активаторы глюкокиназы

Классы МПК:	C07D277/46 карбоновыми кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами C07D213/75 амино- или иминогруппы, ацилированные карбоновой или угольной кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами, например карбаматы C07D237/20 атомы азота C07D239/42 один атом азота C07D261/14 атомы азота C07D285/12 1,3,4-тиадиазолы; гидрированные 1,3,4-тиадиазолы C07C275/50 Y - водород или ациклический атом углерода A61K31/426 1,3-тиазолы A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
Автор(ы):	БИЗЗАРО Томас Фред (US), КОРБЕТТ Уэнди Леа (US), ФОСЕЛЛА Антонио (US), ГРИППО Джозеф Франсис (US), ХАЙНЕС Нэнси-Эллен (US), ХОЛЛАНД Джордж Уилльям (US), КЕСТЕР Роберт Франсис (US), МАХАНИ Пайдж Э. (US), САРАБУ Рамакант (US)
Патентообладатель(и):	Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
Приоритеты:	подача заявки: 2000-03-20 публикация патента: 20.12.2004

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям, представляющим собой амид формулы I:

активаторы глюкокиназы, патент № 2242469

в которой * обозначает асимметричный углеродный атом; R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиамино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил; R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов; R⁴ обозначает (O)NHR⁴⁰ или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с приведенной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(СН₂)_n-OR⁶ , -(CH₂)_n-C(O)OR⁷, -(CH₂)_n-C(O)NHR⁶, -C(O)-C(O)OR⁸ и -(CH₂)_n-NHR⁶ или его фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения являются активаторами глюкокиназы, которые усиливают секрецию инсулина при лечении диабетов типа II. 4 с. 28 з. п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Соединение, представляющее собой амид формулы I

активаторы глюкокиназы, патент № 2242469

в которой * обозначает асимметричный углеродный атом;

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиамино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил;

R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов;

R⁴ обозначает -C(O)NHR⁴⁰ или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с приведенной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(СН₂)_n-OR⁶ , -(CH₂)_n-C(O)OR⁷, -(CH₂)_n-C(O)NHR⁶, -C(O)-C(O)OR⁸ и -(CH₂)_n-NHR⁶;

R⁴⁰ обозначает водородный атом, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, гидрокси(низш.)алкил, гало(низш.)алкил, -(СН₂)_n-С(O)ОR⁵ или -С(O)-(СН₂)_n -C(O)OR⁶;

R⁵ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил;

R⁶ , R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают водородный атом или (низш.)алкил; и

n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода, галогена, амино, гидроксиамино-, циано-, нитрогруппу, (низш.)алкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор-(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил или сульфонамидогруппу; R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов; R⁴ обозначает незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с приведенной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода или азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(СН₂)_n-OR⁶ , -(CH₂)_n-C(O)OR⁷, -(CH₂)_n-C(O)NHR⁶, -C(O)-C(O)OR⁸ и -(CH₂)_n-NHR⁶; n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4; R⁵ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил; а R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают водородный атом или (низш.)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, у которого R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода, галогена, амино, нитрогруппу, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил, R⁴ обозначает незамещенное или монозамещенное пятичленное гетероароматическое кольцо, связанное посредством кольцевого атома углерода с упомянутой аминогруппой, где это пятичленное гетероароматическое кольцо содержит первый гетероатом, соединенный с соседним углеродным атомом кольца, а второй гетероатом связан с соседним углеродным атомом кольца или первым гетероатомом, при том, что первый гетероатом является азотом, а второй гетероатом является серой, кислородом или азотом; или незамещенное или монозамещенное шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное посредством кольцевого углерода с указанной аминогруппой, где шестичленное гетероароматическое кольцо содержит один азотный гетероатом, связанный с соседним кольцевым углеродным атомом или двумя азотными гетероатомами, причем один или два из которых связаны с соседними кольцевыми углеродными атомами, причем указанное замещенное гетероароматическое кольцо монозамещено у углеродного атома кольца, не смежного с указанным соседним углеродным атомом, заместителем, выбранным из группы, включающей низший алкил, гало, нитро, -(CH₂ )_n-OR⁶, -(СН₂)_n-С(О)-OR ⁷ или -C(O)-C(O)-OR⁸; n=0, 1, 2, 3 или 4; и R⁶, R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород или низший алкил; или их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по п.3, у которого R⁴ обозначает незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, включающей тиазолил, пиридинил, имидазолил, изоксазолил, пиридазинил и пиримидинил.

5. Соединение по п.2, у которого R⁴ обозначает незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, включающей оксазолил и тиадиазолил.

6. Соединение по п.3, у которого R⁴ обозначает незамещенный тиазолил, незамещенный пиридинил или пиридинил, замещенный галогеном, низшим алкилом, гидрокси(низш.)алкилом, или -C(O)OR⁵, где R⁵ означает низший алкил.

7. Соединение по п.1, где R¹ и R² независимо друг от друга обозначают водород, гало, амино, нитро, циано, сульфонамидогруппу, низший алкил, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил; R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.) алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов; R⁴ обозначает -C(O)NHR ⁴⁰; R⁴⁰ обозначает водород, низший алкил, низший алкенил, гидрокси (низш.) алкил, гало (низш.) алкил, -(СН ₂)_n-С(O)ОR⁵ или -С(O)-(СН₂)_n-C(O)OR⁶; R⁵ и R⁶ обозначают водород или низший алкил, а n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, в котором R¹ и R² независимо друг от друга обозначают водород, гало, амино, нитро, низший алкил, перфтор (низш.) алкил, (низш.)алкилтио, перфтор (низш. )алкилтио, (низш.)алкилсульфонил или перфтор (низш.) алкилсульфонил; R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов; R⁴⁰ обозначает водород, низший алкил или -(СН₂)_n-С(O)OR⁷ ; n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4; R⁷ обозначает водород или низший алкил; или их фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по любому из пп.1 и 8, у которого R⁴⁰ обозначает низший алкил.

10. Соединение по любому из пп.1 и 7, у которого R⁴⁰ обозначает низший алкенил.

11. Соединение по любому из пп.1-9, у которого R¹ обозначает водород, гало или нитро.

12. Соединение по любому из пп.1-10, у которого R¹ обозначает цианогруппу.

13. Соединение по любому из пп.1-11, у которого R¹ обозначает водород или гало.

14. Соединение по любому из пп.1-13, у которого R² обозначает водород, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или гало.

15. Соединение по любому из пп.1-13, у которого R² обозначает –OR⁵, где R⁵ обозначает перфтор(низш.)алкил.

16. Соединение по любому из пп.1-14, у которого R² обозначает атом галогена или (низш.)алкилсульфонил.

17. Соединение по любому из пп.1-16, у которого амид по обозначенному асимметричному углеродному атому имеет R-конфигурацию.

18. Соединение по любому из пп.1-17, у которого R³ обозначает циклопентил или циклогексил.

19. Соединение по любому из пп.1-17, у которого R³ обозначает циклогептил.

20. Соединение по любому из пп.1-18, у которого R³ обозначает циклопентил.

21. Соединение по п.3, в котором R¹ и R² независимо друг от друга обозначают водород или (низш.)алкилсульфонил, а R⁴ обозначает тиазолил.

22. 3-Циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид.

23. (2R)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид.

24. Соединение по любому из пп.2-6 и 11-20, выбранное из группы, включающей

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(3-трифторметилфенил)пропионамид,

2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(3-амино-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3-гидроксиамино-4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-сульфамоилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-[4-(пропан-1-сульфонил)фенил]-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-пропионамид,

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(3-трифторметилсульфанилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметоксифенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3-гидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-диметоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дигидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-гидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

метиловый эфир 4-[2-циклопентил-1-(тиазол-2-илкарбамоил)этил]бензойной кислоты,

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

метиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты,

метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}-оксоуксусной кислоты,

этиловый эфир {2-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил}-оксоуксусной кислоты,

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-N-пиридин-2-ил-пропионамид,

3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметилфенил)-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(3-трифторметилфенил)-2пропионамид,

2-(4-аминофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(3,4-бис-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]-никотиновой кислоты,

метиловый эфир 6-[2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропиониламино]-никотиновой кислоты,

6-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]никотиновая кислота,

6-[2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропиониламино]никотиновая кислота,

6-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропиониламино]-никотиновая кислота,

3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропионамид,

N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонил-фенил)пропионамид,

N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфон-илфенил) пропионамид,

N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил-3-нитрофенил) пропионамид,

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентилпропионамид,

N-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамид,

2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропионамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-N-(5-метилпиридин-2-ил)пропионамид,

6-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]-N-метилни-котинамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-илпропионамид,

2-[4-метансульфонилфенил]-3-циклогексил-N-тиазол-2-илпропионамид, и

2-[4-метансульфонилфенил]-3-циклогептил-N-тиазол-2-илпропионамид.

25. Соединение по любому из пп.2-6 и 11-20, выбранное из группы, включающей

2-(3-хлорфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-бромфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-(4-трифторметилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-аминофенил)-3-циклoпeнтил-N-тиaзoл-2-илпpoпиoнaмид,

2-(3-аминофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-[3-хлор-4-метансульфонилфенил]-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]пропионамид,

2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)-пропионамид,

3-циклопентил-N-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-2-(4-метансульфонилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-метансульфонилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(4-метилтиазол-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)пропионамид,

этиловый эфир {2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]-тиазол-4-ил}уксусной кислоты,

метиловый эфир {2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]-тиазол-4-ил}уксусной кислоты,

метиловый эфир 2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]-тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир {2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]-тиазол-4-ил} уксусной кислоты,

метиловый эфир 2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]-тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты,

метиловый эфир {2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]-тиазол-4-ил}уксусной кислоты,

{2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}-уксусная кислота,

этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]-тиазол-4-ил}уксусной кислоты,

2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-карбоновую кислоту,

2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновую кислоту,

метиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты,

метиловый эфир (2R)-2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]-тиазол-5-карбоновой кислоты,

этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]-тиазол-4-ил}уксусной кислоты,

метиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]-тиазол-4-ил}уксусной кислоты,

метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]-тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]-тиазол-4-карбоновой кислоты,

метиловый эфир {2-[2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропиониламино] -тиазол-4-ил} уксусной кислоты,

метиловый эфир 2-[2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропиониламино]-тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты,

метиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}-4-уксусной кислоты,

этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}-оксоуксусной кислоты,

этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-ил}-оксоуксусной кислоты,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-нитротиазол-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(3-хлорфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)-пропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-пиридин-2-ил-пропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)-пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-карбоксиметилпиридин)-2-илпропионамид,

метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]никотиновой кислоты,

6-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]никотиновую кислоту,

метиловый эфир 6-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]-никотиновой кислоты,

метиловый эфир 6-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]-никотиновой кислоты,

метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)-пропиониламино]никотиновой кислоты,

метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино]никотиновой кислоты,

3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксипиридин-2-ил)проп-ионамид,

2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)-пропионамид,

3-циклопентил-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)-2-(4-метансульфон-илфенил)пропионамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-бромпиридин)-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-нитропиридин)-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-метилпиридин)-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(4-метилпиридин)-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(6-метилпиридин)-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-2-(4-трифторметансульфонил-фенил) пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-метилизоксазол-3-ил) пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-оксазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридазин-3-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиримидин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиримидин-6-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-пиримидин-4-илпропионамид.

26. Соединение по любому из пп.7-20, выбранное из группы, включающей

1-[2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину

1-аллил-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевину,

1-аллил-3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевину,

1-[3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину,

1-[2-(4-бутан-1-сульфонил)фенил-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину,

1-[2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину,

1-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину,

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-эт-илмочевину,

1-[2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

[2-(4-хлорфенил)-4-метилпентаноил]мочевина,

R-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]мочевина,

1-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]-3-метилмочевина,

1-[2-(3,4-дихлорфенил)гексаноил]-3-метилмочевина,

метиловый эфир {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} уксусной кислоты

метиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}пропионовой кислоты,

этиловый эфир {3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-уреидо}-3-оксопропионовой кислоты,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксиэтил)мочевину,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипроп-ил)мочевину,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипроп-ил)мочевину,

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидрокси-пропил)мочевину,

1-(2-хлорэтил)-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевину и

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидрокси-пропил)мочевину. (P2)

27. Соединение по любому из пп.7-20, выбранное из группы, включающей

1-(3-циклопентил-2-фенилпропионил)-3-метилмочевину,

1-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину,

1-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину,

1-[2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину,

[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевину,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевину,

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-изопропилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-пропилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дифторфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевину,

[3-циклопропил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевину,

[3-циклобутил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевину,

[3-циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина,

1-[3-циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

[3-циклогептил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевину,

этиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-уреидо}пропионовой кислоты,

этиловый эфир {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} уксусной кислоты.

28. Соединение по любому из пп.2-6 и 11-20, выбранное из группы, включающей

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметоксифенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-пропионамид,

2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

N-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-цик-лопентилпропионамид,

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпроп-ионамид,

2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-пропионамид,

3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид и

N-(5-бромпиридин-2-ил)-2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамид.

29. Соединение по любому из пп.2-6 и 11-20, выбранное из группы, включающей

3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил-амино] никотиновой кислоты,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)проп-ионамид,

3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)-пропионамид,

3-циклопентил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-2-(4-трифторметансульфонилфенил) пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)пропионамид,

метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)-пропиониламино]никотиновой кислоты,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-пиридин-2-ил-пропионамид,

2-[3-хлор-4-(метансульфонилфенил)]-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

(2R)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпроп-ионамид. (P1)

30. Соединение по любому из пп.7-20, выбранное из группы, включающей

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевину,

1-аллил-3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевину,

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину,

1-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину и

1-[2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевину.

31. Соединение по любому из пп.7-20, выбранное из группы, включающей

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевину,

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевину.

32. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении глюкокиназы, содержащая активное соединение и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения эта композиция содержит соединение по любому из пп.1-31.

Приоритет по пунктам:

29.03.1999 по пп.3, 4, 6, 8, 9, 11, 13, 14, 16-18, 20-23, 25, 27, 29 и 31;

17.11.1999 по пп.7, 10, 12 и 26;

17.11.1999 по пп.2, 5, 15, 28, 24 и 30.

Описание изобретения к патенту

Глюкокиназа (ГК) - одна из четырех гексокиназ, найденных у млекопитающих (Colowick, S.P., в The Ensymes, том 9 (Р. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, cc.1-48, 1973). Гексокиназы катализируют первую стадию метаболизма глюкозы, а именно превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат. Глюкокиназа распространена в клетках весьма ограниченно, она сосредоточена главным образом в активаторы глюкокиназы, патент № 2242469 -клетках поджелудочной железы и паренхимальных клетках печени. К тому же ГК является ферментом, который лимитирует скорость метаболизма глюкозы в клетках этих двух типов, что, как известно, играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы во всем организме (Chipkin, S.R., Kelly, K.L., и Ruderman, N.B., Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea и Febiger, Филадельфия, шт. Пенсильвания, cc.97-115, 1994). Концентрация глюкозы, при которой ГК проявляет половину максимальной активности, составляет приблизительно 8 мМ. Для других трех гексокиназ насыщение глюкозой достигается при ее гораздо более низких концентрациях (<1 мМ). Следовательно, поток глюкозы через ГК путь метаболизма начинается, когда концентрация глюкозы в крови повышается от уровня голодания (5 мМ) до уровня, возникающего после приема пищи, содержащей углеводы ( активаторы глюкокиназы, патент № 2242469 10-15 мМ) (Printz, R.G., Magnuson, M.A. и Granner, D.K., Ann. Rev. Nutrition том 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, и D.B. McCormick, eds.). Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993). Более десяти лет назад эти результаты привели к появлению гипотезы, согласно которой ГК действует как глюкозный сенсор в активаторы глюкокиназы, патент № 2242469 -клетках и гепатоцитах (Meglasson, M.D. и Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, Е1-Е13, 1984). Исследования, проведенные в последние годы на трансгенных животных, подтвердили, что ГК действительно играет решающую роль в гомеостазе глюкозы во всем организме. Животные, которые не экспрессировали ГК, умирали от тяжелой формы диабета через несколько дней после рождения, в то время как животные с суперэкспрессией ГК проявляли улучшенную толерантность к глюкозе (Grupe, A., Hultgren, В., Ryan, А. и др., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, Т., Riu, E., Bosch, F. и др., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Увеличение продолжительности воздействия глюкозы с участием ГК приводило к усилению секреции инсулина в активаторы глюкокиназы, патент № 2242469 -клетках, к увеличению отложения гликогена в гепатоцитах и, вероятно, к уменьшению образования глюкозы.

То, что у человека ГК также функционирует как сенсор глюкозы, подтверждается тем, что потеря способности к мутации в гене ГК вызывает у молодых (MODY-2), как было установлено, диабет взрослых типа II (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. и др., Biochem-J. 309, 167-173, 1995). Дополнительное доказательство, подтверждающее важную роль ГК в регулировании метаболизма глюкозы у человека, было получено при идентификации пациентов, для которых характерна экспрессия мутантной формы ГК с повышенной ферментной активностью. Эти пациенты обнаруживали голодную гипогликемию, связанную с несоответственно высоким уровнем инсулина в плазме (Glaser, В., Kesavan, P., Heyman, M. и др., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Хотя мутации гена ГК не были найдены у большинства пациентов с диабетом типа II, соединения, которые активируют ГК и, следовательно, повышают чувствительность сенсора системы ГК, полезны, по-видимому, при лечении гипергликемии, характерной для всех диабетов типа II. Активаторы глюкокиназы увеличивают, по-видимому, скорость потока глюкозы при ее метаболизме в активаторы глюкокиназы, патент № 2242469 -клетках и гепатоцитах, что приводит, вероятно, к усилению секреции инсулина. Такие соединения могут быть использованы и при лечении диабета типа II.

По настоящему изобретению предлагается соединение, представляющее собой амид формулы I:

активаторы глюкокиназы, патент № 2242469

в которой * обозначает асимметричный углеродный атом;

R¹ и R² каждый независимо обозначает атом водорода или галогена, амино-, гидроксиламино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, низший алкил, соответственно (низш.)алкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио-, перфтор(низш.)алкилтиогруппу, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил;

R⁴ обозначает -C(O)NHR или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с показанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который является смежным с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по месту кольцевого углеродного атома, отличного от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил. гало-, нитро-, цианогруппу, -(CH₂)_n-OR⁶, -(СН₂)_n-С(O)OR⁷, -(CH₂)_n-C(O)NHR⁶, -C(O)-C(O)OR ⁸, -(CH₂)_n-NHR⁶;

R⁴⁰ обозначает водородный атом, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, гидрокси(низш.)алкил, гало(низш.)алкил, -(CH₂)_n-C(O)OR⁵ или -С(O)-(СН₂)_n - -C(O)OR⁶;

R⁵ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил;

R⁶ , R⁷ и R⁸ каждый независимо обозначает водородный атом или (низш.)алкил; а n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В формуле I соединения * обозначает асимметричный углеродный атом в этом соединении. Соединение формулы I может существовать либо в форме рацемата, либо в R конфигурации при показанном асимметричном углеродном атоме. Предпочтительны R-энантиомеры.

Было установлено, что соединения формулы I in vitro активируют глюкокиназу. Активаторы глюкокиназы могут быть использованы для усиления секреции инсулина при лечении диабетов типа II.

Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант. Более того, объектом настоящего изобретения является применение таких соединений при приготовлении лекарственных средств для лечения диабетов типа II. Объектом настоящего изобретения являются также способы получения соединений формулы I. Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ терапевтического лечения диабетов типа II, который включает введение в организм человека или животного соединения формулы I.

Во всем настоящем описании заявки понятия "атом галогена" и "гало" во всех случаях, если не указано иное, использованы для обозначения любого из четырех атомов галогена, т.е. фтора, хлора, брома или иода. Предпочтительным атомом галогена является атом хлора.

В настоящем описании понятие "(низш.)алкил" использовано как охватывающее как прямоцепочечные, так и разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 7 углеродных атомов каждая, такие, как метил, этил, пропил, изопропил, предпочтительны метил и этил. Что касаются R³, то его предпочтительными значениями являются изопропил и н-пропил. Понятие "гало(низш.)алкил" использовано в настоящем описании для обозначения (низш.)алкильной группы, один из водородных атомов которой замещен атомом галогена, который указан выше, причем этот заместитель может находиться в любом месте (низш.)алкила, в том числе на конце. Предпочтительной гало(низш.)алкильной группой является хлорэтил. Подобным же образом "гидрокси(низш.)алкил" обозначает (низш.)алкильную группу, один из водородных атомов которой замещен гидроксилом в любом месте, в том числе на конце. Предпочтительные гидрокси(низш.)алкильные группы включают этанол, изопропанол и н-пропанол. Понятие "перфтор(низш.)алкил" в настоящем описании использовано для обозначения (низш.)алкильной группы, все водородные атомы которой замещены или заменены атомами фтора. Среди перфтор(низш.)алкильных групп предпочтительны трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил и.т.

В настоящем описании понятием "(низш.)алкилтио" обозначена (низш.)алкильная группа, как она описана выше, где тиогруппа связана с остатком молекулы. Подобным же образом понятием "перфтор(низш.)алкилтио" обозначена перфтор(низш.)алкильная группа, как она описана выше, где тиогруппа связана с остатком молекулы.

В настоящем описании понятием "(низш.)алкилсульфонил" обозначена (низш.)алкильная группа, как она описана выше, где сульфонильная группа связана с остатком молекулы. Подобным же образом понятием "перфтор(низш.)алкилсульфонил" обозначена перфтор(низш.)алкильная группа, как она описана выше, где сульфонильная группа связана с остатком молекулы.

В настоящем описании понятием "(низш.)алкилсульфинил" обозначена (низш.)алкильная группа, как она описана выше, где сульфинильная группа связана с остатком молекулы.

В настоящем описании понятием "гидроксиаминогруппа" обозначена аминогруппа, где один из водородных атомов замещен гидроксилом.

В настоящем описании понятием "циклоалкил" обозначено насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 10 углеродных атомов, предпочтительно от 3 до 7 углеродных атомов, такое как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. Предпочтительным циклоалкилом является циклопентил.

В настоящем описании понятием "(низш.)алкенил" обозначена алкиленовая группа, содержащая от 2 до 6 углеродных атомов с двойной связью, находящейся между двумя любыми смежными углеродными атомами этой группы. Предпочтительными (низш.)алкенильными группами являются аллил и кротил.

Понятием "(низш.)алкокси" в настоящем описании охватываются как прямоцепочечные, так и разветвленные алкоксигруппы, содержащие от 1 до 7 углеродных атомов каждая, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, предпочтительны метокси и этокси.

Понятием "арил" в настоящем описании обозначены арильные моноциклические ароматические углеводородные группы, такие как фенил, толил и т.д., которые могут быть незамещенными или замещенными в одном или нескольких положениях атомами галогена, нитрогруппой, (низш.)алкильными или (низш.)алкоксизаместителями, и полициклические арильные группы, такие как нафтил, антрил и фенантрил, которые могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими вышеупомянутыми группами. Предпочтительными арильными группами являются замещенные и незамещенные моноциклические арильные группы, в частности фенил. Понятием "арилалкил" обозначена алкильная группа, предпочтительно (низш.)алкил, у которой один из водородных атомов замещен арильной группой. Примерами арилалкильных групп служат бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил и т.п.

Понятие "низшая алифатическая кислота" в настоящем описании использовано для обозначения низших алифатических кислот, содержащих от 2 до 7 углеродных атомов каждая, таких как пропионовая кислота, уксусная кислота и т.п. Понятие "(низш.)алканоил" использовано для обозначения одновалентных алканоильных групп, содержащих от 2 до 7 углеродных атомов каждая, таких как пропионоил, ацетил и т.п. Понятием "ароиловые кислоты" обозначены арилалифатические кислоты, у которых арил имеет значения, указанные выше, а алифатический остаток содержит от 1 до 6 углеродных атомов. Понятие "ароил" использовано для обозначения ароиловых кислот, у которых арил имеет значения, указанные выше, а водородная группа из остатка СООН удалена. Из ароильных групп предпочтителен бензоил.

Гетероароматическое кольцо в R⁴ может быть незамещенным или монозамещенным пяти- или шестичленным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из ряда, включающего атомы кислорода, азота и серы, и связанным кольцевым углеродным атомом с аминогруппой вышеописанной амидной группы. Гетероароматическое кольцо содержит первый азотный атом, смежный с соединительным кольцевым углеродным атомом, а в случае наличия другими гетероатомами могут быть атомы серы, кислорода или азота. Такие гетероароматические кольца включают, например, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, изотиазолил и пиразолил. Среди гетероароматических колец предпочтительные включают пиридинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил и имидазолил. Те гетероароматические кольца, которые обозначены R⁴, посредством кольцевых углеродных атомов связаны с амидной группой с образованием амидов формулы I. Кольцевой углеродный атом гетероароматического кольца, который присоединен посредством амидной связи с образованием соединения формулы I, какого-либо заместителя содержать не может. Когда R⁴ обозначает незамещенное или монозамещенное пятичленное гетероароматическое кольцо, предпочтительны те кольца, каждое их которых содержит азотный гетероатом, смежный с соединительным углеродным атомом, и второй гетероатом, смежный с этим соединительным углеродным атомом или смежный с упомянутым первым гетероатомом. Предпочтительные пятичленные гетероароматические кольца содержат по 2 или 3 гетероатома, причем особенно предпочтительны тиазолил, имидазолил, оксазолил и тиадиазолил. Когда гетероароматическое кольцо представляет собой шестичленное гетероароматическое кольцо, это последнее посредством кольцевого углеродного атома связано с показанной аминогруппой, причем один азотный гетероатом является смежным с соединительным кольцевым углеродным атомом. Предпочтительные шестичленные гетероароматические кольца включают, например, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил.

Перед проведением реакции различные функциональные группы, такие как у свободных карбоновых кислот и гидроксильные группы, как правило, защищают посредством обычных гидролизуемых сложноэфирных или простых эфирных защитных групп. В настоящем описании понятие "гидролизуемые сложноэфирные или простые эфирные защитные группы" служит для обозначения остатков любых сложных или простых эфиров, которые обычно применяют для защиты карбоновых кислот или спиртов и которые способны гидролизоваться с образованием соответствующих гидроксильных или карбоксильных групп. К примерам сложноэфирных групп, которые могут быть использованы с этой целью, относятся те, у которых ацильные остатки дериватизированы из (низш.)алифатических, арил(низш.)алифатических или (низш.)алифатических дикарбоновых кислот. К тем активированным кислотам, которые могут быть использованы с получением таких групп, относятся ангидриды кислот и галоангидриды кислот, предпочтительно хлорангидриды кислот и бромангидриды кислот, дериватизированные из арил- или (низш.)алифатических кислот. Примерами ангидридов являются ангидриды, дериватизированные из монокарбоновых кислот, такие как уксусный ангидрид, ангидрид бензойной кислоты и ангидриды низших алифатических дикарбоновых кислот, в частности янтарный ангидрид, а также хлорформиаты, в частности трихлорангидриды, причем предпочтителен этилхлорформиат. Приемлемыми простыми эфирными защитными группами для спиртов являются, например, остатки тетрагидропираниловых эфиров, таких как 4-метокси-5,6-дигидрокси-2Н-пираниловых эфиров. Другими являются ароилметиловые эфиры, такие как бензиловый, бензгидриловый и третиловый эфиры или активаторы глюкокиназы, патент № 2242469 -(низш.)алкокси-(низш.)алкиловые эфиры, например метоксиметиловый или аллиловый эфиры, или алкилсилиловые эфиры, такие как триметилсилиловый эфир.

Понятием "аминзащищающей группы" обозначают любую обычную аминзащищающую группу, которую можно отщеплять с получением свободной аминогруппы. Предпочтительными защитными группами являются обычные аминзащищающие группы, используемые в синтезе пептидов. Особенно предпочтительны те аминзащищающие группы, которые способны отщепляться в мягких кислых условиях при рН примерно от 2,0 до 3. Особенно предпочтительными аминзащищающими группами являются трет-бутоксикарбонил (БОК), карбобензилокси (КБО) и 9-фторенилметоксикарбонил (ФМОК).

Использованное в настоящем описании понятие "фармацевтически приемлемые соли" охватывает все соли как с минеральными, так и органическими фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п. Понятие "фармацевтически приемлемые соли" охватывает также все фармацевтически приемлемые основные соли, такие как аминовые соли, триалкиламиновые соли и т.п. Такие соли могут быть достаточно легко получены специалистами в данной области техники с применением стандартных методов.

По одному из предпочтительных вариантов объектом настоящего изобретения является соединение, представляющее собой амид вышеприведенной формулы I, в которой R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиламино-, циано-, нитрогруппу, (низш.)алкил, -OR, -C(O)OR⁵, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио-, перфтор(низш.)алкилтиогруппу, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил или сульфонамидогруппу;

R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов;

R⁴ обозначает незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с показанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по месту кольцевого углеродного атома, отличного от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(CH₂)_n-OR⁶ , -(СН₂)_n-С(O)ОR⁷, -(CH₂)_n-C(O)NHR⁶, -C(O)-C(O)OR⁸ , -(CH₂)_n-NHR⁶;

n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁵ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил; а

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают водородный атом или (низш.)алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

По другому предпочтительному варианту объектом настоящего изобретения является соединение, представляющее собой амид вышеприведенной формулы I, в которой R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио-, перфтор(низш.)алкилтиогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил;

R⁴ обозначает -C(O)NHR⁴⁰;

R⁴⁰ обозначает водородный атом, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, гидрокси(низш.)алкил, гало(низш.)алкил, -(СН₂)_n-С(О)OR⁵ или -С(O)-(СН₂)_n -C(O)OR⁶;

R⁵ и R⁶каждый обозначает водородный атом или (низш.)алкил; а n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными гетероароматическими остатками в R⁴ являются незамещенные или монозамещенные пяти- или шестичленные гетероароматические кольца, выбранные из ряда, включающего тиазолил, пиридинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиридазинил, пиримидинил и тиадиазолил. Особенно предпочтительны незамещенный тиазолил, незамещенный пиридинил и пиридинил, замещенный атомом галогена, (низш.)алкилом, гидрокси(низш.)алкилом или -C(O)OR⁵ , где R⁵ обозначает (низш.)алкил.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением остатками R⁴⁰ являются (низш.)алкил или (низш.)алкенил.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением остатками R¹ являются атомы водорода и галогена, нитро- и цианогруппы, более предпочтительны атомы водорода или галогена.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением остатками R² являются атом водорода, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил, перфтор(низш.)алкилсульфонил, атом галогена или -OR⁵ , где R⁵ обозначает перфтор(низш.)алкил, более предпочтительны атом галогена или (низш.)алкил-сульфонил.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением остатками

R³ являются циклопентил, циклогексил или циклогептил, более предпочтителен циклопентил.

Во всех случаях, если не указано иное, у описанных ниже соединений R⁴обозначает группу -C(O)NHR⁴⁰, где R⁴⁰ имеет значения, указанные выше.

У некоторых из таких амидных соединений R⁴⁰ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или (низш.)алкенил. Из таких амидов предпочтительны те, у которых R³ обозначает циклопентил, в особенности когда амид характеризуется конфигурацией R при показанном ассиметричном углеродном атоме.

У некоторых амидов как примеров вышеупомянутого соединения R¹ и R² в амиде обозначают водородные атомы. Таким амидом является 1-(3-циклопен-тил-2-фенилпропионил)-3-метилмочевина. У других вышеприведенных соединений один из R¹и R ² обозначает водородный атом, а другой обозначает цианогруппу или атом галогена. Примерами таких амидов являются:

1-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина.

У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения R¹ и R²независимо друг от друга обозначают атом галогена (предпочтительно хлора).

Примерами таких амидов являются:

[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевина

1-аллил-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина;

1-аллил-3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-изопропилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-пропилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дифторфенил)пропионил]-3-метилмочевина.

Тем не менее у других амидов как примеров вышеупомянутого соединения один из R¹ и R² обозначает атом водорода или галогена, а другой обозначает нитрогруппу. Примерами таких амидов являются:

1-[2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевина.

У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения один из R¹ и R² обозначает атом водорода, (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио, а другой обозначает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. Примерами таких амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевина.

Тем не менее у других амидов как примеров вышеупомянутого соединения один из R¹ и R² обозначает атом водорода или перфтор(низш.)алкилсульфонил, а другой обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил. Примерами таких амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина.

У некоторых амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил. В предпочтительном варианте один из R¹ и R² обозначает водородный атом или (низш.)алкилсульфонил, а другой обозначает (низш.)алкилсульфонил, а в более предпочтительном варианте R² обозначает (низш.)алкилсульфонил. Примерами таких амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-{2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина.

У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, один из R¹ и R² обозначает цианогруппу или атом галогена, а другой, предпочтительно R², обозначает (низш.)алкилсульфонил. Примерами таких амидов являются:

1-[2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-этилмочевина;

1-[2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина.

У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, один из R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкил, а другой, предпочтительно R², обозначает (низш.)алкилсульфонил. Примером такого амида является: 1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевина. У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкил, а другой обозначает атом галогена. Примерами таких амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионил]-3-ме-тилмочевина.

Тем не менее у других амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилсульфонил. Примером такого амида является: 1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевина.

У амидных соединений по настоящему изобретению, описанных выше, R⁴⁰обозначает водородный атом, (низш.)алкил или (низш.)алкенил, а R³обозначает циклопентил. У описанных ниже соединений R⁴⁰ имеет такие же значения, а R³ не обозначает циклопентил.

У некоторых из таких соединений один из R¹ и R² обозначает атом галогена или водорода, а другой обозначает водородный атом. Примером такого амида является [2-(4-хлорфенил)-4-метилпентаноил] мочевина. Так, в частности, каждый из R¹ и R² может обозначать атом хлора. Примерами таких амидов являются:

[3-циклопропил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина;

[3-циклобутил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина;

R-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]мочевина;

1-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3,4-дихлорфенил)гексаноил]-3-метилмочевина.

У других таких соединений R⁴⁰ имеет значения, указанные выше, a R³ обозначает циклогексил. У некоторых из таких амидов один из R¹ и R² обозначает атом галогена или водорода, а другой обозначает атом галогена. Примерами таких амидов являются:

3-[циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина;

[3-циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил1-3-метилмочевина. У других таких соединений R имеет значения, указанные выше, а R³ обозначает циклогептил. У некоторых из таких амидов один из R¹ и R² обозначает атом галогена или водорода, а другой обозначает атом галогена. Примером такого амида является [3-циклогептил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина.

У некоторых соединений по настоящему изобретению R⁴⁰ обозначает -(СН₂)_n-С(O)OR⁵ или -C(O)-(СН₂)_n-C(O)OR⁶ . У некоторых из таких соединений R³ амида обозначает циклопентил. В предпочтительном варианте каждый из R¹ и R² независимо обозначает атом галогена. Примерами вышеуказанных амидов являются:

этиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} пропионовой кислоты;

этиловый эфир {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} уксусной кислоты;

метиловый эфир {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} уксусной кислоты;

метиловый эфир 3-[3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо] пропионовой кислоты;

этиловый эфир {3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} уксусной кислоты;

этиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}-3-оксопропионовой кислоты.

У некоторых соединений по настоящему изобретению R⁴⁰ обозначает гидрокси(низш.)алкил или гало(низш.)алкил. У некоторых из таких амидных соединений R³ обозначает циклопентил. В предпочтительном варианте каждый из R¹ и R² независимо обозначает атом галогена и, кроме того, этот амид характеризуется конфигурацией R при показанном асимметричном углеродном атоме. Примерами вышеуказанных амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксиэтил)мочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипропил)мочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипропил)мочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипропил) мочевина;

1-(2-хлорэтил)-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипропил)мочевина.

Во всех случаях, если не указано иное, у соединений, описанных ниже, R обозначает незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с показанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода или азота, одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, атом галогена, нитро-, цианогруппу, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂ )_n-C(O)OR⁷, -(CH₂)_n -C(O)NHR⁶, -С(O)-C(O)OR⁸, -(CH₂ )_n-NHR⁶.

У некоторых из таких соединений R³ обозначает циклопентил (соединение I-Г). Вариантами соединения I-Г являются те соединения, у которых R⁴ обозначает незамещенный тиазол (соединение I-Г1). К различным вариантам соединения I-Г1 относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает атом водорода или галогена или перфтор(низш.)алкил, а другой из этих R¹ и R² обозначает атом галогена или перфтор (низш.) алкил;

б) один из R¹ и R² обозначает амино-, нитрогруппу, атом галогена или водорода, а другой из этих R¹ и R² обозначает амино-, циано- или нитрогруппу;

в) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилтио, перфтор (низш.)алкилтио, атом галогена или водорода, а другой из этих R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил или (низш.)алкилтио;

г) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, водородный атом, нитро-, циано-, амино-, гидроксиамино-, сульфонамидо- или галогруппу, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил;

д) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, а другой из этих R¹ и R² обозначает галогруппу или перфтор(низш.)алкил;

е) один из R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил;

ж) один из R¹ и R² обозначает-OR⁵ или -C(O)OR⁵ , а другой из этих R¹ и R² обозначает водородный атом или-OR³, где R³ имеет значения, указанные выше; и

з) один из R¹ и R² обозначает-OR ⁵, а другой обозначает галогруппу. В соответствии с другим вариантом выполнения настоящего изобретения, где R³ обозначает циклопентил, вариантами являются те соединения, у которых R⁴ обозначает монозамещенный тиазол (соединение I-Г2). К различным вариантам соединения I-Г2 относятся те соединения, у которых монозаместителем является группа-(CH₂)_n-OR, где n и R⁶ имеют значения, указанные выше (соединения I-Г2(а)). К вариантам соединения I-Г2(а) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает атом галогена, а другой из этих R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу;

б) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил или водородный атом;

в) один из R¹ и R² обозначает водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил.

В соответствии с еще одним вариантом выполнения изобретения, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный тиазол (соединение I-Г2), предлагаются те соединения, у которых монозаместителем является (низш.)алкил, один из R¹ и R² обозначает атом водорода или галогена, а другой из R¹ и R² обозначает атом галогена (соединения I-Г2(б)).

К другим вариантам соединений I-Г относятся те соединения, у которых монозамещенный тиазол замещен группой -(CH₂)_n-C(O)OR⁷, в которой n обозначает 0 или 1, а R⁷ обозначает водородный атом или (низш.)алкил (соединения I-Г2(в)). К вариантам соединений формулы I-Г2(в) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает водородный атом, а другой из этих R¹ и R²обозначает галогруппу;

б) каждый из R¹ и R² независимо обозначает галогруппу;

в) один из R¹ и R² обозначает нитро-, аминогруппу или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает нитро- или аминогруппу;

г) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил, атом галогена или водорода, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.) алкилсульфонил.

В соответствии с другим вариантом выполнения настоящего изобретения, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный тиазол (соединение I-Г2), предлагаются те соединения, у которых монозамещенный тиазол замещен группой -C(O)-C(O)OR⁸ , в которой R⁸ имеет значения, указанные выше (соединения I-Г2(г)). К вариантам соединений I-Г2(г) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает нитро- или аминогруппу;

б) один из R¹ и R² обозначает галогруппу или перфтор(низш.)алкил, а другой из этих R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкил, атом галогена или водорода;

в) один из R¹ и R² обозначает атом водорода или галогена, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил.

В соответствии с другим вариантом выполнения настоящего изобретения, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный тиазол (соединение I-Г2), предлагаются те соединения, у которых монозаместителем в тиазольном кольце является нитрогруппа, один из R¹ и R² обозначает атом водорода или галогена, а другой из R¹ и R² обозначает атом галогена или (низш.)алкилсульфонил (соединение формулы I-Г2(д)).

В соответствии с еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения предлагаются те соединения, у которых R обозначает циклопентил (соединение I-Г), а R⁴ обозначает незамещенный пиридин (соединение I-Г3). К вариантам соединения I-Г3 относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает галогруппу, перфтор(низш.)алкил или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает галогруппу, перфтор(низш.)алкил, амино-, циано- или нитрогруппу;

б) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио или цианогруппу, а другой обозначает водородный атом;

в) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, гало-, циано-, нитрогруппу или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил;

г) один из R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонил или водородный атом, а другой из этих R ¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил.

В соответствии с другим вариантом выполнения изобретения, где R³ обозначает циклопентил (соединения I-Г), предлагаются соединения, где R⁴ обозначает монозамещенное пиридиновое кольцо. Среди вариантов соединений с монозамещенным пиридиновым кольцом (соединения I-Г4) предлагаются те соединения, где монозаместителем является группа -(CH₂)_n-C(O)OR⁷, в которой n и R⁷ имеют значения, указанные выше (соединение I-Г4(а)). К вариантам соединений I-Г4(а) относятся те соединения, у которых:

а) каждый из R¹ и R² независимо обозначает галогруппу,

б) один из R¹ и R² обозначает водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает гало-, амино-, циано- или нитрогруппу;

в) один из R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонил или водородный атом, а другой из этих R ¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфонил.

Другие варианты соединений формулы I-Г4(б) представляют собой те соединения, у которых пиридиновое кольцо замещено группой-(CH₂)_n-OR⁶, где n и R⁶ имеют значения, указанные выше (соединения I-Г4(б)). К вариантам соединения I-Г4(б) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает атом галогена, а другой из этих R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу;

б) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил.

Другими вариантами соединений, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенное пиридиновое кольцо, являются те соединения, у которых пиридиновое кольцо монозамещено галогруппой или перфтор(низш.)алкильным заместителем, соединения формулы I-Г4(в). К вариантам соединения формулы I-Г4(в) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает галогруппу или водородный атом, а другой обозначает галогруппу;

б) один из R¹ и R² обозначает гало- или нитрогруппу или водородный атом, а другой обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфонил.

В соответствии с другим вариантом выполнения настоящего изобретения предлагаются соединения, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный пиридин, т.е. предлагаются те соединения, у которых пиридин монозамещен нитрозаместителем (соединение I-Г4(г)). Варианты соединения I-Г4(г) включают соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает галогруппу, а другой из этих R¹ и R² обозначает водородный атом, галогруппу или (низш.)алкилсульфонил.

В соответствии с еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения предлагаются соединения формулы I, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный пиридин и монозаместителем является (низш.)алкильная группа (соединение I-Г4(д)). Варианты соединения I-Г4(д) представляют собой соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает галогруппу или водородный атом, а другой из R¹ и R² обозначает галогруппу, перфтор(низш.)алкил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфонил.

В соответствии с еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения предлагаются соединения, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный пиридин, т.е. те соединения, у которых монозаместителем является группа -(CH₂)_n-C(O)-NHR⁶, где n и R ⁶ имеют значения, указанные выше (соединения I-Г4(е)). К вариантам соединения I-Г4(е) относятся те соединения, у которых значения одного из R¹ и R² независимо выбирают из ряда, включающего галогруппу и водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает галогруппу или (низш.)алкилсульфонил.

Другим вариантом выполнения настоящего изобретения, где у соединений R³ обозначает циклопентил, являются соединения, у которых R⁴ обозначает незамещенный имидазолил (соединения I-Г5). К вариантам соединений I-Г5 относятся те соединения, у которых значения одного из R¹ и R ² выбирают из ряда, включающего галогруппу и водородный атом, а другой из этих R¹ и R²обозначает галогруппу или (низш.)алкилсульфонил.

Еще одним вариантом соединений по настоящему изобретению являются те соединения, у которых R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает изоксазолильное кольцо (соединения I-Г6). К вариантам соединений I-Г6 относятся те соединения, у которых изоксазолильное кольцо является незамещенным или замещенным, предпочтительно монозамещенным. Среди заместителей у монозамещенных соединений предпочтительным заместителем в изоксазолильном кольце является (низш.)алкил. Вариантом соединений I-Г6, у которых изоксазолильное кольцо является незамещенным или замещенным (низш.)алкильным заместителем, являются те соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает гало-, нитрогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил, а другой из R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу.

По другому варианту выполнения настоящего изобретения среди соединений, у которых R³ обозначает циклопентил, предлагаются те соединения, у которых R⁴ обозначает либо незамещенный оксазолил, либо оксазолил, монозамещенный (низш.)алкильной группой. Другим вариантом относительно любых из этих соединений являются те соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает гало-, нитрогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил, а другой из R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу.

По еще одному варианту выполнения настоящего изобретения среди соединений, у которых R³ обозначает циклопентил, предлагаются те соединения, у которых R⁴ обозначает пиридазинил, который является либо незамещенным, либо замещенным (низш.)алкильной группой (соединения I-Г7). Варианты соединений I-Г7 по настоящему изобретению охватывают те соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает гало-, нитрогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил, а другой из R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу.

Другой вариант выполнения настоящего изобретения, где у соединений R³ обозначает циклопентил, включает соединения, у которых R⁴ обозначает незамещенный пиримидинил. К вариантам этих соединений, у которых R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает незамещенный пиримидинил, относятся те соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает гало-, нитрогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил, а другой обозначает водородный атом или галогруппу.

Еще один вариант выполнения настоящего изобретения включает соединения, у которых R³ обозначает циклопентил и у которых R⁴ обозначает незамещенное тиадиазольное кольцо. Варианты, которые относятся к этим соединениям, у которых R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает незамещенное тиадиазолильное кольцо, охватывают те соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает гало-, нитрогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил, а другой из этих R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу.

В соответствии с другими вариантами выполнения настоящего изобретения R³ у соединения формулы I может обозначать циклогептил или циклогексил.

Варианты соединения формулы I, у которых R³ обозначает циклогептил или циклогексил, включают те соединения, у которых R⁴ обозначает тиазолил, который может быть монозамещенным или незамещенным. Варианты, которые относятся к этим соединениям, у которых R³ обозначает циклогептил или циклогексил, а R⁴ обозначает незамещенный тиазолил, охватывают те соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает галогруппу, (низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкилсульфонил, а другой из этих R¹ и R² обозначает галогруппу, перфтор(низш.)алкил или водородный атом.

Примерами соединений формулы I в соответствии с настоящим изобретением, у которых R⁴ обозначает гетероароматическое кольцо, являются:

2-(3-хлорфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-бромфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(3-трифторметилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-аминофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(3-аминофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфинилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,