet, S.Wilen, Krieger Pub. Co., (1991) Malabar, FL, описание которой упомянуто здесь для сведения. Примерами таких методик разделения являются кристаллизация, хроматография и др. Предпочтительно хиральный аминотетрагидрофуран, полученный этим способом, является практически энантиомерно чистым, содержащим, по меньшей мере, 90% одного изомера, и предпочтительно содержащим, по меньшей мере, 95% одного изомера. Более предпочтительно хиральный аминотетрагидрофуран, полученный этим способом, содержит, по меньшей мере, 97,5% одного изомера, и наиболее предпочтительно содержит, по меньшей мере, 99% одного изомера.

Конкретно, в настоящем изобретении предлагается способ получения:

где заместитель R(1) представляет собой алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, которые определены выше. Предпочтительно заместитель R(1) представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный C₁-С₆ -алкил. Более предпочтительно заместитель R(1) представляет собой замещенный фенил или СF₃.

Наиболее предпочтительно заместитель R(1) представляет собой

Заместитель R(2) представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил. Предпочтительно заместитель R(2) представляет собой замещенный или незамещенный алкил или арил. Более предпочтительно заместитель R(2) представляет собой метил, фенил или толил. Наиболее предпочтительно R(2) представляет собой метил. Заместитель R(3) представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил. Предпочтительно заместитель R(3) представляет собой замещенный или незамещенный алкил или арил. Более предпочтительно заместитель R(3) представляет собой метил или фенил. Наиболее предпочтительно R(3) представляет собой метил.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего способа включает стадии:

(1) обработки аминотетрагидрофурана 1 или его соли,

способом, который эффективен для превращения аминотетрагидрофурана 1 или его соли в тетрагидрофуранамид 2,

(2) обработки тетрагидрофуранамида 2 способом, который эффективен для превращения тетрагидрофуранамида 2 в тетрагидрофуранамидсульфонат 3,

включающим ступенчатую обработку тетрагидрофуранамида 2, по меньшей мере, одним мольным эквивалентным количеством сульфонилирующего реагента с последующей обработкой основанием, где мольное эквивалентное количество основания, используемого при обработке, меньше чем мольное эквивалентное количество сульфонилирующего агента; и

(3) обработки тетрагидрофуранамидсульфоната 3 способом, который эффективен для превращения тетрагидрофуранамидсульфоната 3 в оксазолин 18.

Предпочтительно тетрагидрофуранамид 2 может быть обработан вначале замещенным или незамещенным алкил- или арилсульфонилхлоридом, после чего следует обработка менее чем эквивалентным мольным количеством (относительно количества сульфонилхлорида) основания при помощи способа, эффективного для превращения тетрагидрофуранамида 2 в тетрагидрофуранамидсульфонат 3, а тетрагидрофуранамидсульфонат 3 может быть обработан оксофильным электрофильным реагентом способом, который эффективен для превращения тетрагидрофуранамидсульфоната 3 в оксазолин 18.

В изобретении также предлагается способ получения соединения 19:

где заместитель R(4) представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, арильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, а заместитель R(5) представляет собой замещенную или незамещенную NH-алкильную, NH-арильную, O-алкильную или O-арильную группу, где каждый из алкильных или арильных остатков может быть замещен или незамещен заместителями, описанными выше. Наиболее предпочтительно заместитель R(4) представляет собой

а заместитель R(5) представляет собой N-третбутил. Упомянутый способ включает следующие стадии:

(1) обработки аминотетрагидрофурана 1 или его соли

способом, который эффективен для превращения аминотетрагидрофурана 1 или его соли в тетрагидрофуранамид 2,

(2) обработки тетрагидрофуранамида 2 способом, который эффективен для превращения тетрагидрофуранамида 2 в тетрагидрофуранамидсульфонат 3,

включающим ступенчатую обработку тетрагидрофуранамида 2, по меньшей мере, одним эквивалентным мольным количеством сульфонилирующего реагента, после чего следует обработка основанием, где эквивалентное мольное количество основания, используемого при обработке, меньше, чем эквивалентное мольное количество сульфонилирующего реагента, и

(3) обработки тетрагидрофуранамидсульфоната 3 способом, который эффективен для превращения тетрагидрофуранамидсульфоната 3 в оксазолин 18,

(4) обработки оксазолина 18 способом, который эффективен для превращения оксазолина 18 в соединение 20,

и

(5) обработки соединения 20 способом, который эффективен для превращения соединения 20 в соединение 19.

Предпочтительно тетрагидрофуранамид 2 может быть вначале обработан замещенным или незамещенным алкил- или арилсульфонилхлоридом, после чего следует обработка меньшим, чем эквивалентное мольное, количеством (относительно количества сульфонилхлорида) основания, при помощи способа, который эффективен для превращения тетрагидрофуранамида 2 в тетрагидрофуранамидсульфонат 3, а тетрагидрофуранамидсульфонат 3 может быть обработан оксофильным электрофильным реагентом при помощи способа, который эффективен для превращения тетрагидрофуранамидсульфоната 3 в оксазолин 18; оксазолин 18 может быть обработан 3S,4aR,8аR-3-N-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолином при помощи способа, который обеспечивает превращение оксазолина 18 в соединение 20, которое может быть превращено в соединение 19 в соответствии с методикой, описанной в публикации PCT/JP96/02756 (WO97/11937).

Другой способ настоящего изобретения составляет способ получения соединения 20:

который включает стадии:

(1) обработки аминотетрагидрофурана 1 или его соли,

способом, который эффективен для превращения аминотетрагидрофурана 1 или его соли в тетрагидрофуранамид 2,

(2) обработки тетрагидрофуранамида 2 способом, который эффективен для превращения тетрагидрофуранамида 2 в сложный оксазолинтриэфир 4,

(3) обработки сложного оксазолин-триэфира 4 способом, который эффективен для превращения сложного оксазолин-триэфира 4 в оксазолин-триол 5,

(4) обработки оксазолина 5 способом, который эффективен для превращения оксазолин-триола 5 в соединение 6 или соединение 7,

(5) обработки соединения 7 способом, который эффективен для превращения соединения 7 в соединение 8

(6) обработки соединения 8 способом, который эффективен для превращения соединения 8 в соединение 20;

где заместитель R(7) представляет собой любую подходящую защитную группу для гидроксильного остатка. Подходящие гидроксилзащитные группы и способы защиты и снятия защиты с гидроксильных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известно квалифицированным в данной области специалистам; примеры могут быть найдены в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше). Предпочтительно заместитель R(7) представляет собой триалкилсилил, диалкилмоноарилсилил, диарилмоноалкилсилил, замещенный или незамещенный ароил или алканоил. Предпочтительно заместитель R(7) представляет собой триметилсилил, третбутилдиметилсилил, бензоил, пара-нитробензоил, триизопропилсилил и т.д. Наиболее предпочтительно заместитель R(7) представляет собой пара-нитробензоильный (ПНЕ, PNB) остаток.

Предпочтительно тетрагидрофуранамид 2 может быть обработан оксофильным электрофильным реагентом при помощи способа, который эффективен для превращения тетрагидрофуранамида 2 в сложный оксазолин-триэфир 4. Сложный оксазолин-триэфир 4 может быть гидролизован до оксазолин-триола 5. Фенольный гидроксильный остаток оксазолин-триола 5 может быть защищен подходящей гидроксилзащитной группой, способом, который эффективен при превращении оксазолин-триола 5 в защищенный оксазолин 6. Альтернативно как фенольный, так и первичный гидроксильный остатки оксазолин-триола 5 могут быть защищены подходящей гидроксилзащитной группой, способом, который эффективен при превращении оксазолин-триола 5 в ди-защищенный оксазолин 7. Ди-защищенный оксазолин 7 может быть обработан замещенным или незамещенным алкил- или арилсульфонилирующим реагентом при помощи способа, который эффективен при превращении оксазолина 7 в сульфонилированный ди-защищенный оксазолин 8. Сульфонилированный ди-защищенный оксазолин 8 может быть обработан 3S,4aR,8аR-3-N-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолином при помощи способа, который эффективно превращает оксазолин 8 в соединение 20.

Еще один способ в соответствии с настоящим изобретением включает способ получения соединения 19:

Этот способ включает стадии:

(1) превращения аминотетрагидрофурана 1

или его соли в тетрагидрофуранамид 2

(2) превращения тетрагидрофуранамида 2 в сложный оксазолин-триэфир 4

(3) превращения сложного оксазолин-триэфира 4 в оксазолин-триол 5,

(4) превращения оксазолин-триола 5 в ди-защищенный оксазолин 7;

где ди-защищенный оксазолин 7 может быть превращен в нелфинавир через соединение 19 с использованием способа, описанного в публикации PCT/JP96/02757.

Например, ди-защищенный оксазолин 7 может быть превращен в соединение 19 способом, включающим стадии:

(1) превращения ди-защищенного оксазолина 7 в сульфонилированный ди-защищенный оксазолин 8:

(2) превращения сульфонилированного ди-защищенного оксазолина 8 в соединение 20:

и

(3) превращения соединения 20 в соединение 19. Предпочтительно тетрагидрофуранамид 2 может быть обработан оксофильным электрофильным реагентом при помощи способа, который эффективен при превращении тетрагидрофуранамида 2 в сложный оксазолин-триэфир 4. Сложный оксазолин-триэфир 4 может быть гидролизован до оксазолин-триола 5. Фенольный и первичный гидроксильные остатки оксазолин-триола 5 могут быть защищены подходящей гидроксилзащитной группой при помощи способа, который эффективен при превращении оксазолин-триола 5 в ди-защищенный оксазолин 7. Ди-защищенный оксазолин 7 может быть обработан замещенным или незамещенным алкил- или арилсульфонилирующим агентом при помощи способа, который эффективен при превращении оксазолина 7 в сульфонилированный ди-защищенный оксазолин 8. Сульфонилированный ди-защищенный оксазолин 8 может быть обработан 3S,4aR,8aR-3-N-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолином при помощи способа, который обеспечивает превращение оксазолина 8 в соединение 20.

Еще один способ в соответствии с настоящим изобретением относится к способу получения соединения 19:

где способ включает стадии:

(1) превращения аминотетрагидрофурана 1 или его соли в тетрагидрофуранамид 2,

(2) превращения тетрагидрофуранамида 2 в конденсированный тетрагидрофуранилоксазолин 9,

(3) превращения конденсированного тетрагидрофуранилоксазолина 9 в тетрагидрофуранамид 10,

(4) превращения тетрагидрофуранамида 10 в сложный оксазолин-триэфир 11,

(5) превращения сложного оксазолин-триэфира 11 в оксазолин-триол 12,

(6) превращения оксазолин-триола 12 в функционализированный оксазолин 13,

где заместитель R(8) вместе с атомом кислорода, к которому от присоединен, образует подходящую уходящую группу, а заместитель R(9) представляет собой Н или R(8),

(7) превращения функционализированного оксазолина 13 в соединение 20

(8) превращения соединения 20 в соединение 19

Предпочтительно тетрагидрофуранамид 2 может быть обработан замещенным или незамещенным алкил- или арилсульфонилирующим реагентом при помощи способа, который эффективен при превращении тетрагидрофуранамида 2 в конденсированный тетрагидрофуранилоксазолин 9. Конденсированный тетрагидрофуранилоксазолин 9 может быть гидролизован до тетрагидрофуранамида 10. Тетрагидрофуранамид 10 может быть обработан оксофильным электрофильным реагентом при помощи способа, который эффективен при превращении тетрагидрофуранамида 10 в сложный оксазолин-триэфир 11. Сложный оксазолин-триэфир 11 может быть гидролизован до оксазолин-триола 12. Оксазолин-триол 12 может быть функционализирован обработкой замещенным или незамещенным алкил- или арилсульфонилирующим реагентом способом, который эффективен при превращении оксазолина 12 в функционализированный сульфонилированный оксазолин 13. Оксазолин 13 может быть обработан 3S,4aR,8aR-3-N-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолином при помощи способа, который эффективно превращает оксазолин в соединение 20.

Другой способ настоящего изобретения составляет способ получения соединения 20:

который включает стадии:

(1) обработки аминотетрагидрофурана 1 или его соли

способом, который эффективен при превращении аминотетрагидрофурана 1 или его соли в тетрагидрофурангидроксиамид 10

(2) обработки тетрагидрофурангидроксиамида 10 способом, который эффективен при защите гидроксильного остатка тетрагидрофуранамида 10 с образованием защищенного тетрагидрофуранамида 21

(3) обработки защищенного тетрагидрофуранамида 21 способом, который эффективен при превращении тетрагидрофуранамида 21 в защищенный оксазолин 22,

(4) обработки защищенного оксазолина 22 способом, который эффективен при превращении оксазолина 22 в соединение 20;

где заместитель R(10) представляет собой любую подходящую защитную группу для гидроксильного остатка, а заместитель R(11) представляет собой Н или замещенный алкилсульфонил.

Подходящие R(10)-гидроксилзащитные группы и способы защиты и снятия защиты с гидроксильных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны квалифицированным в данной области специалистам; примеры могут быть найдены в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше).

Предпочтительно гидроксильный остаток тетрагидрофуранамида 10 может быть защищен подходящей гидроксилзащитной группой при помощи способа, который эффективен для превращения тетрагидрофуранамида 10 в защищенный тетрагидрофуранамид 21, где заместитель R(10) представляет собой любую подходящую защитную группу. Защищенный тетрагидрофуранамид 21 может быть обработан оксофильным электрофильным реагентом способом, который эффективен для превращения защищенного тетрагидрофуранамида 21 в защищенный оксазолин 22. Предпочтительно тетрагидрофуранамид 21 обрабатывают оксофильной кислотой Льюиса, оксофильной протонной кислотой или трифторметансульфоновым ангидридом.

Еще один способ настоящего изобретения относится к способу получения хирального аминотетрагидрофурана 1 или его соли практически в диастереомерно чистой форме.

Способ включает стадии:

(1) превращения конденсированного эпокси-тетрагидрофурана 14

в стереоизомерную смесь аминотетрагидрофуранов,

(2) обработки стереоизомерной смеси аминотетрагидрофуранов способом, эффективным для разделения стереоизомеров амино-тетрагидрофурана, и

(3) выделения разрешенных стереоизомеров аминотетрагидрофурана 1 и 1, или их солей:

Эпокси-тетрагидрофуран 14 может быть обработан аминирующим реагентом с образованием стереоизомерной смеси аминотетрагидрофуранов 1 и 1’.

Как показано в описании, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в виде солей. Соли могут быть фармацевтически приемлемыми солями. Определение "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот и оснований и/или которые не являются нежелательными с точки зрения биологии или по другой причине.

Примерами фармацевтически приемлемых солей являются, но не ограничиваются только ими, сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, соли капроновой кислоты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутан-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, нитробензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, фенилсульфонаты, толуолсульфонаты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, гидроксибутираты, гликоляты, тартраты и соли миндальной кислоты. Хотя может быть получена любая фармацевтически приемлемая соль соединений, описанных выше, предпочтительными являются п-толуолсульфонаты.

Если соединение заявляемого способа настоящего изобретения является основанием, то желаемую соль можно получить любым подходящим способом, известным в данной области, включая обработку свободного основания кислотой. Такая обработка дает соль в виде протонированного основания вместе с противоионом, который может представлять собой, но без ограничения ими, неорганические ионы, такие как галогены, псевдогалогены, сульфаты, гидросульфаты, нитраты, гидроксиды, фосфаты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты, перхлораты и родственные комплексные неорганические анионы, и органические ионы, такие как карбоксилаты, сульфонаты, бикарбонаты и карбонаты. Примерами кислот, которые могут быть использованы в способе настоящего изобретения, являются неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и др., и органические кислоты, такие как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловые кислоты, такие как глюкуроновая кислота и галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислоты, такие как лимонная кислота и винная кислота, аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, ароматические кислоты, такие как бензойная кислота и коричная кислота, сульфоновые кислоты, такие как п-толуолсульфокислота, фенилсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота, и другие.

Если соединение заявляемого способа настоящего изобретения является кислотой, то желаемая соль может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный) или гидроксид щелочного или щелочноземельного металла и др. Примерами подходящих солей являются органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов, циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Настоящее изобретение также предлагает новый и эффективный способ получения промежуточных соединений, которые особенно полезны при получении нелфинавир-мезилата и свободного основания нелфинавира. Особенно полезными промежуточными соединениями являются соединения 19’ и 20’. Как показано ниже, эти соединения могут быть получены из хиральных тетрагидрофурановых соединений 1’ или 2’.

Соединение 18’ может быть получено с помощью реакционной последовательности, приведенной ниже на схеме I. В этом варианте осуществления настоящего изобретения хиральный аминотетрагидрофуран 1’обрабатывают 3-ацетокси-2-метилбензоилхлоридом (АМВС) в условиях, которые обеспечивают образование амида (12-ацетокси-3-метилбензамида 2’) или его соли. Полученный амид, тетрагидрофуранамид 2’, может быть обработан метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, в условиях, которые обеспечивают дериватизацию вторичного спирта тетрагидрофуранамида 2’, давая промежуточный мезилат тетрагидрофуранамидсульфоната 3’, который нет необходимости выделять. Например, эту реакцию можно провести путем обработки вначале тетрагидрофурана 2’, по меньшей мере, одним мольным эквивалентом метансульфонилхлорида, после чего добавляют менее чем мольное эквивалентное количество (относительно количества метансульфонилхлорида) триэтиламина. Тетрагидрофуранамидсульфонат 3’ может быть затем обработан ангидридом, таким как, например, уксусный ангидрид, и сильной кислотой, такой как, например, серная кислота, в условиях, которые эффективны для получения соединения 18’. Например, тетрагидрофуранамидсульфонат 3’ может быть обработан 15 мольными эквивалентами уксусного ангидрида и 7,5 мольными эквивалентами сильной кислоты, такой как, например, серная кислота, с получением соединения 18’. Другими сильными кислотами, которые полезны на этой стадии обработки, являются трифторметансульфоновая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и другие кислоты.

Схема I

Квалифицированный в данной области специалист с помощью обычных экспериментов может определить реакционные условия (растворитель, время реакции, температуру и др.), которые эффективно приводят к образованию всех описанных здесь соединений. Например, описанные выше реакции для превращения аминотетрагидрофурана 1’ в соединение 19’ с использованием чувствительного к влаге хлорангидрида кислоты АМВС и сульфонилхлорида, а именно мезилхлорида, было бы предпочтительно проводить в апротонном растворителе (то есть в растворителе, который не является водой или спиртом). Предпочтительно апротонный растворитель представляет собой такой апротонный растворитель, как этилацетат, изопропилацетат, толуол, бензол и т.д.

Получение соединения 20’, как это показано с помощью реакционной последовательности на схеме II, может быть осуществлено из аминотетрагидрофурана 1’ или его фармацевтически приемлемой соли. Как и в приведенной выше реакционной последовательности, первая стадия этой последовательности включает образование амидного промежуточного соединения - тетрагидрофуранамида 2’. Указанное амидное промежуточное соединение может быть непосредственно обработано ангидридом, таким как, например, уксусный ангидрид, и сильной кислотой, такой как, например, серная кислота, с образованием сложного оксазолин-триэфира 4’. Каждый из ацетокси-остатков сложного оксазолин-триэфира 4’ может быть удален (гидролизован до соответствующих гидроксильных остатков) обработкой подходящим основанием в подходящем растворителе с образованием оксазолин-триола 5’. Основания, которые приемлемы для осуществления такого гидролира, известны в данной области техники и включают карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д. Растворители, которые подходят для проведения этого гидролиза, также известны в данной области техники и включают низшие спирты (метанол, этанол, изопропанол и др.).

Предпочтительно фенольный, первичный и вторичный гидроксильные остатки оксазолин-триола 5’ могут быть селективно защищены, как это показано ниже. Например, фенольный гидроксильный остаток может быть защищен в виде п-нитробензоата - соединения 6’, с использованием п-нитробензоилхлорида. Первичный гидроксильный остаток соединения 6’ может быть затем селективно защищен с использованием той же или другой защитной группы. Альтернативно как фенольный, так и первичный гидроксильные остатки оксазолин-триола 5’ могут быть защищены с использованием п-нитробензоилхлорида с образованием ди-п-нитробензоата - соединения 7’. Этот способ может быть проведен в одну стадию с использованием двух эквивалентов п-нитробензоилхлорида или ступенчато, как это описано выше.

Схема II

Как показано на схеме III, обработка соединения 7’ метансульфонилхлоридом (хотя могут быть использованы и другие замещенные или незамещенные алкил- или арилсульфонилхлориды) в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, дает соединение 8’, которое может быть превращено в соединение 20’ путем добавления 3S,4aR,8aR-3-N-тpeт-бутилкарбоксамидодекагидроизохинолина (PHIQ) в присутствии карбоната калия и метанола. Дополнительная обработка тиофенолом дает нелфинавир. Обработка соединения 7’ сульфонилхлоридом и основанием может быть проведена при обычных условиях.

Схема III

Альтернативная реакционная последовательность получения соединения 19’, начиная с образования тетрагидрофуранамида 2’ из аминотетрагидрофурана 1’, включает образование конденсированного тетрагидрофуранилоксазолина 9’, как показано ниже на схеме IV. Обработка тетрагидрофуранамида 2’ метансульфонилхлоридом (хотя может быть использован и другой замещенный или незамещенный алкил- или арилсульфонилхлорид) в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, дает новый конденсированный тетрагидрофуранилоксазолин 9’. Обработка кислотой такого оксазолина дает тетрагидрофуранамид 10’, где стереохимия 4-гидроксильного остатка противоположна стереохимии гидроксильного остатка исходного тетрагидрофурана 2’. Обработка тетрагидрофуранамида 10’ уксусным ангидридом в присутствии сильной кислоты, такой как серная или азотная кислота дает соединение 11’, триацетат. Гидролиз такого триацетата дает триол 12’.

Схема IV

Как показано на схеме V, обработка триола 12’ п-толуолсульфонилхлоридом или другим замещенным или незамещенным алкил- или арилсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, дает первичный тозилат - соединение 13’. Обработка такого тозилата нуклеофилом, 3S,4aR,8аR-3-N-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолином (PHIQ), в присутствии основания при обычных условиях дает соединение 19’. Превращение соединения 19’ в нелфинавир может быть осуществлено при обычных условиях, например, обработкой тиофенолом.

Схема V

Другой вариант осуществления настоящего изобретения, представленный на схеме VI, обеспечивает получение аминоспирта 1 из конденсированного эпокси-тетрагидрофурана 14. Обработка 1 (S)-(-метилбензиламином или другим хиральным амином, содержащим, по меньшей мере, 97,5% одного энантиомера, приводит к раскрытию эпоксида с получением смеси диастереомерных соединений 15’ и 16’. Эта реакция может быть проведена с использованием соответствующего растворителя, такого как смесь изопропиламина и воды. Кристаллизация диастереомеров селективно приводит к соединению 15’. Снятие защиты с бензильного остатка соединения 15’ может быть проведено с использованием обычных методик, например, путем гидрирования с разложением (водород в присутствии 5%-ного палладия на угле). Аминоспирт 1 является гигроскопичным, и его предпочтительно выделяют в виде соли, например в виде соли п-толуолсульфоновой кислоты 17.

Схема VI

Альтернативно, хиральный аминотетрагидрофуран 1 может быть получен из конденсированного эпокси-тетрагидрофурана 14 с использованием водного аммиака, ахирального реагента, с получением смеси рацемических соединений 1 и 1’, которые могут быть разделены с использованием обычных методик разделения, как это показано на схеме VII. Например, рацемическое аминосоединение может быть обработано хиральной кислотой с образованием смеси диастереоизомерных солей, которые могут быть затем разделены кристаллизацией или хроматографией. Нейтрализация и экстракция обеспечивают диастереоизомерно чистый аминотетрагидрофуран 1 и выделение хиральной кислоты.

Схема VII

Хиральные кислоты, которые могут быть использованы для разделения рацемического аминотетрагидрофурана 1, включают L-винную кислоту, (1R)-(-)-10-камфорсульфоновую кислоту, L-2-пирролидон-5-карбоновую кислоту, (-)-ди-O,O’-бензоил-L-винную кислоту, (-)-моно-(1R)-метилфталат, S(+)-миндальную кислоту, L-аспарагиновую кислоту, моно(диметиламид) (-)-ди-O,O’-бензоил-L-винной кислоты, (-)-2,3:4,6-ди-O-изопропилиден-2-кето-L-гулоновую кислоту, L(-)-яблочную кислоту и D(-)-хинную кислоту.

Следует понимать, что соединения, описанные здесь, могут существовать в различных формах, таких как стабильные и метастабильные кристаллические формы и изотропные и аморфные формы, которые все подпадают под объем настоящего изобретения.

Как используется в данном случае, сокращение "PHIQ" относится к 3S,4aR,8аR-3-N-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолину, "АМВС" относится к 3-ацетокси-2-метил-бензоилхлориду, "МТВЕ" относится к растворителю метилтретбутиловому эфиру, "MIBK" относится к растворителю метилизобутилкетону, a "PNB" относится к п-нитробензоильному остатку.

Пример 1

Синтез соли (3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ола и толуол-4-сульфоновой кислоты, 17

(S)--Метилбензиламин (304 г, 2,51 моль) и 3,4-эпокси-тетрагидрофуран 14 (200 г, 2,32 моль) растворяют в 2-пропаноле (1 л) и воде (1 л). Раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч. При пониженном давлении удаляют 2-пропанол (около 1 л) и добавляют воду (1 л). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и фильтруют. Белое твердое вещество промывают водой (500 мл), затем сушат в вакуумной печи при комнатной температуре до постоянной массы, получают сырое соединение 15’ (170,1 г). Сырой продукт перекристаллизовывают, растворяя твердые вещества в 2-пропаноле (354 мл) и гептане (1 л) при 60°С. При 55°С в раствор вносят затравку чистого соединения 15’ и оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение 18 ч. Твердые вещества отфильтровывают, промывают гептаном (200 мл) и сушат в вакуумной печи при комнатной температуре до постоянной массы, получают чистое соединение 15’ (123,2 г, 26%).

В колбу Парра объемом 2 л загужают чистое соединение 15’ (120,7 г), 2-пропанол (840 мл) и 5%-ный палладий на угле (12 г). Колбу встряхивают при давлении водорода 26 фунтоз/кв.дм в течение 44 ч. Дополнительно добавляют 5%-ный палладий на угле (6 г) и смесь встряхивают при давлении водорода 26 фунтов/кв.дм в течение 20 ч. Смесь фильтруют через целит, который промывают 2-пропанолом (200 мл). Фильтрование через целит и промывку повторяют.

К раствору добавляют пара-толуолсульфокислоту (110,8 г) и раствор концентрируют при пониженном давлении до объема 1 л. Добавляют метилтретбутиловый эфир (МТВЕ, 1,5 л) и полученные твердые вещества отфильтровывают, промывают МТВЕ (250 мл) и сушат в вакуумной печи при 40°С до постоянной массы, получая чистое соединение 17 (138 г, 86%).

Пример 2

Синтез 3-(4Р-гидрокситетрагидрофуран-33-илкарбамоил)-

2-метилфенилового эфира уксусной кислоты, 2’

В этилацетате (188 мл) при комнатой температуре суспендируют аминную соль 17 (25,0 г, 90,9 ммоль) и АМВС, 3-ацетокси-2-метилбензоилхлорид, 20,4 г, 95,9 ммоль). При охлаждении на водяной бане добавляют триэтиламин (25,9 мл, 186,1 ммоль) со скоростью, достаточной для поддержания температуры ниже 25°С. Суспензию перемешивают при комнатной температуре 1 ч 45 мин, получая 90,8 ммоль тетрагидрофуранамида 2’.

Пример 3

Синтез (2R)-1-ацетокси-2-((4S)-2-(3-ацетокси-2-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил)-2-метансульфонилоксиэтана, 18’

Смесь продуктов реакции примера 2 (содержащую 90,8 ммоль тетрагидрофуранамида 2’) охлаждают в бане лед/ацетон и в одну порцию добавляют метансульфонилхлорид (17,6 мл, 227 ммоль). По каплям добавляют триэтиламин (19 мл, 136,2 мл) со скоростью, достаточной для поддержания внутренней температуры ниже 10°С. Добавляют уксусный ангидрид (129 мл, 1362 ммоль) одной порцией и охлаждающую баню убирают. В три порции через 15-ти минутные интервалы добавляют серную кислоту (98%, 38 мл, 681 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Готовят суспензию бикарбоната натрия (305 г, 3632 ммоль, 40 экв.) в 1 л воды. Ее покрывают этилацетатом (250 мл). Указанную выше реакционную смесь добавляют по каплям к суспензии бикарбоната натрия в течение 2 ч. Слои разделяют и водный слой промывают этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным бикарбонатом натрия (200 мл) и рассолом (200 мл). Органический слой сушат (МgSO₄), фильтруют и упаривают, получая 90,8 ммоль соединения 18’ в виде масла.

Пример 4

Синтез третбутиламида (3S,4aS,8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-гидрокси-2-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил]-2-гидроксиэтил}декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты, 20

Сырой продукт примера 3, т.е. (2R)-1-ацетокси-2-((4S)-2-(3-ацетокси-2-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил)-2-метансульфонилоксиэтан 18’ (1,98 кг, 3,30 ммоль), суспендируют в смешанном растворителе, состоящем из метанола (6,50 л) и воды (6,50 л), и последовательно добавляют третбутиламид (3S,4aS,8аS)-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (642 г, 2,62 моль) и карбонат калия (1,36 кг, 9,81 моль), затем перемешивают при 50°С в течение 5,5 ч. Для охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют воду (6,50 л) и полученные кристаллы отфильтровывают. Полученные сырые кристаллы вновь суспендируют в воде (6,50 л), перемешивают, промывают и отфильтровывают. Полученные кристаллы повторно суспендируют в метилизобутилкетоне (10,0 л) и суспензию подвергают азеотропной дегидратации. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и кристаллы отфильтровывают, получают 902 г (1,07 моль) названного соединения в виде бесцветных кристаллов.

Другими основаниями, которые подходят для использования в этой реакции, являются карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и им подобные. Эту реакцию можно проводить при температуре от -78°С до 100°С в подходящем растворителе или подходящей смеси растворителей, включая, но, не ограничиваясь ими, спиртовые растворители (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол и им подобные), воду, этилацетат, изопропилацетат и другие. Предпочтительно реакцию проводят так, как описано выше.

Пример 5

Синтез третбутиламида (3S,4aS,8аS)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилтиобутилдекагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты

Третбутиламид (3S,4aS,8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-гидрокси-2-метилфенил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил]-2-гидроксиэтил}- декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (701 г, 1,53 моль), полученный в примере 4, суспендируют в метилизобутилкетоне (7,00 л) и добавляют тиофенол (314 мл, 3,06 моль) и гидрокарбонат калия (76,6 г, 0,765 моль). Смесь нагревают до кипения в течение 12 ч в атмосфере азота. После завершения реакции добавляют толуол (7,00 л), отфильтровывают выпавшие в осадок кристаллы и промывают толуолом. Сырые кристаллы промывают смешанным растворителем из ацетона и воды (1:1) при нагревании, получая 695 г (1,22 моль) названного соединения (выход 80%) в виде бесцветных кристаллов.

Несмотря на то, что изобретение описано с помощью различных предпочтительных вариантов с использованием конкретных примеров, специалисту в данной области при проведении обычных экспериментов будет понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации без отклонения от сути и объема настоящего изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения.