новые производные и аналоги 3-арилпропионовой кислоты

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее общую формулу

и его стерео- и оптические изомеры и рацематы, а также его фармацевтически приемлемые соли, при этом в указанной формуле А расположен в мета- или параположении и представляет собой

где R представляет собой водород; -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; -NR^aR^b, где R^a и R^b являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, фенил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой алкил, циано; -OR^e, где R^e представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -O-[CH₂]_m -OR^f, где R^f представляет собой алкил, а m представляет собой целое число 1 или 2; -SR^d, где R^d представляет собой алкил или фенил; -SO ₂OR^a, где R^a представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -COOR^d, где R^d представляет собой алкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или алкил;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой -OSO ₂R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -OCONR^fR^a, где R ^f и R^a представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; -NR^cCOOR^d, где R^c представляет собой водород или алкил и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -NR^cCOR^a , где R^c представляет собой водород или алкил и R ^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; -NR^cR^d, где R^c и R^d представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; -NR ^cSO₂R^d, где R^c представляет собой водород или алкил и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -NR^cCONR^aR^k , где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; -NR^cCSNR ^aR^k, где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил; -SO₂R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -SR^c, где R ^c представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -SO ₂OR^a, где R^a представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -CN; -CONR^cR^a, где R^c представляет собой водород или алкил и R^a представляет собой водород или алкил;

D’ расположен в метаположении и представляет собой -OR^f, где R ^f представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой водород;

D’’ расположен в орто- или параположении и представляет собой -NO₂ , -OR^f, где R^f представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой водород;

где указанный алкил означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, либо циклический алкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, причем указанный алкил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, галоген или фенил;

где указанный фенил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, нитро, тиол или галоген.

2. Соединение по п.1, за исключением (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты и 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты.

3. Соединение по п.1 или 2, где A расположен в мета- или параположении и представляет собой

где R представляет собой водород; -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; -NR^aR^b, где R^a и R^b являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, фенил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой циано; -OR^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -O-[CH₂]_m -OR^a, где m является таким, как определено в п.1, и R^a представляет собой алкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой -OSO₂R^d, где R^d является таким, как определено в п.1; -OCONR^aR^c, где R^a и R^c представляют собой водород, алкил или фенил; -NR^cCOOR^d, где R^c представляет собой водород или алкил и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -NR^cCOR^a , где R^c представляет собой водород или алкил и R ^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; -NR^cR^d, где R^c и R^d представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; -NR ^cSO₂R^d, где R^c представляет собой водород или алкил и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -NR^cCONR^aR^k , где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; -NR^cCSNR ^aR^k, где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил; -SO₂R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -SR^c, где R ^c представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -CN; -CONR^aR^c, где R^a и R^c представляют собой водород или алкил;

D’ расположен в метаположении и представляет собой

-OR^h, где R^h представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой водород;

D’’ расположен в орто- или параположении и представляет собой -NO _2, -OR^h, где R^h представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой водород.

4. Соединение по п.3, где A расположен в мета- или параположении; R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил; -NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано; R¹ представляет собой -Oалкил; R² представляет собой водород или алкил; R³ представляет собой водород или алкил; R⁴ представляет собой водород; n представляет собой целое число 1-3; D расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой -NR^cCOOR^d, где R^c представляет собой водород или алкил и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; D’ представляет собой водород; D’’ представляет собой водород.

5. Соединение по п.4, где A расположен в пара-положении; R представляет собой -OH, -Oалкил или -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN; R¹ представляет собой –O-низший алкил; R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород; n = 1; D расположен в параположении и представляет собой -NR^hCOOR^d, где R ^h представляет собой водород или алкил, R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил.

6. Соединение по п.5, где D представляет собой -NR^jCOOалкил, где R^j представляет собой водород или низший алкил.

7. Соединение по п.3, где A расположен в мета- или параположении; R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил; -NHR^b, где R ^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано; R¹ представляет собой -Oалкил; R² представляет собой водород или алкил; R³ представляет собой водород или алкил; R⁴ представляет собой водород; n представляет собой целое число 1-3; D расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой -NR^cCOR^a, где R ^c представляет собой водород или алкил и R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; D' представляет собой водород; D" представляет собой водород.

8. Соединение по п.7, где A расположен в параположении; R представляет собой -OH, -Oалкил или -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN; R¹ представляет собой -Oнизший алкил; R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород; n = 1; D расположен в параположении и представляет собой -NR^hCOR^d, где R^h представляет собой водород или алкил и R^d представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил.

9. Соединение по п.8, где D представляет собой -NHCOR^d, где R^d представляет собой водород, алкил или алкилфенил.

10. Соединение по п.3, где A расположен в мета- или параположении; R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил; -NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано; R¹ представляет собой -Oалкил; R² представляет собой водород; R ³ представляет собой водород или алкил; R⁴ представляет собой водород; n представляет собой целое число 1-3; D расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой -SO ₂R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; D' представляет собой водород; D" представляет собой водород.

11. Соединение по п.10, где A расположен в параположении; R представляет собой -OH, -Oалкил или -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN; R¹ представляет собой -O-низший алкил; R³ представляет собой водород; n = 1; D расположен в параположении и представляет собой -SO ₂R^d, где R^d представляет собой алкил или фенил.

12. Соединение по п.3, где A расположен в мета- или параположении; R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил; -NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано; R¹ представляет собой -Oалкил; R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород или алкил; R⁴ представляет собой водород; n представляет собой целое число 1-3; D расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой -SR^d, где R ^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; D' представляет собой водород; D" представляет собой водород.

13. Соединение по п.12, где A расположен в параположении; R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN; R¹ представляет собой –O-низший алкил; R³ представляет собой водород; n = 1; D расположен в параположении и представляет собой -SR^d, где R ^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил.

14. Соединение по п.3, где A расположен в мета- или параположении; R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, алкилфенил; -NHR^b, где R ^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано; R¹ представляет собой -Oалкил; R² представляет собой водород или алкил; R³ представляет собой водород или алкил; R⁴ представляет собой водород; n представляет собой целое число 1-3; D расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой -OCONR^aR^c, где R ^a и R^c представляют собой водород, алкил или фенил; D' представляет собой водород; D" представляет собой водород.

15. Соединение по п.14, где A расположен в параположении; R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN; R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород; n = 1; D расположен в параположении и представляет собой -OCONHR^d, где R^d представляет собой водород, алкил или фенил.

16. Соединение по п.15, где R¹ представляет собой -O-низший алкил; D представляет собой -OCONHалкил.

17. Соединение по п.3, где A расположен в мета- или параположении; R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, алкилфенил; -NHR^b, где R ^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано; R¹ представляет собой -Oалкил; R² представляет собой водород или алкил; R³ представляет собой водород или алкил; R⁴ представляет собой водород; n представляет собой целое число 1-3; D расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой -NR^cSO₂R^d , где R^c представляет собой водород или алкил, и R ^d представляет собой алкил или алкилфенил; D' представляет собой водород; D" представляет собой водород.

18. Соединение по п.17, где A расположен в параположении; R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN; R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород; n = 1; D расположен в параположении и представляет собой -NR^hSO₂R^d , где R^d представляет собой алкил или алкилфенил, а R^h представляет собой водород или алкил.

19. Соединение по п.18, где R¹ представляет собой -O-низший алкил; D представляет собой -NR^hSO₂алкил, где R^h представляет собой водород или алкил.

20. Соединение по п.3, где A расположен в мета- или параположении; R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил; -NHR^b, где R ^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано; R¹ представляет собой -Oалкил; R² представляет собой водород или алкил; R³ представляет собой водород или алкил; R⁴ представляет собой водород; n представляет собой целое число 1-3; D расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой -NR^cR^d, где R ^c и R^d представляют собой водород, алкил или алкилфенил; D' представляет собой водород; D" представляет собой водород.

21. Соединение по п.20, где A расположен в параположении; R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN; R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород; n = 1; D расположен в параположении и представляет собой -NR^hR^d , где R^d представляет собой водород, алкил или алкилфенил, а R^h представляет собой водород или алкил.

22. Соединение по п.21, где R¹ представляет собой -O-низший алкил; D представляет собой -NR^hалкил, где R^h представляет собой водород или алкил.

23. Соединение по п.3, где A расположен в мета- или параположении; R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил; -NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано; R¹ представляет собой -Oалкил; R² представляет собой водород или алкил; R³ представляет собой водород или алкил; R⁴ представляет собой водород; n представляет собой целое число 1-3; D расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой -NR^cCONR^aR^k, где R ^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; D' представляет собой водород; D" представляет собой водород.

24. Соединение по п.23, где A расположен в параположении; R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN; R ² представляет собой водород; R³ представляет собой водород; n = 1; D расположен в параположении и представляет собой -NHCONHR^d, где R^d представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил.

25. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой -O-низший алкил; D представляет собой -NHCONHалкил.

26. Соединение по п.3, где A расположен в мета- или параположении; R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил; -NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано; R¹ представляет собой -Oалкил; R² представляет собой водород или алкил; R³ представляет собой водород или алкил; R⁴ представляет собой водород; n представляет собой целое число 1-3; D расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой -NR^cCSNR^aR^k, где R ^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил; D' представляет собой водород; D" представляет собой водород.

27. Соединение по п.26, где A расположен в параположении; R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN; R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород; n = 1; D расположен в параположении и представляет собой -NHCSNHR ^d, где R^d представляет собой водород или фенил.

28. Соединение по п.27, где R¹ представляет собой -Oнизший алкил; D представляет собой -NHCSNHалкил.

29. Соединение по п.3, где A расположен в мета- или параположении; R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, алкилфенил; -NHR^b, где R ^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано; R¹ представляет собой -Oалкил; R² представляет собой водород или алкил; R³ представляет собой водород или алкил; R⁴ представляет собой водород; n представляет собой целое число 1-3; D расположен в орто-, мета- или параположении и представляет собой -OSO₂R^d, где R ^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; D' представляет собой водород; D" представляет собой водород.

30. Соединение по п.29, где A расположен в параположении; R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN; R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород; n = 1; D расположен в параположении и представляет собой -OSO₂алкил или –OSO₂ алкилфенил.

31. Соединение по п.30, где R¹ представляет собой -O-низший алкил; D представляет собой -OSO₂алкил.

32. Соединение по любому из пп.1-31, представляющее собой

2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовую кислоту;

3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовую кислоту;

2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилфенил)этокси]фенил}пропионовую кислоту;

2-этокси-3-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)этокси]фенил}пропионовую кислоту;

2-этокси-3-[4-(2-{4-изобутириламинофенил}этокси)фенил]пропионовую кислоту;

3-{4-[2-(4-трет-бутилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир;

2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфониламинофенил)этокси]фенил}-пропионовую кислоту;

N-циано-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовый амид;

N-бензилокси-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропионовый амид;

2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовый амид;

2-этокси-3-{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)пропокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир;

2-этокси-3-(4-{2-[4-(2-пропансульфонилокси)фенил]этокси}фенил)-пропионовую кислоту;

3-[4-{2-(4-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовую кислоту;

(S)-2-этокси-3-[4-{2-[4-(метоксикарбониламино)фенил)этокси]фенил}-пропионовую кислоту;

2-этокси-3-{4-[2-(4-метилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир;

3-[4-{2-(4-[бензилоксикарбониламино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовую кислоту;

3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]-3-метоксифенил}-2-этоксипропионовую кислоту;

3-[4-(2-{4-трет-бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовой кислоты метиловый эфир;

(S)-2-этокси-3-(4-{2-[4-(фенилсульфонил)фенил]этокси}фенил)-пропионовую кислоту,

и, где это подходит, их стерео- и оптические изомеры и рацематы, а также их фармацевтически приемлемые соли.

33. Соединение по любому из пп.1-32, где соединение представляет собой один из возможных энантиомеров.

34. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы V

подвергают взаимодействию с соединением формулы X

при этом в указанных формулах D, D’, D’’, n и А являются такими, как определено в п.1;

R¹ представляет собой -OH или уходящую группу, после чего, если необходимо, удаляют защитные группы и, если требуется, полученное соединение превращают в его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль.

35. Соединение по любому из пп.1-33, обладающее инсулин-сенсибилизирующим действием.

36. Фармацевтический препарат, обладающий инсулин-сенсибилизирующим действием, содержащий соединение по любому из пп.1-33 в качестве активного ингредиента, возможно вместе с приемлемым носителем, адъювантом и/или разбавителем.

37. Соединение по любому из пп.1-33 для получения фармацевтических препаратов, обладающих инсулин-сенсибилизирующим действием.

38. Способ профилактики и/или лечения клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таких профилактике и/или лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-33.

39. Способ по п.38, где профилактика и/или лечение клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, представляют собой профилактику и/или лечение дислипидемии при таких состояниях.

40. Способ по п.38, где профилактика и/или лечение клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, представляют собой профилактику и/или лечение гипергликемии при инсулиннезависимом сахарном диабете.

41. Фармацевтический препарат для применения в профилактике и/или лечении клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, в котором активный ингредиент представляет собой соединение по любому из пп.1-33.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным или аналогам 3-арил-2-гидроксипропионовой кислоты, к способу получения таких соединений, имеющих применение при клинических состояниях, ассоциированных с резистентностью к инсулину, к способам их терапевтического применения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.

Предпосылки изобретения

Резистентность к инсулину, определяемая как пониженная чувствительность к действию инсулина в целом организме или в отдельных тканях, таких как скелетные мышцы, миокард, жировая ткань и печень, преобладает у многих индивидуумов с сахарным диабетом или без него. Синдром инсулинорезистентности, СИР, относится к группе симптомов, включающей в себя резистентность к инсулину с сопутствующими гиперинсулинемией, возможно, инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД); артериальной гипертензией; центральным (висцеральным) ожирением; дислипидемией, наблюдаемой как ненормальные уровни липопротеинов, типично характеризующиеся повышенными концентрациями ЛОНП (липопротеинов очень низкой плотности), пониженными концентрациями ЛВП (липопротеинов высокой плотности) и пониженным фибринолизом.

В недавнем эпидемиологическом исследовании было документально подтверждено, что индивидуумы с резистентностью к инсулину подвержены чрезвычайно высокому риску заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертности от них и особенно подвержены инфаркту миокарда и инсульту. При инсулиннезависимом сахарном диабете эти состояния, связанные с атеросклерозом, вызывают до 80% всех смертей.

В клинической медицине в настоящее время имеется лишь ограниченная осведомленность о необходимости повышать чувствительность к инсулину при СИР и, таким образом, корректировать дислипидемию, которая, как считают, вызывает ускоренное прогрессирование атеросклероза.

Более того, в настоящее время отсутствует фармакотерапия для адекватной коррекции метаболических нарушений, ассоциированных с СИР. Вплоть до настоящего времени лечение ИНСД было сфокусировано на коррекции ненормального контроля углеводного метаболизма, ассоциированного с этим заболеванием. Стимуляция эндогенной секреции инсулина посредством секретагогов, подобных сульфонилмочевинам, и, если необходимо, введение экзогенного инсулина представляют собой способы, часто используемые для нормализации сахара крови, но эти способы будут, если будут, дополнительно усиливать резистентность к инсулину и не будут ни корректировать другие проявления СИР, ни снижать заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертность от них. Кроме того, такое лечение влечет за собой значительный риск гипогликемии с сопутствующими осложнениями.

Другие терапевтические стратегии, предусматривающие применение бигуанидов, таких как метформин, или ингибиторов глюкозидазы, таких как акарбоза, были сфокусированы на аберрациях метаболизма или всасывания глюкозы. Хотя эти агенты были эффективными до некоторой степени, их ограниченный клинический эффект сопровождался побочными эффектами.

Новая терапевтическая стратегия предусматривает применение инсулин-сенсибилизирующих агентов, таких как тиазолидиндионы, эффекты которых по меньшей мере частично опосредуются через агонистическое действие на ядерные рецепторы. Прототипом этого класса является циглитазон. Оказывается, что в животных моделях СИР эти соединения корректируют резистентность к инсулину, а также ассоциированные с ней гипертриглицеридемию и гиперинсулинемию, а также гипергликемию при диабете путем улучшения чувствительности к инсулину через воздействие на липидный транспорт и управление им, приводящие к усиленному действию инсулина в скелетной мускулатуре, печени и жировой ткани.

Согласно сообщениям клиническая разработка циглитазона, так же как и описанных позднее тиазолидиндионов, была приостановлена вследствие неприемлемой токсичности или проявления неадекватной эффективности. Следовательно, существует потребность в новых и лучших соединениях с инсулин-сенсибилизирующими свойствами.

Уровень техники

Соединения формулы

и некоторые их производные, раскрытые в US 5306726 и WO 91/19702, полезны, как указано, в качестве гипогликемических и гипохолестеринемических агентов, и, как указано в US 5232945, полезны при лечении гипертензии.

В AU 650429 раскрыты структурно родственные соединения, но заявлено, что они обладают другими свойствами: диуретическими, антигипертензивными, препятствующими агрегации тромбоцитов и противолипоксигеназными свойствами.

В EP 139421 раскрыты соединения, обладающие способностью снижать уровни липидов крови и сахара крови. Среди этих соединений находится троглитазон, соединение, которое поступило в продажу для лечения ИНСД или пониженной толерантности к глюкозе.

В WO 97/31907 описаны соединения, которые заявлены как соединения, которые проявляют хорошую активность в снижении глюкозы крови, и поэтому находят применение в лечении и/или профилактике гипергликемии, дислипидемии и в особенности в лечении диабета типа II.

Эти соединения также заявлены как соединения, предназначенные для применения для лечения и/или профилактики других заболеваний, включающих диабет типа I, гипертриглицеридемию, синдром Х, резистентность к инсулину, сердечную недостаточность, диабетическую дислипидемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертензию и сердечно-сосудистое заболевание, особенно атеросклероз.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

и их стерео- и оптическим изомерам и рацематам, а также их фармацевтически приемлемым солям, при этом в указанной формуле А расположен в мета- или пара- положении и представляет собой

где R представляет собой водород или -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; -NR^aR^b, где R^a и R^b являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, фенил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой алкил, циано;

-OR^e , где R^e представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-O-[CH₂]_m-OR^f, где R ^f представляет собой алкил, а m представляет собой целое число 1-2;

-SR^d, где R^d представляет собой алкил или фенил;

-SO₂OR^a, где R^a представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-COOR^d, где R^d представляет собой алкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или алкил;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета-или пара-положении и представляет собой

-OSO₂ R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-OCONR^fR^a, где R^f и R^a представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCOOR^d , где R^c представляет собой водород или алкил и R ^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCOR^a, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cR^d , где R^c и R^d представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cSO₂ R^d, где R^c представляет собой водород или алкил и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCONR^aR^k, где R ^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCSNR ^aR^k, где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил;

-SO₂R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-SR^c, где R^c представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-SO₂OR^a, где R^a представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-CN;

-CONR ^cR^a, где R^c представляет собой водород или алкил и R^a представляет собой водород или алкил;

D’ расположен в мета-положении и представляет собой -OR ^f, где R^f представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета-или пара-положении и представляет собой водород;

D” расположен в орто-или пара-положении и представляет собой -NO₂, -OR^f, где R^f представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета-или пара-положении и представляет собой водород;

где указанный алкил означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, либо циклический алкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, причем указанный алкил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, галоген или фенил;

где указанный фенил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, нитро, тиол или галоген.

В одном воплощении настоящее изобретение не включает в себя (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовую кислоту и 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]-фенил}-(S)-2-этоксипропионовую кислоту.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, где A расположен в мета- или пара-положении и представляет собой

где

R представляет собой водород;

-OR ^a, где R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^aR^b, где R^a и R^b являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, фенил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой циано;

-OR ^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-O-[CH₂]_m-OR^a , где m является таким, как определено выше, и R^a представляет собой алкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой

-OSO ₂R^d, где R^d является таким, как определено выше;

-OCONR^aR^c, где R^a и R^c представляют собой водород, алкил или фенил;

-NR^cCOOR^d, где R ^c представляет собой водород или алкил и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-NR ^cCOR^a, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cR^d , где R^c и R^d представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cSO₂ R^d, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCONR^aR^k, где R ^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCSNR ^aR^k, где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил;

-SO₂R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-SR^c, где R^c представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-CN;

-CONR^aR^c, где R^a и R^c представляют собой водород или алкил;

D’ расположен в мета-положении и представляет собой -OR ^h, где R^h представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород;

D” расположен в орто- или пара-положении и представляет собой -NO_2, -OR^h, где R^h представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, указанные выше,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой -Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R ³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -NR^cCOOR^d, где R ^c представляет собой водород или алкил, и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

D’ представляет собой водород;

D” представляет собой водород.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, указанные выше,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил или -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN;

R¹ представляет собой –O-низший алкил;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -NR^hCOOR ^d, где R^h представляет собой водород или алкил, R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, как они определены выше, где D представляет собой -NR^jCOOалкил, где R^j представляет собой водород или низший алкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, указанные выше,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR ^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой -Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -NR ^cCOR^a, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой –OH, -Oалкил или -Oалкилфенил; -NH ₂ или -NHCN;

R¹ представляет собой -Oнизший алкил;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -NR^hCOR^d, где R^h представляет собой водород или алкил, и R^d представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения, где D представляет собой -NHCOR^d, где R^d представляет собой водород, алкил или алкилфенил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой -Oалкил;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -SO₂R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил или -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN;

R¹ представляет собой –O-низший алкил;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -SO₂R^d , где R^d представляет собой алкил или фенил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR ^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой -Oалкил;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -SR ^d, где R ^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN;

R¹ представляет собой –O-низший алкил;

R ³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -SR^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, алкилфенил;

-NHR ^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой –Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -OCONR^aR^c , где R^a и R^c представляют собой водород, алкил или фенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил;

-NH ₂ или -NHCN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -OCONHR^d, где R^d представляет собой водород, алкил или фенил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где R¹ представляет собой –O-низший алкил;

D представляет собой -OCONHалкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, алкилфенил;

-NHR ^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой -Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -NR^cSO₂ R^d, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^d представляет собой алкил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -NR^hSO₂R^d, где R^d представляет собой алкил или алкилфенил, а R^h представляет собой водород или алкил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где R¹ представляет собой –O-низший алкил;

D представляет собой -NR^hSO₂алкил, где R^h представляет собой водород или алкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR ^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой -Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -NR ^cR^d, где R^c и R^d представляют собой водород, алкил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -NR^hR^d, где R ^d представляет собой водород, алкил или алкилфенил, а R ^h представляет собой водород или алкил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где R¹ представляет собой –O-низший алкил;

D представляет собой -NR^h алкил, где R^h представляет собой водород или алкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой –Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -NR^cCONR^aR^k, где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил;

-NH₂ или -NHCN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -NHCONHR^d, где R^d представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где R¹ представляет собой –O-низший алкил;

D представляет собой -NHCONHалкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой –Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -NR^cCSNR^aR^k, где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой –OH, -Oалкил, -Oалкилфенил;

-NH ₂ или -NHCN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -NHCSNHR^d, где R^d представляет собой водород или фенил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где R¹ представляет собой –Oнизший алкил;

D представляет собой –NHCSNHалкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, алкилфенил;

-NHR ^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой –Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -OSO₂R^d , где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой –OH, -Oалкил, -Oалкилфенил;

-NH₂ или -NHCN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -OSO₂алкил или –OSO₂алкилфенил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где R¹ представляет собой –O-низший алкил;

D представляет собой -OSO₂ алкил.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению также являются соединения, представляющие собой

2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовую кислоту;

3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовую кислоту;

2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилфенил)этокси]фенил}пропионовую кислоту;

2-этокси-3-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)этокси]фенил}пропионовую кислоту;

2-этокси-3-[4-(2-{4-изобутириламинофенил}этокси)фенил]пропионовую кислоту;

3-{4-[2-(4-трет-бутилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир;

2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфониламинофенил)этокси]фенил}-пропионовую кислоту;

N-циано-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовый амид;

N-бензилокси-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропионовый амид;

2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовый амид;

2-этокси-3-{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)пропокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир;

2-этокси-3-(4-{2-[4-(2-пропансульфонилокси)фенил]этокси}фенил)-пропионовую кислоту;

3-[4-{2-(4-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовую кислоту;

(S)-2-этокси-3-[4-{2-[4-(метоксикарбониламино)фенил)этокси]фенил}-пропионовую кислоту;

2-этокси-3-{4-[2-(4-метилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир;

3-[4-{2-(4-[бензилоксикарбониламино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовую кислоту;

3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]-3-метоксифенил}-2-этоксипропионовую кислоту;

3-[4-(2-{4-трет-бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовой кислоты метиловый эфир;

(S)-2-этокси-3-(4-{2-[4-(фенилсульфонил)фенил]этокси}фенил)-пропионовую кислоту;

и, где это подходит, их стерео- и оптические изомеры и рацематы, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению также являются соединения, которые представляют собой один из возможных энантиомеров.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, отличающемуся тем, что соединение формулы V

подвергают взаимодействию с соединением формулы X

при этом в указанных формулах D, D’, D”, n и А являются такими, как определено выше для соединения формулы I, а R ¹ представляет собой -OH или уходящую группу, после чего, если необходимо, удаляют защитные группы и, если требуется, полученное соединение превращают в его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения формулы I являются неожиданно эффективными при состояниях, ассоциированных с резистентностью к инсулину.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению формулы I, обладающему инсулинсенсибилизирующим действием, а также к соединению формулы I для получения фармацевтических препаратов, обладающих инсулинсенсибилизирующим действием.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, обладающему инсулинсенсибилизирующим действием, содержащему соединение формулы I в качестве активного ингредиента, возможно, вместе с приемлемым носителем, адъювантом и/или разбавителем.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики и/или лечения клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таких профилактике и/или лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

В частности, настоящее изобретение относится к способу, указанному выше, где профилактика и/или лечение клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, представляют собой профилактику и/или лечение дислипидемии при таких состояниях.

В частности, настоящее изобретение относится к способу, указанному выше, где профилактика и/или лечение клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, представляют собой профилактику и/или лечение гипергликемии при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату для применения в профилактике и/или лечении клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, в котором активный ингредиент представляет собой соединение формулы I.

Когда в заместитель D входит алкил, предпочтительными алкилами являются метил, этил, пропил, изопропил и третичный бутил.

Когда заместитель R¹ представляет собой алкильную группу, предпочтительными алкилами являются алкильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода.

Когда заместитель OR^a представляет собой алкилфенильную группу, предпочтительным алкилфенилом является бензил.

В настоящем описании выражение “фармацевтически приемлемые соли” предназначено для определения, без ограничений, таких солей с основаниями, как соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли алюминия, цинка и висмута, аммониевые соли, соли с основными аминокислотами, а также соли с органическими аминами.

На протяжении всего описания и прилагаемой формулы изобретения приведенные химическая формула или название охватывают все их стерео- и оптические изомеры и рацематы, а также смеси в различных соотношениях индивидуальных энантиомеров, если такие изомеры и энантиомеры существуют, а также их фармацевтически приемлемые соли. Изомеры можно разделить по общепринятым методикам, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры можно выделить путем разделения рацемата, например фракционной кристаллизацией, разделением или ВЭЖХ. Диастереомеры можно выделить путем разделения смесей изомеров, например фракционной кристаллизацией, ВЭЖХ или флэш-хроматографией. Альтернативно стереоизомеры можно получить путем хирального синтеза из хиральных исходных веществ в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию, либо дериватизацией с использованием хирального реагента. Все стереоизомеры включены в объем изобретения.

Следующие ниже определения применяются на протяжении всего описания и прилагаемой формулы изобретения.

Если не оговорено или не указано иное, термин “алкил” обозначает нормальную или разветвленную, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или циклический алкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода. Термин “низший алкил” обозначает нормальную или разветвленную, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или циклический алкил, имеющий 3 атома углерода. Примеры указанных алкила или низшего алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, а также пентил и гексил с нормальной или разветвленной цепью, так же как и циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Если не оговорено или не указано иное, термин “алкокси” обозначает группу O-алкил, где алкил является таким, как определено выше.

Если не оговорено или не указано иное, термин “галоген” означает фтор, хлор, бром или иод.

Если не оговорено или не указано иное, термин “замещенный” обозначает алкильную или фенильную группу, такую как определено выше, которая замещена одной или более чем одной группой алкил, алкокси, галоген, амино, тиол, нитро, гидрокси, ацил, фенил или циано.

Если не оговорено или не указано иное, термин “алкилфенил” обозначает

где n представляет собой целое число от 1 до 6, а R ^r и Rⁱ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород либо алкильную или фенильную группу, такую как определено выше.

Если не оговорено или не указано иное, термин “защитная группа” (R^p) обозначает защитную группу, такую как описано в классической монографии “Protective groups in Organic Synthesis”, 2^nd Edition (1991) Greene and Wuts. Защитная группа может также представлять собой полимерную смолу, такую как смола Ванга (Wang) или 2-хлортритилхлоридная смола.

Схемы получения

Соединения по изобретению могут быть получены, как в общих чертах изложено ниже, согласно любому из способов А-З. Однако изобретение не ограничено этими способами; соединения могут быть также получены, как описано в уровне техники для структурно родственных соединений.

А. Соединения по изобретению формулы I, где R² и R ⁴ представляют собой водород, могут быть получены реакцией конденсации, такой как реакция Кневенагеля или Виттига, карбонильного соединения формулы II

с соединением формулы III или IV

при этом в указанных формулах D, D’, D”, n, R, R¹ и R³ являются такими, как определено выше, а L¹=L²=L³ представляют собой фенил, либо L¹=L² представляют собой OR ^d (где R^d является таким, как определено выше), а L³ представляет собой=O, и, если требуется, с последующим восстановлением полученной двойной связи и удалением защитных групп.

А1. На стадии конденсации примерно эквимолярные количества реагентов смешивают в присутствии основания, такого как ацетат натрия, ацетат пиперидина, ЛДА или трет-бутилата калия, с получением соединения формулы I, где А представляет собой ненасыщенную группировку. Эта стадия может быть проведена в присутствии инертного растворителя или в отсутствие растворителя, причем в этом случае температура должна быть достаточно высокой, чтобы вызвать по меньшей мере частичное плавление реакционной смеси; предпочтительно такая температура находится в пределах от 100 до 250°С.

Иногда необходимо добавить дегидратирующий агент, такой как п-толуолсульфоновая кислота, чтобы добиться образования двойной связи.

В такой типичной реакции исходный альдегид или кетон и соединение формулы III объединяют примерно в эквимолярных количествах, и молярный избыток, предпочтительно 1-5-кратный, безводного ацетата натрия и этой смеси нагревают до тех пор, пока она не расплавится, если необходимо, в вакууме. Соединение формулы I, где А представляет собой ненасыщенную группировку, затем можно выделить путем смешивания с водой и ацетоном с последующим фильтрованием образовавшегося осадка. Сырой продукт можно подвергнуть очистке, если требуется, например, перекристаллизацией или стандартными хроматографическими способами.

Эта реакция может быть также осуществлена в растворителе, таком как толуол, в присутствии ацетата пиперидина. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка, чтобы удалить воду. Затем этот раствор охлаждают и олефиновый продукт выделяют и очищают стандартными способами.

Эту реакцию можно также проводить путем смешивания альдегида или кетона и соединения формулы III в сухом тетрагидрофуране, медленного добавления трет-бутилата калия при -20^о С и гашения реакции уксусной кислотой. Сырой продукт выделяют, а затем растворяют в толуоле и нагревают с обратным холодильником с п-толуолсульфоновой кислотой в аппарате Дина-Старка, чтобы удалить воду. Затем продукт выделяют и очищают стандартными способами.

А2. Реакцию можно проводить также в присутствии хлорида титана(IV) и пиридина в инертном растворителе, таком как хлороформ.

А3. Стадия конденсации может быть осуществлена также как реакция Виттига (см. например Comprehensive Organic Synthesis vol. 1 p. 755-781 Pergamon Press) или как описано в экспериментальной части.

Примерно эквимолярные количества реагентов II и IV смешивают в присутствии основания, такого как тетраметилгуанидин или карбонат калия, в 1-5-кратном молярном избытке. Эта реакция может быть проведена в присутствии инертного растворителя, такого как дихлорметан или изопропанол, при подходящей температуре (от -10 до +60^оС) и в течение достаточно длительного времени.

Соединение формулы II получают путем сочетания соединения формулы V

с соединением формулы VI

при этом в указанных формулах D, D’, D”, n и R³ являются такими, как определено выше, например, в условиях алкилирования или по реакции Мицунобу (Tsunoda, Tetrahedron Letters, 34, 1639-42 (1993)), когда необходимо, с последующими модификациями D-групп, как описано в экспериментальной части.

Группа R¹ может представлять собой -OH или уходящую группу, такую как галоген, сульфонат или трифлат.

Реакция алкилирования и реакция Мицунобу может быть проведена, как описано ниже или как описано в экспериментальной части.

Соединения формулы III, IV, V или VI либо коммерчески доступны, либо могут быть получены по стандартным методикам, известным любому специалисту в данной области из коммерчески доступных исходных веществ, либо по методикам, описанным в экспериментальной части.

Восстановление олефина может быть проведено различными восстановительными способами, известными для восстановления двойных углерод-углеродных связей, такими как каталитическое гидрирование в присутствии подходящего катализатора, магниевой или натриевой амальгамы в низшем спирте, таком как метанол, или реагентов переноса водорода, таких как диэтил-2,5-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Каталитическое гидрирование может быть проведено в спирте, целлозольвах, протонных полярных органических растворителях, эфирах, низших алифатических кислотах и, в частности, в метаноле, этаноле, метоксиэтаноле, диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, этилацетате или уксусной кислоте, которые используют либо отдельно, либо в смеси. Примеры используемых катализаторов включают палладиевую чернь, палладий на активированном угле, оксид платины или катализатор Уилкинсона. Эта реакция может протекать при различных температурах и давлениях в зависимости от реактивности предназначенной реакции.

В случае реакции переноса водорода с использованием диэтил-2,5-диметил-1,4-дигидрофуране-3,5-дикарбоксилата эквимолярные количества реагентов смешивают и эту смесь нагревают до расплавления (140-250°С) в инертной атмосфере или в вакууме.

Б. Соединения по изобретению формулы I, где A=-CR ³R⁴-CR¹R²-COR, где R ⁴ представляет собой водород, могут быть получены путем взаимодействия карбонильного соединения формулы II

с соединением формулы VII

при этом в указанных формулах D, D’, D”, n, R¹ и R³ являются такими, как определено выше, а R ² представляет собой алкил, фенил или алкилфенил, с последующим дегидроксилированием и, если необходимо, удалением защитных групп.

В этой реакции соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы VII в присутствии сильного основания, такого как ЛДА, в инертном растворителе с последующим добавлением дегидроксилирующего агента, такого как эфират трифторида бора. Эта реакция может быть проведена, как описано в экспериментальной части или стандартными способами, известными любому специалисту в данной области.

Соединение формулы VII либо коммерчески доступно, либо его можно получить по стандартным методикам

В. Соединения по изобретению формулы I, где A=-CR³R⁴-CR ¹R²-COR, могут быть получены реакцией алкилирования соединением формулы VIII

где X представляет собой уходящую группу, такую как галоген, сульфонаты или трифлаты, соединения формулы VII

При этом в указанных формулах D, D’, D”, n, R¹ , R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше, и, если требуется, с последующим удалением защитных групп.

На стадии алкилирования соединение формулы VII подвергают взаимодействию с соединением формулы VIII в присутствии одного или более чем одного основания, такого как карбонат калия, трибензиламмония хлорид, гидрид натрия, ЛДА, бутиллитий или ЛГМДС, и в реакционноинертном растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФ или дихлорметан, при подходящих температуре и времени. Реакция может быть проведена, как описано в примерах, либо стандартными способами, известными из литературы (Synth. Comm. 19(788) 1167-1175 (1989)).

Соединение формулы VIII может быть получено из спирта формулы IX

где D, D’, D”, n, R³ и R⁴ являются такими, как определено выше, стандартными способами, либо как описано в экспериментальной части.

Соединение формулы IX может быть получено из соединения формулы II либо путем восстановления восстановителем, о котором известно, что он превращает карбонильную группу в гидроксильную группу, таким как борогидрид лития или борогидрид натрия, либо путем взаимодействия с металлорганическим соединением, таким как литийорганическое соединение или реагент Гриньяра, стандартными способами или как описано в экспериментальной части.

Г. Соединения по изобретению формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы V

с соединением формулы X

при этом в указанных формулах D, D’, D”, n и А являются такими, как определено выше, а R¹ представляет собой -OH или уходящую группу, такую как галоген, сульфонат, трифлат, либо по реакции алкилирования, либо по реакции Мицунобу с последующим, если необходимо, удалением защитных групп.

Соединение формулы X может быть получено способом А из коммерчески доступных исходных веществ и соединений формулы III или IV.

Г1. В реакции алкилирования уходящей группой R¹ может быть сульфонат, такой как мезилат, нозилат, тозилат, или галоген, такой как бром или иод. Соединения формулы V и X примерно в эквимолярных количествах или с избытком одного из этих соединений нагревают до температуры дефлегмации в инертном растворителе, таком как изопропанол или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия.

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение необходимого времени, обычно от 0,5 ч до 24 ч; рабочая методика обычно включает фильтрацию для удаления твердой соли, выпаривание и экстракцию водой и органическим растворителем, таким как дихлорметан, этилацетат или диэтиловый эфир. Сырой продукт очищают, если требуется, например, перекристаллизацией или стандартными хроматографическими способами.

Г2. Реакция Мицунобу может быть проведена стандартным способам.

В типичной реакции Мицунобу соединение формулы V, где группа R¹ представляет собой гидроксильную группу, и соединение формулы X смешивают примерно в эквимолярных количествах или с избытком одного из этих соединений в инертном растворителе, таком как хлороформ, дихлорметан или тетрагидрофуран. Добавляют небольшой молярный избыток (1-4 эквивалента) азодикарбоксилата, такого как ДЭАД или АДДП, и фосфина (1-4 эквивалента), такого как трибутилфосфин или трифенилфосфин, и эту реакционную смесь перемешивают при достаточно высокой температуре, например при комнатной температуре, и в течение достаточно длительного времени (от 1 до 24 часов) с получением сырого продукта, который можно обрабатывать стандартными способами, описанными в литературе, и, если требуется, очищать, например, стандартными хроматографическими способами.

Д. Соединения по изобретению формулы I, где A представляет собой -CR³R⁴-CR¹R²-COR, где R, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше, а R¹ представляет собой -OR^e, где R^e является таким, как определено выше, -O-[CH₂] _m-OR^f, где m и R^f являются такими, как определено выше, могут быть получены путем превращения соединения формулы XI

где D, D’, D”, n, R, R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено выше, а X” представляет собой -OH, с последующим, если необходимо, удалением защитных групп.

Эта реакция может быть проведена как реакция алкилирования, реакция Мицунобу, реакция этерификации либо путем взаимодействия с изоцианатами. Реакция алкилирования может быть проведена с использованием ряда алкилирующих агентов, таких как алкилгалогенид. Реакция этерификации может быть проведена с использованием ряда ацилирующих агентов, таких как Cl-CO-R^d (где R ^d является таким, как определено выше), а реакция Мицунобу может быть проведена с использованием спирта, такого как фенол. Эти реакции могут быть осуществлены способами, известными специалистам в данной области, или как описано в примерах.

Соединение формулы XI может быть получено путем взаимодействия соединения формулы V

с соединением формулы XII

где D, D’, D”, n, R, R², R³, R ⁴ являются такими, как определено выше, а R¹ представляет собой -OH или уходящую группу, такую как галоген, сульфонат или трифлат, и X” представляет собой -OH, с последующим, если необходимо, удалением защитных групп. Эту реакцию можно осуществлять, как описано выше, или стандартными способами, известными любому специалисту в данной области.

Соединение формулы XII может быть получено способами, известными из литературы, из коммерчески доступных исходных веществ.

Е. Соединения формулы I, где A представляет собой -CR³R⁴ -CR¹R²-COR, R, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше, а R ¹ представляет собой -SR^d, где R^d является таким, как определено выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XIII

где D, D’, D”, n, R, R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено выше, а X’ представляет собой галоген, с тиолом в реакции замещения. Эта реакция может быть проведена по методикам, известным специалистам в данной области, или как описано в примерах.

Соединение формулы XIII может быть получено способом Г либо из коммерчески доступных исходных веществ, либо из исходных веществ, полученных по стандартным методикам из коммерчески доступных исходных веществ.

Ж. Соединения по изобретению формулы I, где D представляет собой -OSO₂R^d, -SR^c, -OCONR^f R^a, -NR^cCOOR^d, -NR^c COR^a, -NR^cR^d, -NR^c CONR^aR^k, -NR^cSO₂R ^d и -NR^cCSNR^aR^k, где R^a, R^c, R^d, R^f , R^g и R^k являются такими, как определено выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XIV

где D’, D”, n и A являются такими, как определено выше, а X¹=-OH, -SH или -NR^cH, с подходящим реагентом, таким как сульфонилгалогенид, изоцианат, ацилгалогенид, хлорформиат, ангидрид или алкилгалогенид, в инертном растворителе, таком как дихлорметан или толуол, и, если необходимо, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, и, в конечном счете, с последующим удалением защитных групп.

Эта реакция может быть проведена в соответствии со способами, известными специалистам в данной области, или как описано в примерах.

З. Соединения по изобретению формулы I, где R представляет собой -OH, могут быть получены из соединения формулы I, где R представляет собой -OR^p , где R^p представляет собой защитную группу, такую как алкил, фенил, алкилфенил или полимерную смолу, такую как смола Ванга или 2-хлортритилхлоридная смола, путем удаления защитной группы гидролизом. Гидролиз может быть осуществлен по стандартным методиками либо в щелочных, либо в кислотных условиях.

И. Соединение по изобретению формулы I, где R представляет собой -NR^aR^b, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы I, где R представляет собой -OH, с соединением формулы HNR^aR^b в присутствии системы пептидного сочетания (например ЭДК, ДЦК, ГБТУ, ТБТУ, либо PyBop или оксалилхлорида в ДМФ), подходящего основания (например пиридина, ДМАП, ТЭА или ДИПЭА) и подходящего органического растворителя (например дихлорметана, ацетонитрила или ДМФ) по методикам, хорошо известным специалистам в данной области, или как описано в примерах.

К. Соединения по изобретению формулы I, где D представляет собой -SO₂ R^d, где R^d является таким, как определено выше, могут быть получены путем окисления соединения формулы XV

где D’, D”, n и A являются такими, как определено выше, а X² представляет собой -SOR^d или -SR ^d, где R^d является таким, как определено выше, окислителями, такими как м-хлорпероксибензойная кислота или перекись водорода, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, и, в конечном счете, с последующим удалением защитных групп.

Эти реакции можно проводить по стандартным методикам или как описано в экспериментальной части.

Соединения по изобретению могут быть выделены из их реакционных смесей общепринятыми методами.

Для специалистов в данной области очевидно, что для получения соединения по изобретению альтернативно и в некоторых случаях более удобным способом отдельные стадии способа, описанные здесь выше, можно проводить в ином порядке и/или отдельные реакции можно проводить на иной стадии общего пути (то есть химические превращения можно осуществлять с иными промежуточными соединениями, чем те промежуточные соединения, которые указаны здесь выше в связи с конкретной реакцией).

В любом из вышеописанных способов получения А-К, если необходимо, гидрокси, амино или другие реактивные группы можно защищать, используя защитную группу, R^p, как это описано в классической монографии “Protective groups in Organic Synthesis”, 2^nd Edition (1991) Greene and Wuts. Защитная группа R^p может также представлять собой смолу, такую как смола Ванга или 2-хлортритилхлоридная смола. Защита и удаление защиты функциональных групп может иметь место до или после любой из стадий взаимодействия, описанных здесь выше. Защитные группы можно удалить по методикам, которые хорошо известны специалистам в данной области.

Выражение “инертный растворитель” относится к растворителю, который не взаимодействует с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами таким образом, чтобы оказывать отрицательное влияние на выход желаемого продукта.

Фармацевтические препараты

Соединения по изобретению обычно вводят пероральным, парентеральным, внутривенным, внутримышечным, подкожным или другим инъекционным путем, трансбуккальным, ректальным, вагинальным, трансдермальным и/или назальным путем и/или ингаляцией, в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент либо в виде свободной кислоты, либо в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения органического или неорганического основания, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от расстройства и от пациента, которого лечат, а также от пути введения эти композиции можно вводить в различных дозах.

Соединения по изобретению можно также объединять с другими терапевтическими агентами, которые полезны в лечении расстройств, ассоциированных с развитием и прогрессированием атеросклероза, таких как гипертензия, гиперлипидемия, дислипидемия, диабет и ожирение.

Подходящие суточные дозы соединений по изобретению для терапевтического лечения людей составляют примерно 0,0001-100 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,001-10 мг/кг веса тела.

Согласно следующему аспекту изобретения, таким образом, предложен фармацевтический препарат, содержащий любое из соединений по изобретению или его фармацевтически приемлемые производные в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.

Фармакологические свойства

Настоящее соединение формулы (I) адаптировано для профилактики и/или лечения клинических состояний, ассоциированных с пониженной чувствительностью к инсулину (резистентностью к инсулину) и ассоциированными с ней метаболическими расстройствами. Эти клинические состояния включают, без ограничений, абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, гиперинсулинемию, гипергликемию (инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД)) и дислипидемию (нарушение баланса липопротеинов плазмы), характеристически проявляющуюся в связи с резистентностью к инсулину. Эта дислипидемия, известная также как атерогенный профиль липопротеинов фенотипа В, характеризуется умеренно повышенными уровнями неэтерифицированных жирных кислот, повышенными уровнями триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и присутствием небольших компактных липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Предполагается, что лечение настоящим соединением снижает заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертность от них, связанные с атеросклерозом. Эти сердечно-сосудистые болезненные состояния включают макро-ангиопатии, вызывающие инфаркт миокарда, цереброваскулярное заболевание и периферическую артериальную недостаточность нижних конечностей. Вследствие инсулинсенсибилизирующего эффекта соединения формулы (I) также ожидается замедление прогрессирования клинических состояний, ассоциированных с хронической гипергликемией при диабете, подобных микро-ангиопатиям, вызывающим заболевание почек и повреждение сетчатки. Кроме того, это соединение может быть полезным в лечении различных состояний вне сердечно-сосудистой системы, ассоциированных с резистентностью к инсулину, подобных синдрому поликистоза яичников. Соединение по изобретению представляет собой нетоксичный инсулинсенсибилизирующий агент с неожиданно хорошим терапевтическим эффектом и фармакокинетическими свойствами и без нежелательного прибавления в весе.

Общие экспериментальные методики

Измерения ¹H ЯМР и ¹³C ЯМР проводили на спектрометрах BRUKER ACP 300 и Varian UNITY plus 400 и 500, оперируя при ¹H частотах 300, 400 и 500 МГц соответственно и при ¹³C частотах 75, 100 и 125 МГц соответственно.

Если не указано иное, химические сдвиги приведены в млн^-1 с указанием растворителя, использованного в качестве внутреннего стандарта.

Пример 1. 2-Этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовой кислоты этиловый эфир

а) 2-(4-Метансульфонилоксифенил)этилметансульфонат

п-Гидроксифенетиловый спирт (15 г; 0,108 моль) растворяли в дихлорметане. Добавляли триэтиламин (27,3 г; 0,27 моль), а затем раствор метансульфонилхлорида (27,2 г; 0,239 моль) в дихлорметане при 0^оС. Этой реакционной смеси давали достичь комнатной температуры, затем перемешивали при комнатной температуре, после чего осуществляли ТСХ. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали водой, фазы разделяли и органическую фазу высушивали сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением 28 г (выход 88%) 2-(4-метансульфонилоксифенил)этилметансульфоната.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 2.85 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.2 (dm, 2H), 7.25 (dm, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl ₃): 34.8, 37.3, 69.6, 122.2, 130.5, 135.8, 148.1.

б) 4-[2-(4-Формилфенокси)этил]фенилметансульфонат

2-(4-Метансульфонилоксифенил)этилметансульфонат (30 г; 0,102 моль) растворяли в ацетонитриле и медленно добавляли к смеси п-гидроксибензальдегида (31,1 г; 0,255 моль) и карбоната калия (41,46 г; 0,3 моль) в ацетонитриле и нагревали с обратным холодильником до полного потребления 2-(4-метансульфонилоксифенил)этилметансульфоната. Соли отфильтровывали, растворитель выпаривали в вакууме, добавляли дихлорметан. Органическую фазу промывали водой и выпаривали. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента получили 21,6 г (выход 66%) 4-[2-(4-формилфенокси)этил]фенилметансульфоната.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 3.05-3.15 (t, 2H; s, 3H), 4.2 (t, 2H), 6.95 (dm, 2H), 7.2 (dm, 2H), 7.3 (dm, 2H), 9.8 (s, 1H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 37.3, 38.3, 63.4, 116.1, 122.1, 129.2, 130.6, 132.6, 138.1, 147.7, 162.6, 191.7.

в) 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-акриловой кислоты этиловый эфир

Тетраметилгуанидин (1,73 г; 15,0 ммоль) медленно добавляли к раствору 4-[2-(4-формилфенокси)этил]фенилметансульфоната (4,49 г; 14,0 ммоль) и (1,2-диэтокси-2-оксиэтил)(трифенил)фосфония хлорида (5,62 г; 13,1 ммоль) в хлороформе (50 мл) при 0^о С. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи растворитель выпаривали в вакууме. При добавлении к остатку диэтилового эфира трифенилфосфиноксид кристаллизовался в виде белых кристаллов, которые отфильтровывали. Фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат в гептане (градиент 1,25-100%) в качестве элюентов. Сырой продукт кристаллизовался при стоянии. Перекристаллизацией получили 2,18 г (выход 35%) 2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}акриловой кислоты этилового эфира в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.34-1.38 (2t, 2x6H, J=7 Гц для обоих), 3.11 (t, 2H, J=6 Гц), 3.13 (s, 3H), 3.98 (q, 2H, J=7 Гц), 4.2 (t, 2H, J=6.8 Гц), 4.28 (q, 2H, J=7 Гц), 6.87 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 7.33 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 7.73 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 14.3, 15.5, 35.0, 37.3, 61.0, 67.5, 68.1, 114.4, 122.0, 123.8, 126.6, 130.5, 131.7, 137.7, 143.1, 147.9, 159.0, 164.9.

г) 2-Этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}акриловой кислоты этиловый эфир (1,47 г; 3,38 моль) гидрировали в течение 3 часов при атмосферном давлении в этилацетате (50 мл), используя Pd/C (0,74 г, 5%) в качестве катализатора. Реакционную смесь фильтровали через целит, высушивали (сульфат магния) и растворитель выпаривали в вакууме с получением 1,44 г (выход 98%) 2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}-этокси)фенил]пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl ₃): 1.16 (t, 3H, J=7 Гц), 1.23 (t, 3H, J=7 Гц), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J=6.6), 3.13 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 4H), 6.8 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.14 (dm, 2H, J=8.9 Гц, неразрешенный), 7.22 (dm, 2H, J=8.9 Гц, неразрешенный), 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 14.2, 15.0, 35.1, 37.2, 38.4, 60.7, 66.1, 68.1, 80.3, 114.3, 121.9, 130.4, 130.5, 138.0, 147.8, 157.4, 172.5.

Пример 2. 2-Этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовая кислота

Гидрат гидроксида лития (0,12 г; 2,82 ммоль), растворенный в воде (10 мл), медленно добавляли к раствору 2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 1 г) (1,12 г; 2,56 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов добавляли воду (50 мл) и тетрагидрофуран удаляли выпариванием в вакууме. Остаток подкисляли соляной кислотой (2 М) и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали сульфатом магния. После выпаривания растворителя получили 1 г (выход 96%) 2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.17 (t, 3H, J=7 Гц), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J=6.7 Гц), 6.81 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.22 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 15.0, 35.1, 37.2, 37.8, 66.8, 68.1, 79.7, 114.4, 121.9, 128.8, 130.49, 130.52, 137.9, 147.8, 157.5, 169.1.

Пример 3. N-Циано-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}-этокси)фенил]пропионовый амид

ДЦК (0,444 г; 2,15 ммоль) и N-гидроксисукцинимид (0,247 г; 2,15 ммоль) добавляли к раствору 2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропионовой кислоты (описана в примере 2) (0,8 г; 1,96 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи осадок отфильтровывали и добавляли диизопропилэтиламин (1 мл; 5,88 ммоль) и цианамид (0,165 г; 3,92 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливали на гидросульфат калия (1 М, 20 мл) и эту смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, высушивали (сульфат натрия) и выпаривали растворитель. После хроматографии сырого продукта на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гептан:уксусная кислота (10:10:1) в качестве элюента получили 0,755 г (выход 89%) N-циано-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропионового амида.

¹H-ЯМР (500 МГц; CD₃OD): 7.39 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.25 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.14 (d, J=8.6 Гц, 2H), 6.79 (d, J=8.6 Гц, 2H), 4.16 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.79 (dd, J=8.6 Гц и 4.5 Гц, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.6 Гц, 2H), 2.86 (dd, J=13.9 Гц и 4.5 Гц, 1H), 2.75 (dd, J=13.9 Гц и 8.6 Гц, 1H), 1.07 (t, J=7.0 Гц, 3H).

Пример 4. N-Бензилокси-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}-этокси)фенил]пропионовый амид

ДЦК (1 г; 4,85 ммоль) и N-гидроксисукцинимидокислоту (0,56 г; 4,85 ммоль) добавляли к раствору 2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}-этокси)фенил]пропионовой кислоты (описана в примере 2) (1,65 г; 4,04 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) при 0°С. Через 1 час осадок отфильтровывали и добавляли диизопропилэтиламин (1,82 г; 14,1 ммоль) и бензилгидроксиламин (1,24 г; 8,08 ммоль), растворенные в ацетонитриле. После перемешивания в течение ночи добавляли соляную кислоту (2 М) и эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали раствором карбоната натрия и высушивали (сульфат магния). Растворитель выпаривали и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат:гептан (градиент 10-100% этилацетата) в качестве элюента, с получением 1,36 г (выход 66%) N-бензилокси-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионового амида.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.01 (t, 3H, J=7.1 Гц), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.36 (q, 2H, J=7.1 Гц), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.13 (t, 2H, J=6.8 Гц), 4.76 (d, 1H, J=11.4 Гц), 4.88 (d, 1H, J=11.4 Гц), 6.79 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.12 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.21 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.27-7.36 (m, 7H), 8.69 (s, 1 NH).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 15.0, 35.1, 37.3, 37.8, 66.7, 68.2, 78.3, 81.0, 114.2, 121.9, 128.5, 128.8, 129.17, 129.23, 130.5, 130.8, 135.0, 138.0, 147.8, 157.5, 168.8,

Пример 5. 2-Этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовый амид

Аммиак (газ) барботировали через смесь 2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты (описана в примере 2) (2,9 г; 7,1 ммоль) и бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфата (3,7 г; 7,1 ммоль) в ДМФ (30 мл) в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и этилацетат. Фазы разделяли, органическую фазу промывали водой, высушивали сульфатом магния и растворитель выпаривали в вакууме. Сырой продукт кристаллизовали в диэтиловом эфире с получением 2,5 г (выход 86%) белого порошка 2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионового амида.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.13 (t, 3H, J=6.8 Гц), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 6H), 3.36-3.56 (m, 2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J=6.5 Гц), 5.38 (s br, 1 NH), 6.42 (s br, 1 NH), 6.80 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.15 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.34 (dm, 2H, J=8.1 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃): 15.2, 35.2, 37.3, 38.0, 66.6, 68.1, 81.4, 114.2, 122.0, 129.7, 130.58, 130.64, 138.0, 147.8, 157.3, 175.2.

Пример 6. 2-Циано-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-акриловой кислоты этиловый эфир

Смесь 4-[2-(4-формилфенокси)этил]фенилметансульфоната (описан в примере 1б) (2 г; 6,24 ммоль), этилцианоацетата (1,41 г; 12,48 ммоль) и ацетата натрия (1,34 г; 15,6 ммоль) нагревали до 120°С. Затем этой смеси, которая плавилась при нагревании, давали охладиться. Добавляли дихлорметан и этот раствор промывали водой и рассолом. Органическую фазу высушивали сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. После хроматографии сырого продукта на силикагеле с использованием смеси гептан : этилацетат (градиент от 9:1 до 1:1) в качестве элюента с последующей кристаллизацией получили 1,98 г (выход 77%) 2-циано-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}акриловой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.37 (t, 3H, J=7.1 Гц), 3.13 (t, 2H, J=6.8 Гц), 3.13 (s, 3H), 4.24 (t, 2H, J=6.8 Гц), 4.35 (q, 2H, J=7.1 Гц), 6.95 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 7.23 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 7.32 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 7.97 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 8.15 (s, 1H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃ ): 14.2, 34.9, 37.4, 62.4, 68.6, 99.6, 115.2, 116.1, 122.1, 124.6, 130.5, 133.6, 137.3, 148.0, 154.3, 162.8, 163.1.

Пример 7. 2-Циано-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир

Смесь 2-циано-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-акриловой кислоты этилового эфира (описан в примере 6) (1,69 г; 4,07 ммоль) и диэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилата (2,06 г; 8,14 ммоль) медленно нагревали до температуры выше 190°С в вакууме, а затем давали охладиться до комнатной температуры. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь гептан:этилацетат (градиент от 2:1 до 1:1) в качестве элюента, с получением 1,55 г (выход 91%) 2-циано-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.17 (t, 3H, J=7 Гц), 2.96-3.16 (m, 6H), 3.66-3.72 (m, 1H), 4.05 (t, 2H, J=6.8 Гц), 4.13 (q, 2H, J=7 Гц), 6.73 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.09-7.19 (m, 4H), 7.25 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl ₃): 13.4, 34.3, 34.5, 36.7, 39.3, 114.3, 116.0, 121.5, 127.2, 129.6, 130.1, 137.4, 147.5, 157.7, 165.2,

Пример 8. 2-Циано-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-пропионовая кислота

Смесь 2-циано-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 7) (0,9 г; 2,16 ммоль), гидрата гидроксида лития (0,12 г; 2,86 ммоль), метанола (5 мл), воды (5 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли воду, и эту смесь промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали (сульфат натрия), фильтровали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали кристаллизацией в диизопропиловом эфире с получением 0,56 г (выход 67%) 2-циано-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)-этокси]фенил}пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 3.02-3.3 (m, 7H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J=6.7 Гц), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.15-7.27 (m, 4H), 7.27-7.4 (m, 2H), 8.67 (s, 1H, OH).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 34.8, 35.0, 37.3, 39.9, 68.2, 114.9, 115.6, 122.0, 127.0, 130.2, 130.6, 137.8, 147.8, 158.3, 170.0.

Пример 9. 2-Циано-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-акриловая кислота

2-Циано-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}акриловой кислоты этилового эфира (описан в примере 6) (0,201 г; 0,483 ммоль), гидроксида лития (0,04 г; 1,67 ммоль), метанола (2,3 мл) и воды (2,3 мл) перемешивали при 43°С в течение 23 часов. Добавляли еще воды, метанол удаляли выпариванием в вакууме и эту смесь подкисляли, используя гидросульфат калия. Эту смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу высушивали (сульфат натрия), фильтровали и выпаривали в вакууме. Сырые продукты очищали препаративной ВЭЖХ, используя ацетонитрил (градиент 30-60%) : ацетат аммония (0,1 М). Фракции подкисляли гидросульфатом калия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли и выпаривали в вакууме с получением 7 мг 2-циано-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]-фенил}акриловой кислоты и 21,8 мг 2-циано-3-{4-[2-(4-гидроксифенил)этокси]-фенил}акриловой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 3.11 (t, 2H, J=6.8 Гц), 3.12 (s, 3H), 4.23 (t, 2H, J=6.8 Гц), 6.94 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 7.22 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.31 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.95 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 8.13 (s, 1H).

¹³ C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 34.9, 37.4, 68.6, 99.6, 115.2, 116.3, 122.1, 124.5, 130.5, 133.6, 137.3, 148.0, 154.7, 162.8, 164.9.

Пример 10. 2-{4-[2-(4-Метансульфонилоксифенил)этокси]бензилиден}-малоновой кислоты диметиловый эфир

Раствор тетрахлорида титана (4,82 г; 25,4 ммоль) и тетрахлорида углерода (6,35 мл) добавляли к сухому тетрагидрофурану (50,8 мл) при 0°С в атмосфере аргона. К этой смеси добавляли раствор 4-[2-(4-формилфенокси)-этил]фенилметансульфоната (описан в примере 1б) (4,07 г; 12,7 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (6,35 мл), а затем диметилмалонат (1,68 мл; 12,7 ммоль). Наконец добавляли пиридин (4,02 г; 50,8 ммоль) в тетрагидрофуране (8,9 мл) в течение 3 часов. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли воду и эту смесь экстрагировали смесью диэтилового эфира и этилацетата. Органическую фазу промывали водой и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли, высушивали (сульфат натрия), фильтровали и выпаривали в вакууме с получением 5,34 г (выход 97%) 2-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]бензилиден}-малоновой кислоты диметилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 3.12 (t, 2H, J=7 Гц), 3.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.2 (t, 2H, J=7 Гц), 6.9 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 7.24 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.7 (s, 1H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 34.9, 37.3, 52.5, 52.6, 68.3, 114.9, 122.0, 122.9, 125.4, 130.5, 131.5, 137.5, 142.4, 147.9, 160.7, 164.8, 167.5.

Пример 11. 2-{4-[2-(4-Метансульфонилоксифенил)этокси]бензил}-малоновой кислоты диметиловый эфир

2-{4-[2-(4-Метансульфонилоксифенил)этокси]бензилиден}малоновой кислоты диметиловый эфир (описан в примере 10) (2,31 г; 5,32 ммоль) гидрировали в течение 2,5 часов при атмосферном давлении в этилацетате (140 мл) и уксусной кислоте (5 мл), используя Pd/C (0,8 г) в качестве катализатора, а затем фильтровали через гифло (hyflo). Растворитель выпаривали в вакууме, добавляли дихлорметан и разбавленный раствор бикарбоната натрия и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали (сульфат натрия), фильтровали и выпаривали в вакууме с получением 2,35 г (выход 100%) 2-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]бензил}малоновой кислоты диметилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 3.10 (t, 2H, J=6.6 Гц), 3.14 (s, 3H), 3.17 (d, 2H, j=7.6 Гц), 3.64 (t, 1H, J=7.6), 3.71 (s, 6H), 4.15 (t, 2H, J=6.6 Гц), 6.81 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.11 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.24 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.34 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl ₃): 33.9, 35.1, 36.0, 37.3, 52.5, 53.8, 68.2, 114.6, 121.9, 129.8, 130.0, 130.5, 137.9, 147.9, 157.5, 169.2.

Пример 12. 2-Этокси-3-{3-[3-(4-метансульфонилоксифенил)пропокси]-фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

а) 3-(3-Бензилоксифенил)-2-этоксиакриловой кислоты этиловый эфир

Тетраметилгуанидин (6,5 г; 56,6 ммоль) медленно добавляли к раствору 3-бензилоксибензальдегида (11,7 г; 55 ммоль) и (1,2-диэтокси-2-оксиэтил)трифенилфосфония хлорида (20,1 г; 46,8 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли диэтиловый эфир и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали раствором бикарбоната натрия, высушивали (сульфат магния), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя тетрагидрофуран (0,5%) в дихлорметане в качестве элюента. Остаточный альдегид удаляли перемешиванием с бисульфитом натрия в воде и диэтиловом эфире в течение 2 суток. Фазы разделяли и органическую фазу выпаривали в вакууме с получением 10,5 г (выход 69%) 3-(3-бензилоксифенил)-2-этоксиакриловой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.4 (m, 6H), 4.02 (q, 2H), 4.32 (q, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.97 (неразрешенный, 2H), 7.3-7.5 (m, 7H), 7.7 (неразрешенный, 1H).

¹³ C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃): 14.3, 15.6, 61.2, 67.7, 69.9, 115.6, 116.1, 123.2, 123.7, 127.4, 128.0, 128.6, 129.4, 135.0, 137.0, 144.9, 158.8, 164.6.

б) 2-Этокси-3-(3-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир

3-(4-Бензилоксифенил)-2-этоксиакриловой кислоты этиловый эфир (10,4 г; 31,8 моль) гидрировали при атмосферном давлении в этилацетате, используя Pd/C (сухой, 10%) в качестве катализатора. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали в вакууме. Исходный материал не расходовался полностью, поэтому гидрирование повторяли с получением 7 г (выход 92%) 2-этокси-3-(гидроксифенил)пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.15 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.15 (q, 2H).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃): (14.1, 15.0, 39.2, 61.2, 66.4, 80.2, 113.9, 116.5, 121.2, 129.4, 137.2, 138.5, 156.0.

в) 3-(4-Метансульфонилоксифенил)пропилметансульфонат

3-(4-Метансульфонилоксифенил)пропилметансульфонат

синтезировали, используя тот же способ, что и в примере 1а, из 3-(4-гидроксифенил)-1-пропанола.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 2.1 (q, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 7.23-7.27 (m, 4H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl ₃): 31.7, 32.1, 38.4, 38.5, 69.8, 123.2, 131.1, 140.9, 148.7.

г) 2-Этокси-3-{3-[3-(4-метансульфонилоксифенил)пропокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир

3-(4-Метансульфонилоксифенил)пропилметансульфонат (1,905 г; 6,18 ммоль), растворенный в ацетонитриле (13 мл), добавляли по каплям к смеси 2-этокси-3-(3-гидроксифенил)-пропионовой кислоты этилового эфира (1,47 г; 6,18 ммоль) и карбоната калия (2,56 г; 18,54 ммоль) в ацетонитриле (15 мл). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов, затем растворитель выпаривали в вакууме и добавляли воду. Эту смесь дважды экстрагировали дихлорметаном, высушивали (сульфат натрия), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир (градиент от 33 до 100% диэтилового эфира) получили 1,80 г (выход 65%) 2-этокси-3-{3-[3-(4-метансульфонилоксифенил)пропокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.17 (t, 3H, J=7 Гц), 1.24 (t, 3H, J=7.3 Гц), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, J=7.5 Гц), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.96 (t, 2H, J=6 Гц), 4.0-4.05 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 6.74-6.87 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl ₃): 14.2, 15.0, 30.7, 31.6, 37.2, 39.4, 60.8, 66.2, 66.5, 80.1, 112.8, 115.6, 121.8, 121.9, 130.0, 138.8, 141.0, 147.4, 158.8, 172.4.

Пример 13. 2-Этокси-3-[3-(3-{4-метансульфонилоксифенил}пропокси)-фенил]пропионовая кислота

Гидрат гидроксида лития (91,1 мг; 2,7 ммоль) в воде (6,6 мл) медленно добавляли к раствору 2-этокси-3-{3-[3-(4-метансульфонилоксифенил)пропокси]-фенил}пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 12 г) (0,889 г; 1,97 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов тетрагидрофуран удаляли выпариванием в вакууме. Остаток промывали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Водную фазу подкисляли гидросульфатом калия (1 М) и экстрагировали этилацетатом и дихлорметаном. Органические фазы объединяли, высушивали (сульфат натрия), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением 0,91 г 2-этокси-3-[3-(3-{4-метансульфонилоксифенил}пропокси)фенил]пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.20 (t, 3H, J=7.1 Гц), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, J=7.6 Гц), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 4H), 3.46-3.65 (m, 2H), 3.95 (t, 2H, J=6.1 Гц), 4.09-4.14 (m, 1H), 6.77-6.81 (m, 2H), 6.82 (dm, 1H, J=7.81 Гц, неразрешенный), 7.19-7.29 (m, 5H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 15.0, 30.7, 31.6, 37.3, 38.6, 66.5, 67.0, 79.5, 113.0, 115.6, 121.88, 121.90, 129.4, 130.0, 138.0, 141.0, 147.4, 158.9, 173.9.

Пример 14. 3-{4-[2-(4-Метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-2-метоксипропионовой кислоты метиловый эфир

а) 3-(4-Бензилоксифенил)-2-метоксипропионовой кислоты метиловый эфир

Оксид серебра(I) (2,43 г; 10,5 ммоль), молекулярные сита (4Å г) и метилиодид (2,97 г; 20,9 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты метилового эфира (2,0 г; 6,98 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 72 часов, фильтровали через целит и промывали водой. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали в вакууме с получением 1,93 г (выход 92%) масла из 3-(4-бензилоксифенил)-2-метоксипропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 2.90-3.01 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.91-3.96 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.90 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.13 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H).

б) 3-(4-Гидроксифенил)-2-метоксипропионовой кислоты метиловый эфир

3-(4-Бензилоксифенил)-2-метоксипропионовой кислоты метиловый эфир (1,91 г; 6,36 ммоль) гидрировали в метаноле (30 мл), используя Pd/C (5%, влажный, 0,9 г) в качестве катализатора. Эту смесь фильтровали через целит, и фильтрат выпаривали в вакууме с получением 1,16 г (выход 87%) 3-(4-гидроксифенил)-2-метоксипропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 2.93-3.03 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.94-3.99 (m, 1H), 5.02-5.12 (s br, 1 OH), 6.77 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.11 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный).

в) 3-{4-[2-(4-Метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-2-метокси-пропионовой кислоты метиловый эфир

3-(4-Гидроксифенил)-2-метоксипропионовой кислоты метиловый эфир алкилировали 2-(4-метансульфонилоксифенил)этилметансульфонатом (описан в примере 1а), используя тот же способ, что и в примере 1 (б), с получением 3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-2-метоксипропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 2.9-3.0 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J=6.7 Гц), 3.13 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J=6.7 Гц), 6.80 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.11 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.22 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный) 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный).

Пример 15. 3-{4-[2-(4-Метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-2-метоксипропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-2-метокси-пропионовой кислоты метиловый эфир (описан в примере 14) подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 2, с получением 3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-2-метоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 2.91-2.99 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.94-3.99 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 6.81 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.15 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.21 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный) 7.32 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 9.36 (bs, 1H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃ ): 35.0, 37.1, 37.7, 58.5, 68.1, 81.2, 114.4, 121.9, 128.7, 130.3, 130.5, 137.9, 147.8, 157.5, 176.3.

Пример 16. 2-Гексилокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропионовой кислоты метиловый эфир

а) 3-(4-Бензилоксифенил)-2-гексилоксипропионовой кислоты метиловый эфир

3-(4-Бензилоксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты метиловый эфир (0,4243 г; 1,482 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (10 мл). Добавляли оксид серебра(I) (1,717 г; 7,41 ммоль) с последующим медленным добавлением гексилиодида (0,943 г; 4,45 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавляли молекулярные сита (3Å и эту реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 суток, а затем фильтровали. Растворитель выпаривали и после вакуумирования при 60°С в течение 5 часов получили 0,48 г (выход 87%) 3-(4-бензилоксифенил)-2-гексилоксипропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 0.88 (t, 3H), 1.18-1.34 (m, 6H), 1.47-1.60 (m, 2H), 2.91-3.10 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.95-4.02 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.91 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.16 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.30-7.46 (m, 5H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.0, 22.6, 25.6, 29.5, 31.5, 38.5, 51.8, 70.0, 71.0, 80.6, 114.6, 127.5, 127.9, 128.5, 129.6, 130.4, 137.1, 157.6, 173.0.

б) 2-Гексилокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты метиловый эфир

2-Гексилокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты метиловый эфир получали из 3-(4-бензилоксифенил)-2-гексилоксипропионовой кислоты метилового эфира в этилацетате, используя такой же способ, что описан в примере 14б.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 0.87 (t, 3H), 1.17-1.33 (m, 6H), 1.46-1.58 (m, 2H), 2.89-3.0 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.94-4.0 (m, 1H), 6.75 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.10 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.27 (bs, 1H, OH).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.0, 22.6, 25.6, 29.5, 31.5, 38.5, 51.8, 71.0, 80.6, 115.1, 129.3, 130.6, 154.3, 173.1.

в) 2-Гексилокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовой кислоты метиловый эфир

2-Гексилокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты метиловый эфир (0,33 г; 1,19 ммоль) и 2-(4-метансульфонилоксифенил)этанол (0,2578 г; 1,19 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) в атмосфере аргона. Добавляли азодикарбонилдипиперидин (0,451 г; 1,789 ммоль) с последующим добавлением трифенилфосфина (0,375 г; 1,423 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и через 2 часа добавляли еще дихлорметана (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение следующих 18 часов, а затем фильтровали. Фильтрат промывали водой, раствором гидрокарбоната натрия, разбавленным раствором гидросульфата калия и рассолом, высушивали сульфатом натрия и выпаривали. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием смеси гептан:этилацетат (от 2:1 до 1:1) в качестве элюента получили 0,381 г (выход 67%) 2-гексилокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 0.86 (t, 3H), 1.16-1.32 (m, 6H), 1.46-1.58 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.10 (t, 2H, J=6.8 Гц), 3.14 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.95-4.0 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J=6.8 Гц), 6.81 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.14 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.24 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.35 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.0, 22.5, 25.5, 29.5, 31.5, 35.1, 37.2, 38.4, 51.7, 68.1, 70.9, 80.5, 114.3, 121.9, 129.5, 130.4, 130.5, 137.9, 147.8, 157.4, 172.9.

Пример 17. 2-Гексилокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропионовая кислота

Гидрат гидроксида лития (0,036 г; 0,85 ммоль), растворенный в воде (2,6 мл), медленно добавляли при комнатной температуре к раствору 2-гексилокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты метилового эфира (описан в примере 16) (0,37 г; 0,77 ммоль) в тетрагидрофуране (3,5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов, а затем выпаривали, чтобы удалить тетрагидрофуран. Остаток подкисляли гидросульфатом калия (1 М) до pH<2, а затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом и высушивали. После выпаривания для удаления растворителя получили 0,349 г (97,5%) 2-гексилокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}-этокси)фенил]пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 0.88 (t, 3H, J=6.8 Гц), 1.18-1.34 (m, 6H), 1.48-1.60 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 4.16 (t, 2H, J=6.5 Гц), 6.82 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.15 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.24 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.35 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 13.9, 22.4, 25.4, 29.3, 31.4, 35.0, 37.1, 37.8, 68.0, 71.2, 79.9, 114.2, 121.8, 129.0, 130.4, 130.42, 137.8, 147.8, 157.4, 176.5.

Пример 18. 2-Этокси-3-{4-[2-(3-метансульфонилоксифенил)этокси]-фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

а) 2-(3-Метансульфонилоксифенил)этилметансульфонат

Метансульфонилхлорид (9,09 г; 79,6 ммоль) медленно добавляли к раствору 3-гидроксифенетилового спирта (5 г; 36,2 ммоль) и триэтиламина (12,5 мл; 90,5 ммоль) в дихлорметане при -10 ^оС. Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали раствором бикарбоната натрия и рассолом, высушивали (сульфат магния) и растворитель выпаривали в вакууме с получением 9,3 г (выход 87%) 2-(3-метансульфонилоксифенил)-этилметансульфоната.

б) 2-Этокси-3-{4-[2-(3-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-{4-[2-(3-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир синтезировали, используя тот же способ, что и в примере 1(б), из 2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 20б) и 2-(3-метансульфонилоксифенил)-этилметансульфоната.

Пример 19. 2-Этокси-3-{4-[2-(3-метансульфонилоксифенил)этокси]-фенил}пропионовая кислота

2-Этокси-3-{4-[2-(3-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-пропионовую кислоту синтезировали из 2-этокси-3-{4-[2-(3-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 18), используя тот же способ, что и в примере 2.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 7.34 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.81 (d, J=8.6 Гц, 2H), 4.16 (t, J=6.7 Гц, 2H), 4.03 (dd, J=7.7 и 4.3 Гц, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.10 (t, J=6.7 Гц, 2H), 3.05 (dd, J=14.2 и 4.3 Гц, 1H), 2.94 (dd, J=14.2 и 7.7 Гц, 1H), 1.16 (t, J=7.0 Гц, 3H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl ₃): 174.7, 157.5, 149.3, 141.1, 130.5, 129.9, 128.8, 128.0, 122.6, 119.9, 114.4, 79.7, 68.0, 66.8, 37.7, 37.3, 35.4, 15.0.

Пример 20. 2-Этокси-3-{4-[2-(2-метансульфонилоксифенил)этокси]-фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

а) 2-(2-Метансульфонилоксифенил)этилметансульфонат

Метансульфонилхлорид (9 г; 79 ммоль) медленно добавляли к раствору 2-(2-гидроксифенил)этанола (5 г; 36 ммоль) и триэтиламина (7,99 мл; 79 ммоль) в дихлорметане при 10°С. Этой реакционной смеси давали достичь комнатной температуры, а затем выливали на смесь соляной кислоты и льда. Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом, высушивали и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовался при стоянии до образования 9,4 г (выход 89%) 2-(2-метансульфонилоксифенил)-этилметансульфоната.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 2.85 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 7.2-7.35 (m, 4H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃ ): 30.3, 37.2, 38.5, 69.0, 122.4, 127.6, 128.8, 129.6, 131.8, 147.5.

б) 2-Этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир

3-(4-Бензилоксифенил)-2-этоксиакриловой кислоты этиловый эфир (описан в примере 38а) (62 г; 0,19 моль) гидрировали в этилацетате (400 мл) при атмосферном давлении, используя Pd/C (10%) в качестве катализатора. Эту смесь фильтровали через целит и выпаривали в вакууме с получением 45,6 г (выход 100%) 2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl ₃): 1.17 (t, 3H, J=7 Гц), 1.23 (t, 3H, J=7 Гц), 2.95 (d, 2H, J=6.6 Гц), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 4.0 (t, 1H, J=6.6 Гц), 4.17 (q, 2H, J=7 Гц), 5.97 (s, 1 OH), 6.74 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.08 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 14.0, 14.8, 38.3, 61.0, 66.1, 80.3, 115.1, 128.2, 130.3, 154.8, 173.0.

в) 2-Этокси-3-{4-[2-(2-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир алкилировали с 2-(2-метансульфонилоксифенил)этилметансульфонатом, используя тот же способ, что и в примере 1(б), с получением 2-этокси-3-{4-[2-(2-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.2 (2xt, 6H), 2.85 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.25-3.38 (m, 1H), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.1-7.45 (неразрешенный, m, 6H).

Пример 21. 2-Этокси-3-{4-[2-(2-метансульфонилоксифенил)этокси]-фенил}пропионовая кислота

2-Этокси-3-{4-[2-(2-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 20) подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 2, с получением 2-этокси-3-{4-[2-(2-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 7.41 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.82 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.19 (t, J=6.8 Гц, 2H), 4.03 (dd, J=7.7 и 4.3 Гц, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.18 (t, J=6.8 Гц, 2H), 3.06 (dd, J=14.2 и 4.3 Гц, 1H), 2.94 (dd, J=14.2 и 7.7 Гц, 1H), 1.6 (t, J=7.0 Гц, 3H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 175.7, 157.5, 147.6, 131.5, 131.4, 130.5, 128.9, 128.1, 127.3, 122.1, 114.4, 79.7, 67.1, 66.8, 38.2, 37.8, 30.0, 15.0.

Пример 22. 2-Этокси-3-{3-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]-фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

а) 4-[2-(3-Формилфенокси)этил]фенилметансульфонат

3-Гидроксибензальдегид алкилировали 2-(4-метансульфонилокси-фенил)этилметансульфонатом (описан в примере 1а), используя тот же способ, что и в примере 1(б), с получением 4-[2-(3-формилфенокси)этил]-фенилметансульфоната.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 3.12 (t, 2H, J=6.7 Гц), 3.13 (s, 3H), 4.23 (t, 2H, J=6.7 Гц), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.40-7.47 (m, 2H), 9.95 (s, 1H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl ₃): 34.9, 37.2, 68.3, 112.7, 121.7, 121.9, 123.5, 128.6, 130.4, 137.5, 147.8, 159.1, 191.9.

б) 2-Этокси-3-{3-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-акриловой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-{3-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}акриловой кислоты этиловый эфир синтезировали из 4-[2-(3-формилфенокси)этил]-фенилметансульфоната и (1,2-диэтокси-2-оксоэтил)(трифенил)фосфония хлорида, используя тот же способ, что и в примере 1в.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.34 (2xt, 6H, J=7 Гц), 3.04-3.09 (m, 5H), 3.99 (q, 2H, J=7 Гц), 4.15 (t, 2H, J=7 Гц), 4.27 (явно q, 2H, J=7 Гц), 6.8-6.85 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.39-7.42 (m, 1H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃ ): 14.0, 15.3, 34.7, 36.8, 60.8, 67.4, 67.9, 115.2, 121.7, 122.7, 123.2, 129.1, 130.2, 134.7, 137.6, 144.7, 147.7, 158.3, 164.1.

в) 2-Этокси-3-{3-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-{3-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}акриловой кислоты этиловый эфир гидрировали в течение 3,5 часов при атмосферном давлении в этилацетате (70 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл), используя Pd/C в качестве катализатора, а затем фильтровали через гифло (hyflo). Растворитель выпаривали в вакууме, добавляли дихлорметан и воду и фазы разделяли. Органическую фазу высушивали (сульфат натрия), фильтровали и выпаривали в вакууме с получением 3,45 г (выход 93%) 2-этокси-3-{3-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl ₃): 1.16 (t, 3H, J=7 Гц), 1.22 (t, 3H, J=7.1 Гц), 2.95-2.99 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J=6.7 Гц), 3.13 (s, 3H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 4H), 6.73-6.85 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.34 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.2, 15.0, 35.1, 37.2, 39.3, 60.8, 68.0, 80.1, 112.7, 115.6, 121.9 (перекрывающиеся сигналы), 129.2, 130.5, 138.0, 138.8, 147.8, 158.5, 172.5.

Пример 23. 2-Этокси-3-{3-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]-фенил}пропионовая кислота

Гидрат гидроксида лития (0,175 г; 4,18 ммоль) в воде (5 мл) медленно добавляли к раствору 2-этокси-3-{3-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]-фенил}пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 22) (1,66 г; 3,80 ммоль) в тетрагидрофуране (17 мл) при 0^оС. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов тетрагидрофуран удаляли выпариванием в вакууме. Остаток экстрагировали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали (сульфат натрия), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением 1,5 г (выход 96,5%) 2-этокси-3-[3-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.13 (t, 3H, J=7 Гц), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 4.13 (t, 2H, J=6.9 Гц), 6.75 (dd, 1H, J=8.3, 2.07 Гц), 6.81 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=7.5 Гц), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.31 (dm, 2H, J=8.56 Гц, неразрешенный), 10.91 (bs, 1H, OH).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 14.8, 35.0, 37.0, 38.8, 66.4, 67.9, 76.5, 112.7, 115.6, 121.78, 121.81, 129.1, 130.4, 137.8, 138.5, 147.7, 158.4, 176.7.

Пример 24. 2-Этокси-3-{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)пропокси]-фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

а) 3-(3-Метансульфонилоксифенил)пропилметансульфонат

Метансульфонилхлорид (4,77 г; 41,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) медленно добавляли к раствору 3-(3-гидроксифенил)-1-пропанола (3,03 г; 19,9 ммоль) и триэтиламина (6,04 г; 59,7 ммоль) в дихлорметане при -20°С. Этой реакционной смеси давали достичь комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали раствором бикарбоната натрия (3 раза) и рассолом, высушивали (сульфат магния) и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметан:метанол (градиент 0-8% метанола) получили 4,22 г (выход 69%) 3-(3-метансульфонилоксифенил)пропилметансульфоната.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 2.0 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 1H).

¹³ C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 30.3, 31.2, 37.3, 37.4, 68.9, 119.8, 122.1, 127.6, 130.1, 143.0, 149.4.

б) 2-Этокси-3-{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)пропокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 20б) алкилировали с 3-(3-метансульфонилоксифенил)-этилметансульфонатом, используя тот же способ, что и в примере 1(б), с получением 2-этокси-3-{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)пропокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.15 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 2.1 (qvint, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.95 (d, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.85-4.0 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.1-7.22 (m, 5H), 7.35 (t, 1H).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃): 14.2, 15.1, 30.6, 31.9, 37.2, 38.4, 60.8, 66.2, 66.5, 80.4, 114.2, 119.5, 122.0, 127.6, 129.3, 129.9, 130.4, 144.2, 149.4, 157.6, 172.5.

Пример 25. 2-Этокси-3-{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)пропокси]-фенил}пропионовая кислота

2-Этокси-3-{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)пропокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 24б) подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 2, с получением 2-этокси-3-{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)пропокси]фенил}пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.15 (t, 3H), 2.1 (qvint, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.9-3.07 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 4.05 (m, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1-7.2 (m, 5H), 7.35 (t, 1H).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃): 15.0, 30.6, 31.9, 37.3, 37.9, 66.5, 66.7, 79.8, 114.3, 119.5, 122.0, 127.6, 128.8, 129.9, 130.5, 144.2, 149.4, 157.8, 176.4.

Пример 26. 2-Этокси-3-(4-{2-[4-(2-пропансульфонилокси)фенил]-этокси}-фенил)пропионовой кислоты этиловый эфир

а) 3-{4-[2-(4-Бензилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

Азодикарбонилдипиперидин (7,5 г; 30 ммоль) добавляли к 2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловому эфиру (описан в примере 20б) (7 г; 30 ммоль), 2-(4-бензилоксифенил)этанолу (6,8 г; 30 ммоль) и трифенилфосфину (7,8 г; 30 ммоль), растворенным в дихлорметане. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи растворитель выпаривали в вакууме и добавляли еще диэтилового эфира. Твердое вещество отфильтровывали через 1 час и фильтрат выпаривали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:дихлорметан в качестве элюента получили 10 г (выход 75%) 3-{4-[2-(4-бензилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.15-1.30 (m, 6H), 2.95 (d, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.3-3.42 (m, 1H), 3.58-3.7 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.1-7.25 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 5H).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃): 14.3, 15.1, 35.0, 38.5, 60.8, 66.2, 68.9, 70.0, 80.5, 114.4, 114.9, 127.5, 128.0, 128.6, 129.3, 130.0, 130.4, 130.6, 137.1, 157.5, 157.6, 172.6.

б) 2-Этокси-3-{4-[2-(4-гидроксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

3-{4-[2-(4-Бензилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир (16 г; 35,6 ммоль) гидрировали при атмосферном давлении в этилацетате (300 мл), используя Pd/C (сухой, 10%) в качестве катализатора. Эту смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали в вакууме с получением 11,2 г (выход 88%) 2-этокси-3-{4-[2-(4-гидроксифенил)-этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.1-1.30 (m, 6H), 2.9-3.05 (m, 4H), 3.3-3.45 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 6.5 (s br, 1 OH), 6.75-6.85 (m, 4H), 7.05-7.2 (m, 4H).

¹³ C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃): 14.2, 15.0, 34.9, 38.4, 61.1, 66.3, 69.0, 80.4, 114.4, 115.5, 129.1, 129.8, 130.0, 130.4, 154.7, 157.6, 173.0.

в) 2-Этокси-3-(4-{2-[4-(2-пропансульфонилокси)фенил]этокси}фенил)-пропионовой кислоты этиловый эфир

Триэтиламин (0,64 г; 6,28 ммоль) медленно добавляли к раствору 2-этокси-3-{4-[2-(4-гидроксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира (1,5 г; 4,18 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл). После охлаждения до 0°С медленно добавляли изопропилсульфонилхлорид (0,9 г; 6,28 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу промывали соляной кислотой (1 М) и раствором бикарбоната натрия, высушивали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме с получением 1,75 г (выход 90%) 2-этокси-3-(4-{2-[4-(2-пропансульфонилокси)фенил]этокси}-фенил)пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl ₃): 1.16 (t, 3H, J=7 Гц), 1.22 (t, 3H, J=7 Гц), 1.55 (d, 6H, J=6.7 Гц), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.08 (t, 2H, J=7 Гц), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 4H), 6.80 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.14 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.21 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.31 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный).

Пример 27. 2-Этокси-3-(4-{2-[4-(2-пропансульфонилокси)фенил]этокси}-фенил)пропионовая кислота

2-Этокси-3-(4-{2-[4-(2-пропансульфонилокси)фенил]-этокси}фенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 26) подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 2, с получением 2-этокси-3-(4-{2-[4-(2-пропансульфонилокси)фенил]-этокси}фенил)пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.17 (t, 3H, J=7.2 Гц), 1.54 (d, 6H, J=6.8 Гц), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.03-3.1 (m, 3H), 3.38-3.52 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J=6.9 Гц), 6.81 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.21 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.31 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.96 (bs, 1H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃ ): 15.0, 16.7, 35.1, 37.8, 52.3, 66.8, 68.2, 79.7, 114.4, 121.9, 128.8, 130.4, 130.5, 137.4, 147.6, 157.5, 175.7.

Пример 28. 2-Этокси-3-(4-{2-[4-(4-нитробензолсульфонилокси)фенил]-этокси}фенил)пропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-{4-[2-(4-гидроксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 26б) этерифицировали 4-нитробензолсульфонилхлоридом, используя тот же способ, что и в примере 26 (в), с получением 2-этокси-3-(4-{2-[4-(4-нитробензолсульфонилокси)фенил]-этокси}фенил)-пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.16 (t, 3H, J=7 Гц), 1.23 (t, 3H, J=7 Гц), 2.92-2.97 (m, 2H), 3.05 (t, 3H, J=6.5 Гц), 3.30-3.39 (m, 1H), 3.54-3.65 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J=6.8 Гц), 4.16 (q, 2H, J=7 Гц), 6.77 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 6.93 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.14 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.23 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 8.03 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 8.36 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный).

Пример 29. 2-Этокси-3-(4-{2-[4-(4-нитробензолсульфонилокси)фенил]-этокси}фенилпропионовая кислота

Этокси-3-(4-{2-[4-(4-нитробензолсульфонилокси)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 28) подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 2, с получением 2-этокси-3-(4-{2-[4-(4-нитробензолсульфонилокси)фенил]-этокси}фенил)пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.16 (t, 3H, J=7 Гц), 2.91-3.01 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 6.78 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 6.92 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.23 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 8.02 (dm, 2H, J=9.1 Гц, неразрешенный), 8.34 (dm, 2H, J=9.1 Гц, неразрешенный), 9.56 (bs, 1H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 14.9, 35.0, 37.8, 66.6, 67.9, 79.6, 114.2, 115.3, 121.9, 124.2, 129.0, 129.8, 130.4, 138.3, 140.9, 147.7, 150.8, 157.4, 176.3.

Пример 30. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-фенилметансульфонилоксифенил)-этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-{4-[2-(4-гидроксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 26б) (0,54 г, 1,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли триэтиламин (0,23 г; 0,31 мл; 2,25 ммоль). Этот раствор охлаждали до 0°С и добавляли бензилсульфонилхлорид (0,43 г; 2,25 ммоль), растворенный в дихлорметане (5 мл). Полученной смеси давали достичь комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду, органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали соляной кислотой (1 М), гидрокарбонатом натрия и рассолом. После высушивания сульфатом натрия и выпаривания получили светло-желтое масло. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле. Соединение элюировали смесью гептан:этилацетат (9:1 с последующим 1:1). Чистые фракции объединяли и выпаривали с получением 0,55 г (71%) 2-этокси-3-{4-[2-(4-фенилметан-сульфонилоксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.18 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.97 (d, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.98 (t, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.40-7.53 (m, 5H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.6, 15.4, 35.5, 38.8, 57.0, 61.9, 66.5, 68.5, 80.6, 114.5, 122.2, 127.5, 129.2, 129.5, 129.7, 130.1, 130.6, 131.1, 137.9, 148.8, 157.6, 172.7.

Пример 31. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-фенилметансульфонилоксифенил)-этокси]фенил}пропионовая кислота

Этокси-3-{4-[2-(4-фенилметансульфонилоксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 30) (0,21 г; 0,41 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и добавляли по каплям гидроксид лития (0,021 г; 0,48 ммоль), растворенный в воде (1 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем подкисляли соляной кислотой (2 М). После экстракции этилацетатом, высушивания сульфатом магния и выпаривания получили 0,184 г (92%) 2-этокси-3-{4-[2-(4-фенилметансульфонилоксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты в виде масла.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl ₃): 1.20 (t, 3H), 2.94-3.01 (dd, 1H), 3.06-3.13 (m, 3H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.44-7.48 (m, 5H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl ₃): 15.3, 35.4, 38.1, 57.0, 67.1, 68.5, 80.0, 114.7, 122.2, 127.5, 129.1, 129.5, 129.5, 130.7, 130.8, 131.1, 137.9, 148.1, 157.8, 175.7.

Пример 32. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]-фенил}масляной кислоты этиловый эфир

а) 3-(4-Бензилоксифенил)-2-этокси-3-метилакриловой кислоты этиловый эфир

ЛГМДС (11 мл; 11 ммоль; 1 М в тетрагидрофуране) добавляли к раствору триэтил-2-этоксифосфоноацетата (2,95 г; 11 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при -50°С в атмосфере азота; эту смесь перемешивали в течение 1,5 часов, а затем температуре давали подняться до 2°С. 1-(3-Бензилоксифенил)этанон (2,3 г; 10 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране, медленно добавляли и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (40 мл) и через 1 час разделяли фазы. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, органические фазы объединяли и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки дважды хроматографией с использованием смеси этилацетат:гептан в качестве элюента получили 0,6 г (выход 18%) 3-(4-бензилоксифенил)-2-этокси-3-метилакриловой кислоты этилового эфира в виде смеси Z и E изомеров, которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Основной изомер

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 0.99 (t, 3H, J=7 Гц), 1.37 (t, 3H, J=7 Гц), 2.13 (s, 3H), 3.88 (q, 2H, J=7 Гц), 4.0 (q, 2H, J=7 Гц), 5.11 (s, 2H), 6.94 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 7.11 (dm, 2H, J=9 Гц, неразрешенный), 7.33-7.50 (m, 5H).

б) 3-(4-Гидроксифенил)-2-этоксимасляной кислоты этиловый эфир

3-(4-Бензилоксифенил)-2-этокси-3-метилакриловой кислоты этиловый эфир (1,58 г; 4,64 ммоль) гидрировали при атмосферном давлении в этилацетате (20 мл), используя Pd/C (влажный) в качестве катализатора. После фильтрования через целит растворитель выпаривали в вакууме с получением 1,1 г (выход 94%) 3-(4-гидроксифенил)-2-этоксимасляной кислоты этилового эфира в виде диастереомерной смеси.

Основной изомер

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.17 (t, 3H, J=7 Гц), 1.25 (t, 3H, J=7 Гц), 1.32 (d, 3H, J=7 Гц), 3.17 (qvint, 1H, J=7 Гц), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 2H), 4.18 (q, 2H, J=7 Гц), 5.2 (bs, 1 OH), 6.71-6.77 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H).

в) 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]-фенил}масляной кислоты этиловый эфир

3-(4-Гидроксифенил)-2-этоксимасляной кислоты этиловый эфир алкилировали с 2-(4-метансульфонилоксифенил)этилметансульфонатом (описан в примере 1а), используя тот же способ, что и в примере 1(б), с получением 2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}-масляной кислоты этилового эфира в виде диастереомерной смеси.

Основной изомер

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.15 (t, 3H, J=7 Гц), 1.24 (t, 3H, J=7 Гц), 1.31 (d, 3H, J=7 Гц), 2.99-3.20 (m, 6H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.88 (d, 1H, J=6.5 Гц), 4.14-4.20 (m, 4H), 6.83 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.18 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.25 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.36 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный).

Пример 33. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]-фенил}масляная кислота

2-Этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}масляной кислоты этиловый эфир (описан в примере 32) подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 2, с получением 2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил}масляной кислоты в виде диастереомерной смеси.

Основной изомер

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.20 (t, 3H, J=8 Гц), 1.37 (d, 3H, J=7.2 Гц), 3.06-3.15 (m, 5H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.93 (d, 1H, J=5.6 Гц), 4.15 (t, 2H, J=6.8 Гц), 6.81 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.17 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.23 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.33 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 15.0, 17.9, 35.1, 37.2, 41.7, 67.6, 68.1, 83.5, 114.2, 121.9, 129.2, 130.5, 133.5, 138.0, 147.8, 157.5, 175.4.

Пример 34. 2-Этокси-3-[4-(4-{2-метансульфонилоксифенил}бутокси)-фенил]пропионовая кислота

а) 4-(2-Бензилоксифенил)-3-бутен-1-ол

2-Бензилоксибензальдегид (8 г; 37 ммоль), (3-гидроксипропил)трифенилфосфония бромид (19,5 г; 47 ммоль) и карбонат калия (6,6 г; 48 ммоль) смешивали в изопропаноле. Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем фильтровали, и фильтрат выпаривали. После хроматографии с использованием смеси этилацетат:дихлорметан (до 5%) в качестве элюента получили 8,4 г (87,6%) 4-(2-бензилоксифенил)-3-бутен-1-ола. Согласно ЯМР образовался и цис, и транс 4-(2-бензилоксифенил)-3-бутен-1-ол.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃) основного изомера: 1.9-2.05 (b, 1H, OH), 2.43-2.6 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 6.2-6.3 (m, 1H), 6.85-7.5 (m, 10H, неразрешенный).

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃) минорного изомера: 1.9-2.05 (b, 1H, OH), 2.43-2.6 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.7-5.8 (m, 1H), 6.85-7.5 (m, 9H, неразрешенный).

б) 4-(2-Гидроксифенил)бутанол

4-(2-Бензилоксифенил)-3-бутен-1-ол гидрировали в этаноле, используя тот же способ, что и в примере 20б.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.5-1.73 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 6.75-6.9 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 2H), 7.4 (bs, 1H).

¹³C-ЯМР (75.5 МГц; CDCl₃): (26.4, 29.6, 31.5, 62.8, 115.6, 120.5, 127.1, 128.8, 130.3, 154.0.

в) 4-(2-Метансульфонилоксифенил)бутилметансульфонат

4-(2-Метансульфонилоксифенил)бутилметансульфонат синтезировали, используя тот же способ, что и в примере 18а, из 4-(2-гидроксифенил)бутанола.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.7-1.83 (m, 4H), 2.7-2.88 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 7.2-7.3 (m, 4H).

¹³C-ЯМР (75.5 МГц; CDCl₃): (25.8, 28.6, 29.3, 37.2, 69.8, 122.0, 127.4, 127.6, 130.8, 134.7, 147.5.

г) 2-Этокси-3-{4-(4-(2-метансульфонилоксифенил)бутокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-{4-(4-(2-метансульфонилоксифенил)бутокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир синтезировали, используя тот же способ, что и в примере 1б, из 2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 20б) и 4-(2-метансульфонилоксифенил)бутилметансульфоната.

д) 2-Этокси-3-[4-(4-{2-метансульфонилоксифенил}бутокси)фенил]пропионовая кислота

2-Этокси-3-{4-(4-(2-метансульфонилоксифенил)бутокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир (2,7 г; 5,8 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофуран:вода (1:3, 100 мл). Добавляли гидроксид лития (0,36 г; 8,7 ммоль), растворенный в небольшом количестве воды. Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем выпаривали. Остаток снова растворяли в этилацетате и соляной кислоте (2 М) и экстрагировали. После отделения органическую фазу экстрагировали гидроксидом натрия (1 М, 30 мл). Водную фазу охлаждали, подкисляли соляной кислотой (конц.) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и после выпаривания получили 2 г (выход 79%) 2-этокси-3-[4-(4-{2-метансульфонилоксифенил}бутокси)фенил]пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.2 (t, 3H), 1.86 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 2.94-3.0 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.6-3.65 (m, 1H), 4.0 (t, 3H), 4.95-4.08 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 15.2, 26.7, 29.2, 30.0, 38.0, 38.4, 67.0, 67.7, 80.0, 114.6, 122.2, 127.5, 127.7, 128.8, 130.7, 131.0, 135.3, 147.7, 158.1, 175.8.

Пример 35. 2-Этокси-3-[4-(2-{4-метилсульфонилоксифенил}этокси)-2-нитрофенил]пропионовой кислоты метиловый эфир

а) 3-(4-Бензилокси-2-нитрофенил)-2-оксопропионовая кислота

Этилат калия (505 г; 6 моль) добавляли к раствору этанола (710 мл) и диэтилового эфира (4,8 л), и эту смесь охлаждали до 0^оС. В течение 30 минут медленно добавляли 4-(бензилокси)-1-метил-2-нитробензол (639,8 г; 3 моль), растворенный в диэтилоксалате (900 г; 6,16 моль) и толуоле (1500 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 0°С, а затем оставляли стоять холодной в течение ночи. После 5 суток при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали диэтиловым эфиром (2 л). Затем этот осадок обрабатывали водой (10 л), гидроксидом натрия (5 М, 0,8 л) и три раза экстрагировали диэтиловым эфиром (3×3 л). Водную фазу охлаждали и подкисляли в две стадии при перемешивании смесью соляная кислота:вода (1:1, 0,9:1). Сначала доводили до pH 5, затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем продолжали подкисление до pH 2. Реакционную смесь охлаждали на бане лед:хлорид натрия. Через 1 час фильтровали с получением 849,5 г (89,8%) 3-(4-бензилокси-2-нитрофенил)-2-оксопропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; ДМСО-d₆ ): 4.33 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 5H), 7.65 (d, J=2.6 Гц, 1H).

б) 3-(4-Бензилокси-2-нитрофенил)-2-оксопропионовой кислоты метиловый эфир

3-(4-Бензилокси-2-нитрофенил)-2-оксопропионовую кислоту (40 г; 0,127 моль) растворяли в метаноле (300 мл). При перемешивании добавляли соляную кислоту (конц., 10 мл). Эту реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 3,5 часов, а затем выпаривали до сухости. К остатку добавляли дихлорметан и воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали разбавленным раствором гидрокарбоната натрия и водой и высушивали сульфатом магния. После фильтрования через короткую колонку с силикагелем и выпаривания получили 29,6 г (выход 71%) 3-(4-бензилокси-2-нитрофенил)-2-оксопропионовой кислоты метилового эфира в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 3.93 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.22 (br, 2H), 7.36-7.45 (m, 5H), 7.79 (s, 1H).

в) 3-(4-Бензилокси-2-нитрофенил)-2-гидроксипропионовой кислоты метиловый эфир

3-(4-Бензилокси-2-нитрофенил)-2-оксопропионовой кислоты метиловый эфир (4,1 г; 12,4 ммоль) растворяли в метаноле (60 мл). При перемешивании порциями добавляли борогидрид натрия (0,5 г; 13,12 ммоль). ТСХ (силикагель, этилацетат:гептан, 1:1) через один час показала остаточное исходное вещество и образование побочного продукта. Реакционную смесь затем охлаждали в ледяной бане и добавляли еще борогидрида натрия (0,2 г; 5,26 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 0°С, пока исходный материал не израсходуется. Эту реакционную смесь выпаривали до сухости. К остатку добавляли этилацетат и воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали сульфатом магния и выпаривали. После хроматографии сырого продукта на силикагеле с использованием градиента этилацетата в гептане в качестве элюента получили 2,5 г (выход 61%) 3-(4-бензилокси-2-нитрофенил)-2-гидроксипропионовой кислоты метилового эфира в виде маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 2.86 (d, J=6 Гц, 1H, OH), 3.12 (dd, J=14.8 Гц, 1H), 3.47 (dd, J=14.4 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.45-4.51 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.7 Гц, 1H), 7.33 (dd, J=8.8 Гц, 1H), 7.35-7.43 (m, 5H) и 7.54 (d, J=2.7 Гц, 1H).

3-(4-Бензилокси-2-нитрофенил)-2-гидроксипропионовой кислоты метиловый эфир (1,86 г; 5,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли молекулярные сита (4 , 9 г). Затем при перемешивании добавляли оксид серебра(I) (1,96 г; 8,4 ммоль) с последующим добавлением иодэтана (1,63 мл; 20,4 ммоль). После 6 суток перемешивания при комнатной температуре согласно ТСХ реакция прошла не полностью, поэтому добавляли еще оксида серебра(I) и иодэтана. Эту реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 суток, затем фильтровали через целит, и фильтрат выпаривали до сухости. После хроматографии сырого продукта на силикагеле с использованием градиента этилацетата в гептане в качестве элюента получили 1,6 г (выход 80%) 2-этокси-3-(4-бензилокси-2-нитрофенил)пропионовой кислоты метилового эфира в виде масла.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.13 (t, J=7 Гц, 3H), 3.23 (dd, J=14.8 Гц, 1H), 3.29-3.37 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.15 (dd, J=8, 4.5 Гц, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.15 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.36-7.45 (m, 5H), 7.55 (d, J=2.5 Гц, 1H).

д) 2-Этокси-3-(4-гидрокси-2-нитрофенил)пропионовой кислоты метиловый эфир

2-Этокси-3-(4-бензилокси-2-нитрофенил)пропионовой кислоты метиловый эфир (1,5 г; 4,06 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл) и добавляли диметилсульфид (8 мл). При перемешивании добавляли трифторида бора диэтилэфират (5,0 мл; 40,6 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем вливали в воду и добавляли еще дихлорметана. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой и рассолом и высушивали сульфатом магния. После выпаривания для удаления растворителя получили 1,04 г (выход 95%) 2-этокси-3-(4-гидрокси-2-нитрофенил)пропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.15 (t, J=7 Гц, 3H), 3.26 (dd, J=14, 7.5 Гц, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.19 (dd, J=7.5, 5.5 Гц, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.96 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.37 (d, J=2.5 Гц, 1H).

е) 2-Этокси-3-[4-(2-{4-метилсульфонилоксифенил}этокси)-2-нитрофенил]пропионовой кислоты метиловый эфир

2-(4-Метансульфонилоксифенил)этилметансульфонат (1,14 г; 3,87 ммоль), 2-этокси-3-(4-гидрокси-2-нитрофенил)пропионовой кислоты метиловый эфир (1,04 г; 3,86 ммоль) и карбонат калия (1,07 г; 7,75 ммоль) смешивали в ацетонитриле (примерно 100 мл). Эту реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 6 часов, и согласно ТСХ реакция прошла не полностью. Добавляли другую порцию 2-(4-метансульфонилоксифенил)этилметансульфоната (0,2 г; 0,68 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение ночи, а затем выпаривали до сухости. В остаток добавляли этилацетат и воду. Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом, высушивали сульфатом магния и выпаривали. После хроматографии сырого продукта на силикагеле с градиентом этилацетата/гептана в качестве элюента получили 1,47 г (выход 81%) 2-этокси-3-[4-(2-{4-метилсульфонилоксифенил}этокси)-2-нитрофенил]пропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.12 (t, J=7 Гц, 3H), 3.14 (t, J=7 Гц, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.21 (dd, J=14, 8 Гц, 1H) 3.30-3.67 (m, 2H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.13 (dd, J=8, 5 Гц, 1H), 4.22 (t, J=7 Гц, 2H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, 1H), 7.26 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.29 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.44 (d, J=2.5 Гц, 1H).

Пример 36. 2-Этокси-3-[4-(2-{4-метилсульфонилоксифенил}этокси)-2-нитрофенил]пропионовая кислота

2-Этокси-3-[4-(2-{4-метилсульфонилоксифенил}этокси)-2-нитрофенил]пропионовой кислоты метиловый эфир (описан в примере 35) (0,8 г; 1,71 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл). При перемешивании добавляли раствор гидроксида лития моногидрата (0,086 г; 2,05 ммоль) в воде (8 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем выпаривали для удаления тетрагидрофурана. Остаток экстрагировали диэтиловым эфиром, подкисляли до pH ~3 соляной кислотой (10%) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и рассолом, высушивали сульфатом магния. Растворитель удаляли с получением 0,72 г (выход 93%) 2-этокси-3-[4-(2-{4-метилсульфонилоксифенил}этокси)-2-нитрофенил]пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.13 (t, J=7 Гц, 3H), 3.13 (t, J=6.5 Гц, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.23 (dd, J=14, 8 Гц, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.48 (dd, J=14, 5 Гц, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8, 5 Гц, 1H), 4.22 (t, J=6.5 Гц, 2H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, 1H), 7.25 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.30 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Гц, 2H) и 7.43 (d, J=2.5 Гц, 1H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃ ): 14.89, 34.88, 34.91, 37.33, 67.10, 68.79, 78.31, 110.13, 119.64, 122.09 (2C), 123.30, 130.52(2C), 134.33, 137.29, 147.94, 150.22, 157.93 и 175.41.

Пример 37. 2-Этокси-3-[4-(2-{3-метокси-4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовая кислота

а) 2-Этокси-3-[4-(2-{3-метокси-4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты этиловый эфир

2-[3-Метокси-4-(метилсульфонилокси}фенил]этилметансульфонат (описан в WO 98/57941) (1,6 г; 4,9 ммоль) растворяли в ацетонитриле. Добавляли карбонат калия (1 г; 7,2 ммоль) с последующим добавлением 2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 20б) (1 г; 4,2 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Ацетонитрил выпаривали и остаток растворяли в диэтиловом эфире и промывали водой. Органическую фазу высушивали сульфатом натрия и выпаривали. ЯМР показал образование соответствующего стиренового продукта и то, что реакция не прошла полностью, поэтому сырой продукт снова растворяли в ацетонитриле и добавляли еще 2-[3-метокси-4-(метилсульфонилокси}фенил]этилметансульфоната (0,5 г; 1,5 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 2 часов, а затем выпаривали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и промывали водой. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали. После хроматографии сырого продукта получили 1 г смеси, которая согласно ЯМР содержала 60% (0,68 г; выход 34,7%) 2-этокси-3-[4-(2-{3-метокси-4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропионовой кислоты этилового эфира и 40% (0,32 г) 2-[3-метокси-4-(метилсульфонилокси}фенил]этилметансульфоната. Эту смесь использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.13 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 2.92 (d, 2H), 2.96-3.1 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.52-3.67 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.1-4.2 (m, 4H), 6.78-6.98 (m, 4H, неразрешенный), 7.1-7.23 (m, 3H, неразрешенный).

б) 2-Этокси-3-[4-(2-{3-метокси-4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовая кислота

2-Этокси-3-[4-(2-{3-метокси-4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты этиловый эфир подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 13, с получением 2-этокси-3-[4-(2-{3-метокси-4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl₃): 1.16 (t, 3H), 2.92-2.97 (m, 1H), 3.30-3.09 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 6.81 (d, 2H, J=7.8 Гц), 6.87 (d, 1H, J=7.8 Гц), 6.93 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=7.8 Гц), 7.22 (d, 1H, J=7.8 Гц).

¹³C-ЯМР (150 МГц; CDCl₃): 15.2, 35.9, 38.0, 38.4, 56.2, 67.0, 68.4, 79.9, 114.0, 114.6, 121.7, 124.6, 129.1, 130.8, 137.2, 139.3, 151.4, 157.8, 176.0.

Пример 38. 3-{4-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

а) 3-(4-Бензилоксифенил)-2-этоксиакриловой кислоты этиловый эфир

Тетраметилгуанидин (42,3 г; 0,37 моль) медленно добавляли к раствору 4-бензилоксибензальдегида (75,6 г; 0,36 моль) и (1,2-диэтокси-2-оксиэтил)(трифенил)фосфония хлорида (130,7 г; 0,304 моль), растворенных в хлороформе (800 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат промывали бикарбонатом натрия и высушивали (сульфат магния). Эту процедуру повторяли еще раз, после чего сырой продукт перемешивали в течение ночи с насыщенным водным раствором бисульфита натрия. Твердое вещество отфильтровывали, продукт экстрагировали диэтиловым эфиром, высушивали (сульфат магния) и растворитель выпаривали в вакууме с получением 85 г (выход 73%) 3-(4-бензилоксифенил)-2-этоксиакриловой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.35 (m, 6H), 4.0 (q, 2H), 4.3 (q, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.95 (s+m неразрешенный, 1+3H), 7.3-7.45 (m, 5H), 7.75 (d, 2H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 14.4, 15.6, 61.0, 67.5, 70.0, 114.8, 124.0, 126.7, 127.5, 128.1, 128.6, 131.7, 136.7, 143.1, 159.2, 165.0.

б) 4-(2-Гидроксиэтил)фенилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Ди-трет-бутилдикарбонат (7,95 г; 36 ммоль) добавляли к смеси п-аминофенетилового спирта (5 г; 36 ммоль) в тетрагидрофуране при 0^оС. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи растворитель выпаривали в вакууме с получением 8 г (выход 94%) 4-(2-гидроксиэтил)фенилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d₆): 1.5 (s, 9H), 2.65 (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H), 4.6 (s, br, 1 OH), 7.1 (неразрешенный, 2H), 7.35 (неразрешенный, 2H), 9.1 (s, 1 NH).

¹³C-ЯМР (100 МГц; ДМСО-d₆): 28.3, 38.6, 62.5, 78.9, 118.3, 129.1, 133.2, 136.6, 153.0.

в) 3-{4-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

4-(2-Гидроксиэтил)фенилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (1,03 г; 4,34 ммоль) и 2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 20б) (1,03 г; 4,34 ммоль) растворяли в дихлорметане в атмосфере аргона при комнатной температуре. Добавляли азодикарбонилдипиперидин (1,65 г; 6,5 ммоль), а затем трифенилфосфин (1,37 г; 5,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 часов растворитель выпаривали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептана:этилацетат (2:1) в качестве элюента получили 1,78 г (выход 89%) 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбонил-аминофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.17 (t, 3H, J=7 Гц), 1.23 (t, 3H, J=7 Гц), 1.53 (s, 9H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3.03 (t, 2H, J=7.1 Гц), 3.31-3.40 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.95-4.0 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J=7.1 Гц), 4.17 (q, 2H, J=7 Гц), 6.60 (s, 1 NH), 6.81 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.15 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.20 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.31 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.1, 15.0, 28.3, 35.0, 38.4, 60.7, 66.1, 68.6, 80.26, 80.32, 114.3, 118.7, 128.2, 129.4, 130.3, 132.8, 136.7, 152.8, 157.5, 172.4.

Пример 39. 3-{4-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота

Гидрат гидроксида лития (77 мг; 1,85 ммоль) в воде (5,5 мл) медленно добавляли к раствору 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 38) (0,77 г; 1,68 ммоль) в тетрагидрофуране (7,6 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов эту реакционную смесь выдерживали в морозильнике в течение 4 суток. Тетрагидрофуран удаляли выпариванием в вакууме. Добавляли еще воды, и эту смесь подкисляли соляной кислотой до pH 1. Продукт экстрагировали этилацетатом, дважды промывали водой, высушивали (сульфат натрия), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением 0,712 г (выход 98,7%) 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.18 (t, 3H, J=7 Гц), 1.54 (s, 9H), 2.93-3.10 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J=7 Гц), 6.83 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.15-7.23 (m, 4H), 7.27-7.34 (m, 2H), 10.28 (bs, 1NH).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 15.0, 28.3, 35.2, 38.0, 66.7, 68.8, 79.9, 80.7, 114.6, 119.1, 129.0, 129.4, 130.4, 133.1, 136.8, 153.2, 157.8, 175.3.

Пример 40. 3-[4-{2-(4-[трет-Бутоксикарбонил(метил)амино]фенил)-этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовая кислота

а) 2-[4-(трет-Бутоксикарбониламино)фенил]этил-4-метилбензол-сульфонат

4-(2-Гидроксиэтил)фенилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (описан в примере 38б) (170 г; 0,716 моль) суспендировали в дихлорметане (1,7 л) и помещали в ледяную баню. Добавляли пиридин (113 г; 1,43 моль) с получением прозрачного желтого раствора. п-Толуолсульфонилхлорид (205 г; 1,07 моль) растворяли в дихлорметане (850 мл) и медленно добавляли при перемешивании к реакционной смеси в течение 45 минут. Этой реакционной смеси давали достичь комнатной температуры в течение ночи. Затем этот раствор промывали водой (4×1 л) и высушивали сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, пока масса не становилась равной 440 г. Остаточное коричневатое масло медленно вливали в гептан (1,6 л) при энергичном перемешивании. Примерно через 20 секунд это масло начинало кристаллизоваться. Тяжелый осадок отфильтровывали, промывали гептаном (200 мл) и высушивали в вакууме при 40^оС в течение ночи. Эта процедура дала 274 г (выход 97,8%) сырого 2-[4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]этил-4-метилбензолсульфоната. Образец этого сырого продукта (8 г) перекристаллизовывали из этанола (30 мл) и воды (3 мл) с получением 7,1 г (выход 88,8%) чистого 2-[4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]этил-4-метилбензолсульфоната.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.55 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 2.93 (t, 2H, J=7.0 Гц), 4.20 (t, 2H, J=7.0 Гц), 6.45 (s, 1NH), 7.05 (d, 2H), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.72 (d, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃ ): 21.6, 28.3, 34.7, 70.7, 80.5, 118.7, 127.8, 129.4, 129.7, 130.7, 133.0, 137.2, 144.6, 152.7.

б) 2-[4-{трет-Бутоксикарбонил(метил)амино}фенил]этил-4-метил-бензолсульфонат

2-[4-(трет-Бутоксикарбониламино)фенил]этил-4-метилбензол-сульфонат (0,5 г; 1,28 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли иодметан (0,906 г; 6,38 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (0,061 г; 2,54 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем выпаривали. Остаток экстрагировали диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу высушивали и выпаривали и получили 0,52 г (выход 96,5%) 2-[4-{трет-бутоксикарбонил(метил)амино}фенил]этил-4-метилбензолсульфоната.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.45 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 4.19 (t, 2H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 7.71 (d, 2H).

в) 3-(4-Бензилоксифенил)-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

3-(4-Бензилоксифенил)-2-этоксиакриловой кислоты этиловый эфир (описан в примере 38а) (0,5 г; 1,5 ммоль) гидрировали при атмосферном давлении, используя родий на угле (5%; 50 мг) в качестве катализатора, в метаноле (20 мл). Сырой продукт очищали хроматографией, используя смесь гептан:этилацетат (5:1) в качестве элюента, с получением 50 мг (выход 10%) 3-(4-бензилоксифенил)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 7.47-7.30 (m, 5H), 7.17 (d, J=8.8 Гц, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Гц, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.98 (t, J=6.6 Гц, 1H), 3.61 (dq, J=8.9 и 6.8 Гц, 1H), 3.36 (dq, J=8.9 и 6.8 Гц, 1H), 2.97 (d, J=6.6 Гц, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18 (t, J=6.8 Гц, 3H).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃ ): 172.6, 157.6, 137.1, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, 127.5, 114.6, 80.4, 70.0, 66.2, 60.8, 38.5, 15.1, 14.2.

г) 3-(4-Бензилоксифенил)-2-этоксипропионовая кислота

Гидрат гидроксида лития (7,4 г; 177 ммоль), растворенный в воде (150 мл), добавляли к раствору 3-(4-бензилоксифенил)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира (23,25 г; 70,8 ммоль) в диоксане (150 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи диоксан выпаривали в вакууме, добавляли воду, и эту смесь экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли соляной кислотой (1 н.) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и рассолом, высушивали и растворитель выпаривали в вакууме с получением 21,1 г (выход 99,2%) 3-(4-бензилоксифенил)-2-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.15 (t, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.95-3.41 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.25-7.5 (m, 5H).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl ₃): 15.0, 38.1, 66.6, 70.0, 79.9, 114.7, 127.5, 128.0, 128.6, 129.3, 130.5, 137.1, 157.7, 176.3.

д) 3-(4-Бензилоксифенил)-(S)-2-этокси-N-(2-гидрокси-(R)-1-фенилэтил)-пропионовый амид и 3-(4-бензилоксифенил)-(R)-2-этокси-N-(2-гидрокси-(R)-1-фенилэтил)пропионовый амид

ЭДК (2,03 г; 10,61 ммоль), диизопропилэтиламин (1,84 мл; 10,61 ммоль) и HOBtxH₂O (1,43 г; 10,61 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-бензилоксифенил)-2-этоксипропионовой кислоты (2,92 г; 9,74 ммоль) в сухом дихлорметане (30 мл), охлажденном на ледяной бане. Через 30 мин ледяную баню убирали и добавляли (R)-фенилглицин (1,46 г; 10,61 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляли этилацетат (100 мл) и эту смесь промывали гидросульфатом калия (1 М), насыщенным раствором бикарбоната натрия, раствором карбоната натрия и водой. Органическую фазу высушивали (сульфат натрия), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат:гептан, с получением 1,5 г (выход 37%) 3-(4-бензилоксифенил)-(S)-2-этокси-N-(2-гидрокси-(R)-1-фенилэтил)пропионового амида и 1,25 г (выход 31%) 3-(4-бензилоксифенил)-(R)-2-этокси-N-(2-гидрокси-(R)-1-фенилэтил)пропионового амида.

3-(4-Бензилоксифенил)-(S)-2-этокси-N-(2-гидрокси-(R)-1-фенилэтил)пропионовый амид

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 7.43-7.27 (m, 8H), 7.22 (d, J=8.3 Гц, 4H), 7.13 (d, NH, J=7.8 Гц, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Гц, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.99 (dd, J=6.8 и 3.9 Гц, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (q, J=6.8 Гц, 2H), 3.15 (dd, J=14.2 и 3.9 Гц, 1H), 2.97 (dd, J=14.2 и 6.8 Гц, 1H), 2.94 (m, OH, 1H), 1.16 (t, J=6.8 Гц, 3H).

¹³ C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 172.3, 157.5, 138.9, 137.0, 130.7, 129.4, 128.6, 128.4, 127.7, 127.6, 127.3, 126.5, 114.4, 81.0, 69.8, 66.3, 66.0, 55.3, 37.8, 15.1.

3-(4-Бензилоксифенил)-(R)-2-этокси-N-(2-гидрокси-(R)-1-фенилэтил)пропионовый амид

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 7.49-7.20 (m, 8H), 7.13 (d, J=8.8 Гц, 4H), 7.08 (d, J=8.3 Гц, 4H), 6.86 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.01 (dd, J=6.8 и 3.9 Гц, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.16 (m, OH, 1H), 3.09 (dd, J=14.2 и 3.9 Гц, 1H), 2.91 (dd, J=14.2 и 6.8 Гц, 1H), 1.21 (t, J=6.8 Гц, 3H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 172.3, 157.4, 138.6, 137.0, 130.6, 129.3, 128.5, 128.4, 127.8, 127.4, 127.3, 126.4, 114.4, 81.1, 69.8, 66.4, 66.1, 54.9, 37.5, 15.1.

е) 3-(4-Бензилоксифенил)-2-(S)-этоксипропионовая кислота

3-(4-Бензилоксифенил)-(S)-2-этокси-N-(2-гидрокси-(R)-1-фенилэтил)пропионовый амид (8,9 г; 21,22 ммоль) подвергали гидролизу концентрированной серной кислотой (27 мл) в воде (104 мл) и диоксане (104 мл) при 90°С в течение 5 часов. Эту реакционную смесь вливали в воду (220 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали (сульфат натрия), и растворитель выпаривали в вакууме с получением 6,85 г смеси 3-(4-бензилоксифенил)-2-(S)-этоксипропионовой кислоты и (S)-2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты, которую использовали без дальнейшей очистки.

¹ H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 7.47-7.30 (m, 5H), 7.19 (d, J=8.8 Гц, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Гц, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.06 (dd, J=7.8 и 4.4 Гц, 1H), 3.64 (dq, J=9.8 и 6.8 Гц, 1H), 3.44 (dq, J=9.8 и 6.8 Гц, 1H), 3.09 (dd, J=14.2 и 4.4 Гц, 1H), 2.98 (dd, J=14.2 и 7.8 Гц, 1H), 1.19 (t, J=6.8 Гц, 3H).

ж) 3-(4-Бензилоксифенил)-2-(S)-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

Хлороводород (газ) барботировали через раствор 3-(4-бензилоксифенил)-2-(S)-этоксипропионовой кислоты (6,85 г; 22,8 ммоль) в этаноле (400 мл). Медленно добавляли тионилхлорид (2 мл, 27,4 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривали с получением 8 г смеси 3-(4-бензилоксифенил)-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира и (S)-2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этилового эфира, которую использовали без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 7.47-7.30 (m, 5H), 7.17 (d, J=8.8 Гц, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Гц, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.98 (t, J=6.6 Гц, 1H), 3.61 (dq, J=8.9 и 6.8 Гц, 1H), 3.36 (dq, J=8.9 и 6.8 Гц, 1H), 2.97 (d, J=6.6 Гц, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18 (t, J=6.8 Гц, 3H).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃ ): 172.6, 157.6, 137.1, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, 127.5, 114.6, 80.4, 70.0, 66.2, 60.8, 38.5, 15.1, 14.2.

з) (S)-2-Этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир

3-(4-Бензилоксифенил)-2-(S)-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир (7,13 г; 21,7 ммоль) гидрировали при атмосферном давлении в течение 2 часов в этилацетате (70 мл), используя Pd/C в качестве катализатора. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием смеси толуол:этилацетат в качестве элюента получили 3,83 г (выход в 3 стадии 76%) (S)-2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.18 (t, 3H, J=6.8 Гц), 1.24 (t, 3H, J=7 Гц), 2.96 (d, 2H, J=6.5 Гц), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 4.00 (t, 1H, 6.5 Гц), 4.18 (q, 2H, J=7 Гц), 5.30 (s, 1 OH), 6.74 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.10 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.2, 15.0, 38.4, 60.9, 66.2, 80.4, 115.1, 129.0, 130.5, 154.5, 172.7.

и) 3-[4-{2-(4-[трет-Бутоксикарбонил(метил)амино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовая кислота

Гидроксид натрия (0,044 г; 1,1 ммоль) измельчали и растворяли в ДМСО (10 мл). Добавляли (S)-2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (0,2 г; 0,84 ммоль), и эту смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем добавляли 2-[4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]этил-4-метилбензолсульфонат (0,34 г; 0,84 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем, согласно ЖХ-МС, все исходные материалы расходовались и образовывался соответствующий эфир. Добавляли воду (10 мл), тетрагидрофуран (5 мл) и гидроксид натрия (0,9 г; 22,5 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение ночи, а затем концентрировали выпариванием. Остаток обрабатывали этилацетатом и водой. Фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали сульфатом натрия и выпаривали. Сырой продукт подвергали хроматографии с использованием смеси дихлорметан:метанол (95:5) в качестве элюента. Продукт (масло) растворяли в воде и небольшом количестве этанола и ацетонитрила. Этот раствор охлаждали жидким азотом. После лиофилизации в течение 3 суток получили чистое твердое соединение, 0,19 г (выход 51%) 3-[4-{2-(4-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц; CD₃OD): 1.10 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.86 (m, 1H), 3.01-3.04 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.16-7.20 (m, 4H), 7.28 (d, 2H).

¹³C-ЯМР (125.7 МГц; CDCl₃): 15.3, 28.6, 36.4, 38.0, 40.4, 66.8, 69.5, 81.5, 115.2, 126.8, 130.3, 131.3, 137.6, 143.2, 156.5, 158.7.

Пример 41. (S)-2-этокси-3-(4-[2-{4-(метоксикарбониламино)фенил}-этокси]фенил)пропионовой кислоты этиловый эфир

а) 3-{4-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

2-[4-(трет-Бутоксикарбониламино)фенил]этил-4-метилбензол-сульфонат (описан в примере 40а) (59,2 г; 0,168 моль), (S)-2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 40з) (40 г; 0,168 моль) и карбонат калия (69,5 г; 0,503 моль) смешивали в ацетонитриле (1200 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли другую порцию 2-[4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]-этил-4-метилбензолсульфоната (2,5 г; 7,9 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 8 часов, затем фильтровали. После выпаривания фильтрата получили 76,6 г 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

Эту партию 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира (76,6 г) объединяли с другой партией 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира (74,1 г) и дважды очищали флэш-хроматографией на силикагеле сначала с использованием толуола, затем метанола в качестве элюентов, а второй раз с использованием толуола с этилацетатом (2-5%). Эта процедура дала 69,9 г чистого 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.16 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.51 (s, 9H), 2.94 (d, 2H), 3.02 (t, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.95 (t, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 6.45 (bs, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.29 (d, 2H).

б) 3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира гидрохлорид

Трифторуксусную кислоту (12 мл; 0,0706 моль) добавляли к раствору 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира (30 г; 0,065 моль) в дихлорметане (150 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем промывали три раза водой. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали. ¹H-ЯМР продукта показал смесь продукта и исходного материала. Этот сырой продукт растворяли в этилацетате, добавляли этилацетат, насыщенный соляной кислотой (500 мл), и эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания получили 24,7 г (выход 96,5%) 3-{4-[2-(4-аминофенил)-этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира гидрохлорида.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.14 (t, J=7 Гц, 3H), 1.20 (t, J=7 Гц, 3H), 2.91-2.93 (m, 2H), 3.02 (t, J=7 Гц, 2H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.94 (dd, J=7.3, 5.8 Гц, 1H), 4.08 (t, J=7 Гц, 2H), 4.14 (q, J=7 Гц, 2H), 6.76 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.27 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.45 (d, J=8.3 Гц, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.18, 15.02, 35.22, 38.40, 60.77, 66.16, 68.00, 80.31, 114.29(2C), 123.39(2C), 128.16, 129.50, 130.39(2C), 130.42(2C), 139.69, 157.29, 172.53.

в) (S)-2-Этокси-3-(4-[2-{4-(метоксикарбониламино)фенил}этокси]фенил)пропионовой кислоты этиловый эфир

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира гидрохлорид (0,55 г; 1,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и медленно добавляли метилхлорформиат (0,534 г; 5,68 ммоль). Эту реакционную смесь непрерывно проверяли ВЭЖХ, и через 6 суток весь исходный материал был израсходован. К этой смеси добавляли воду, тетрагидрофуран выпаривали и остаток экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали с получением 0,525 г (90,2%) (S)-2-этокси-3-(4-[2-{4-(метоксикарбониламино)фенил}этокси]-фенил)пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl ₃): 1.15 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.95 (q, 1H), 4.11 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.60 (bs, NH), 6.80 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.32 (bd, 2H).

¹³ C-ЯМР (150 МГц; CDCl₃): 14.4, 15.5, 35.3, 38.7, 45.2, 52.5, 61.0, 66.4, 68.9, 80.6, 114.5, 129.5, 129.8, 130.6, 157.8, 179.7.

Пример 42. (S)-2-Этокси-3-(4-[2-{4-(метоксикарбониламино)фенил}-этокси]фенил)пропионовая кислота

(S)-2-этокси-3-(4-[2-{4-(метоксикарбониламино)фенил}этокси]фенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 41) (0,52 г; 1,25 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и медленно добавляли гидроксид лития (0,034 г; 1,42 ммоль), растворенный в воде (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи, добавляли соляную кислоту (1 М, 1 мл) и выпаривали тетрагидрофуран. Остаток экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали с получением 0,47 г (выход 99%) (S)-2-этокси-3-(4-[2-{4-(метоксикарбониламино)фенил}этокси]-фенил)пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl₃): 1.16 (t, 3H), 2.91-3.05 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.03 (q, 1H), 4.11 (t, 3H), 6.80 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.30 (bs, 2H).

¹³C-ЯМР (150 МГц; CDCl₃): 15.3, 35.4, 38.1, 52.6, 67.0, 68.9, 80.0, 114.7, 129.0, 130.7, 157.9, 175.6.

Пример 43. 3-[4-{2-(4-[трет-Бутоксикарбониламино]фенил)этокси}-фенил]-2-этилсульфанилпропионовой кислоты метиловый эфир

а) 3-(4-Бензилоксифенил)-2-этилсульфанилпропионовой кислоты метиловый эфир

Гидроксид калия (0,092 г; 1,64 ммоль) растворяли в метаноле. Добавляли этантиол (0,133 г; 2,14 ммоль) и 3-(4-бензилоксифенил)-2-хлорпропионовой кислоты метиловый эфир (0,5 г; 1,64 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли диэтиловый эфир (15 мл). Эту смесь фильтровали и выпаривали. Остаток очищали добавлением активированного угля в метаноле. Эту смесь перемешивали в течение 15 минут и активированный уголь отфильтровывали. После выпаривания растворителя получили 0,47 г (выход 86,7%) 3-(4-бензилоксифенил)-2-этилсульфанилпропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.23 (t, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H).

б) 2-Этилсульфанил-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты метиловый эфир

3-(4-Бензилоксифенил)-2-этилсульфанилпропионовой кислоты метиловый эфир (0,37 г; 1,12 ммоль) растворяли в дихлорметане (3,5 мл). Добавляли диметилсульфид (3 мл), а затем эфират трифторида бора (1,6 г; 11 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, а затем гасили водой (3 мл). Добавляли еще дихлорметана и фазы разделяли. Органическую фазу дважды промывали рассолом и высушивали сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получили 0,2 г (выход 74,3%) 2-этилсульфанил-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.23 (t, 3H), 2.62 (q, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 6.73 (d, 2H), 7.05 (d, 2H).

в) 3-[4-{2-(4-[трет-Бутоксикарбониламино]фенил)этокси}фенил]-2-этилсульфанилпропионовой кислоты метиловый эфир

Гидроксид натрия (0,045 г; 1,25 ммоль) измельчали и растворяли в ДМСО (10 мл). Добавляли 2-этилсульфанил-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты метиловый эфир (0,21 г; 0,87 ммоль) с последующим добавлением 2-[4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]этил-4-метилбензолсульфоната (описан в примере 40а) (0,342 г; 0,87 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, в результате чего все исходные материалы расходовались согласно ЖХ-МС. Добавляли воду (10 мл), тетрагидрофуран (5 мл), и перемешивание продолжали в течение ночи. Затем эту реакционную смесь обрабатывали диэтиловым эфиром и водой и, чтобы избежать образования пены, добавляли разбавленную соляную кислоту. Фазы разделяли и органическую фазу три раза промывали водой. Водные фазы объединяли и промывали еще раз диэтиловым эфиром. Все органические фазы объединяли, высушивали сульфатом натрия и выпаривали. Хроматография с использованием смеси эфир:петролейный эфир (1:9 и 1:3) дала 0,18 г (выход 41,4%) 3-[4-{2-(4-[трет-бутоксикарбониламино]фенил)этокси}фенил]-2-этилсульфанилпропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.22 (t, 3H), 1.51 (s, 9H), 2.61 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.01 (t, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.29 (d, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.6, 25.9, 28.6, 35.3, 37.3, 48.4, 52.3, 68.9, 80.7, 114.7, 119.0, 129.7, 130.1, 130.4, 133.1, 137.0, 153.0, 157.9, 173.0.

Пример 44. 3-[4-{2-(4-[трет-Бутоксикарбониламино]фенил)этокси}-фенил]-2-этилсульфанилпропионовая кислота

Гидроксид натрия (0,14 г; 3,5 ммоль) измельчали и добавляли к ДМСО (15 мл). Добавляли 2-этилсульфанил-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты метиловый эфир (описан в примере 43б) (0,21 г; 0,87 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут перед добавлением 2-[4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]этил-4-метилбензол-сульфоната (описан в примере 40а) (0,342 г; 0,87 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Гидроксид натрия (1,08 г; 2,7 ммоль) растворяли в воде (15 мл) и добавляли к этой реакционной смеси с последующим добавлением тетрагидрофурана (5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть растворителей выпаривали. Остаток обрабатывали диэтиловым эфиром и водой и фазы разделяли. Органическую фазу высушивали сульфатом натрия и выпаривали. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием градиентной системы петролейный эфир:диэтиловый эфир (90:10, 75:25, 25:75 и 0:100) получили 0,41 г (выход 34%) 3-[4-{2-(4-[трет-бутоксикарбониламино]фенил)-этокси}фенил]-2-этил-сульфанилпропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.02 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.44 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 6.68 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.23 (d, 2H).

Пример 45. 3-{4-[2-(4-[трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]-фенил}-2-этоксипропионовой кислоты бензиловый эфир

3-{4-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовую кислоту (описана в примере 39) (1 г; 2,33 ммоль) растворяли в растворе дихлорметана и триэтиламина (0,235 г; 2,56 ммоль) и эту смесь охлаждали до 0°С. Добавляли бензилхлорформиат (0,4 г; 2,33 ммоль) с последующим добавлением ДМАП (0,28 г; 2,33 ммоль) через 10 минут. Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем экстрагировали насыщенным гидрокарбонатом натрия, гидросульфатом калия (0,5 М) и рассолом. Органическую фазу высушивали сульфатом натрия и выпаривали. После хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана с метанолом (1%) в качестве элюента получили 0,36 г (29,7%) 3-{4-[2-(4-[трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты бензилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.18 (t, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.98 (d, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.32-3.4 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 1H), 4.03 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.53 (bs, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.25-7.38 (m, 7H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CD ₃OD): 14.2, 27.6, 34.9, 38.2, 65.9, 66.4, 68.7, 76.6, 80.3, 114.3, 118.8, 128.15, 128.2, 128.3, 128.8, 129.2, 130.3, 133.0, 135.8, 137.7, 154.2, 158.0, 172.8.

Пример 46. трет-Бутил-4-(2-[4-{2-этокси-3-оксопропил}фенокси]этил)-фенилкарбамат

3-{4-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 38) (3,78 г; 8,2 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане и этот раствор охлаждали до -78°С. Медленно добавляли ДИБАЛ (20%, 15,9 мл; 19 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при -78°С с последующей ТСХ. Через 4 часа добавляли другую порцию ДИБАЛ (15,9 мл; 19 ммоль). Эту реакцию гасили водным хлоридом аммония, и его добавление приводило к образованию тяжелого осадка. Смесь фильтровали через гифло (hyflo) и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате и после хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат:гептан (градиент 12,5 -100% этилацетата) получили 0,9 г (выход 26,3%) трет-бутил-4-(2-[4-{2-этокси-3-оксопропил}фенокси]этил)фенилкарбамата.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.19 (t, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 3.04 (t, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 6.51 (bs, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 9.68 (s, 1H).

¹³ C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 15.5, 28.6, 35.4, 36.1, 66.8, 69.0, 80.7, 85.4, 114.7, 119.0, 128.9, 129.7, 130.6, 133.1, 137.0, 153.1, 204.0.

Пример 47. трет-Бутил-4-[2-(4-{3-бензил(этил)амино]-2-этокси-3-оксопропил}фенокси)-этил]фенилкарбамат

3-{4-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовую кислоту (описана в примере 39) (6,09 г; 14,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (150 мл) и этот раствор охлаждали до 0°С. Добавляли ДЦК (3,51 г; 17 ммоль), HO-Su (1,96 г; 17 ммоль) и ДИПЭА (2,2 г; 17 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут, а затем добавляли N-этилбензиламин (2,72 г; 17 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем фильтровали и выпаривали. К остаточному маслу добавляли соляную кислоту (2 М, 200 мл) и эту полученную смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу промывали раствором гидрокарбоната натрия, высушивали сульфатом магния и выпаривали. После хроматографии остатка на силикагеле со смесью гептан:этилацетат (1,25-100%) с градиентным элюированием получили 5,32 г (выход 68,5%) трет-бутил-4-[2-(4-{3-[бензил(этил)амино]-2-этокси-3-оксопропил}фенокси)этил]фенилкарбамата.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.17 (t, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.94-3.13 (m, 4H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 6.58 (b, 1H), 6.77-6.85 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 15.0, 28.4, 35.2, 38.9, 66.9, 68.8, 79.7, 80.6, 113.2, 116.0, 119.1, 121.9, 129.2, 129.4, 133.2, 136.8, 138.3, 153.1, 158.9, 174.4.

Пример 48. 3-{3-[2-(трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

а) 2-[4-(трет-Бутоксикарбониламино)фенил]этилметансульфонат

4-(2-Гидроксиэтил)фенилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (описан в примере 38б) (2,46 г; 10,38 ммоль) растворяли в дихлорметане (21 мл). Добавляли триэтиламин (2,17 мл; 15,6 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем охлаждали на ледяной бане. Медленно добавляли метансульфонилхлорид (1,25 г; 10,9 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часов и образующийся осадок отфильтровывали. Фильтрат выпаривали и осадок растворяли в этилацетате. Образовывался новый осадок, его отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан:этилацетат (2:1, 1:1) получили 3 г (выход 100%) 2-[4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]этилметансульфоната.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.52 (s, 9H), 2.87 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 7.16 (d, 2H, J=8.45 Гц), 6.45 (bs, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.45 Гц).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 28.2, 34.8, 37.1, 70.2, 80.3, 118.6, 129.2, 130.5, 137.3, 152.6.

б) 3-{3-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-(3-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (0,76 г; 3,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл). Добавляли карбонат калия (0,53 г; 3,8 ммоль) с последующим добавлением 2-[4-(4-трет-бутоксикарбониламино)фенил]этилметансульфоната (1 г; 3,2 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4,5 часов, а затем добавляли еще ацетонитрила (20 мл). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, а затем выпаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и рассолом, высушивали сульфатом магния и выпаривали. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан (1:4) в качестве элюента получили 0,8 г (выход 54,6%) 3-{3-[2-(трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

Этот продукт лиофилизировали перед использованием на следующей стадии.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.17 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 2.98 (d, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.32-3.4 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 4.01 (t, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.51 (bs, 1H), 6.76 (d, 1H, J=7.98 Гц), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.17 (d, 1H, J=7.97 Гц), 7.2 (d, 2H, J=8.28 Гц), 7.31 (d, 2H, J=8.28 Гц).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.4, 15.3, 28.6, 35.5, 39.6, 61.0, 66.4, 68.9, 80.4, 80.6, 113.0, 115.9, 119.0, 122.0, 129.4, 129.7, 133.2, 137.7, 139.0, 153.1, 158.9, 172.7.

Пример 49. 3-{3-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота

3-{3-[2-(трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 48) (0,8 г; 1,74 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Медленно добавляли гидрат гидроксида лития (0,073 г; 1,74 ммоль), растворенный в воде (5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Добавляли еще гидрата гидроксида лития (0,036 г; 0,87 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 2 часов. Тетрагидрофуран осторожно выпаривали и добавляли большое количество воды. pH доводили до примерно 12 гидроксидом натрия (2 М), и этот раствор экстрагировали этилацетатом. Водную фазу охлаждали до <10^оС, подкисляли гидросульфатом калия (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и высушивали сульфатом натрия. После выпаривания получили 0,53 г (выход 70,9%) 3-{3-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.17 (t, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.94-3.13 (m, 4H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 6.58 (b, 1H), 6.77-6.85 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 15.0, 28.4, 35.2, 38.9, 66.9, 68.8, 79.7, 80.6, 113.2, 116.0, 119.1, 121.9, 129.2, 129.4, 133.2, 136.8, 138.3, 153.1, 158.9, 174.4,

Пример 50. 3-[4-{2-(4-[трет-Бутоксикарбониламино]фенил)этокси}-фенил]-2-этокси-2-метилпропионовая кислота

а) 3-(4-Бензилоксифенил)-2-этокси-3-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир

Диизопропиламин (1,1 мл; 7,78 ммоль) и сухой тетрагидрофуран (35 мл) смешивали и охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Медленно добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане; 4,7 мл; 7,52 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. 2-Этоксипропионовой кислоты этиловый эфир растворяли в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана и медленно добавляли к ЛДА смеси. Этот раствор перемешивали в течение 30 минут при низкой температуре, а затем добавляли 4-бензилоксибензальдегид с последующим добавлением через 2 минуты насыщенного раствора хлорида аммония (20 мл). Эту смесь нагревали до комнатной температуры и разделяли слои. Водную фазу дважды экстрагировали эфиром, а органические фазы объединяли и промывали соляной кислотой (0,3 М; 100 мл) и рассолом, высушивали сульфатом магния и выпаривали. После очистки остатка хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:толуол (1:9) с триэтиламином (0,1%) в качестве элюента получили 1,63 г (68%) 3-(4-бензилоксифенил)-2-этокси-3-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.18 (t, 3H, J=7.0 Гц), 1.26 (t, 3H, 7.1 Гц), 1.41 (s, 3H), 3.26 (br, 1H), 3.44-3.60 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.30 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.32-7.47 (m, 5H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl ₃): 14.1, 15.6, 17.1, 60.3, 60.8, 69.9, 78.0, 82.9, 114.0, 127.4, 127.8, 128.5, 128.7, 131.5, 137.0, 158.5, 172.4.

б) 3-(4-Бензилоксифенил)-2-этокси-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир

3-(4-Бензилоксифенил)-2-этокси-3-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир (0,358 г; 1 ммоль) и триэтилсилан (0,32 мл; 2 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (4 мл) и охлаждали до 0°С, после чего добавляли эфират трифторида бора (0,284 г; 2 ммоль). Затем эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 часов, а затем гасили добавлением насыщенного гидрокарбоната натрия (10 мл) и дихлорметана (10 мл). Водный слой экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяли и высушивали над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получили 0,349 г (выход 100%) 3-(4-бензилоксифенил)-2-этокси-2-метилпропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.19-1.26 (m, 6H), 1.31 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 3.38-3.53 (m, 2H), 4.15 (dq, 2H, J=7.1), 5.03 (s, 2H), 6.87 (d, 2H, J=8.7 Гц), 7.12 (d, 2H, J=8.7 Гц), 7.28-7.45 (m, 5H).

¹³ C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.2, 15.7, 20.3, 44.2, 60.0, 60.8, 70.0, 80.8, 114.3, 127.5, 127.9, 128.5, 128.7, 131.4, 137.2, 157.6, 174.2.

в) 2-Этокси-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир

3-(4-Бензилоксифенил)-2-этокси-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир (0,34 г; 0,99 ммоль) гидрировали в течение 18 часов при атмосферном давлении в этилацетате, используя Pd/C (0,05 г) в качестве катализатора, а затем фильтровали через гифло (hyflo). Растворитель выпаривали с получением 0,249 г (выход 98%) 2-этокси-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.21 (t, 3H, J=7.0 Гц), 1.23 (t, 3H, J=7.1 Гц), 1.32 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 3.38-3.54 (m, 2H), 4.14 (dq, 2H, J=7.1), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Гц), 7.04 (d, 2H, J=8.8 Гц).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.2, 15.6, 20.3, 44.2, 60.0, 60.9, 80.8, 114.8, 128.2, 131.5, 154.5, 174.4.

г) 3-[4-{2-(4-[трет-Бутоксикарбониламино]фенил)этокси}фенил]-2-этокси-2-метилпропионовая кислота

Гидроксид натрия (0,105 г; 2,63 ммоль) измельчали и растворяли в ДМСО (8 мл). К 4 мл этого раствора добавляли 2-[4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]этил-4-метилбензолсульфонат (описан в примере 40а) (0,515 г; 1,316 ммоль) и 2-этокси-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир (0,331 г; 1,316 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли оставшийся объем (4 мл) раствора гидроксида натрия и воду (1 мл). Образовывался осадок, который растворяли добавлением тетрагидрофурана (1 мл). Эту смесь оставили стоять в течение ночи, а затем выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и воде и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали еще раз дихлорметаном, подкисляли соляной кислотой (1 М), экстрагировали семь раз этилацетатом и диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяли, высушивали сульфатом магния и выпаривали. После очистки флэш-хроматографией и препаративной ВЭЖХ получили 0,103 г (выход 17,1%) 3-[4-{2-(4-[трет-бутоксикарбониламино]фенил)этокси}фенил]-2-этокси-2-метилпропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl₃): 1.24 (t, 3H, J=7.0 Гц), 1.46 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 2.36 (s, 2H), 3.02 (t, 2H, J=6.9 Гц), 4.10 (t, 2H, J=6.9 Гц), 6.55 (br, 1H), 6.79 (d, 2H, J=8.6 Гц), 7.08 (d, 2H, J=8.6 Гц), 7.14-7.28 (m, 5H), 7.29 (br, 1H).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl ₃): 15.5, 20.9, 28.3, 35.1, 42.3, 59.5, 68.6, 80.6, 81.0, 114.2, 118.8, 127.5, 129.4, 131.1, 132.9, 136.7, 153.0, 157.8, 176.1.

Пример 51. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метилкарбамоилоксифенил)этокси]-фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

Метилизоцианат (70 мг; 1,22 ммоль) медленно добавляли к смеси триэтиламина (180 мг; 1,17 ммоль) и 2-этокси-3-{4-[2-(4-гидроксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 26б) (418 мг; 1,17 ммоль) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 часов избыток метилизоцианата выпаривали в вакууме и добавляли воду и дихлорметан. Фазы разделяли. К органической фазе добавляли воду и гидросульфат калия (1 М). Фазы разделяли, органическую фазу выпаривали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя толуол:диэтиловый эфир (градиент от 4:1 до 3:1) в качестве элюента, с получением 229 мг (выход 47%) 2-этокси-3-{4-[2-(4-метилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.2 (t, 3H, J=7.0 Гц), 1.26 (t, 3H), 2.87 (d, 3H, J=4.9 Гц), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J=7.0 Гц), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.16 (t, 2H, J=7.0 Гц), 4.20 (q, 2H), 5.25 (m, 1NH), 6.84 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.09 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.18 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.28 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.1, 14.9, 27.5, 35.0, 38.3, 60.6, 66.0, 68.4, 80.2, 114.2, 121.4, 129.2, 129.6, 130.2, 135.1, 149.6, 155.3, 157.4, 172.4.

Пример 52. 3-[4-{2-(4-[Бензилоксикарбониламино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира гидрохлорид (описан в примере 41б) (0,6 г; 1,67 ммоль), триэтиламин (0,17 г; 1,67 ммоль) и бензилхлорформиат (0,28 г; 1,67 ммоль) смешивали в тетрагидрофуране. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпаривали. Остаток обрабатывали раствором гидрокарбоната натрия и диэтиловым эфиром. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали. Согласно ЯМР спектрам остался исходный материал. Поэтому остаток растворяли в тетрагидрофуране и добавляли триэтиламин и бензилхлорформиат. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выпаривали. После обработки, как описано выше, получили сырой продукт, который очищали препаративной ВЭЖХ (Kromasil C8, 7 мкм, 50×250 мм), используя ацетонитрил (70-100%) в аммонийацетатном буфере (pH 7) в качестве подвижной фазы, с получением 0,180 г (выход 22%) 3-[4-{2-(4-[бензилоксикарбониламино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl ₃): 1.16 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.94 (d, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.96 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.75 (bs, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.3-7.41 (m, 7H).

¹³C-ЯМР (150 МГц; CDCl₃): 15.3, 15.3, 35.4, 38.7, 61.0, 66.4, 67.2, 68.9, 80.7, 114.6, 119.1, 128.5, 128.6, 128.8, 129.0, 129.8, 130.7, 136.3, 153.9, 157.8, 172.8.

Пример 53. 3-[4-{2-(4-[Бензилоксикарбониламино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовая кислота

3-[4-{2-(4-[Бензилоксикарбониламино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 52) (0,16 г; 0,32 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и добавляли гидроксид лития (9 мг; 0,38 ммоль), растворенный в воде (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли соляную кислоту (1 М; 1 мл). Тетрагидрофуран выпаривали и остаточный водный остаток экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали с получением 0,14 г (выход 92,8%) 3-[4-{2-(4-[бензилоксикарбониламино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl₃): 1.16 (t, 3H), 2.91-3.08 (m, 4H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.07-4.14 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.28-7.42 (m, 7H).

¹³ C-ЯМР (150 МГц; CDCl₃): 15.3, 35.4, 38.1, 67.0, 67.3, 68.9, 80.1, 114.7, 119.2, 128.5, 128.6, 128.8, 129.0, 129.8, 130.7, 136.3, 153.9, 157.8, 175.5.

Пример 54. 3-{4-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]-3-метоксифенил}-2-этоксипропионовая кислота

а) 3-(4-Бензилокси-3-метоксифенил)-2-этоксиакриловой кислоты этиловый эфир

4-Бензилокси-3-метоксибензальдегид (7 г; 28,8 ммоль) и (1,2-диэтокси-2-оксоэтил)(трифенил)фосфония хлорид (13,6 г; 31 ммоль) растворяли в изопропаноле и эту реакционную смесь охлаждали до -10°С. Добавляли карбонат калия (6 г; 43 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и температуре давали возможность подняться до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали. К остатку добавляли диэтиловый эфир и полученную смесь перемешивали некоторое время, а затем нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали раствором гидросульфата калия и водой, высушивали сульфатом магния и выпаривали. К остатку добавляли изопропиловый эфир. Трифенилфосфиноксид осаждали и отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием толуола с этилацетатом (0,1%, 3%) в качестве элюента получили 5,2 г 3-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-этоксиакриловой кислоты этилового эфира. Поскольку этот продукт был недостаточно чистым, его перемешивали с петролейным эфиром, нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением 4 г (выход 38%) чистого 3-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-этоксиакриловой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.33-1.5 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.3 (q, 2H), 4.3 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.27-7.5 (m, 6H).

б) 3-(4-Бензилокси-3-метоксифенил)-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

3-(4-Бензилокси-3-метоксифенил)-2-этоксиакриловой кислоты этиловый эфир (5,5 г; 15,4 ммоль) растворяли в этилацетате и гидрировали, используя Pd/C (сухой, 5%). Эту реакционную смесь фильтровали через целит. После выпаривания фильтрата получили 4 г (выход 97%) 3-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl ₃): 1.16 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.9 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 5.63 (bs, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.76-6.85 (m, 2H).

¹³C-ЯМР (150 МГц; CDCl₃): 14.4, 15.3, 39.2, 56.0, 61.0, 66.4, 80.7, 112.4, 114.3, 122.2, 129.3, 144.6, 146.4, 172.8.

в) 3-{4-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]-3-метоксифенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

3-(4-Бензилокси-3-метоксифенил)-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир (0,5 г; 1,86 ммоль) растворяли в ацетонитриле и добавляли карбонат калия (0,53 г; 3,91 ммоль). Добавляли 2-[4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]этил-4-метилбензолсульфонат (описан в примере 40а) (0,755 г; 1,92 ммоль). Полученную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток обрабатывали гидроксидом натрия (0,5 М) и диэтиловым эфиром. Фазы разделяли и органическую фазу высушивали сульфатом магния. После выпаривания получили 0,7 г (выход 77,2%) 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]-3-метоксифенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.18 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 2.95 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.3-3.43 (m, 1H), 3.58-3.7 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (t, 1H), 4.13-4.25 (m, 4H), 6.48 (bs, 1H), 6.78-6.87 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H).

г) 3-{4-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]-3-метокси-фенил}-2-этоксипропионовая кислота

3-{4-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]-3-метоксифенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир (0,7 г; 1,34 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и воде (1:1), добавляли гидрат гидроксида лития (0,09 г; 2,13 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и тетрагидрофуран выпаривали. Остаточную воду экстрагировали один раз диэтиловым эфиром, подкисляли гидросульфатом калия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали сульфатом магния. После выпаривания получили 0,5 г (выход 76%) 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]-3-метоксифенил}-2-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CD₃OD): 1.12 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.92-3.0 (m, 3H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 8.75 (bs, 1H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CD ₃OD): 14.2, 27.6, 34.9, 38.5, 55.4, 65.9, 70.2, 79.5, 80.1, 113.9, 114.0, 118.8, 121.8, 129.1, 130.8, 132.9, 137.6, 147.3, 149.5, 154.3, 174.9.

Пример 55. 3-{3-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]-4-метоксифенил}-2-этоксипропионовая кислота

3-{3-[2-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенил)этокси]-4-метоксифенил}-2-этоксипропионовую кислоту синтезировали из 3-бензилокси-4-метоксибензальдегида по методике, описанной в примере 54.

¹H-ЯМР (400 МГц; CD₃OD): 1.1 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.8-2.88 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 3H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.1-4.15 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 8.75 (bs, 1H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CD₃OD): 14.2, 27.6, 34.9, 38.4, 55.5, 65.9, 70.1, 79.5, 80.0, 112.4, 115.4, 118.8, 122.0, 129.2, 130.4, 132.9, 137.6, 148.2, 148.6, 154.2, 174.8.

Пример 56. (S)-2-Этокси-3-[4-(2-[4-([{4-(трет-бутил)циклогексил}окси]-карбониламино)фенил]этокси)фенил]пропионовая кислота

а) 3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]-фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорид

Воду (200 мл) добавляли к раствору 3-{4-[2-(4-аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира гидрохлорида (описан в примере 41б) (15 г; 42 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). При перемешивании добавляли гидроксид лития (3,4 г; 84 ммоль), растворенный в небольшом количестве воды, а затем эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Тетрагидрофуран выпаривали и остаток дважды экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли соляной кислотой (2 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали сульфатом магния. После выпаривания получили 6,4 г 3-{4-[2-(4-аминофенил)этокси]-фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорида. Кислую водную фазу (см. выше) нейтрализовали гидроксидом натрия до pH ~5 и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали. По этой методике получили еще 1,4 г целевого продукта. Суммарный выход 3-{4-[2-(4-аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорида составлял 7,8 г (50,8%).

¹ H-ЯМР (500 МГц; CD₃OD): 1.12 (t, J=7 Гц, 3H), 2.85 (dd, J=14, 8 Гц, 1H), 2.94 (t, J=7 Гц, 2H), 2.97 (dd, J=14, 4.5 Гц, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.98 (dd, J=8, 4.5 Гц, 1H), 4.08 (t, J=7 Гц, 2H), 6.77 (d, J=8.6 Гц, 2H), 6.80 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.09 (d, J=8.6 Гц, 2H) и 7.14 (d, J=8.8 Гц, 2H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CD₃OD): 15.31, 36.05, 39.37, 67.09, 70.20, 81.49, 115.34(2C), 117.74(2C), 130.76(2C), 130.81, 130.94, 131.41(2C), 144.82, 159.10, 176.35.

б) (S)-2-Этокси-3[4-(2-[4-([{4-(трет-бутил)циклогексил}окси]-карбониламино)фенил]этокси)фенил]пропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорид (0,2 г; 0,547 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,05 г; 0,595 ммоль) смешивали в тетрагидрофуране (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, а затем добавляли 4-трет-бутилциклогексилхлорформиат (0,131 г; 0,599 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли еще немного 4-трет-бутилциклогексилхлорформиата, поскольку согласно ВЭЖХ реакция прошла не полностью. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 часов, а затем выпаривали до сухости. К остатку добавляли этилацетат и воду и фазы разделяли. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали растворитель. После хроматографии на силикагеле (Isolute, SI) с использованием дихлорметана:гептана (1:1), затем дихлорметана, а затем метанола:дихлорметана (1:99) в качестве элюентов получили 0,28 г (выход 93%) (S)-2-этокси-3[4-(2-[4-([{4-(трет-бутил)циклогексил}окси]карбониламино)-фенил]этокси)фенил]пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CD₃OD): 0.86 (s, 9H), 0.99-1.18 (m, 3H), 1.10 (t, J=7 Гц, 3H), 1.35 (dd, br, J=24, 12 Гц, 2H), 1.83 (d, br, J=12 Гц, 2H), 2.08 (d, br, J=12 Гц, 2H), 2.83 (dd, J=14.5, 8 Гц, 1H), 2.92-2.98 (m, 3H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.97 (dd, J=8, 4.5 Гц, 1H), 4.08 (t, J=7 Гц, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Гц), 7.12 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.17 (d, J=8.5 Гц, 2H) и 7.32 (d, J=8.5 Гц).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CD₃ OD): 15.30, 26.63(2C), 28.04(3C), 33.07, 33.60(2C), 36.10, 39.32, 67.13, 69.90, 75.41, 81.30, 115.37(2C), 120.02, 130.34(2C), 130.73, 131.42(2C), 134.40, 138.57, 155.88, 159.06, 176.05.

Пример 57. (S)-2-Этокси-3-(4-{2-[4-(феноксикарбониламино)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты этиловый эфир

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира гидрохлорид (описан в примере 41б) (0,55 г; 1,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Медленно добавляли фенилхлорформиат (0,675 г; 3 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и постоянно проверяли ВЭЖХ, и через 3 суток весь исходный материал был израсходован. Добавляли воду, тетрагидрофуран выпаривали и остаток три раза экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали. После очистки сырого продукта препаративной ВЭЖХ (Kromasil C8, 7 мкм, 50×250 мм) с использованием ацетонитрила (70%) в аммонийацетатном буфере (pH 7) в качестве подвижной фазы получили 0,46 г (выход 96,3%) (S)-2-этокси-3-(4-{2-[4-(феноксикарбониламино)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.18 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 2.96 (d, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.31-3.41 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 4.10-4.23 (m, 4H), 6.83 (d, 2H), 6.96 (bs, NH), 7.12-7.31 (m, 9H), 7.35-7.45 (m, 4H).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃): 15.5, 28.6, 35.4, 36.1, 66.8, 69.0, 80.7, 85.4, 114.7, 119.0, 128.9, 129.7, 130.6, 133.1, 137.0, 153.1, 157.9, 204.0.

Пример 58. 3-[4-(2-{4-трет-Бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2-метоксиэтокси)пропионовой кислоты метиловый эфир

а) Бензил-2-(2-метоксиэтокси)ацетат

2-(2-Метоксиэтокси)уксусную кислоту (10 г; 75 ммоль) и тетрабутиламмония бромид (25,3 г; 75 ммоль) растворяли в растворе гидроксида натрия (2 М; 75 мл; 75 ммоль). Добавляли бензилбромид (15,3 г; 89 ммоль), растворенный в дихлорметане (150 мл). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После отделения органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали. После хроматографии с использованием дихлорметана в качестве элюента получили 17,5 г (94%) бензил-2-(2-метоксиэтокси)ацетата.

¹H-ЯМР (500 МГц; CD₃OD): 3.41 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.31-7.45 (m, 5H).

б) (Z)-3-[4-(Бензилокси)фенил]-2-(2-метоксиэтокси)-2-пропеновой кислоты бензиловый эфир

4-(Бензилокси)бензальдегид (3,00 г; 14,0 ммоль) и бензил-2-(2-метоксиэтокси)ацетат (4,23 г; 17,0 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (100 мл) и охлаждали до -20°С. Медленно добавляли трет-бутилат калия (1,91 г; 17,0 ммоль), растворенный в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и эту реакцию перемешивали в течение ночи при -20°С. Реакцию гасили уксусной кислотой (0,85 г; 14,0 ммоль). Сырой продукт выделяли, снова растворяли в толуоле и нагревали с обратным холодильником в течение ночи с п-толуолсульфоновой кислотой (0,24 г; 1,4 ммоль) в аппарате Дина-Старка, чтобы отделить воду. Этот раствор охлаждали, промывали гидрокарбонатом натрия, высушивали сульфатом магния и выпаривали. После очистки сырого продукта препаративной ВЭЖХ (Kromasil C8, 7 мкм, 50х500 мм) с использованием ацетонитрила (50-70%) в аммонийацетатном буфере (pH 7) в качестве подвижной фазы получили 1,83 г (выход 29%) (Z)-3-[4-(бензилокси)фенил]-2-(2-метоксиэтокси)-2-пропеноевой кислоты бензилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CD₃OD): 3.36 (s, 3H), 3.65-3.72 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.32-7.50 (m, 10H), 7.81 (d, 2H).

в) 3-(4-Гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтокси)пропионовая кислота

(Z)-3-[4-(Бензилокси)фенил]-2-(2-метоксиэтокси)-2-пропенвой кислоты бензиловый эфир (1,75 г; 4,2 ммоль) гидрировали в метаноле (50 мл) при атмосферном давлении, используя Pd/C (5%) в качестве катализатора. Эту смесь фильтровали через целит и выпаривали в вакууме с получением 3-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтокси)пропионовой кислоты 0,83 г (выход 88%).

¹H-ЯМР (500 МГц; CD₃OD): 2.90-2.97 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 1H), 4.12 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.10 (d, 2H).

г) 3-(4-Гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтокси)пропионовой кислоты метиловый эфир

3-(4-Гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтокси)пропионовую кислоту (0,80 г; 3,1 ммоль) растворяли в метаноле, насыщенном соляной кислотой, и нагревали с обратным холодильником в течение двух часов. Эту смесь выпаривали в вакууме с получением 3-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтокси)пропионовой кислоты метилового эфира 0,84 г (выход 99%).

¹ H-ЯМР (500 МГц; CD₃OD): 2.97-3.02 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.08-4.17 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.11 (d, 2H).

д) 3-[4-(2-{4-трет-Бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(метилэтокси)пропионовой кислоты метиловый эфир

2-[4-(трет-Бутоксикарбонил(метил)амино}фенил]этил-4-метилбензолсульфонат (описан в примере 40а) (0,50 г; 1,26 ммоль), 3-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксиэтокси)пропионовой кислоты метиловый эфир (0,32 г; 1,26 ммоль) и карбонат калия (0,35 г; 2,64 ммоль) смешивали в ацетонитриле (20 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду, ацетонитрил выпаривали и остаток экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали. После очистки сырого продукта препаративной ВЭЖХ (Kromasil C8, 7 мкм, 50х250 мм) с использованием ацетонитрила (50-70%) в аммонийацетатном буфере (pH 7) в качестве подвижной фазы получили 0,34 г (выход 58%) 3-[4-(2-{4-трет-бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2-метоксиэтокси)пропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): d 1.54 (s, 9H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.48-3.55 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.09-4.17 (m, 3H), 6.64 (bs, NH), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.32 (d, 2H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl ₃): d 14.5, 15.5, 28.6, 35.4, 38.7, 52.1, 59.2, 69.0, 70.3, 72.2, 81.3, 114.6, 119.1, 129.4, 129.7, 130.6, 133.1, 137.1, 153.2, 157.9, 173.0.

Пример 59. 3-[4-(2-{4-трет-Бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2-метоксиэтокси)пропионовая кислота

3-[4-(2-{4-трет-Бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2-метоксиэтокси)пропионовой кислоты метиловый эфир (описан в примере 58) (0,26 г; 0,55 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофуран:вода (1:3, 4 мл). Добавляли гидроксид лития (16,0 мг; 0,66 ммоль), растворенный в небольшом количестве воды. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем выпаривали. Остаток снова растворяли в диэтиловом эфире и соляной кислоте (2 М) и экстрагировали. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали с получением 0,235 г (выход 92%) 3-[4-(2-{4-трет-бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2-метоксиэтокси)пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): d 1.46 (s, 9H), 2.83-3.02 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.38-3.65 (m, 3H), 3.99 (q, 1H), 4.03-4.10 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.08-7.16 (m, 4H), 7.26 (bd, 2H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl ₃): d 28.5, 35.2, 38.4, 58.9, 69.0, 70.2, 71.9, 81.1, 114.6, 119.1, 129.6, 130.6, 133.0, 137.1, 153.2, 157.7, 174.6.

Пример 60. 3-[4-(2-{4-трет-Бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовой кислоты метиловый эфир

3-[4-(2-{4-трет-Бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовой кислоты метиловый эфир синтезировали, используя тот же способ, что и в примере 62 (а), из 3-(4-гидроксифенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовой кислоты метилового эфира и 4-(2-гидроксиэтил)фенилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (описан в примере 38б).

¹H-ЯМР (300 МГц; CD₃OD): d 1.54 (s, 9H), 2.95-3.12 (m, 4H), 3.63-3.74 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.12 (t, 3H), 4.16-4.22 (m, 1H), 6.59 (bs, NH), 6.83 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.32 (d, 2H).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CD₃OD): d 28.7, 35.42, 38.5, 52.4, 67.9, 68.4, 69.0, 81.7, 114.7, 119.0, 121.9, 125.6, 128.4, 129.7, 130.6, 133.1, 137.0, 153.1, 158.0, 171.5.

Пример 61. 3-[4-(2-{4-трет-Бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота

3-[4-(2-{4-трет-Бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовой кислоты метиловый эфир (описан в примере 60) (0,27 г; 0,52 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофуран:вода (2:1), добавляли гидроксид лития (0,015 г; 0,62 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и тетрагидрофуран выпаривали. Водный остаток экстрагировали один раз диэтиловым эфиром, подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали сульфатом магния. После выпаривания получили 0,22 г (выход 85%) 3-[4-(2-{4-трет-бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CD₃OD): d 1.47 (s, 3H), 3.01-3.08 (m, 3H), 3.1-3.17 (m, 3H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 4.23 (q, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (m, 2H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CD ₃OD): d 28.7, 35.42, 38.5,67.9, 68.4, 69.0, 81.7, 114.7, 119.0, 121.9, 125.6, 128.4, 129.7, 130.6, 133.1, 137.0, 153.1, 158.0, 171.5.

Пример 62. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метансульфониламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

а) 3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

4-Аминофенетиловый спирт (1,39 г; 10,2 ммоль) и 2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 20б) (2,42 г; 10,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Добавляли азодикарбонилдипиперидин (3,85 г; 15,2 ммоль), а затем трифенилфосфин (3,20 г; 12,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 минуты добавляли дихлорметан (30 мл) и через 21 час растворитель выпаривали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан:этилацетат (3:2) в качестве элюента получили 3,12 г (выход 86%) 3-{4-[2-(4-аминофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.18 (t, 3H, J=7 Гц), 1.24 (t, 3H, J=7 Гц), 2.95-3.02 (m, 4H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 3H), 3.96-4.02 (m, 1H), 4.10 (t, 2H, J=7 Гц), 4.13 (q, 2H, J=7 Гц), 6.66 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 6.83 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.08 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.16 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.1, 15.0, 34.9, 38.4, 60.7, 66.1, 69.0, 80.3, 114.3, 115.2, 127.9, 129.1, 129.7, 130.3, 144.8, 157.6, 172.5.

б) 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метансульфониламинофенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир

Триэтиламин (0,544 г; 2,99 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,392 г; 2,99 ммоль) добавляли к раствору 3-{4-[2-(4-аминофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира (0,89 г; 2,49 ммоль) в дихлорметане (8,9 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов эту реакционную смесь наливали на смесь соляной кислоты и льда. Добавляли дихлорметан, фазы разделяли и органическую фазу промывали водой, высушивали (сульфат натрия), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан:этилацетат (3:2) в качестве элюента получили 0,78 г (выход 72%) 2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфониламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl ₃): 1.18 (t, 3H, J=7 Гц), 1.25 (t, 3H, J=7 Гц), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J=7 Гц), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 4H), 6.83 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.16 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.22 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.28 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl ₃): 14.1, 15.0, 35.0, 38.3, 39.0, 60.7, 66.1, 68.3, 80.2, 114.2, 121.2, 129.3, 130.1, 130.3, 135.1, 135.7, 157.4, 172.5.

Пример 63. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метансульфониламинофенил)этокси]-фенил}пропионовая кислота

2-Этокси-3-{4-[2-(4-метансульфониламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 62) (0,554 г; 1,27 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5,7 мл). Гидрат гидроксида лития (0,137 г; 3,26 ммоль) растворяли в воде и добавляли порциями в течение 30 минут при комнатной температуре. Эту реакционную смесь держали в морозильнике в течение ночи. Тетрагидрофуран выпаривали в вакууме. Водный остаток промывали этилацетатом, подкисляли соляной кислотой (1 М) до pH 1-2, и эту смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали (сульфат натрия), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением 0,54 г (выход 100%) 2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфониламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.17 (t, 3H, J=7 Гц), 2.93-3.0 (m, 4H), 3.0-3.09 (m, 3H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J=7 Гц), 6.82 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.14-7.29 (m, 6H), 7.40 (s, 1NH), 9.02 (bs, 1H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.9, 35.0, 37.8, 39.0, 66.5, 68.3, 79.6, 114.3, 121.2, 128.8, 130.0, 130.3, 135.1, 135.6, 157.4, 176.3.

Пример 64. (S)-2-Этокси-3-[4-{2-(4-[метилсульфонил(метил)амино]фенил)этокси}фенил]пропионовой кислоты этиловый эфир

а) (S)-2-Этокси-3-[4-{2-(4-[метилсульфониламино]фенил)этокси}фенил]пропионовой кислоты этиловый эфир

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира гидрохлорид (описан в примере 41б) (0,45 г; 1,26 ммоль), дихлорметан (10 мл), метансульфонилхлорид (0,216 г; 1,88 ммоль) и триэтиламин (0,318 г; 3,14 ммоль) смешивали при 0^оС и перемешивали в течение 3 часов при этой температуре, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Эту реакционную смесь вливали в этилацетат (50 мл). Соль триэтиламина гидрохлорид отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли и экстрагировали этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали затем один раз водой, высушивали сульфатом натрия и выпаривали. После хроматографии с диэтиловым эфиром:петролейным эфиром (1:3, 1:1, 3:1) в качестве элюента получили 0,18 г (выход 32,8%) (S)-2-этокси-3-[4-{2-(4-[метилсульфониламино]фенил)этокси}фенил]пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl ₃): 1.21 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 4H), 6.84 (d, 2H), 7.17-7.23 (m, 4H), 7.30-7.35 (m, 2H).

б) (S)-2-Этокси-3-[4-{2-(4-[метилсульфонил(метил)амино]фенил)этокси}фенил]пропионовой кислоты этиловый эфир

(S)-2-Этокси-3-[4-{2-(4-[метилсульфониламино]фенил)этокси}фенил]пропионовой кислоты этиловый эфир (0,17 г; 0,39 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли иодметан (0,277 г; 1,95 ммоль) и гидрид натрия (0,019 г; 0,79 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем выпаривали. Остаток растворяли и экстрагировали диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывали затем один раз водой, высушивали сульфатом натрия и выпаривали. После хроматографии с этилацетатом:петролейным эфиром (1:1) получили 0,098 г (выход 55,8%) (S)-2-этокси-3-[4-{2-(4-[метилсульфонил(метил)амино]фенил)этокси}фенил]пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.16 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 4H), 6.80 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.31 (m, 4H).

¹³C-ЯМР (75.4 МГц; CDCl₃): 14.1, 15.1, 35.0-35.5 (2C), 38.0-38.7 (2C), 60.7, 66.1, 68.2, 80.3, 114.2, 126.2, 129.3, 129.8, 130.3, 137.8, 139.6, 157.3, 172.3

Пример 65. 3-(4-{2-[4-(2,4,5-Трихлорбензолсульфониламино)фенил]-этокси}фенил)-(S)-2-этоксипропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]-фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорид (описан в примере 56а) (0,2 г; 0,547 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,05 г; 0,6 ммоль) смешивали в ацетонитриле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем эту смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли 2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлорид (0,184 г; 0,657 ммоль). После добавления ледяную баню убирали и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, а затем выпаривали до сухости. К остатку добавляли этилацетат и воду и разделяли фазы. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали растворитель. После хроматографии на силикагеле (Isolute, SI) с использованием дихлорметана, а затем метанола (2%) в дихлорметане в качестве элюента получили 0,28 г (выход 89%) 3-(4-{2-[4-(2,4,5-трихлорбензолсульфониламино)фенил]этокси}фенил)-(S)-2-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.21 (t, 3H, J=7 Гц), 2.98 (dd, J=14.5, 7.5 Гц, 1H), 3.03 (t, J=6.5 Гц, 2H), 3.09 (dd, J=14.5, 4.5 Гц, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 4.08 (dd, J=7.5, 4.5 Гц, 1H), 4.12 (t, J=7 Гц, 2H), 6.81 (d, J=8 Гц, 2H), 7.10 (d, J=8 Гц, 2H), 7.17 (d, J=8 Гц, 2H), 7.21 (d, J=8 Гц, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.63 (s, 1H) и 8.10 (s, 1H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl ₃): 15.0, 35.0, 37.7, 66.8, 68.1, 79.7, 114.4(2C), 122.1(2C), 128.8, 129.9, 130.1(2C), 130.5(2C), 132.1, 132.8, 133.0, 133.3, 135.9, 136.7, 138.2, 157.5, 175.

Пример 66. 3-[4-{2-(4-Бензилсульфониламинофенил)этокси}фенил-2-(S)-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира гидрохлорид (описан в примере 41б) (0,5 г; 1,27 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,39 мл; 2,8 ммоль). Эту смесь охлаждали до 0 ^оС, добавляли фенилметансульфонилхлорид (0,32 г; 1,68 ммоль). Затем эту смесь перемешивали в течение ночи и температуре давали достичь комнатной температуры. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой, высушивали сульфатом магния и выпаривали. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием этилацетата/гептана в качестве элюента получили 0,245 г (выход 38%) 3-[4-{2-(4-бензилсульфониламинофенил)этокси}фенил]-2-(S)-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl ₃): 1.15 (t, J=7 Гц, 3H), 1.15 (t, J=7 Гц, 3H), 2.91-2.97 (m, 2H), 3.06 (t, J=7 Гц, 2H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.96 (dd, J=8, 6 Гц, 1H), 4.13-4.17 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 6.82 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.15 (d, J=9 Гц, 2H), 7.24-7.26 (m, 4H) и 7.30-7.32 (m, 3H).

¹³C-ЯМР (150 МГц; CDCl₃): 14.15, 14.99, 35.03, 35.37, 57.31, 60.74, 66.10, 68.36, 80.27, 114.25(2C), 120.31(2C), 128.51, 128.74(2C), 128.80, 129.35, 130.04(2C), 130.35(2C), 130.78(2C), 135.12, 135.22, 157.43, 172.50.

Пример 67. 3-[4-{2-(4-Бензилсульфониламинофенил)этокси}фенил-2-(S)-этоксипропионовая кислота

3-[4-{2-(4-Бензилсульфониламинофенил)этокси}фенил-2-(S)-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 66) (0,15 г; 0,29 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли гидроксид лития (0,0084 г; 0,35 ммоль) в воде (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 6 часов реакционную смесь анализировали ТСХ (силикагель, этилацетат:гептан=50:50), которая показала, что реакция не прошла до конца. Добавляли еще гидроксида лития (примерно 0,01 г), реакционную смесь перемешивали в течение ночи и выпаривали тетрагидрофуран. Остаточный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли соляной кислотой (1%) до pH ~2 и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали сульфатом магния и выпаривали растворитель. После хроматографии остатка на силикагеле (Isolute, SI) с использованием дихлорметана, а затем дихлорметана:метанола (98:2) в качестве элюента получили 0,125 г (выход 88%) 3-[4-{2-(4-бензилсульфониламинофенил)этокси}фенил-2-(S)-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.20 (t, J=7 Гц, 3H), 2.97 (dd, J=14, 8 Гц, 1H), 3.07 (dd, J=14, 4.5 Гц, 1H), 3.09 (t, J=7 Гц, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 4.05 (dd, J=8, 4.5 Гц, 1H), 4.18 (t, J=7 Гц, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.27-7.30 (m, 4H) и 7.35-7.37 (m, 3H).

¹³ C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 14.97, 35.04, 37.83, 57.32, 66.65, 68.36, 79.66, 114.36(2C), 120.31(2C), 128.45, 128.76(2C), 128.83(2C), 130.07(2C), 130.44(2C), 130.81(2C), 135.10, 135.21, 157.57, 175.78.

Пример 68. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-изобутириламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

а) N-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]изобутирамид

2-Метилпропионовой кислоты ангидрид (24,15 г; 153 ммоль) медленно добавляли к теплому раствору 4-аминофенетилового спирта (21 г; 153 ммоль) в ацетоне (200 мл). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем добавляли еще 2-метилпропионовой кислоты ангидрида (1 г). Дефлегмацию продолжали в течение 1,5 часов, а затем растворитель выпаривали в вакууме. Перекристаллизацией твердого остатка в дихлорметане:гептане получили 30,7 г (выход 97%) N-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]изобутирамида в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц; Ацетон-d ₆): 1.20 (d, 6H, J=6.7 Гц), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.80 (t, 2H, J=7 Гц), 3.40 (t, 1OH, J=5.6 Гц), 3.75-3.80 (m, 2H), 7.13 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.53 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 8.77 (s br, 1 NH).

б) 2-Этокси-3-{4-[2-(4-изобутириламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 20б) (0,71 г; 2,97 ммоль), растворенный в дихлорметане (5 мл), добавляли к смеси N-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]изобутирамида (0,5 г; 2,47 ммоль), азодикарбонилдипиперидина (0,75 г; 2,97 ммоль) и трифенилфосфина (0,78 г; 2,97 ммоль) в дихлорметане (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи эту реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь гептан:этилацетат (градиент от 3:1 до 1:1) в качестве элюента, с получением 0,69 г (выход 65%) 2-этокси-3-{4-[2-(4-изобутириламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl ₃): 7.47 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.13 (d, J=8.6 Гц, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Гц, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.11 (t, J=7.1 Гц, 2H), 3.96 (dd, J=7.4 и 6.0 Гц, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.04 (t, J=7.1 Гц, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.50 (sept, J=6.9 Гц, 1H), 1.25 (d, J=6.9 Гц, 6H), 1.22 (t, J=7.1 Гц, 3H), 1.16 (t, J=7.0 Гц, 3H).

Пример 69. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-изобутириламинофенил)этокси]фенил}пропионовая кислота

2-Этокси-3-{4-[2-(4-изобутириламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 68) подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 2, с получением 2-этокси-3-{4-[2-(4-изобутириламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 7.46 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.37 (s, NH, 1H), 7.20 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.13 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.79 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.02 (dd, J=7.6 и 4.6 Гц, 1H), 3.60 (dq, J=9.3 и 7.0 Гц, 1H), 3.40 (dq, J=9.3 и 7.0 Гц, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.93 (dd, J=14.1 и 7.7 Гц, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.9 Гц, 6H), 1.14 (t, J=7.0 Гц, 3H).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃ ): 175.5, 175.3, 157.7, 136.4, 134.2, 130.5, 129.5, 128.8, 120.1, 114.4, 79.8, 68.6, 66.7, 37.9, 36.6, 35.2, 19.6, 15.0

Пример 70. (S)-2-Этокси-3-{4-[2-(4-изобутириламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

а) (S)-2-Этокси-3-{4-[2-(4-изобутириламинофенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир

Азодикарбонилдипиперидин (0,99 г; 3,93 ммоль) и трифенилфосфин (1,03 г; 3,93 ммоль) добавляли к раствору N-[4-(2-гидроксиэтил)-фенил]изобутирамида (описан в примере 68а) (0,79 г; 3,93 ммоль) и (S)-2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 40з) (0,78 г; 3,27 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляли еще N-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]изобутирамида, азодикарбонилдипиперидина (0,16 г; 0,65 ммоль) и трифенилфосфина (0,17 г; 0,65 ммоль). После перемешивания в течение 24 часов эту реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием гептана:этилацетата (2:1) в качестве элюента получили 1,22 г (выход 87%) (S)-2-этокси-3-{4-[2-(4-изобутириламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.17 (t, 3H, J=7 Гц), 1.20-1.26 (m, 9H), 2.55 (qvint, 1H, J=6.7 Гц), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.03 (t, 2H, J=7 Гц), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J=7 Гц), 4.17 (q, 2H, J=7 Гц), 6.82 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.20 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.53 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.0, 14.9, 19.4, 35.0, 36.1, 38.2, 60.6, 65.9, 68.4, 80.1, 114.1, 120.0, 129.0, 129.1, 130.1, 133.7, 136.6, 157.3, 172.4, 175.6.

Пример 71. (S)-2-Этокси-3-[4-(2-{4-изобутириламинофенил}этокси)-фенил]пропионовая кислота

(S)-2-Этокси-3-{4-[2-(4-изобутириламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 70) подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 2, с получением (S)-2-этокси-3-{4-[2-(4-изобутириламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.17 (t, 3H, J=7 Гц), 1.70 (d, 6H, J=7.3 Гц), 2.45-2.57 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J=7 Гц), 6.80 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.14 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.22 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.31 (bs, 1 NH), 7.47 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 15.0, 19.6, 35.2, 36.6, 37.8, 66.7, 68.6, 79.8, 114.4, 120.0, 128.7, 129.4, 130.4, 134.1, 136.4, 157.7, 174.6, 175.3.

Пример 72. 2-Этокси-3-(4-{2-[4-(изобутирил-N-метиламино)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-{4-[2-(4-метиламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 99) (0,477 г; 1,28 ммоль) растворяли в растворе изомасляного ангидрида (2 мл) и пиридина (4 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли толуол и выпаривали в вакууме. После очистки сырого продукта после хроматографии на силикагеле с использованием гептана:этилацетата (1:1) в качестве элюента получили 0,44 г (выход 78%) 2-этокси-3-(4-{2-[4-(изобутирил-N-метиламино)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 7.33 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.15 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.12 (d, J=8.2 Гц, 2H), 6.82 (d, J=8.6 Гц, 2H), 4.17 (m, 4H), 3.97 (dd, J=7.1 и 6.1 Гц, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (t, J=7.1 Гц, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.52 (sept, J=6.7 Гц, 1H), 1.23 (d, J=7.1 Гц, 3H), 1.16 (t, J=6.9 Гц, 3H), 1.03 (d, J=6.7 Гц, 6H).

Пример 73. 2-Этокси-3-(4-{2-[4-(изобутирил-N-метиламино)фенил]этокси}фенил)-пропионовая кислота

Гидрат гидроксида лития (62 мг; 1,48 ммоль), растворенный в воде (2 мл), добавляли к раствору 2-этокси-3-(4-{2-[4-(изобутирил-N-метиламино)фенил]этокси}фенил)-пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 72 г) (435 мг; 0,98 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь подкисляли соляной кислотой (2 М) до pH 4. Тетрагидрофуран выпаривали в вакууме, добавляли воду (5 мл) и эту смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органическую фазу высушивали (сульфат натрия) и растворитель выпаривали в вакууме с получением 398 мг (выход 98%) 2-этокси-3-(4-{2-[4-(изобутирил-N-метиламино)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1.02 (d, 6H, J=6.6 Гц), 1.16 (t, 3H, J=7 Гц), 2.49 (qvint, 1H, J=6.6 Гц), 2.84-3.15 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.29-3.46 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 4.17 (t, 2H, J=6.6 Гц), 6.82 (dm, 2H, J=8.4 Гц, неразрешенный), 7.05-7.22 (m, 4H), 7.33 (dm, 2H, J=8 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃): 15.1, 19.6, 31.0, 35.3, 37.6, 38.0, 66.6, 68.2, 79.8, 114.4, 127.2, 129.3, 130.4, 130.5, 138.3, 142.4, 157.5, 175.3, 178.0.

Пример 74. (S)-2-Этокси-3-[4-(2-{4-(2,2-дифенилацетиламино)фенил}-этокси)фенил]пропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]-фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорид (описан в примере 56а) (0,2 г; 0,547 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,05 г; 0,6 ммоль) смешивали в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли 2,2-дифенилацетилхлорид (0,151 г; 0,656 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем выпаривали до сухости. К остатку добавляли этилацетат и воду и разделяли фазы. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали растворитель. После хроматографии на силикагеле (Isolute, SI) с использованием дихлорметана в качестве элюента получили сырой продукт и после дальнейшей очистки колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана с метанолом (0,5-10%) в качестве элюента получили 0,18 г (выход 63%) (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-(2,2-дифенилацетиламино)-фенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; ДМСО-d₆ ): 0.99 (t, J=7 Гц, 3H), 2.72 (dd, J=14.3, 8 Гц, 1H), 2.86 (dd, J=14.3, 4.5 Гц, 1H), 2.93 (t, J=6.8 Гц, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.83 (dd, J=8, 4.5 Гц, 1H), 4.08 (t, J=6.8 Гц, 2H), 5.17 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.10 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.21-7.25 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 8H), 7.54 (d, J=8.3 Гц, 2H) и 10.42 (s, 1H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; ДМСО-d₆): 15.23, 34.59, 37.95, 57.42, 64.65, 68.22, 80.32, 114.14(2C), 119.43(2C), 126.96(2C), 128.51(4C), 128.71(4C), 129.34(2C), 130.32(2C), 130.48, 133.62, 137.54, 140.20(2C), 156.97, 169.89, 174.2 (обнаружено GHMBC).

Пример 75. 3-{4-[2-{4-(4-[трет-Бутил]бензоил)аминофенил}этокси]фенил}-2-(S)-этоксипропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]-фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорид (описан в примере 56а) (0,2 г; 0,547 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли гидрокарбонат натрия (0,053 г; 0,631 ммоль) и эту смесь перемешивали некоторое время. Добавляли 4-трет-бутилбензоилхлорид (0,118 г; 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем выпаривали до сухости. К остатку добавляли дихлорметан и воду и разделяли фазы. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали растворитель. После хроматографии остатка на силикагеле (Isolute, SI) с использованием дихлорметана:гептана (1:1), дихлорметана и, наконец, метанола:дихлорметана (1:99) в качестве элюентов получили 0,238 г (выход 89%) 3-{4-[2-{4-(4-[трет-бутил]бензоил)аминофенил}этокси]фенил}-2-(S)-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CD₃OD): 1.11 (t, J=7 Гц, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.85 (dd, J=14, 8 Гц, 1H), 2.96 (dd, J=14, 5 Гц, 1H), 3.04 (t, J=7 Гц, 2H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.98 (dd, J=8, 5 Гц, 1H), 4.15 (t, J=7 Гц, 2H), 6.81 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.14 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.29 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.60 (d, J=8.3 Гц, 2H) и 7.86 (d, J=8.8 Гц, 2H).

¹³C-ЯМР (150 МГц; CD₃OD): 15.31, 31.56(2C), 35.80, 36.23, 39.32, 67.12, 69.79, 81.29, 115.37(2C), 122.44(2C), 126.51(2C), 128.48(4C), 130.34(2C), 130.76, 131.43(2C), 133.31, 138.15, 156.51, 159.06, 168.72, 176.04.

Пример 76. 3-{4-[2-{4-(4-[трет-Бутил]бензоил)аминофенил}этокси]-фенил}-2-(S)-этоксипропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]-фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорид (описан в примере 56а) (0,2 г; 0,547 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли гидрокарбонат натрия (0,053 г; 0,631 ммоль) и эту смесь перемешивали некоторое время. Добавляли 4-трет-бутилбензоилхлорид (0,118 г; 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем выпаривали до сухости. К остатку добавляли дихлорметан и воду и разделяли фазы. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали растворитель. После хроматографии остатка на силикагеле (Isolute, SI) с использованием дихлорметана:гептана (1:1), дихлорметана и, наконец, метанола:дихлорметана (1:99) в качестве элюентов получили 0,238 г (выход 89%) 3-{4-[2-{4-(4-[трет-бутил]бензоил)аминофенил}-этокси]фенил}-2-(S)-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CD₃OD): 1.11 (t, J=7 Гц, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.85 (dd, J=14, 8 Гц, 1H), 2.96 (dd, J=14, 5 Гц, 1H), 3.04 (t, J=7 Гц, 2H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.98 (dd, J=8, 5 Гц, 1H), 4.15 (t, J=7 Гц, 2H), 6.81 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.14 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.29 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.60 (d, J=8.3 Гц, 2H) и 7.86 (d, J=8.8 Гц, 2H).

¹³C-ЯМР (150 МГц; CD₃OD): 15.31, 31.56(2C), 35.80, 36.23, 39.32, 67.12, 69.79, 81.29, 115.37(2C), 122.44(2C), 126.51(2C), 128.48(4C), 130.34(2C), 130.76, 131.43(2C), 133.31, 138.15, 156.51, 159.06, 168.72, 176.04.

Пример 77. 2-(S)-Этокси-3-(4-{2-[4-(формиламино)фенил]этокси}-фенил)-пропионовой кислоты этиловый эфир

Муравьиную кислоту (0,0585 г; 1,27 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). В этот раствор добавляли имидазол (0,0874 г; 1,27 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,353 мл; 2,54 ммоль). Эту смесь перемешивали некоторое время, а затем медленно добавляли оксалилхлорид (0,161 г; 1,27 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. В эту реакционную смесь добавляли смесь 3-{4-[2-(4-аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира гидрохлорида (описан в примере 41б) (0,5 г; 1,27 ммоль) и триэтиламина (0,176 мл; 1,27 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой, высушивали сульфатом магния и выпаривали растворитель. После хроматографии остатка на силикагеле (Isolute, SI) с использованием гептана, затем этилацетата/гептана (5%), затем этилацетата/гептана (10%) и затем этилацетата/гептана (25%) в качестве элюентов получили 0,230 г (выход 47%) 2-(S)-этокси-3-(4-{2-[4-(формиламино)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl ₃, таутомеры): 1.14 (t, J=7 Гц, 3H), 1.21 (t, с небольшим расщеплением, J=7 Гц, 3H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.96 (dd, J=7.6, 5.6 Гц, 1H), 4.09-4.09-4.17 (m, 4H), 6.79 (d, d, J=8.7, 8.7 Гц, 2H), 7.03 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.12 (d, d, J=8.7, 8.4 Гц, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.84 и 8.30 (s, s, 1H), 8.41 и 8.65 (d, d, J=11.1 Гц, 11.5 Гц, 1H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃, таутомеры): 14.09, 14.95, 34.98(35.09), 60.72, 66.07, 68.29(68.44), 80.20, 114.23(2C), 118.93(120.05, 2C), 129.12(129.22), 129.39, 130.12(130.28, 2C), 130.26(2C), 134.56(135.10), 135.44, 157.36(157.41), 159.27(162.63), 172.54.

Пример 78. (S)-2-Этокси-3-(4-{[4-(формиламино)фенетил]окси}фенил)пропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорид (описан в примере 56а) (0,115 г; 0,314 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали со смесью муравьиной кислоты (0,5 мл) и уксусного ангидрида (0,3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Тетрагидрофуран выпаривали. В остаток добавляли этилацетат и воду. Разделяли фазы. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали сульфатом магния и выпаривали растворитель. После хроматографии остатка на силикагеле (Isolute, SI) с использованием дихлорметана, затем метанола/дихлорметана (1%), а затем метанола/дихлорметана (2%) в качестве элюентов получили 0,07 г (выход 62%) (S)-2-этокси-3-(4-{[4-(формиламино)фенетил]окси}фенил)пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР таутомеров (500 МГц; CDCl ₃): 1.21 (t, J=7 Гц, 3H), 2.97-3.12 (m, 4H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 4.07-4.10 (dd, J=7.5, 4.5 Гц, 1H), 4.12-4.17 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.3 Гц, 2H одного таутомера), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.3 Гц, 2H одного таутомера), 7.30 (d, J=8.3 Гц, 2H одного таутомера), 7.52 (d, J=8.3 Гц, 2H одного таутомера), 7.85 (s, 1H одного таутомера), 8.37 (s, 1H одного таутомера), 8.64 (d, J=11.4 Гц, 1H одного таутомера), 9.12 (d, J=11.4 Гц, 1H одного таутомера).

¹³C-ЯМР таутомеров (125 МГц; CDCl₃): 14.99, 35.05(35.15), 37.93, 66.53, 68.29(68.44), 79.78, 114.34(2C), 119.15(120.22, 2C), 128.94(129.04), 129.50(130.22, 2C), 130.42(130.44, 2C), 134.75(135.20), 135.93, 157.48(157.54), 159.68(163.71), 175.75.

Пример 79. 2-{4-[2-(4-Фенилсульфанилфенил)этокси]бензил}масляной кислоты метиловый эфир

а) 2-(4-Гидроксибензил)масляной кислоты метиловый эфир

2-[(4-Гидроксифенил)метилен]масляную кислоту (10,48 г; 54,5 ммоль) нагревали с обратным холодильником 24 часа в растворе серной кислоты (1%) в метаноле (150 мл). Растворитель выпаривали и добавляли воду (100 мл). Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, органические фазы объединяли, высушивали (сульфат магния) и растворитель выпаривали в вакууме. Сырой продукт (9 г; 43,6 ммоль) использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки и идентификации.

Его гидрировали в метаноле, используя палладий на угле (5%, 3 г) в качестве катализатора. Эту смесь фильтровали через целит и выпаривали растворитель. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола (градиент 0,5-100% метанола) в качестве элюента получили 6,8 г (выход 60% за две стадии) 2-(4-гидроксибензил)-масляной кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃); 0.91 (t, 3H, J=7.7 Гц), 1.55-1.84 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H, J=6.2 и 6.6 Гц), 2.82 (dd, 1H, J=6.2 Гц и 6.6 Гц), 3.61 (s, 3H), 5.58 (s, 1 OH), 6.71 (d, 2H, J=8.4 Гц), 6.99 (d, 2H, J=8.4 Гц).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃ ); 11.73, 25.09, 37.31, 49.57, 51.47, 115.22, 115.22, 129.87, 129.87, 131.26, 154.21, 176.55.

б) 2-{4-[2-(4-Фенилсульфанилфенил)этокси]бензил}масляной кислоты метиловый эфир

2-(4-Фенилсульфанилфенил)этанол (0,5 г; 2,17 ммоль), азодикарбонилдипиперидин (0,66 г; 2,6 ммоль) и трифенилфосфин (0,68 г; 2,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 минут добавляли 2-(4-гидроксибензил)масляной кислоты метиловый эфир (0,54 г; 2,6 ммоль), растворенный в дихлорметане 95 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляли еще азодикарбонилдипиперидина (0,33 г) и трифенилфосфина (0,34 г). Твердое вещество отфильтровывали через 2 часа и фильтрат выпаривали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием гептана:этилацетата (5:1) в качестве элюента получили 0,638 г (выход 70%) 2-{4-[2-(4-фенилсульфанилфенил)этокси]бензил}масляной кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 7.33-7.20 (m, 9H), 7.05 (d, J=8.3 Гц, 2H), 6.79 (d, J=8.3 Гц, 2H), 4.13 (t, J=7.0 Гц, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.05 (t, J=7.0 Гц, 2H), 2.86 (dd, J=13.7 и 8.4 Гц, 1H), 2.68 (dd, J=13.7 и 6.5 Гц, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.3 Гц, 3H).

Пример 80. 2-{4-[2-(4-Фенилсульфанилфенил)этокси]бензил}масляная кислота

Гидроксид натрия (3 мл, 1 М) медленно добавляли к раствору 2-{4-[2-(4-фенилсульфанилфенил)этокси]бензил}масляной кислоты метилового эфира (описан в примере 79) (0,59 г; 1,4 ммоль) в диоксане (12 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, затем при 50°С в течение 4 часов. Добавляли гидроксид лития (50 мг) и смесь перемешивали при 70^оС в течение 24 часов. Эту реакционную смесь подкисляли соляной кислотой (6 М), добавляли воду (20 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), промывали водой (25 мл), высушивали (сульфат натрия) и растворитель выпаривали в вакууме с получением 0,53 г (выход 93%) желаемого продукта.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 7.34-7.28 (m, 7H), 7.24 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.10 (d, J=8.7 Гц, 2H), 6.82 (d, J=8.7 Гц, 2H), 4.15 (t, J=7.0 Гц, 2H), 3.08 (t, J=7.0 Гц, 2H), 2.93 (dd, J=13.9 и 7.7 Гц, 1H), 2.72 (dd, J=13.9 и 7.0 Гц, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3 Гц, 3H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 181.3, 157.3, 137.7, 136.3, 133.2, 131.6, 131.3, 130.5, 129.9, 129.8, 129.1, 126.8, 114.5, 68.3, 49.0, 36.9, 35.4, 24.7, 11.6.

Пример 81. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

2-(4-Метилсульфанилфенил)этанол подвергали взаимодействию с 2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловым эфиром (описан в примере 20б), используя тот же способ, что и в примере 38(в), с получением 2-этокси-3-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.17 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.11-4.21 (t+q, 4H), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.2-7.28 (m, 4H).

Пример 82. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)этокси]фенил}пропионовая кислота

2-Этокси-3-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 81) подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 2, но с диоксаном вместо тетрагидрофурана, с получением 2-этокси-3-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.19 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.92-2.99 (dd, 1H), 3.03-3.11 (dd+t, 3H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 4.04-4.07 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.20-7.28 (m, 4H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 16.1, 17.3, 36.4, 38.8, 68.0, 69.6, 80.9, 115.5, 128.2, 129.7, 130.6, 131.6, 136.4, 137.3, 158.8, 175.9.

Пример 83. 3-{4-[2-(4-Метилсульфанилфенил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты метиловый эфир

а) 3-(4-Бензилоксифенил)-2-феноксипропионовой кислоты метиловый эфир

3-(4-Бензилоксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты метиловый эфир подвергали взаимодействию с фенолом, используя тот же способ, что и в примере 38(в), с получением 3-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 3.21 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.80 (dd, 1H, J=5.4 Гц; 7.3 Гц), 5.31 (s, 2H), 6.86 (dm, 2H, J=7.8 Гц, неразрешенный), 6.96 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.38 (m, 5H).

б) 3-(4-Гидроксифенил)-2-феноксипропионовой кислоты метиловый эфир

3-(4-Бензилоксифенил)-2-феноксипропионовой кислоты метиловый эфир (0,47 г; 1,3 ммоль) гидрировали в этилацетате, используя Pd/C (18 мг; 5%) в качестве катализатора, при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 23 часов. Поскольку эта реакция шла очень медленно, катализатор поменяли на гидроксид палладия, добавляли этанол (95%, 10 мл) и повышали давление до 4 бар. Эту реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 0,34 г (выход 95%) 3-(4-гидроксифенил)-2-феноксипропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 3.19 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.79 (dd, 1H, J=5.4 Гц; 7.3 Гц), 6.76 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 6.85 (dm, 2H, J=1.0 Гц; 8.8 Гц), 6.97 (m, 1H), 7.16 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.27 (m, 2H).

в) 3-{4-[2-(4-Метилсульфанилфенил)этокси]фенил}-2-фенокси-пропионовой кислоты метиловый эфир

3-(4-Гидроксифенил)-2-феноксипропионовой кислоты метиловый эфир подвергали взаимодействию с 2-(4-метилсульфанилфенил)этанолом, используя такие же способы, как в примере 38(в), с получением 3-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты метилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 2.50 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J=7.0 Гц), 3.22 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.16 (t, 2H, J=7.0 Гц), 4.81 (dd, 1H, J=5.2 Гц; 7.5 Гц), 6.87 (m, 4H), 6.99 (t, 1H, J=7.5 Гц), 7.26 (m, 8H).

Пример 84. 3-{4-[2-(4-Метилсульфанилфенил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Метилсульфанилфенил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты метиловый эфир (описан в примере 83) подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 2, с получением 3-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)этокси]фенил}-2-феноксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 2.50 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J=7.3 Гц), 3.26 (d, 2H, J=6.4 Гц), 4.15 (t, 2H, J=6.8 Гц), 4.84 (t, 1H, J=5.4 Гц), 6.88 (m, 4H), 7.05 (dt, 1H, J=1.0 Гц; 7.3 Гц), 7.27 (m, 8H).

¹³ C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 17.3, 36.3, 39.1, 69.7, 78.7, 115.7, 116.5, 123.2, 128.2, 129.3, 130.6, 130.8, 131.7, 136.4, 137.4, 158.6, 160.0, 177.9.

2-[4-(Фенилсульфанил)фенил]-1-этанол (1,22 г; 5,12 ммоль), трифенилфосфин (2 г; 7,6 ммоль) и 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин растворяли в дихлорметане (15 мл). Через 10 минут добавляли раствор (S)-2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (описана в примере 40б) в дихлорметане (15 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и выпаривали растворитель. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием этилацетата:петролейного эфира (40-60^оС), (1:99, 5:95 и 10:90) получили 1,24 г (выход 47%) (S)-2-этокси-3-(4-{2-[4-(фенилсульфанил)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl ₃): 1.21 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 4H), 6.86 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.26-7.38 (m, 9H).

Пример 86. (S)-2-Этокси-3-(4-{2-[4-(фенилсульфанил)фенил]этокси}фенил)пропионовая кислота

(S)-2-Этокси-3-(4-{2-[4-(фенилсульфанил)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 85) (0,55 г; 1,22 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5 мл). Добавляли гидроксид лития (0,035 г; 1,46 ммоль) и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. К этому раствору добавляли водную соляную кислоту до pH1. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в воде и диэтиловом эфире. Фазы разделяли и органический слой промывали один раз водой и высушивали сульфатом натрия. Растворитель выпаривали. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием диэтилового эфира:этанола (95:5) в качестве элюента получили 0,40 г (выход 78%) (S)-2-этокси-3-(4-{2-[4-(фенилсульфанил)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.18 (t, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.26-7.35 (m, 6H).

Пример 87. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилфенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

3-Хлорпероксибензойную кислоту (0,73 г; 4,20 ммоль) добавляли к раствору 2-этокси-3-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 81) (0,65 г; 1,68 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов добавляли воду (20 мл). Эту смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали (сульфат натрия), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием гептана:этилацетата (1:1) в качестве элюента получили 0,399 г (выход 56%) 2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилфенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl ₃): 7.89 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Гц, 2H), 6.80 (d, J=8.7 Гц, 2H), 4.19 (t, J=6.5 Гц, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.96 (dd, J=7.4 и 5.8 Гц, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.17 (t, J=6.5 Гц, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.1 Гц, 3H), 1.16 (t, J=7.0 Гц, 3H).

Пример 88. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилфенил)этокси]фенил}пропионовая кислота

Гидрат гидроксида лития (57 мг; 1,37 ммоль), растворенный в воде (2 мл), добавляли к раствору 2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилфенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 87) (384 мг; 0,91 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов добавляли еще гидрата гидроксида лития (30 мг), растворенного в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Эту реакционную смесь подкисляли соляной кислотой (2 М) до pH 4. Тетрагидрофуран выпаривали в вакууме, добавляли воду (5 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органическую фазу промывали водой, высушивали (сульфат натрия) и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием гептана:этилацетата:уксусной кислоты (10:10:1) в качестве элюента получили 0,307 г (выход 86%) 2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилфенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты в виде бледно-желтого масла, которое кристаллизуется при сушке в вакууме.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.16 (t, 3H, J=7 Гц), 2.87-3.10 (m, 5H), 3.16 (t, 2H, J=6.4 Гц), 3.36-3.48 (m, 1H), 3.53-3.66 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 4.18 (t, 2H, J=6.4 Гц), 6.75-6.85 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.86-7.96 (m, 2H).

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃): 11.4, 35.7, 37.8, 44.6, 66.7, 67.6, 79.8, 114.4, 127.5, 129.0, 129.1, 130.0, 130.6, 145.2, 157.4, 175.4.

Пример 89. (S)-2-Этокси-3-(4-{2-[4-(фенилсульфонил)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты этиловый эфир

(S)-2-Этокси-3-(4-{2-[4-(фенилсульфанил)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 85) (0,6 г; 1,33 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10 мл) и добавляли 3-хлорпербензойную кислоту. Этот раствор перемешивали 2 часа при 60°С. Распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Органический слой промывали три раза водой, высушивали сульфатом натрия и выпаривали растворитель. После хроматографии остатка с градиентным элюированием диэтиловым эфиром:петролейным эфиром (40-60°С) 33:67, 50:50 и 67:33 получили 0,31 г (выход 48%) (S)-2-этокси-3-(4-{2-[4-(фенилсульфонил)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты этилового эфира.

Пример 90. (S)-2-Этокси-3-(4-{2-[4-фенилсульфонил)фенил]этокси}фенил)пропионовая кислота

(S)-2-Этокси-3-(4-{2-[4-(фенилсульфонил)фенил]этокси}фенил)-пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 89) (0,34 г; 0,70 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и воде (5 мл). Гидроксид лития (0,022 г; 0,092 ммоль) добавляли к этому раствору и этот раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли водную соляную кислоту до pH 3-4. Растворитель выпаривали до небольшого объема. Остаточный продукт распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой экстрагировали один раз диэтиловым эфиром. Органическую фазу высушивали сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Проводили хроматографию сырого продукта с градиентным элюированием (99:1, 95:5 и 90:10). Продукт выделяли в виде вязкого масла. Это масло растворяли в воде и ацетонитриле и замораживали жидким азотом. После лиофилизации в течение 24 часов получили 0,18 г (выход 56%) (S)-2-этокси-3-(4-{2-[4-(фенилсульфонил)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.07 (t, 3H), 2.83-2.95 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 3H), 3.30-3.44 (m, 1H), 3.44-3.58 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.02-4.13 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.15 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 4H), 6.76 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.97 (d, 2H).

Пример 91. 3-{4-[2-(4-трет-Бутилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

трет-Бутилизоцианат (0,14 г; 1,4 ммоль) медленно добавляли к раствору 2-этокси-3-{4-[2-(4-гидроксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 26б) (0,5 г; 1,4 ммоль) в толуоле (5 мл), после чего эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Сырую смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат:гептан (градиент 1,25-80% этилацетата) в качестве элюента с получением 0,13 г (выход 20%) 3-{4-[2-(4-трет-бутилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl ₃): 1.16 (t, 3H, J=7 Гц), 1.20 (t, 3H, J=7 Гц), 1.38 (s, 9H), 2.92-2.99 (m, 2H), 3.05 (t, 2H, J=7 Гц), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.94-3.99 (m, 1H), 4.0 (t, 2H, J=7 Гц), 4.16 (q, 2H, J=7 Гц), 5.10 (bs, NH), 6.80 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.05 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.14 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.25 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 14.9, 35.0, 37.8, 66.6, 67.9, 79.6, 114.2, 115.3, 121.9, 124.2, 129.0, 129.8, 130.4, 138.3, 140.9, 147.7, 150.8, 157.4, 176.3.

Пример 92. 3-{4-[2-(4-трет-Бутилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота

3-{4-[2-(4-трет-Бутилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 91) подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 2, с получением 3-{4-[2-(4-трет-бутилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 1.17 (t, 3H, J=7 Гц), 1.32 (s, 9H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.01 (t, 2H, J=7 Гц), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.53-3.65 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.10 (t, 2H, J=7 Гц), 6.79 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 6.81 (dm, 2H, J=8.5 Гц, неразрешенный), 7.11-7.16 (m, 4H).

Пример 93. 3-{4-[2-(4-Бензилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-{4-[2-(4-гидроксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 26б) (0,36 г; 1,0 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (25 мл) и добавляли бензилизоцианат (0,20 г; 0,185 мл; 1,5 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,22 мл; 1,5 ммоль). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Дихлорметановую фазу промывали разбавленной кислотой, гидрокарбонатом натрия и рассолом, высушивали сульфатом натрия и выпаривали с получением 0,4 г (81%) сырого 3-{4-[2-(4-бензилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира. Этот сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент смеси ацетонитрил-вода-ацетат аммония в качестве подвижной фазы. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и ацетонитрил удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой, высушивали сульфатом натрия и выпаривали с получением 0,23 г (48%) чистого 3-{4-[2-(4-бензилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl ₃): 1.19 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.97 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.31-3.44 (m, 1H), 3.56-3.69 (m, 1H), 3.99 (t, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H)..

¹³C-ЯМР (75 МГц; CDCl₃): 14.2, 15.0, 35.1, 38.4, 45.1, 60.7, 66.1, 68.4, 80.3, 114.2, 121.4, 127.4, 127.5, 128.6, 129.2, 129.7, 130.2, 135.2, 137.9, 149.5, 154.6, 157.3, 172.4.

Пример 94. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-фенилкарбамоилоксифенил)этокси]-фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-{4-[2-(4-фенилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир получили, как описано в примере 93, начиная с 2-этокси-3-{4-[2-(4-гидроксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира (0,18 г; 0,5 ммоль) (описан в примере 26б), фенилизоцианата (0,18 г; 0,16 мл; 1,5 ммоль) и триэтиламина (0,22 мл; 1,6 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл).

После препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент смеси ацетонитрил-вода-ацетат аммония в качестве подвижной фазы, получили 0,073 г (30%) чистого 2-этокси-3-{4-[2-(4-фенилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl ₃): 1.19 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.98 (d, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.35 (t, 2H). 7.46 (d, 2H), 7.08 (bs, 1H).

¹³C-ЯМР (100.6 МГц; CDCl₃): 14.2, 15.0, 35.1, 38.4, 60.8, 66.2, 68.5, 80.4, 114.3, 118.7, 121.6, 123.8, 129.1, 129.3, 129.9, 130.4, 135.8, 137.38, 149.1, 151.7, 157.5, 172.5.

Пример 95. 3-[4-(2-{4-({Бензиламино}карбониламино)фенил]этокси)-фенил]-(S)-2-этоксипропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорид (описан в примере 56а) (0,2 г; 0,547 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,053 г; 0,631 ммоль) смешивали в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли бензилизоцианат (0,087 г; 0,653 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем выпаривали до сухости. К остатку добавляли дихлорметан и воду и разделяли фазы. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали растворитель. После хроматографии на силикагеле (Isolute, SI) с использованием дихлорметана, а затем метанола (1%) в дихлорметане в качестве элюента получили 0,19 г (выход 75%) 3-[4-(2-{4-({бензиламино}карбониламино)фенил]этокси)фенил]-(S)-2-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.19 (t, J=7 Гц, 3H), 2.97 (dd, J=14.5, 7.5 Гц, 1H), 3.02 (t, J=7 Гц, 2H), 3.07 (dd, J=14.5, 4.5 Гц, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 4.06 (dd, J=7.5, 4.5 Гц, 1H), 4.10 (t, J=7 Гц, 2H), 4.43 (d, J=4.5 Гц, 2H), 5.30 (br, 1H), 6.78 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.02 (br, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.18 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.21 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 15.01, 35.10, 37.91, 44.09, 66.49, 68.44, 79.81, 114.34(2C), 121.99(2C), 127.28, 127.33(2C), 128.58(2C), 128.85, 129.79(2C), 130.42(2C), 134.31, 136.41, 138.77, 156.94, 157.53, 175.37.

Пример 96. (S)-Этокси-3-[4-(2-{4-[({4-[(трифторметил)сульфанил]-анилино}карбонил)амино]фенил}этокси)фенил]пропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорид (описан в примере 56а) (0,2 г; 0,547 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли гидрокарбонат натрия (0,051 г; 0,607 ммоль) и эту смесь перемешивали некоторое время. Добавляли 4-(трифторметилтио)фенилизоцианат (0,126 г; 0,575 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, а затем выпаривали до сухости. К остатку добавляли этилацетат и воду и разделяли фазы. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали растворитель. После хроматографии остатка на силикагеле (Isolute, SI) с использованием дихлорметана, метанола:дихлорметана (1:99), а затем метанола:дихлорметана (2:98) в качестве элюентов получили 0,17 г (выход 57%) (S)-этокси-3-[4-(2-{4-[({4-[(трифторметил)сульфанил]анилино}карбонил)-амино]фенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CD₃OD): 1.09 (t, J=7 Гц, 3H), 2.84 (dd, J=14, 8 Гц, 1H), 2.93-2.98 (m, 3H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.97 (dd, J=8, 5 Гц, 1H), 4.08 (t, J=7.5 Гц, 2H), 6.77 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.20 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.54 (s, 4H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CD₃ OD): 15.31, 36.11, 39.30, 67.12, 69.82, 81.28, 115.34(2C), 117.06, 120.40(2C), 120.76(2C), 130.47(2C), 130.70, 131.17(q, J=305 Гц), 131.41(2C), 134.77, 138.35, 138.55(2C), 143.93, 154.82, 159.04, 176.12.

Пример 97. 3-{4-[2-(4-[(трет-Бутиламино)карбонил]аминофенил)-этокси]фенил}-2-(S)-этоксипропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорид (описан в примере 56а) (0,2 г; 0,547 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,053 г; 0,631 ммоль) смешивали в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли 4-трет-бутилизоцианат (0,059 г; 0,595 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпаривали до сухости. К остатку добавляли дихлорметан и воду и разделяли фазы. Органическую фазу высушивали сульфатом магния и выпаривали растворитель. После хроматографии на силикагеле (Isolute, SI) с использованием гептана/дихлорметана (50%), затем дихлорметана с последующим метанолом/дихлорметаном (1%) в качестве элюентов получили 0,15 г (выход 64%) 3-{4-[2-(4-[(трет-бутиламино)карбонил]аминофенил)этокси]фенил}-2-(S)-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (600 МГц; CD₃OD): 1.10 (t, J=7 Гц, 3H), 1.34 (s, 9H), 2.84 (dd, J=14, 8 Гц, 1H), 2.92-2.96 (m, 3H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.96 (dd, J=8, 4.5 Гц, 1H), 4.06 (t, J=7 Гц, 2H), 6.78 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Гц, 2H) и 7.22 (d, J=8.4 Гц, 2H).

¹³C-ЯМР (150 МГц; CDCl₃ ): 15.31, 29.66(3C), 36.08, 39.31, 51.04, 67.11, 69.94, 81.29, 115.35(2C), 120.18(2C), 130.31(2C), 130.69, 131.40(4C), 133.56, 139.35, 157.46, 159.06 и 176.07.

Примеры 98 и 99. 2-Этокси-3-{4-[2-(4-метиламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир и 3-{4-[2-(4-диметиламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

Формальдегид (0,273 мл; 3,36 ммоль, 37 мас.% раствор в воде) и Pd/C (100 мг; 10%) добавляли к раствору 3-{4-[2-(4-аминофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 62а) (0,96 г; 2,69 ммоль) в этилацетате (15 мл), а затем гидрировали при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 4 часов. После фильтрования через целит и очистки хроматографией на силикагеле с использованием гептана:этилацетата (градиент от 4:1 до 1:1) в качестве элюента получили 0,49 г (выход 49%) 2-этокси-3-{4-[2-(4-метиламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этилового эфира и 0,24 г (выход 23%) 3-{4-[2-(4-диметиламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

2-Этокси-3-{4-[2-(4-метиламинофенил)этокси]фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 7.13 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.10 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.58 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.08 (t, J=7.4 Гц, 2H), 3.96 (dd, J=7.3 и 5.9 Гц, 1H), 3.59 (dq, J=9.2 и 7.0 Гц, 1H), 3.34 (dq, J=9.2 и 7.0 Гц, 1H), 2.98 (t, J=7.4 Гц, 2H), 2.94 (m, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl ₃): 172.6, 157.7, 147.9, 130.3, 129.7, 129.1, 126.8, 114.3, 112.6, 80.5, 69.2, 66.2, 60.7, 38.5, 34.9, 30.9, 15.1, 14.2.

3-{4-[2-(4-Диметиламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

¹H-ЯМР (500 МГц; CD ₃OD): 7.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.10 (d, J=8.6 Гц, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Гц, 2H), 6.75 (d, J=8.6 Гц, 2H), 4.11 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.07 (t, J=7.0 Гц, 2H), 4.01 (dd, J=7.5 и 5.7 Гц, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.93 (t, J=7.0 Гц, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 1.17 (t, J=7.1 Гц, 3H), 1.12 (t, J=7.0 Гц, 3H).

Пример 100. 3-{4-[2-(4-Диметиламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота

Гидрат гидроксида лития (38 мг; 0,90 ммоль), растворенный в воде (2 мл), добавляли к раствору 3-{4-[2-(4-диметиламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира (описан в примере 99) (232 мг; 0,60 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь подкисляли соляной кислотой (2 М) до pH 5. Тетрагидрофуран выпаривали в вакууме, добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (10+5 мл), высушивали (сульфат натрия) и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки фильтрацией на силикагеле получили 180 мг (выход 84%) 3-{4-[2-(4-диметиламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl₃): 7.15 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.13 (d, J=8.3 Гц, 2H), 6.81 (d, J=8.3 Гц, 2H), 6.74 (d, J=8.3 Гц, 2H), 4.12 (t, J=7.3 Гц, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.06 (dd, J=14.1 и 3.8 Гц, 1H), 2.99 (t, J=7.3 Гц, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.16 (t, J=7.0 Гц, 3H).

¹³C-ЯМР (150 МГц; CDCl ₃): 174.9, 157.8, 149.4, 130.4, 129.6, 128.6, 126.6, 114.4, 113.3, 79.9, 69.1, 66.8, 41.0, 37.8, 34.8, 15.0.

Пример 101. (S)-2-Этокси-3-(4-{2-[4-({3-[(4-метилфенил)сульфонил]-3-фенил-(R/S)-пропил}амино)фенил]этокси}фенил)пропионовая кислота

3-Фенил-3-(4-метилфенил)пропиональдегид (0,166 г; 0,57 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли серную кислоту (4 М; 0,041 мл; 0,164 ммоль) при перемешивании с последующим добавлением 3-{4-[2-(4-аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорида (описан в примере 56а) (0,2 г; 0,547 ммоль), растворенного в тетрагидрофуране (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, затем охлаждали до 0°С в ледяной бане и добавляли борогидрид натрия (0,042 г; 1,10 ммоль). После добавления охлаждающую баню убирали. Смесь перемешивали в течение ночи, а затем выпаривали, чтобы удалить тетрагидрофуран. В остаток добавляли этилацетат и воду и органическую фазу отделяли, промывали рассолом, высушивали сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали. После хроматографии на силикагеле (Isolute, SI) с использованием дихлорметана, а затем метанола (1%) в дихлорметане в качестве элюента получили 0,13 г (выход 40%) (S)-2-этокси-3-(4-{2-[4-({3-[(4-метилфенил)сульфонил]-3-фенил-(R/S)-пропил}амино)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.18 (t, J=7 Гц, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 3H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 4.04-4.10 (m, 3H), 4.24 (dd, J=10.6, 3.9 Гц, 1H), 6.45 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.83 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.05 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.11-7.20 (m, 4H), 7.25-7.34 (m, 5H), 7.39 (d, J=8.5 Гц, 2H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 15.03, 21.58, 27.99, 34.89, 37.68, 41.48, 66.77, 69.04, 69.15, 79.79, 113.12(2C), 114.41(2C), 127.25, 128.57(2C), 128.88(2C), 129.00(2C), 129.24(2C), 129.79(2C), 129.83(2C), 130.44(2C), 132.31, 134.18, 144.46, 147.27, 157.82, 174.05.

Пример 102. (S)-2-Этокси-3-(4-{2-[4-(3,3,3-трифтор-2-метил-(R/S)-пропиламино)фенил]этокси}фенил)пропионовая кислота

2-(Трифторметил)пропиональдегид (0,0724 г; 0,574 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли серную кислоту (4 М; 0,041 мл; 0,164 ммоль) при перемешивании с последующим добавлением 3-{4-[2-(4-аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорида (описан в примере 56а) (0,2 г; 0,547 ммоль), растворенного в тетрагидрофуране (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, затем охлаждали до 0°С в ледяной бане и добавляли борогидрид натрия (0,042 г; 1,10 ммоль). После добавления охлаждающую баню убирали. Смесь перемешивали в течение ночи, а затем выпаривали, чтобы удалить тетрагидрофуран. В остаток добавляли этилацетат и воду и органическую фазу отделяли, промывали рассолом, высушивали сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали. После хроматографии на силикагеле (Isolute, SI) с использованием дихлорметана, а затем метанола (1%) в дихлорметане в качестве элюента получили 0,13 г (выход 40%) (S)-2-этокси-3-(4-{2-[4-(3,3,3-трифтор-2-метил-(R/S)-пропиламино)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.20 (t, J=7 Гц, 3H), 1.22 (d, J=7 Гц, 3H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.98 (dd, J=14.5, 8 Гц, 1H), 3.01 (t, J=7 Гц, 2H), 3.08 (dd, J=14.5, 4 Гц, 1H), 3.16 (dd, J=14, 7 Гц, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.52 (dd, J=14, 5.5 Гц, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 4.06 (dd, J=8, 4 Гц, 1H), 4.12 (t, J=7 Гц, 2H), 6.61 (d, J=8 Гц, 2H), 6.85 (d, J=8 Гц, 2H), 7.14 (d, J=8 Гц, 2H), 7.18 (d, J=8 Гц, 2H).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 11.43, 14.98, 34.84, 37.43(q, J=25 Гц), 37.89, 43.88, 66.70, 68.99, 79.80, 113.11(2C), 114.37(2C), 127.63, 127.85(q, J=279 Гц), 128.65, 129.93(2C), 130.39(2C), 145.62, 157.74, 176.24.

Пример 103. 3-{4-[2-(4-Цианофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир

3-{4-[2-(4-Цианофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир синтезировали, используя тот же способ, что и в примере 38(в), используя 2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 20б) (6,62 г; 27,78 ммоль) и п-цианофенетиловый спирт (2,73 г; 18,52 ммоль). Реакцию прерывали через 2 часа. После очистки после хроматографии на силикагеле, используя сначала дихлорметан, а затем петролейный эфир:диэтиловый эфир в качестве элюентов, получили смесь продукта и исходного вещества, которую растворяли в этилацетате и промывали гидроксидом натрия (1 н.). Органическую фазу промывали водой, высушивали (сульфат натрия), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 4,23 г (выход 62%) 3-{4-[2-(4-цианофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.16 (t, 3H, J=7 Гц), 1.23 (t, 3H, J=7 Гц), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.14 (t, 2H, J=6.4 Гц), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 3H), 3.94-3.99 (m, 1H), 4.14-4.26 (m, 4H), 6.8 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Гц, неразрешенный), 7.4 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.60 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 14.1, 15.0, 35.8, 38.4, 60.7, 66.1, 67.5, 80.2, 110.3, 114.2, 118.8, 129.66, 129.74, 130.4, 132.1, 144.2, 157.2, 172.4.

Пример 104. 3-{4-[2-(4-Цианофенил)этокси]фенил}-2-фенилсульфанилпропионовой кислоты этиловый эфир

3-(4-Гидроксифенил)-2-фенилсульфанилпропионовой кислоты этиловый эфир подвергали взаимодействию с п-цианофенетиловым спиртом, используя тот же способ, что и в примере 38(в), с получением 3-{4-[2-(4-цианофенил)этокси]фенил}-2-фенилсульфанилпропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (600 МГц; CDCl ₃): 1.08 (t, 3H), 2.99 (dd, 1H), 3.1-3.2 (m, 3H), 3.84 (dd, 1H), 3.97-4.07 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 6.77 (dm, 2H, J=8.7 Гц, неразрешенный), 7.10 (dm, 2H, J=8.4 Гц, неразрешенный), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.39 (dm, 2H, J=8.0 Гц, неразрешенный), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.60 (dm, 2H, J=8.4 Гц, неразрешенный).

Пример 105. 3-{4-[2-(4-Цианофенил)этокси]фенил}-2-фенилсульфанилпропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Цианофенил)этокси]фенил}-2-фенилсульфанилпропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 104) подвергали гидролизу, используя тот же способ, что и в примере 2, с получением 3-{4-[2-(4-Цианофенил)этокси]фенил}-2-фенилсульфанилпропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 2.96-3.2 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 3H), 3.77-3.83 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J=6.5 Гц), 6.78 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.10 (dm, 2H, J=8.8 Гц, неразрешенный), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.35 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.56 (dm, 2H, J=8.3 Гц, неразрешенный).

¹³C-ЯМР (125 МГц; CDCl₃): 35.7, 36.7, 52.1, 67.5, 110.3, 114.5, 118.8, 128.2, 129.0, 129.70, 129.73, 130.1, 132.1, 132.7, 133.0, 144.1, 157.4, 177.3.

Пример 106. 2-Этокси-3-[4-(2-{4-(изопропиламинокарбонил)фенил}-этокси)фенил]пропионовой кислоты этиловый эфир

а) 4-[2-(4-Формилфенокси)этил]бензонитрил

п-Гидроксибензальдегид (24,9 г; 203,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (сухом), добавляли АДДП (47,2 г; 187 ммоль) с последующим добавлением трифенилфосфина (49 г; 187 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, а затем в течение одного часа порциями добавляли п-цианофенетиловый спирт (25 г; 110 ммоль), растворенный в небольшом количестве дихлорметана (сухого). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали и выпаривали. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием этилацетата:гептана в качестве элюента получили 9,7 г (выход 22,7%) 4-[2-(4-формилфенокси)этил]бензонитрила.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 3.21 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 9.89 (s, 1H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 36.2, 69.4, 110.8, 116.5, 120.4, 131.3, 131.6, 133.33, 133.73, 145.8, 164.8, 192.8.

б) 4-[2-(4-Формилфенокси)этил]бензойная кислота

4-[2-(4-Формилфенокси)этил]бензонитрил (9,7 г; 38,6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в серной кислоте 9150 мл) и воде (150 мл) в течение 1 часа. После выпаривания получили 10 г (выход 100%) 4-[2-(4-формилфенокси)этил]бензойной кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; ДМСО-d₆ ): 3.13 (t, 2H), 4.33 (t, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 9.86 (s, 1H).

в) 4-[2-(4-Формилфенокси)этил]-N-изопропилбензамид

4-[2-(4-Формилфенокси)этил]бензойную кислоту (8,11 г; 30 ммоль), ТБТУ (10,6 г; 33 ммоль) и ДМАП (8,1 г; 66 ммоль) растворяли в ДМФ (85 мл). Эту реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли изопропиламин (12 г; 200 ммоль), растворенный в ДМФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли большое количество воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали гидросульфатом калия (0,3 М), водой и рассолом и высушивали сульфатом натрия. После выпаривания получили 8 г (выход 85,6%) 4-[2-(4-формилфенокси)этил]-N-изопропилбензамида.

¹H-ЯМР (600 МГц; ДМСО-d₆): 1.13 (d, 6H), 3.06 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.22 (s, 1H).

г) 2-Этокси-3-[4-(2-{4-(изопропиламинокарбонил)фенил}этокси)фенил]-акриловой кислоты этиловый эфир

4-[2-(4-Формилфенокси)этил]-N-изопропилбензамид (2 г; 6,42 ммоль) и (1,2-диэтокси-2-оксоэтил)(трифенил)фосфония хлорид (3 г; 7 ммоль) растворяли в хлороформе. Эту реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Порциями добавляли тетраметилгуанидин (1 г; 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение выходных дней, затем растворитель выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате и выпавший в осадок трифенилфосфинаоксид отфильтровывали. Фильтрат выпаривали. Кристаллы получали замораживанием раствора остатка в этаноле/воде. Кристаллы отфильтровывали и промывали очень холодной смесью этанол/вода и получили 1,2 г (выход 44.1%) 2-этокси-3-[4-(2-{4-(изопропиламинокарбонил)фенил}этокси)фенил]акриловой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.27 (d, 6H), 1.37 (t, 6H), 3.15 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.29 (m, 3H), 5.93 (bs, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.69-7.76 (m, 4H).

¹³C-ЯМР (100.6 МГц; CDCl₃): 15.4, 16.6, 24.0, 36.6, 42.9, 62.1, 68.6, 69.2, 115.6, 125.0, 127.7, 128.1, 130.2, 132.8, 134.4, 142.9, 144.2, 160.2, 166.0, 167.5.

д) 2-Этокси-3-[4-(2-{4-(изопропиламинокарбонил)фенил}этокси)-фенил]пропионовой кислоты этиловый эфир

2-Этокси-3-[4-(2-{4-(изопропиламинокарбонил)фенил}этокси)фенил]-акриловой кислоты этиловый эфир гидрировали, используя тот же способ, что и в примере 1(г), с получением 2-этокси-3-[4-(2-{4-(изопропиламинокарбонил)фенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты этилового эфира.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl ₃): 1.17 (t, 3H), 1.21-1.28 (m, 9H), 2.95 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.96 (t, 1H), 4.13-4.20 (m, 4H), 4.26-4.32 (m, 1H), 5.95 (bs, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.71 (d, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 15.3, 16.1, 24.0, 36.7, 39.6, 42.9, 61.8, 67.3, 69.2, 81.5, 115.4, 128.1, 130.2, 130.6, 131.5, 134.3, 143.1, 158.5, 167.6, 173.6.

Пример 107. 2-Этокси-3-[4-(2-{4-(изопропиламинокарбонил)фенил}-этокси)фенил]пропионовая кислота

2-Этокси-3-[4-(2-{4-(изопропиламинокарбонил)фенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты этиловый эфир (описан в примере 106) (1 г; 2,34 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Гидроксид лития (0,056 г; 2,34 ммоль), растворенный в воде (6 мл), медленно добавляли порциями в течение 20 минут. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем разбавляли водой с последующим осторожным выпариванием тетрагидрофурана. Остаточную водную фазу экстрагировали один раз диэтиловым эфиром, затем подкисляли и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали рассолом, высушивали сульфатом натрия и выпаривали. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли гидроксид натрия (0,109 г; 1,73 ммоль) в воде (3,5 мл). Этот раствор выпаривали и остаток снова растворяли в воде. Лиофилизацией получили 0,643 г (выход 65,2%) 2-этокси-3-[4-(2-{4-(изопропиламинокарбонил)фенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; D₂O): 1.04 (t, 3H), 1.2 (d, 6H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 3H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 1H), 4.09 (m, 3H), 6.77 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; D₂O): 15.3, 22.6, 33.8, 39.3, 43.4, 66.7, 69.6, 83.6, 115.9, 128.3, 130.2, 131.4, 132.3, 133.2, 143.9, 170.5, 181.4.

Пример 108. (S)-2-Этокси-3-(4-{2-[4-({[2-(метилсульфанил)анилино]-карботиоил}амино)фенил]этокси}фенил)пропионовая кислота

3-{4-[2-(4-Аминофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовой кислоты гидрохлорид (описан в примере 56а) (0,2 г; 0,547 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли гидрокарбонат натрия (0,053 г; 0,631 ммоль) и эту смесь перемешивали некоторое время. Затем добавляли 2-(метилтио)фенилизоцианат (0,108 г; 0,596 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем выпаривали до сухости. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием дихлорметана, а затем метанола в дихлорметане (2, 4, 10 и 20%) в качестве элюента получили 0,21 г (выход 75%) (S)-этокси-3-(4-{2-[4-({[2-(метилсульфанил)анилино]карботиоил}амино)фенил]этокси}фенил)пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (600 МГц; ДМСО-d₆ ): 0.96 (t, J=7 Гц, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.70 (dd, J=14, 8 Гц, 1H), 2.81 (dd, J=14, 5 Гц, 1H), 2.93 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.82 (dd, J=8, 5 Гц, 1H), 4.08 (t, J=6.6 Гц, 2H), 6.76 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.12 (dd, J=7.7, 7.4 Гц, 1H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.31 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Гц, 2H), 9.21 (s, 1H) и 9.84 (s, 1H).

¹³C-ЯМР (150 МГц; ДМСО-d₆): 15.29, 15.49, 34.88, 38.11, 65.22, 68.46, 80.25, 114.52(2C), 124.37(2C), 125.42(2C), 126.67, 127.57, 129.14, 129.46(2C), 130.28, 130.70(2C), 135.44, 136.47, 136.89, 137.90, 157.34, 174.45, 180.86.

Пример 109. 2-Изопропокси-3-[4-({4-[(метилсульфонил)окси]фенетил}окси)фенил]пропионовая кислота

а) Бензил-2-изопропоксиацетат

Бензил-2-изопропоксиацетат синтезировали, используя тот же способ, что и в примере 58а, из изопропоксиуксусной кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.23 (d, J=6 Гц, 6H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.36-7.41 (m, 5H).

б) Бензил-3-[4-(бензилокси)фенил]-2-изопропокси-2-пропеноат

Бензил-3-[4-(бензилокси)фенил]-2-изопропокси-2-пропеноат синтезировали из бензил-2-изопропоксиацетата, используя тот же способ, что и в примере 58б.

¹H-ЯМР смеси E и Z изомера (400 МГц; CDCl₃): d 1.31 (d, J=6 Гц, 6H одного изомера), 1.32 (d, J=6 Гц, 6H одного изомера), 4.45-4.53 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.31 (s, 2H одного изомера), 5.32 (s, 2H одного изомера), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.07 (s, 1H одного изомера), 7.08 (s, 1H одного изомера), 7.35-7.41 (m, 10H), 7.81-7.85 (m, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 22.41(2C), 66.60, 69.85, 74.31, 114.53(2C), 124.64, 126.79, 127.38(2C), 127.94, 128.10(2C), 128.15, 128.50(4C), 131.84(2C), 135.89, 136.62, 141.64, 159.08, 164.81.

в) 3-(4-Гидроксифенил)-2-изопропоксипропионовая кислота

3-(4-Гидроксифенил)-2-изопропоксипропионовую кислоту синтезировали из бензил-3-[4-(бензилокси)фенил]-2-изопропокси-2-пропеноата, используя тот же способ, что и в примере 58в.

¹ H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.08 (d, J=6 Гц, 3H), 1.21 (d, J=6 Гц, 3H), 2.93 (dd, J=14, 8 Гц, 1H), 3.10 (dd, J=14, 4 Гц, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 4.14 (dd, J=8, 4 Гц, 1H), 6.80 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.15 (d, J=8.3 Гц, 2H).

г) 3-(4-Гидроксифенил)-2-изопропоксипропионовой кислоты метиловый эфир

Метил-3-(4-гидроксифенил)-2-изопропоксипропионоат синтезировали, используя тот же способ, что и в примере 58 г, из 3-(4-гидроксифенил)-2-изопропоксипропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): 1.00 (d, J=6 Гц, 3H), 1.18 (d, J=6 Гц, 3H), 2.90 (dd, J=14, 8.5 Гц, 1H), 2.98 (dd, J=14, 5 Гц, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.07 (dd, J=8.5, 5 Гц, 1H), 6.78 (d, J=8.3 Гц, 2H) и 7.13 (d, J=8.3 Гц).

д) 2-Изопропокси-3-[4-(2-{4-метилсульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты метиловый эфир

2-Изопропокси-3-[4-(2-{4-метилсульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовой кислоты метиловый эфир синтезировали из 3-(4-гидроксифенил)-2-изопропоксипропионовой кислоты метилового эфира и 2-(4-метансульфонилоксифенил)этилметансульфоната (описан в примере 1а), используя тот же способ, что и в примере 58д.

¹H-ЯМР (500 МГц; CDCl₃): d 0.99 (d, J=6 Гц, 3H), 1.17 (t, J=6 Гц, 3H), 2.90 (dd, J=13.8, 8.6 Гц, 1H), 2.97 (dd, J=13.8, 5 Гц, 1H), 3.12 (t, J=7 Гц, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.05 (dd, J=8.6, 5 Гц, 1H), 4.17 (t, J=7 Гц, 2H), 6.83 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.17 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.25 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.36 (d, J=8.6 Гц, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 21.40, 22.49, 35.10, 37.23, 38.82, 51.80, 68.13, 72.39, 78.33, 114.20(2C), 121.90(2C), 129.62, 130.43(2C), 130.51(2C), 137.92, 147.80, 157.32, 173.48.

е) 2-Изопропокси-3-[4-(2-{4-метилсульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовая кислота

2-Изопропокси-3-[4-(2-{4-метилсульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты метиловый эфир (0,1 г; 0,229 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли гидроксид лития (0,006 г; 0,25 ммоль) в воде (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Тетрагидрофуран выпаривали. Остаточный водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Затем водный раствор подкисляли соляной кислотой (1%) до pH ~2 и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли и высушивали сульфатом магния. Растворитель выпаривали с получением 0,085 г (выход 88%) 2-изопропокси-3-[4-(2-{4-метилсульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (400 МГц; CDCl₃): 0.99 (d, J=6 Гц, 3H), 1.15 (d, J=6 Гц, 3H), 2.88 (dd, J=13.6, 8.3 Гц, 1H), 3.01-3.11 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.49-3.58 (m, 1H), 4.07 (dd, J=8.3, 3.9 Гц, 1H), 4.13 (t, J=6.8 Гц, 2H), 6.80 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.14 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Гц, 2H) и 7.32 (d, J=8.3 Гц, 2H).

¹³C-ЯМР (100 МГц; CDCl₃): 21.68, 22.16, 35.07, 37.21, 38.29, 68.12, 73.12, 77.73, 114.28(2C), 121.89(2C), 129.02, 130.49(2C), 130.57(2C), 137.89, 147.79, 157.47 и 175.89.

Биологическая активность

Биологическую активность соединений по изобретению тестировали на мышах линии ob/ob Umea с диабетом и ожирением. Группы мышей получали тестируемое соединение путем кормления через желудочный зонд один раз в сутки в течение 7 суток. На последние сутки эксперимента животных анестезировали через 2 ч после дозы в некормленом состоянии и собирали кровь через надрезанную артерию. Плазму анализировали на концентрацию глюкозы, инсулина и триглицеридов. Группа не подвергавшихся лечению мышей с диабетом и ожирением того же возраста служила в качестве контроля. Вес мышей определяли перед экспериментом и после эксперимента, и полученное прибавление в весе сравнивали с прибавлением в весе контрольных животных. Индивидуальные показатели уровней глюкозы, инсулина и триглицеридов у мышей из тестируемой группы выражали в виде процента от соответствующих показателей для контрольной группы.

Желаемый “терапевтический эффект” вычисляли как среднее снижение процента трех переменных глюкозы, инсулина и триглицеридов ниже уровней у контрольных животных. Терапевтический эффект тестируемых соединений согласно изобретению сравнивали с таким же эффектом описанного ранее соединения троглитазона, вводимого путем кормления через желудочный зонд в пероральной дозе 100 мкмоль/кг в течение 7 суток.

Превосходящие эффекты тестируемых соединений по изобретению по сравнению с эффектами троглитазона при введении в одинаковой пероральной дозе демонстрируют повышенную действенность и эффективность заявленных соединений.

Сокращения

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

СИР - синдром инсулинорезистентности

ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности

ЛВП - липопротеины высокой плотности

РАПП - рецептор, активируемый пролифератором пероксисом

ЛДА - лития диизопропиламид

ЛГМДС - литийгексаметилдисилиламин

ДМФ - диметилформамид

ДЭАД - диэтилазодикарбоксилат

АДДП - азодикарбонилдипиперидин

ЭДК - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид

ДЦК - дициклогексилкарбодиимид

ГБТУ - O-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат

ТБТУ - O-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилурония тетрафторфосфат

PyBop - бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат

ТЭА - триэтиламин

ДИПЭА - дизопропилэтиламин

ТСХ - тонкослойная хроматография

ТГФ - тетрагидрофуран

Pd/C - палладий на угле

HOBtxH₂O - 1-гидроксибензотриазола гидрат

t - триплет

s - синглет

d - дублет

q - квартет

qvint - квинтет

m - мультиплет

br - широкий

ДМСО - диметилсульфоксид

ДИБАЛ - диизобутилалюминия гидрид