применение антагонистов кортизола при лечении сердечной недостаточности

Формула изобретения

1. Применение антагониста кортизола в изготовлении лекарства для лечения сердечной недостаточности, при условии, что указанный антагонист кортизола не представляет собой клонидин.

2. Применение по п.1, где сердечная недостаточность классифицируется как застойная, диастолическая, гипосистолическая или правосторонняя сердечная недостаточность.

3. Применение по п.1 или 2, где антагонист кортизола представляет собой ингибитор синтеза кортизола.

4. Применение по п.3, где ингибитор синтеза кортизола представляет собой кетоконазол или его производное.

5. Применение по п.4, где ингибитор синтеза кортизола представляет собой цис-2S,2R и/или цис-2R,4S изомер кетоконазола.

6. Применение по любому из пп.1-5, где лекарство предназначено для лечения увеличения сердца или фиброза в сердечной мышце.

7. Применение антагониста кортизола в изготовлении лекарства для лечения одного или более чем одного симптома, связанного с сердечной недостаточностью, выбранного из группы, включающей в себя отек нижних конечностей, отек легких, диспноэ, увеличение печени, повышенную частоту сердечных сокращений, уменьшенный ударный объем сердца, одышку и непереносимость физических нагрузок, при условии, что указанный антагонист кортизола не представляет собой клонидин.

8. Применение по п.7, где лекарство предназначено для лечения отека легких.

9. Применение по п.4 или 5, где суточная доза кетоконазола, вводимая пациенту, которого лечат, составляет 100-1200 мг.

10. Способ лечения сердечной недостаточности у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят фармацевтически эффективное количество антагониста кортизола, при условии, что указанный антагонист кортизола не представляет собой клонидин.

11. Способ лечения одного или более чем одного симптома, связанного с сердечной недостаточностью, выбранного из группы, включающей в себя отек нижних конечностей, отек легких, диспноэ, увеличение печени, повышенную частоту сердечных сокращений, уменьшенный ударный объем сердца, одышку и непереносимость физических нагрузок, у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят фармацевтически эффективное количество антагониста кортизола, при условии, что указанный антагонист кортизола не представляет собой клонидин.

12. Продукт, содержащий (а) антагонист кортизола и (б) второе лекарственное средство, эффективное при лечении сердечной недостаточности, в качестве комбинированного препарата для применения одновременно, раздельно или последовательно при лечении сердечной недостаточности или для улучшения функции сердца и уменьшения непереносимости физических нагрузок, при условии, что указанный антагонист кортизола не представляет собой клонидин.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к сердечной недостаточности и, в частности, к применению особого класса соединений для лечения сердечной недостаточности.

Сердечная недостаточность, которая, как правило, характеризуется нарушенной функцией сердца и непереносимостью физических нагрузок, поражает очень большое количество людей во всем мире, особенно в западных странах. Сердечная недостаточность и ее осложнения являются причиной преждевременной смерти части страдающих от этого заболевания и, как правило, сокращает период трудоспособности и сферу деятельности, которая может осуществляться страдающим от этого заболевания, а также значительно снижает общее качество жизни. Сердечная недостаточность обнаружена у молодых и пожилых людей обоих полов, но особенно широко распространена у мужчин и людей пожилого или среднего возраста.

Сердечная недостаточность может быть вызвана множеством различных скрытых заболеваний сердца. Заболевания сердца и события, которые могут представлять собой фактор, вызывающий сердечную недостаточность, включают в себя порок клапана сердца, стеноз клапана, поражение сердечной мышцы, ишемия или инфаркт миокарда, кардиомиопатия и инфильтрирующий процесс или воспалительный процесс мышцы, эндокарда или эпикарда сердца.

Поскольку сердечная недостаточность представляет собой широко распространенное и опасное состояние, медицинской общественностью были приложены значительные усилия в направлении разработки способов лечения сердечной недостаточности. Успешное лечение должно улучшать качество жизни, предотвращать или замедлять развитие сердечной дисфункции и удлинять жизнь. Нефармакологические способы лечения включают в себя модифицированные диеты для уменьшения задержки натрия и снижения массы тела и программы физических нагрузок, хотя существует противоречие между необходимостью улучшать деятельность желудочков, чему способствует постельный режим, и желанием уменьшить непереносимость физических нагрузок и поддерживать физическое состояние, чему способствует умеренный режим физических нагрузок. В некоторых случаях сердечную недостаточность лечат хирургическим путем, включающим в себя трансплантацию всего сердца.

Для лечения сердечной недостаточности в распоряжении имеется множество фармацевтических препаратов, и по большей части они попадают в три обширные категории: диуретические, сосудорасширяющие и инотропные лекарственные средства. Лечение диуретическими лекарствами направлено на поддержание внутрисосудистого объема на самом низком уровне, совместимом с оптимальной деятельностью сердца. Уменьшение внутрисосудистого объема имеет преимущество, заключающееся в уменьшении объема интерстициальной жидкости благодаря тому, что дает возможность для ее реабсорбции внутрь сосудов. Фуросемид и/или метолазон использовали в качестве диуретических средств при лечении сердечной недостаточности, но их использование и использование других диуретических средств может привести к нежелательному падению уровней внутриклеточного калия. Уровни калия должны контролироваться, и может потребоваться добавление калия.

Сосудорасширяющие лекарственные средства могут быть полезны для увеличения ударного объема сердца благодаря уменьшению сопротивления в сосудах и для уменьшения конечно-диастолического давления благодаря увеличению венозной емкости. Для оптимального лечения с использованием сосудорасширяющих средств часто требуется совместное введение средства, расширяющего артерии, такого как гидралазин или миноксидил, и средства, расширяющего вены, такого как изосорбида динитрат.

Лечение с использованием диуретических и/или сосудорасширяющих средств может дополняться инотропным лекарством, таким как дигоксин, добутамин или аминон.

В дополнение, пациенту, страдающему от сердечной недостаточности, в некоторых случаях могут быть прописаны антиаритмические лекарства, блокаторы -адренорецепторов, антикоагулянты, ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) или антагонист ангиотензина II.

Несмотря на то, что для лечения сердечной недостаточности в распоряжении лечащего врача имеется большое число фармацевтических препаратов, разные пациенты имеют разные потребности и для успешного лечения зачастую требуется введение ряда взаимодополняющих лекарств. Побочные реакции на конкретные лекарства у некоторых пациентов и непереносимость лекарств означает, что существует постоянная потребность в новых лекарствах, используемых при лечении сердечной недостаточности, поскольку лечащие врачи прилагают усилия для поиска наилучшего лекарства или комбинации лекарств для каждого больного. Кроме того, заболевание сердца является столь широко распространенным, что общественности и врачам в равной степени требуются все более эффективные способы лечения, которые могут обеспечить более высокое качество жизни на более длительные периоды.

Неожиданно было обнаружено, что введение антагониста кортизола эффективно при лечении сердечной недостаточности и симптомов, связанных с сердечной недостаточностью.

Таким образом, согласно первому аспекту настоящее изобретение предлагает применение антагониста кортизола в изготовлении лекарства для лечения сердечной недостаточности.

"Сердечная недостаточность" может быть определена клинически как синдром желудочковой дисфункции, сопровождаемой пониженной способностью переносить физические нагрузки. Как правило, существует характеристическая картина гемодинамических, почечных и нервных реакций. По существу, сердечная недостаточность представляет собой неспособность сердца перекачивать кровь со скоростью, достаточной для удовлетворения метаболических потребностей тканей, или же способность делать это лишь при повышенном давлении наполнения. Сердечная недостаточность, как правило, приводит в результате к неспособности отводить воду организма, что может вызвать асцит (вода организма в брюшной полости), причем это часто наблюдается при возвратной сердечной недостаточности и когда печень увеличена. Предполагается, что в пределах этого общего определения включены следующие типы сердечной недостаточности, и антагонисты кортизола пригодны для применения при лечении всех этих типов:

Острая застойная сердечная недостаточность, представляющая собой быстро проявляющуюся недостаточность минутного объема сердца, характеризующуюся венокапиллярным застоем, гипертензией и отеком, обычно отеком легких.

Возвратная сердечная недостаточность, представляющая собой исходное понятие о сердечной недостаточности, при котором нарушается баланс деятельности желудочков вследствие того, что дисфункция одного желудочка приводит в результате к увеличению давления после этого желудочка с обратной передачей увеличенного давления и последующего увеличения венозного давления и расширения вен.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) - клинический синдром вследствие заболевания сердца, характеризующийся одышкой и аномальной задержкой натрия и воды, часто приводящей в результате к отеку. Застой может возникать в легких или периферическом кровообращении или обоих в зависимости от того, является ли сердечная недостаточность правосторонней или общей.

Диастолическая сердечная недостаточность, представляющая собой сердечную недостаточность вследствие нарушения желудочкового наполнения, вызванного аномалией диастолической функции.

Сердечная недостаточность при нормальном сердечном выбросе, представляющая собой понятие о сердечной недостаточности, при котором подчеркивается несоответствие минутного объема сердца потребностям организма; отек объясняется главным образом почечной задержкой натрия и воды, а расширение вен считается вторичным признаком.

Гиперсистолическая сердечная недостаточность - сердечная недостаточность, при которой минутный объем сердца остается достаточно высоким для того, чтобы поддерживать оживленное кровообращение и теплоту конечностей, но не соответствует удовлетворению потребностей; она наиболее часто связана с гипертиреозом, анемией, артериовенозными анастомозами, бери-бери, деформирующим остозом или сепсисом.

Левосторонняя сердечная недостаточность, представляющая собой недостаточность левого желудочка, то есть недостаточность необходимого минутного выброса левым желудочком, несмотря на увеличение трансмурального давления и конечно-диастолического объема, сопровождающаяся диспноэ, ортопноэ и другими признаками и симптомами застоя в легких и отека.

Гипосистолическая сердечная недостаточность, представляющая собой сердечную недостаточность, при которой минутный объем сердца снижен, так же как при большинстве форм заболеваний сердца, что приводит к клиническим проявлениям нарушения периферического кровообращения и сужения периферических кровеносных сосудов (холодные, бледные конечности, цианоз, пониженное пульсовое артериальное давление).

Правосторонняя сердечная недостаточность, представляющая собой недостаточность правого желудочка, то есть недостаточность правильного функционирования правого желудочка, сопровождающаяся венозным застоем, увеличением печени и подкожным отеком; она часто сочетается с левосторонней сердечной недостаточностью.

Систолическая сердечная недостаточность, представляющая собой сердечную недостаточность вследствие дефекта выброса крови, вызванного аномалией систолической функции.

Антагонист кортизола особенно хорошо подходит для лечения застойной, диастолической, возвратной, гипосистолической и правосторонней сердечной недостаточности. Таким образом, лечение этих состояний представляет собой предпочтительный аспект настоящего изобретения.

В соответствии с Нью-йоркской функциональной классификацией (New York Functional Classifications) (Ganiats, Т.G., Browner, D.K., Dittrich, H.С. в American Heart Journal (1998) 135: 5 Pt 1, 819-824) тяжесть сердечной недостаточности может быть разделена на четыре класса следующим образом:

Класс I - нет ограничения физической активности: обычная физическая активность не вызывает чрезмерного утомления, одышки или учащенного сердцебиения;

Класс II - незначительное ограничение физической активности; таким пациентам комфортно в состоянии покоя, обычная физическая активность приводит к утомлению, одышке, учащенному сердцебиению или стенокардии;

Класс III - значительные ограничения физической активности; хотя пациентам комфортно в состоянии покоя, менее чем обычная активность приводит к симптомам;

Класс IV - неспособность осуществлять какую-либо физическую активность без дискомфорта: симптомы застойной сердечной недостаточности присутствуют даже в состоянии покоя. При любой физической активности испытывают повышенный дискомфорт.

Антагонисты кортизола подходят для лечения всех классов сердечной недостаточности, особенно классов II-IV.

Под "антагонистами кортизола" подразумевают любое соединение или агент, который уменьшает продуцирование кортизола или уровни биологически активного кортизола в кровеносной системе или который ограничивает биологические эффекты кортизола путем конкурентного или неконкурентного ингибирования рецепторов кортизола (глюкокортикоидных) или любым другим путем. Этот термин включает в себя агенты, которые нарушают регуляцию синтеза кортизола в так называемой системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН). Таким образом, "антагонист кортизола" широко можно рассматривать как любое соединение или агент, который противодействует или ингибирует (т.е. снижает или предотвращает) активность кортизола.

Известно, что большое число агентов подавляет продуцирование глюкокортикоидов или ингибирует их связывание рецепторами у людей: вальпроат натрия (Aggernaes, H. et al. Acta Psychiatr. Scand. (1988) 170-174); энкефалины и их синтетические аналоги (Stubbs, W. A. et al. The Lancet (1978) 1225-1227); опиоиды, такие как лоперамид, имеющийся в продаже под товарным знаком имодиум от Janssen Pharmaceutica N.V.; гипотензивный препарат клонидин (Slowinska-Srzednicka, J. et al. European Journal of Clinical Pharmacology (1988) 115-121); окситоцин (Legros, J.J. et al. Endocrinologica (1987) 345-349) и мифепристон, известный как RU 486 или RU 38486, доступный от Roussel-Uclaf. Мифепристон и другие антагонисты, которые действуют на уровне рецепторов, представляют собой класс предпочтительных активных агентов для применения по настоящему изобретению.

Любой из вышеуказанных агентов или любой из большого числа ингибиторов синтеза кортизола, известных из уровня техники, например эконазол (Squibb, U.K.), кетоконазол и миконазол (Janssen, Belgium) и их производные, можно применять в качестве антагонистов кортизола в соответствии с настоящим изобретением. В случае эконазола и миконазола предпочтительными являются производные этих конкретных соединений.

Термин "производные" охватывает соединения, которые структурно близки к исходному соединению (например кетоконазолу), но функционально эквивалентны или превосходят его. Таким образом, производное может обладать слегка более низкой терапевтической активностью, но быть полезной молекулой, поскольку она проявляет уменьшенную токсичность, ее более удобно готовить в виде фармацевтического препарата или вводить, и т.д. Производные могут включать в себя соли или другие разновидности, которые были модифицированы более значительно, в то же время сохраняя функционально важные структурные элементы, общие с исходным соединением. В случае эконазола и миконазола такие производные могут демонстрировать, например, улучшенные общие свойства по сравнению с исходными соединениями в отношении терапевтической активности и токсичности.

Предпочтительные антагонисты кортизола включают в себя соединения, которые ингибируют синтез кортизола либо путем уменьшения продуцирования кортизола в любой форме, либо вызывая продуцирование модифицированной формы кортизола, которая менее биологически активна, чем естественный встречающийся в природе кортизол. Предпочтительно ингибиторы синтеза кортизола действуют на путь синтеза кортизола таким образом, который не оказывает существенного влияния на нормальное продуцирование других стероидных гормонов, в частности, который не действует значительно на продуцирование минералокортикоидов, таких как альдостерон. "Значительность" действия рассматривают в отношении биологического действия in vivo. Кетоконазол и его производные являются предпочтительными для применения в соответствии с данным изобретением и, кроме того, изомеры кетоконазола известны и могут применяться сами по себе или в комбинации (Rotstein et al., J. Med. Chem. (1992) 35, 2818-2825). Цис-2S.4R и цис-2Р,48 изомеры являются особенно предпочтительными для применения в соответствии с настоящим изобретением. Эти изомеры могут быть использованы сами по себе или в комбинации, как в имеющемся в продаже продукте Fungoral (Janssen-Cilag, Belgium).

В случае антагонистов кортизола, которые действуют через рецепторы кортизола (глюкокортикоидные), антагонист предпочтительно оказывает действие на рецепторы в почке и/или сердце. Аффинность связывания, которой обладает антагонист в отношении рецепторов в различных органах, может не быть одинаковой, и предпочтительно антагонисты, применяемые по настоящему изобретению, обладают сравнительно более высокой аффинностью связывания в отношении глюкокортикоидных рецепторов в сердце и/или почке.

Антагонисты кортизола для применения по настоящему изобретению оказывают значительное отрицательное действие на уровни биологически активного кортизола в крови или на его биологическую эффективность вызывать измеримое и значительное уменьшение сердечной недостаточности или связанных с ней симптомов. Не ожидают, что во всех случаях лечение будет совершенно удачным, но термин "лечение" в соответствии с настоящим изобретением должен включать в себя улучшение в одной или более чем одной следующих областей: задержка воды организма, включая отек нижних конечностей и жидкость в легких (отек легких), диспноэ, увеличение печени, частота сердечных сокращений, ударный объем сердца, одышка, непереносимость физических нагрузок и общее физическое и психическое здоровье. В частности, улучшения рассматриваются в симптомах, связанных с удерживанием воды организма (например увеличение печени, периферический отек и отек легких и асцит).

Предпочтительно в соответствии с применениями и способом по настоящему изобретению могут быть достигнуты одно или более чем одно из следующих преимуществ:

уменьшение размера печени на 10% или более,

снижение частоты сердечных сокращений на 10% или более,

улучшение физического здоровья на 15% или более

в соответствии с тестом, описанным в приведенных здесь примерах.

Дополнительные симптомы, которые часто возникают при сердечной недостаточности, независимо от причины представляют собой увеличение сердца и развитие фиброза в сердечной мышце. Эти морфологические аспекты сердечной недостаточности могут также успешно подвергаться лечению путем введения антагониста кортизола.

Сердечная недостаточность диагностируется, когда у пациента нарушена функция сердца и имеется непереносимость физических нагрузок. Всех пациентов, имеющих сердечную недостаточность, независимо от того, диагностирована она недавно или на более поздней стадии, можно лечить в соответствии с настоящим изобретением. Лечение антагонистом кортизола может быть успешным независимо от лежащего в основе заболевания, которое в результате приводит к диагнозу сердечной недостаточности. Наблюдения, которые привели в результате к настоящему изобретению, относятся к лечению самой сердечной недостаточности и ее симптомов, а не заболеваний и факторов риска, которые могут вызывать сердечную недостаточность. Различные медицинские состояния, такие как заболевание сердечно-сосудистой системы, могут привести или не привести к сердечной недостаточности, но в качестве осложнений не подвергавшейся лечению сердечной недостаточности являются опасными, поэтому полезно иметь доступные способы лечения конкретно для сердечной недостаточности и связанных с ней симптомов.

Таким образом, в еще одном аспекте предложен способ лечения сердечной недостаточности у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят фармацевтически эффективное количество антагониста кортизола.

В качестве альтернативы, в соответствии со способом по данному изобретению, вводят количество антагониста кортизола, которое эффективно для уменьшения одного или более чем одного симптома сердечной недостаточности; эти области, при которых может наблюдаться улучшение, обсуждены выше.

"Фармацевтически эффективное" количество может быть определено со ссылкой на различные области, обсуждаемые в данном изобретении, при которых лечение может обеспечивать измеримые улучшения, и выбрано со ссылкой на примеры и обычную практику для выбора дозировки.

Как правило, пациенты, нуждающиеся в таком лечении, будут диагностироваться как страдающие от сердечной недостаточности путем сравнения с клиническими определениями, предложенными в данном изобретении, или в соответствии с другими принятыми в медицине критериями.

Антагонист или антагонисты кортизола можно вводить пациенту в любой удобной форме, перорально или внутривенно, энтерально или парентерально. Предпочтительно, антагонист кортизола вводят перорально.

В качестве альтернативы данное изобретение предлагает способ улучшения функции сердца и уменьшения непереносимости физической нагрузки у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят фармацевтически эффективное количество антагониста кортизола.

Также данное изобретение предлагает применение антагониста кортизола в изготовлении лекарства для улучшения функции сердца и уменьшения непереносимости физических нагрузок.

Улучшение функции сердца может включать в себя снижение частоты сердечных сокращений и/или увеличение ударного объема сердца. Непереносимость физических нагрузок, как правило, характеризуется одышкой и другими признаками утомления, спазмом и т. д., прежде всего вследствие неспособности пациента, страдающего от сердечной недостаточности, обеспечивать мышцы и другие органы и ткани достаточным количеством оксигенированной крови. Ее также оценивают с использованием теста субнормальной физической нагрузки (subnormal physical exercise test) (Faggiano, P., D'Aloia, A., Gualeni, A. and Giordano, A. Americal Journal of Cardiology (1998) 81:4, 437-42).

Композиции, включающие в себя антагонист кортизола, как было определено выше, предпочтительно готовят перед введением.

Настоящее изобретение поэтому также предлагает фармацевтическую композицию для применения при лечении сердечной недостаточности, причем указанная композиция включает в себя антагонист кортизола вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Активный ингредиент в таких композициях может составлять по массе от 0,05 до 99% препарата, более предпочтительно от 0,1 до 1,0%.

Под "фармацевтически приемлемым" понимают, что ингредиенты должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции, а также быть физиологически приемлемы для реципиента.

Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде препаратов в соответствии с любым обычным способом, известным из области техники и широко описанным в литературе. Таким образом, активный ингредиент может быть соединен, возможно, вместе с другими активными веществами, с одним или более чем одним обычным носителем, разбавителем и/или эксципиентом для приготовления обычных галеновых препаратов, таких как таблетки, пилюли, порошки, лепешки, саше, крахмальные облатки, эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли (твердые или в жидкой среде), мази, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, стерильные инъекционные растворы, стерильные упакованные порошки и т.п.

Примерами подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, вода, вода/этанол, вода/гликоль, вода/полиэтилен, гликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлоза, метилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, минеральное масло или жировые вещества, такие как твердый жир, или их подходящие смеси. Композиции могут дополнительно включать в себя смазывающие вещества, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, подсластители, корригенты и т.п. Композиции по данному изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, продолжительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием процедур, хорошо известных из области техники. Препараты с продолжительным и/или замедленным высвобождением могут быть особенно удобными.

Активные ингредиенты предпочтительно готовят в виде таблеток, причем каждая таблетка содержит заранее определенное количество активного ингредиента.

Подходящие дозы будут меняться от пациента к пациенту и могут быть определены лечащим врачом в соответствии с массой, возрастом и полом пациента и тяжестью состояния, а также конкретным выбранным антагонистом. Типичная общая суточная доза будет находиться в диапазоне от 50 до 100-1200 мг антагониста кортизола, которые могут быть введены в виде разовой дозы или в виде нескольких меньших доз в течение суток. Типичные разовые дозы будут находиться в диапазоне 100-800 мг.

Введение может предпочтительно осуществляться около 10 часов вечера для уменьшения активности кортизола в течение ночи, когда естественные уровни кортизола являются максимальными. Кетоконазол предпочтительно вводят в виде суточной дозы 200-1000 мг, например 300-600 мг.

Во время большей части периода лечения, как правило, в течение 75% периода лечения или больше, эффективное лечение будет ежедневным. Под "эффективным лечением" подразумевают, что уровни антагониста кортизола в крови находятся на физиологически эффективных уровнях; это может быть достигнуто путем ежесуточного введения или, например, путем использования препарата с контролируемым высвобождением, который обеспечивает длительное высвобождение в течение нескольких суток или более.

Улучшения у пациентов, которых лечат в соответствии с настоящим изобретением, могут наблюдаться немедленно или через несколько недель (например через 2-4), и лечение, как правило, должно продолжаться в течение 3 месяцев или больше для достижения максимальной пользы. Как при большинстве способов лечения сердечной недостаточности, может быть необходимо вводить антагонист кортизола в течение всей оставшейся жизни пациента. Такое длительное лечение необязательно является постоянным, и оптимальная доза может изменяться во время курса лечения.

Применение антагониста кортизола для лечения сердечной недостаточности может осуществляться вместо или в дополнение к применению других лекарств. Это может улучшать эффективность общей схемы лечения и/или уменьшать количество необходимого пациенту лекарства или позволять лечащему врачу прекратить введение лекарства, которое вызывает нежелательные побочные эффекты.

Как и способы лечения, при которых совместно вводят антагонист кортизола и одно или более чем одно другое лекарство для лечения сердечной недостаточности, лекарства и способы лечения в соответствии с настоящим изобретением могут включать в себя более чем один антагонист кортизола. Лечение может включать в себя введение антагониста, который влияет на синтез кортизола в надпочечниках, и также лечение антагонистом, который подавляет активность кортизола на уровне рецепторов. Кроме того, лечение может включать в себя введение антагониста, который действует в системе ГГН, как упомянуто выше.

Таким образом, в еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает продукт, содержащий (а) антагонист кортизола и (б) второе лекарственное средство (например, второй агент, эффективный при лечении сердечной недостаточности), в виде комбинированного препарата для применения одновременно, раздельно или последовательно при лечении сердечной недостаточности или для улучшения функции сердца и уменьшения непереносимости физических нагрузок.

Подходящие "вторые лекарственные средства или агенты" включают в себя известные лекарственные средства для применения при лечении сердечной недостаточности, как обсуждено выше, например диуретические, сосудорасширяющие, инотропные лекарства, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и антагонисты ангиотензина II, а также второй антагонист кортизола, как определено в данном изобретении.

Когда вводят два или более чем два активных агента, их можно давать пациенту одновременно или моменты введения могут быть разнесены в течение суток или цикла лечения.

Данное изобретение также описывается со ссылкой на следующие не ограничивающие объем изобретения примеры.

Пример 1

Субъект 1: Мужчина 44 лет, у которого проявлялись симптомы сердечной недостаточности, включая в себя задержку воды организма, проявлявшуюся в виде умеренного отека нижних конечностей и воды организма в легких. Кроме того, умеренное диспноэ и повышенная частота сердечных сокращений, а также увеличение размера печени (показатель задержки жидкости в печени). Пациента лечили от сердечной недостаточности лизиноприлом (Zestril®).

Лечение: 400 мг рацемата цис-23,4Р и цис-2Р,45 изомеров кетоконазола (таблетки Fungoral - Janssen-Cilag, Belgium) вводили в 10 часов вечера ежесуточно в течение трехмесячного периода.

Наблюдения: Снижение массы тела на 3,8 кг - относится к уменьшению задержки жидкости.

Частота сердечных сокращений снизилась с 72 ударов/мин до 62 ударов/мин.

Уменьшение размера печени на 10%, и в результате уменьшение активности трансминаз печени.

Активность S-ACAT (S-аспарагин-аминотрансфераза) уменьшилась с 0,44 до 0,30 мккат/л.

Активность S-АЛАТ (S-аланин-аминотрансфераза) уменьшилась с 1,0 до 0,39 мккат/л.

Диспноэ, отек нижних конечностей и жидкость в легких уменьшились.

Физическое здоровье, оцениваемое по тесту субнормальной физической нагрузки (Faggiano, P. et al, выше), улучшилось на 15%.

Доза лизиноприла (Zestril®) может быть уменьшена наполовину от исходной дозы.

Пример 2

Субъект 2: Женщина 63 лет, у которой проявлялись те же самые симптомы сердечной недостаточности, как у субъекта 1. Пациента лечили от сердечной недостаточности фуросемидом (40 мг/сутки).

Лечение: как в примере 1.

Наблюдения: Снижение массы тела на 4,2 кг.

Частота сердечных сокращений снизилась с 74 ударов/мин до 60 ударов/мин.

Уменьшение размеров печени на 15% и активности трансаминаз печени.

Активность S-ACAT уменьшилась с 0,58 до 0,32 мккат/л.

Активность S-АЛАТ уменьшилась с 0,92 до 0,68 мккат/л.

Диспноэ, отек нижних конечностей и жидкость в легких уменьшились.

Физическое здоровье, оцениваемое по тесту субнормальной физической нагрузки, улучшилось на 20%.

Прием дозы фуросемида может быть остановлен в течение 6 недель от начала лечения кетоконазолом.