бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Формула изобретения

1. Бифенилсульфонилцианамиды формулы I

где заместители имеют следующие значения:

R(1)

1. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

4. -C _nH_2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

5. C_nH_2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3, или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке C_nH_2n-nn замещен аминогруппой или NR(22)R(23),

R(2)

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12

С-атомами;

5. алкинил с 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

6. -C_nH_2n-nn-Z,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

7. -C _nH_2n-nn-Z,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3, или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке C_n H_2n-nn замещен остатком из ряда

1. фенил,

3. NR(22)R(23),

5. COOR(16);

R(3) и R(4) водород,

R(5) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, SO₂-алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, J, OR(10),

R(6) и R(7) независимо друг от друга означают водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; F, Cl, Br, J, OR(10), где

R(10) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

при необходимости замещенный метокси или этоксигруппой,

R(9) означает OR(13),

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

Х карбонил, -CО-СО- или сульфонил,

Y и Z независимо друг от друга означает

1. фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,

2. один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1, 2, 3, 4, 5 одинаковыми или различными остатками из ряда фенила, F, Cl, Br, J, СF₃ , SO_qR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO₂ , COR(9); или два остатка образуют метилендиоксигруппу,

3. фурил, тиенил, пиридил, бензимидазолил, индолил, бензотиофенил, дигидрохиназолинил,

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, инданил,

6. один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом;

R(16) означает 1. водород,

2. алкил с 1, 2, 3, 4, С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3, 4, С-атомами, замещенный (С₁-С₄)-алкоксигруппой,

R(19) и R(20) независимо означают

водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(22) и R(23) означают независимо друг от друга

водород или CO-OR(24);

R(24) означает -C_nH _2n-фенил с n, равным 1, 2, 3, 4,

q означает 2,

а также их физиологически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, представляющие собой соединения формулы Ia

где остатки Х и R(1) по R(7) имеют указанные в п.1 значения, а также их физиологически приемлемые соли.

3. Соединения формулы I по п.1 или 2, где заместители означают

R(1)

CH₃-CH₂-CH₂-, циклогексил-CH ₂-CH₂-, циклогексил-, 3-метокси-фенил-CH ₂-, 2-метилфенил-CH₂-, 2-метилфенил, 2-тиенил-CH ₂-, 4-трет.бутил-фенил, 2-фтор-фенил, 3,4,5-триметоксифенил-, 2-хлор-фенил, фенил, CH₃-, CH₃-(CH ₂)₃-, фенил-CH₂-CH₂-, 4-метил-фенил-, бензо-[b]тиофен-2-ил, тиен-2-ил-, (фенил)-CH ₂-, (4-хлорфенил)-CH₂-, (CH₃) ₃C-CH₂-, (4-метокси-фенил)-CH₂-, 2-тиенил-CH₂-CH₂-CH₂-, (2-тиенил)-, (индол-3-ил)-CH₂-, (3-тиенил)-CH₂-, фенил-CH(NH ₂)-, (2-нитрофенил)-CH₂-, фенил-(CH ₂)₄-, (2-фурил)-, циклогексил-CH₂ -CH₂-, (2-бромфенил)-CH₂-, (4-гидроксифенил)-CH ₂-, 2-метокси-фенил-, циклогексил-СН₂-, 4-фторфенил-, фенил-CH₂-, циклопентил-CH₂ -, 4-метилфенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,5-диметокси-фенил-, 2,3,4,5,6-пентаметилфенил-, 3-фтор-2,4-диметил-фенил-, 4-фтор-3,5-диметилфенил-, 2,4,5-трихлорфенил-, 4-трет.бутилфенил-, 2,3-дихлорфенил-, (3-тиенил)-CH-(CH ₃)-, (2-тиенил)-CH-(CH₃)-, 4-хлорфенил-, 4-трифторметил-фенил-, 4-метоксифенил, 2-хлорфенил-, 2-фторфенил-, (2-тиенил)-(CH₂)₄-, фенил-(CH₂ )₄-, (2-тиенил)-CH₂-CH₂-, (2-хлорфенил)-CH ₂-, 3,4-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дифторфенил-, (2-фторфенил)-CH₂-, (2-фурил)-CH ₂-, 2-хлорфенил-, 2-хлор-6-метилфенил-, (2-тиенил)-CH ₂-, (3-тиенил)-CH₂-, 3-трифторметилфенил-, 2-трифторметилфенил-, 5-метил-2-тиенил-, 2-трифторметилфенил-CH ₂, 2-нафтил-, 4-фтор-3,5-диметилфенил-, (5-метил-2-тиенил)-СН-(CH ₃)-;

R(2)

бензил, 4-метокси-бензил, 4-хлор-бензил, фенил, циклогексил, 2-метокси-бензил, 2-хлор-бензил, изобутил, 1(S)-фенилэтил, 4-метил-бензил, 3-метокси-бензил, 3,4-метилeндиoкси-бензил, 1(R)-фенил-этил, 4-трифторметил-бензил, 2-(4-метокси-фенил)-этил, 1(S)-(4-метилфенил)-этил, 2-фурилметил, 1(R)-(4-метилфенил)-этил, 4-(диметиламино)-бензил, 2-(2-тиенил)-этил, 2,3-дихлорбензил, циклопропилметил, 3,4,5-триметокси-бензил, (4-пиридил)-метил, 4-фтор-бензил, 2,4-диметокси-бензил, 3-фенил-пропил, 2-метокси-этил, метил, этил, (2-пиридил)-метил, циклопропил, (2-бензимидазолил)-метил, 1-метокси-карбонил-2-фенил-этил, пропаргил, (2-тиенил)-метил, циклогексил-метил, 3, 4-дихлор-бензил, фенил-CH(COO-CH₃ ), 2,4-дихлор-бензил, (1-нафтил)-метил, 3-хлорбензил, 2,3-дихлорбензил, 3-метилбензил, 2-метилбензил, (CH₃)₂С=CH-CH ₂-CH₂-C(CH₃)=CH-CH₂ , 1-инданил, 2-фтор-бензил, 3-фторбензил, 2,4-дифторфенил, 4-трет.бутилфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 2-циано-фенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 4-фторфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-трифторметилфенил, 2-хлор-4-циано-фенил, (1-фенил-циклопентил)-метил, 4-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 2,5-дифторфенил, 4-изопропилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 5-хлор-2-метокси-фенил, 2-фторфенил, 1-нафтил, 2-трифторметилфенил, 2-этилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,4,5-триметилфенил, 2,5-диметилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,3-диметилфенил, 4-этоксифенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-диметокси-фенил, 4-бромфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 2,6-диэтилфенил, 2,6-диизопропил-фенил, 2-бифенилил, 2-нафтил, 4-метилфенил, 2,4-диметокси-фенил, 2,5-диметилфенил, 2-хлор-4-метокси-фенил, 2-метокси-5-метилфенил, 3-метокси-4-метилфенил, 2-метокси-фенил, 3-гидроксифенил, 2-хлор-5-трифторметил-фенил, 4-этилфенил, 2,5-дихлорфенил, 2-хлорфенил, 2-метил-1-нафтил-, изопропил, 3-нитробензил, 2-этокси-бензил, 2,2,2-трифторэтил, 2-(3-трифторметилфенил )этил, 1-инданил, 2-фенил-этил, (2-нафтил)-метил, 2-фенилэтил, фенил-CH(COOH)-, 3-фенил-бензил-, 5-хлор-2-метилфенил-, 2-фторфенил, 1-нафтил,

R(3) водород,

R(4) водород,

R(5) водород, хлор, -SO₂CH₃, (2-метокси)этокси-;

R(6) водород,

R(7) водород, метил, хлор;

X -CO-, -CO-CO-, -SO₂-;

а также их физиологически приемлемые соли.

4. Соединения по любому из пп.1-3, ингибирующие натрий-зависимый хлорид/бикарбонатный обмен NCBE.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к соединениям формулы

где заместители имеют следующие значения:

R(1) 1. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами или

4. -C_n H_2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

5. -C_nH_2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены остатком из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23);

4. алкоксикарбонил;

5. COOR(16);

6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

7. (C₆-C₁₄)-арил -(C₁-C₄)-алкил-карбонил, предпочтительно фенилацетил;

R(2)

1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами;

5. алкинил с 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

6. -C_nH2_n-nn-Z

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

7. -C_nH _2n-nn-Z

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH _2n-nn- независимо друг от друга заменены остатком из ряда

1. арил с 6, 1, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23);

4. (C₁-C₄)-алкоксикарбонил;

5. COOR(16);

6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(3) и R(4) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, I, CF₃, -CN, -NO₂ , SO_q-R(8), CO-R(21) или O-R(10);

R(8) алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, NR(11)R(12) или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или OR(13);

R(10) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в случае необходимости замещенный (C₁-C₄)-алкоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

R(11), R(12), R(19) и R(20) независимо друг от друга

водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C₁-C₄)-алканоил, предпочтительно ацетил;

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

X карбонил, -CO-NH-, -СО-СО- или сульфонил;

Y и Z независимо друг от друга

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенила, 1-нафтил или 2-нафтил, F, Сl, Вr, I, СF₃, SO_qR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO₂ или СО-R(9); или два остатка вместе образуют один конденсированный гетероциклический остаток, предпочтительно метилендиоксигруппу.

3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами;

4. один из остатков, определенных в п.3, замещенный 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, СН₃ , метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;

6. один из остатков, определенных в п.5, замещенный арилом с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенилом, 1-нафтилом или 2-нафтилом;

7. O-R(14);

8. O-R(17);

9. -SO₂-R(14);

10. арилалкилкарбонил, предпочтительно фенил-СН₂-СО-;

или

11. гетероциклил;

R(14) и R(17) независимо друг от друга

1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами;

4. -С_nН_2n-nn-фенил,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, I, СF₃, SO_q R(15), OR (16), NR(11)R(12), -CN, -NO₂ или CO-R(9) или R(15) и R(18) независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно СF ₃, или NR(11)R(12);

R(16) 1. водород,

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, замещенный (C₁-C₄)-алкоксигруппой,

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно СF₃ ;

5. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, I, CF₃ , NR(19)R(20), -CN, NO₂;

R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или -С_nН _2n-фенил с n, равным 1, 2, 3 или 4;

q независимо друг от друга нуль, 1 или 2;

а также их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными являются соединения формулы (I) с R(1)

1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

2. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12

С-атомами или

4. -C_nH_2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

5. -C_nH_2n-nn -Y,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23);

4. алкоксикарбонил;

5. COOR(16);

6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

7. (C₆-C₁₄ )-арил -(C₁-C₄)-алкил-карбонил, предпочтительно фенилацетил;

R(2) 1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами;

5. алкинил с 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

6. -C _nH_2n-nn-Z,

nn - нуль или 2 и n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

7. -C_nH_2n-nn-Z,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23);

4. (C₁-C₄)-алкоксикарбонил;

5. COOR(16);

6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(3) и R(4) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, СF₃, -CN, SO _q-R(8), CO-R(21) или O-R(10);

R(8) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, NR(11)R(12) или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, СF₃, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или OR(13);

R(10) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в случае небходимости замещенный (C₁-C₄)-алкоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

R(11), R(12), R(19) и R(20) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C ₁-C₄)-алканоил, предпочтительно ацетил;

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

X карбонил, -CO-NH-, -СО-СО- или сульфонил;

Y и Z независимо друг от друга

1. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, F, Cl, Вr, СF ₃, SO_qR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN или CO-R(9);

или два остатка вместе образуют один конденсированный гетероциклический остаток, предпочтительно метилендиоксигруппу;

3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами;

4. один из остатков, определенных в п.3, замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, CF₃, СН₃, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;

6. один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом, 1-нафтилом или 2-нафтилом;

7. O-R(14);

8. O-R(17);

9. -SO₂ -R(14);

10. арилалкилкарбонил, предпочтительно фенил-СН ₂-СО- или

11. гетероциклил;

R(14) и R(17) независимо друг от друга

1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

4. -C_nH_2n-nn-фенил,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными радикалами из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, CF₃, SO_qR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN или CO-R(9) или R(15) и R(18) независимо друг от друга

алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF₃, или NR(11)R(12);

R(16) 1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, замещенный (C₁-C ₄)-алкоксигруппой,

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF₃;

5. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, CF₃, NR(19)R(20), -CN;

R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -C_nH_2n-nn -фенил с n, равным 1, 2 или 3;

q независимо друг от друга нуль, 1 или 2;

а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) с

R(1) 1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

2. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;

3. -C_nH _2n-nn-Y,

Y 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, цианогруппа, CF₃, гидроксигруппа, NO₂, SO₂R(18), OR(16), SCF₃, NR(19)R(20), CO-R(9);

3. OR(14) или

4. SO₂-R(14);

5. 1-нафтил или 2-нафтил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂R(18), OR(16), NR(19)R(20) или CO-R(9);

7. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно тиенил, бензотиофенил, индолил или фурил;

8. один из определенных в п.3 остатков, который замещен остатком из ряда F, Cl, CF₃, СН ₃, метоксигруппа или N(СН₃)₂;

9. циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

4. -C_nH_2n-nn -Y,

Y 1. фенил;

2. OR(14) или

3. гетероарил, предпочтительно тиенил;

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2 или 3, причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_n H_2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил или фенилацетил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23) или

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(2)

1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

5. алкинил с 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

6. -C_nH_2n-nn-Z,

Z 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Сl, Вr, CF₃, SO ₂R(18), OR(16), нитро-, цианогруппа, NR(19)R(20), CO-R(9) или при этом два остатка вместе образуют метилендиоксигруппу;

3. 1-нафтил или 2-нафтил;

4. один из остатков, определенных в п.3, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂R(18), OR(16), нитро-, цианогруппы, NR(19)R(20) или CO-R(9);

5. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно бензимидазолил, пиридил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролидин-1-карбонил-4,5-дигидроизоксазолил, бензофуранил, например, 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуранил, хиназолинил; например 3,4-дигидрохиназолинил;

6. один из определенных в п.5 остатков, который замещен остатком из ряда F, Cl, CF ₃, СН₃, метокси-, гидроксигруппы или N(СН ₃)₂;

7. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9- или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;

8. один из определенных в п.7 остатков, который замещен фенилом; предпочтительно фенилциклопентил;

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2 или 3; причем n не равно нулю или

1, если nn равно 2;

7. -C_nH_2n-nn-Z,

Z 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Cl, CF₃, SO ₂R(18), -OR(16), нитро-, цианогруппы, NR(19)R(20) или CO-R(9);

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2 или 3; причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном

остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены

на остаток из ряда

1. (C₁-C₄)-алкоксикарбонил;

2. COOR(16) или

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

8. -C_nH_2n-OR(17);

n - нуль, 1, 2 или 3;

R(3) и R(4)

водород или метил;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга

водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃,

CN, SO ₂-R(18), CO-R(21) или О-R(10);

R(8) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, N(СН₃)₂ или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил, метокси-, гидроксигруппы или N(СН₃)₂ ;

R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, метил или OR(13);

R(10) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в случае необходимости замещенный (C₁-C₄ )-алкоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, CF₃, метил, метоксигруппа или N(СН ₃)₂;

R(11) и R(12) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C₁ -C₄)-алканоил, предпочтительно ацетил;

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

X карбонил, -СО-СО- -NH-CO- или сульфонил;

R(14) 1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

4. -C_nH_2n-nn -фенил,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, CF₃, SO _qR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN или CO-R(9);

R(15) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или N(CH₃) ₂;

R(16) 1. водород,

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, замещенный (C₁-C₄)-алкоксигруппой,

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF₃;

5. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, CF₃, NR(19)R(20), -CN;

R(17) 1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

3. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;

4. -C_n H_2n-nn-фенил,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, CF₃, SO_qR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN или CO-R(9) или

R(18) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF₃ , или NR(11)R(12);

R(19) и R(20) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C₁-C ₄)-алканоил, предпочтительно ацетил;

R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -C_nH _2nn-фенил с n, равным 1 или 2;

q независимо друг от друга нуль, 1 или 2;

а также их физиологически приемлемые соли.

Наиболее особенно предпочтительны соединения формулы (I) с

R(1) 1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

2. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;

3. -C_nH _2n-nn-Y,

Y 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, цианогруппа, CF₃, гидроксигруппа, NO₂, SO₂R(18), ОСН₃, OCF₃, SCF ₃, N(CH₃)₂, NH-CO-СН₃, CO-R(9), феноксигруппа или феноксигруппа, однократно или многократно замещенная галогеном, предпочтительно Cl или F:

3. OR(14) или

4. SO₂-R(14);

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

4. -C_nH_2n-nn-Y,

Y 1. фенил;

2. OR(14) или

3. гетероарил, предпочтительно тиенил;

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2 или 3, причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH_2n-nn - независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14

С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил или фенилацетил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23) или

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

5. -C_nH_2n -Y,

Y 1. 1-нафтил или 2-нафтил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂ R(18), ОСН₃, N(CH₃)₂ или CO-R(9);

3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно тиенил, бензотиофенил, индолил или фурил;

4. один из остатков, определенных в п.3, который замещен остатком из группы F, Cl, CF₃, СН₃, метоксигруппа или N(СН₃)₂;

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

n - нуль, 1, 2, 3 или 4;

6. -C_nH_2n-OR(14);

n - нуль, 1 или 2;

R(2) 1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

2. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

4. алкинил с 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

5. -C_nH_2n-nn-Z

Z 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Сl, Вr, CF₃, SO₂R(18), -ОСН₃, -О(С₂H ₄)ОСН₃, этокси-, гидрокси-, нитро-, цианогруппа, N(СН₃)₂, -NH-CO-СН₃, CO-R(9), феноксигруппа или феноксигруппа, однократно или многократно замещенная галогенами, предпочтительно Сl или F, или где два остатка вместе образуют метилендиоксигруппу;

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2 или 3; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

6. -C_nH_2n-nn-Z,

Z 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Сl, CF₃, SO ₂R(18), -ОСН₃, -О(С₂Н₄ )ОСН₃, этокси-, гидрокси-, нитро-, цианогруппы, N(СН ₃)₂ или CO-R(9);

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2 или 3; причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. (C₁-C₄) -алкоксикарбонил;

2. COOR(16) или

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

7. -C_nH_2n-Z;

Z 1. 1-нафтил или 2-нафтил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂R(18), ОСН₃, -O(С₂Н₄)ОСН₃, этокси-, гидрокси-, нитро-, цианогруппы, N(СН₃)₂, -NНСОСН ₃ или CO-R(9);

3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно бензимидазолил, пиридил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролидин-1-карбонил-4,5-дигидроизоксазолил, бензофуранил, например, 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуранил, хиназолинил; например, 3,4-дигидрохиназолинил;

4. один из остатков, определенных в п.3, который замещен остатком из ряда F, Cl,

CF₃, СН₃, метокси-, гидроксигруппы или N(СН₃)₂;

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами; предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен фенилом; предпочтительно фенилциклопентил;

n - нуль, 1, 2 или 3;

8. -C _nH_2n-OR(17);

n - 2 или 3;

R(3) и R(4)

водород;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга

водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂-R(8), CO-R(21) или O-R(10);

R(8) метил или N(СН₃)₂;

R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, метил или OR(13);

R(10) водород, метил или этил, в случае необходимости замещенный метоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, CF₃, метил, метоксигруппа или N(СН ₃)₂;

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

X - карбонил, -СО-СО-, -NH-CO- или сульфонил;

R(14) 1. водород;

2. метил или этил;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, предпочтительно аллил;

4. -C_nH_2n-фенил с n, равным нулю или 1;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂R(15), ОСН₃, N(СН₃)₂ или CO-R(9) или

6. алкенил с 2, 3, или 4 С-атомами;

R(15) метил или N(СН₃ )₂;

R(16) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, предпочтительно метил или трет-бутил;

R(17) 1. водород;

2. метил;

3. -C_nH_2n -фенил с n, равным нулю или 1;

4. один из остатков, определенных в п.3, причем фенильная часть замещена остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂ R(15), ОСН₃, N(СН₃)₂ или CO-R(9) или

5. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;

R(18) метил, CF₃, аминогруппа или N(CH₃)₂ ;

R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -C _nH_2n- фенил с n, равным 1 или 2;

а также их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными также являются соединения формулы Ia,

где остатки Х и с R(1) no R(7) имеют указанные выше значения, а также их физиологически приемлемые соли.

Далее предпочтительными являются соединения формулы I и/или Iа, где остатки X, R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) и R(7) имеют значения, указанные в Примерах 1-568.

Если группы или заместители могут встречаться в соединениях формулы I многократно, то все они могут принимать независимые друг от друга значения и могут быть одинаковыми или различными.

Как алкил, алкенил, так и алкинил могут независимо друг от друга быть линейными или разветвленными. Это относится также к тем случаям, когда они содержатся в других группах, например, в алкоксигруппах, алкоксикарбонильных группах или в аминогруппах, или когда они замещены.

Примерами алкильных остатков с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами являются: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил.

Примерами алкенильных остатков являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил. Алкенильные остатки могут также содержать две или более двойных связей, как например, бутадиенил или (СН ₃)₂С=СН-СН₂-СН₂-С(СН ₃)=СН-СН₂-.

Примерами алкинильных остатков являются этинил, 2-пропинил (пропаргил) или 3-бутинил. Алкинильные остатки могут также содержать две или более тройных связей.

Циклоалкил охватывает насыщенные и частично ненасыщенные циклоалкильные остатки, которые могут быть моно-, би- или также трициклическими. Примерами таких циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и инданил, которые могут быть также замещены, например, одним или более одинаковыми или различными (C₁-C₄)-алкильными остатками, в частности, метилом. Примерами таких замещенных циклоалкильных остатков являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил.

Арильными группами с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами являются, например, фенил, нафтил, бифенил, антрил или флуоренил, причем 1-нафтил, 2-нафтил и особенно фенил являются предпочтительными.

Гетероарильные остатки и гетероциклические остатки предпочтительно являются производными гетероциклов, которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов в цикле; особенно предпочтительно гетероциклы, которые содержат один или два или три, в частности, один или два одинаковых или различных гетероатома. Если не указано иначе, гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например, моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Предпочтительно они являются моноциклическими или бициклическими. Циклы предпочтительно являются 5-членными, 6-членными или 7-членными. Примерами моноциклических и бициклических гетероциклических систем, остатки которых могут быть пригодными для соединений формулы I, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол, 1,2-оксазол, 1,3-тиазол, 1,2-тиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1, 2,4,5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин, или фенотиазин, все в насыщенной форме (пергидро-форме) или в частично ненасыщенной форме (например, дигидро-форме или тетрагидро-форме) или в максимально ненасыщенной форме, если соответствующая форма является известной и стабильной. К подходящим гетероциклам относятся также, например, насыщенные гетероциклы пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин. Ненасыщенные гетероциклы могут, например, содержать одну, две или три двойные связи в цикле. 5-Членные и 6-членные циклы в моноциклических и полициклических гетероциклах могут, в частности, быть также ароматическими.

Остатки этих гетероциклов могут быть всякий раз связаны через каждый пригодный атом углерода. Азотистые гетероциклы, которые содержат у циклического атома азота атом водорода или заместитель, например, пиррол, имидазол, пирролидин, морфолин, пиперазин и т.д., могут также быть связаны через кольцевой атом азота, в особенности, если соответствующий азот в гетероцикле связан с атомом углерода. Примерами могут быть тиенил в виде 2-тиенильного остатка или 3-тиенильного остатка, остаток фурана в виде 2-фурильного остатка или 3-фурильного остатка, остаток пиридил в виде 2-пиридила, 3-пиридила или 4-пиридила, остаток пиперидина в виде 1-пиперидильного остатка, 2-пиперидильного остатка, 3-пиперидильного остатка или 4-пиперидильного остатка, тиоморфолиновый остаток в виде 2-тиоморфолинильного остатка, 3-тиоморфолинильного остатка или 4-тиоморфолинильного остатка (= тиоформолиновому остатку). Связанный через атом углерода остаток 1,3-тиазола или имидазола может быть связан во 2-положении, 4-положении или 5-положении.

Если не указано иное, гетероциклические группы могут быть незамещены или содержать один или более, например, один, два, три или четыре одинаковых или различных заместителей. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых положениях, например, в 2-тиенильном остатке или 2-фурильном остатке в 3-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении, в 3-тиенильном остатке или 3-фурильном остатке во 2-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении, в 2-пиридильном остатке в 3-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении, в 3-пиридильном остатке во 2-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении, в 4-пиридильном остатке во 2-положении и/или в 3-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении. Если не указано иное, в качестве заместителей могут быть, например, заместители, указанные при определении арильной группы, в случае насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклов в качестве дополнительных заместителей также оксогруппы и тиоксогруппы. Заместители гетероциклов, так же как и заместители карбоциклов, могут также образовывать кольцо, могут также быть сконденсированы в циклическую систему дополнительного цикла, так что, например, могут образоваться циклопента-конденсированные, циклогекса-конденсированные или бензоконденсированные циклы. В качестве заместителей у способного замещаться атома азота в гетероцикле речь идет, например, о незамещенных (C₁-C₅)-алкильных остатках и арилзамещенных алкильных остатках, арильных остатках, ацильных остатках, как СО-(C₁-C₅)-алкил или сульфонильных остатках, как SO₂-(C₁-C₅)-алкил. Подходящие азот-содержащие гетероциклы могут также быть представлены в виде N-оксидов или четвертичных солей с анионом одной из физиологически приемлемых кислот, в качестве противоиона. Пиридильный остаток может быть, например, представлен в виде пиридин-N-оксида.

В качестве гетероарила пригодны, в частности, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.

Гетероарильные остатки могут также быть полностью или частично гидрированными. Например, следует назвать пирролидин-1-карбонил-4,5-дигидроизоксазолил, 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуранил или 3,4-дигидрохиназолинил.

Фенильные, нафтильные и гетероциклические остатки, например, гетероарильные остатки, могут, если не указано иное, быть незамещенными или содержать один или более, например, один, два, три или четыре одинаковых или различных заместителей, которые могут находиться в любом положении. Если не указано иное, в этих остатках в качестве заместителей могут выступать, например, заместители, указанные при определении арильной группы. Например, в арильных, как например фенильных и/или в гетероциклических остатках, в качестве заместителей могут выступать фенильные остатки, феноксигруппы, бензильные остатки или бензилоксигруппы, причем бензольные кольца в них также могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или более, например, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или различными остатками из ряда (C₁-C₄)-алкил, галоген, гидрокси-, (C₁-C₄)-алкокси-группы, трифторметил, циан, гидроксикарбонил, ((C₁-C₄ )-алкокси)карбонил, аминокарбонил, нитро-, амино-, (C ₁-C₄)-алкиламино-, ди-((C₁-C ₄)алкил) амино- и ((C₁-C₄)-алкил) карбонил аминогруппы.

В монозамещенных фенильных остатках заместители могут находиться во 2-положении, 3-положении или 4-положении, в дизамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,3,6-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях или 3,4,5-положениях. Толил (= метилфенил) является 2-толилом, 3-толилом или 4-толилом. Нафтил может быть 1-нафтилом или 2-нафтилом. В монозамещенных 1-нафтильных остатках заместители могут находиться во 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении, в монозамещенных 2-нафтильных остатках в 1-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

Данное изобретение охватывает все стереоизомерные формы соединений формулы I. Содержащиеся в соединениях формулы I асимметричные центры независимо друг от друга могут иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные энантиомеры и диастереомеры, а также смеси двух или более стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Энантиомеры в энантиомерно чистых формах, как в форме левовращающих, так и правовращающих антиподах, в форме рацематов и в форме смесей обоих энантиомеров во всех соотношениях также являются предметом изобретения. При наличии цис/трансизомерии предметом изобретения являются как цис-форма, так и транс-форма и смеси этих форм во всех соотношениях. Получение отдельных стереоизомеров может, в случае необходимости, производиться путем разделения смеси обычными способами, например, путем хроматографии или кристаллизации, путем использования стереохимически однородных исходных веществ при синтезе или путем стереоселективного синтеза. В случае необходимости перед разделением стереоизомеров может производиться образование производных. Разделение смеси стереоизомеров может производиться на стадии соединений формулы I или на стадии промежуточного продукта при проведении синтеза. При наличии подвижных атомов водорода данное изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Если соединения формулы I содержат одну или более кислотных или основных групп, то предметом изобретения являются также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в частности, фармацевтически применимые соли. Так соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, могут быть представлены и, в случае необходимости, использованы в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или солей аммония. Примерами таких солей являются соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат одну или более основных, так называемых протонируемых групп, могут быть представлены и, в случае необходимости, использованы в виде их аддитивных солей с физиологически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, например, в виде солей с хлористым водородом, бромистым водородом, фосфорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, метансульфокислотой, пара-толуолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотами, щавелевой кислотой, уксусной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, салициловой кислотой, бензойной кислотой, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, пивалиновой кислотой, диэтилуксусной кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, пимелиновой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, сульфаминовой кислотой, фенилпропионовой кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, изоникотиновой кислотой, лимонной кислотой, адипиновой кислотой и т.д. Если соединения формулы I содержат в молекуле одновременно кислотные и основные группы, то к изобретению наряду с описанными солевыми формами относятся также внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соли могут быть получены из соединений формулы I обычными известными специалистам способами, например, путем соединения с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или путем анионообмена или катионообмена из других солей. Данное изобретение охватывает все соли соединений формулы I, которые благодаря их незначительной физиологической переносимости не применимы непосредственно для использования в лекарственных препаратах, но применимы, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей. Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) понимают, например, их органические, а также неорганические соли, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (17. издание, стр.1418 (1985)). Благодаря физической и химической стабильности и растворимости кислотных групп предпочтительны среди прочих соли натрия, калия, кальция и аммония; для основных групп предпочтительны среди прочих соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфокислот, как например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и пара-толуолсульфокислоты.

Данное изобретение дополнительно охватывает все сольваты соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спиртами, а также производные соединений формулы I, как, например, сложные эфиры, и пролекарственные формы и активные метаболиты.

Изобретение относится также к получению новых соединений формулы (I), а также их физиологически приемлемых солей.

Так соединения формулы I могут быть получены, например, путем твердофазного синтеза.

Синтез осуществляют путем подходящего связывания бензолсульфонильной структуры общей формулы (II) через химически связывающее звено (линкер) с полимерной матрицей по известному специалистам способу синтеза сульфонамида из хлорангидрида сульфокислоты и амина. В качестве полимерной матрицы применимы, например, полистирол, политетрафторэтилен, полиакриламид и т.д., которые, в случае необходимости, для улучшения набухаемости могут быть удлинены полиоксиэтиленовой цепью (спейсер). В качестве линкерного структурного звена пригодны структуры, которые высвобождают синтезированное соединение под действием кислоты, основания, восстановителя, окислителя, света или ионов фтора; причем линкерное структурное звено остается на полимерной матрице (обзор линкерных групп и полимеров в твердофазном синтезе смотри G. Jung, Angew. Chemie Int. Ed. 1996, 35, 17-42).

Полученное таким образом основное соединение общей формулы (III), связанное с полимером через сульфонамидную группу, можно подвергать взаимодействию с производным арилборной кислоты общей формулы (IV) до получения бифенилового производного формулы (V). Для этого использовались известные из литературы условия реакции, катализируемой палладием, как описано, например, в Organometallics 1984, 3, 1261 или в Synth. Commun. 11 (7), 513 (1981).

Синтез бензолборной кислоты общей формулы (IV) проводят, например, аналогично синтезу 4-формил-бензолборной кислоты, как описано в Liebigs Ann. 1995, 1253.

Восстановительное аминирование с помощью NaBH₃ CN (обзор о NaBH₃CN в Synthesis 1975, 135) дает структурный элемент (VI), который под действием хлорангидрида кислоты R ¹-X-Cl может быть превращен в структурный элемент общей формулы (VII). Синтез в твердой фазе имеет при этом преимущество, заключающееся в том, что реактивы и реагенты могут применяться в большом избытке, растворители могут широко варьироваться, и очистка осуществляется путем простого промывания твердых частиц.

В случае, когда остатки R(3), R(4) не являются атомами водорода, необходимо вводить соответствующие остатки. Это происходит либо в результате синтеза имина общей формулы (X) путем восстановительного аминирования в отсутствие восстановителя из альдегида (V) и соответствующего амина и взаимодействия с металлоорганическим соединением, содержащим остаток R(3) или R(4), например, с реактивом Гриньяра или с алкиллитиевым соединением известным специалисту способом. Или альдегидную функцию соединения общей формулы (V) окисляют до нитрила общей формулы (XI), как, например, описано в Synthesis 1982, 190, и затем последовательно один за другим вводят остатки R(3) и R(4) с помощью литий- или магнийорганических соединений известным специалисту способом. В последнем случае кроме того необходимо провести еще известным специалисту способом аминоарилирование или аминоалкилирование остатка R(2).

После последовательного проведения стадий синтеза проводят отщепление вновь синтезированных соединений с помощью специальных реагентов, соответствующих выбору линкера (для описания твердофазного синтеза смотри: G. Jung, Angew. Chemie Int. Ed. 1996, 35, 17-42). Отщепление от смолы проводят в соответствии с использованным линкером известным специалисту способом. В качестве предпочтительного полимера пригоден, например, аминометилполистирол фирмы Fluka (1,1 ммоля амина/г смолы; 2% сшитого дивинилбензолом (DVB)). В качестве предпочтительного линкера пригодно, например, известное из литературы соединение (VIII)

(G. Breipohl, J. Knolle, W. Stьber, Int. J. Peptide Protein Res. 34, 1989, 262f). В этом случае отщепление от смолы проводят в кислых условиях. Соединения общей формулы (VII) для этого обрабатывают в инертном растворителе, предпочтительно CH₂Cl ₂, кислотой с рК_а<5, предпочтительно кислотой с рК_а<2, особенно предпочтительно трифторуксусной кислотой и получают сульфонамид общей формулы (IX). Обычно время реакции составляет от 5 минут до 10 часов при температуре между -30°С и точкой кипения растворителя, предпочтительно время реакции составляет от 20 минут до одного часа при комнатной температуре.

Последняя стадия синтеза отличается тем, что соединения формулы (IX),

где остатки имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с бромцианом с образованием целевых соединений общей формулы (I). Реакцию ведут в диполярном апротонном растворителе, устойчивом по отношению к бромциану, например, ацетонитриле, диметилацетамиде, N,N,N’,N’-тетраметилмочевине или N-метилпирролидоне с сильным вспомогательным основанием, которое является слабо нуклеофильным, как, например, К₂СО₃ или Сs₂СО₃. В качестве температуры реакции пригодна температура между 0°С и точкой кипения используемого растворителя, предпочтительно речь идет о температуре между 40°С и 100°С.

Соединения формулы I могут также быть синтезированы классическим синтезом, то есть в растворе, по известным специалисту способам.

Предложенные соединения формулы I пригодны в качестве ингибиторов натрийзависимого бикарбонат/хлоридного обмена (NCBE) или натрий/бикарбонатных симпортеров.

В заявке ЕР-А 855392 описаны производные имидазола с бифенилсульфонилцианамидной боковой цепью в качестве ингибиторов NCBE.

В европейской патентной заявке 98117529.2 в качестве NCBE-ингибиторов предложены бифенилсульфонилцианамиды, которые отличаются от соединений формулы I заместителями в бифенильной циклической системе.

Дополнительно изобретение касается соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием;

так же как соединений формулы I, используемых для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфаркта миокарда;

так же как соединений формулы I, используемых для получения лекарственного средства для лечения или профилактики стенокардии;

так же как соединений формулы I, используемых для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца;

так же как соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и острых приступов;

так же как соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей;

так же как соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики шоковых состояний;

так же как соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для введения при хирургических операциях и трансплантациях органов;

так же как соединений формулы I, применяемых для получения лекарственного средства для консервации и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий;

так же как соединений формулы I, применяемых для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых первичной или вторичной причиной является разрастание клеток; и таким образом для получения антиатеросклеротического средства, средства против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазии простаты;

так же как соединений формулы I, применяемых для получения лекарственного средства для лечения затрудненного дыхания;

так же как и лекарственного средства, отличающегося эффективным содержанием соединения формулы I.

Предложенные соединения формулы I проявляют очень хорошие антиаритмические свойства, что, например, важно для лечения заболеваний, вызываемых кислородной недостаточностью.

Соединения формулы I благодаря их фармакологическим свойствам в качестве антиаритмических лекарственных средств широко применимы с кардиозащитными компонентами для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, так же как и для лечения стенокардии, причем они также превентивно ингибируют или сильно замедляют патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцируемых нарушений, в частности, при проявлении индуцируемой ишемией сердечной аритмии.

Благодаря их защитному действию против патологических гипоксических и ишемических состояний предложенные соединения формулы I вследствие ингибирования клеточного Nа⁺-зависимого механизма Сl^-/НСО^-₃-обмена или натрий/бикарбонатных симпортеров могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения всех острых или хронических, вызванных ишемией нарушений или индуцируемых ими первичных или вторичных заболеваний. Они защищают органы, страдающие от острой или хронической кислородной недостаточности, путем уменьшения или затруднения ишемически индуцированных нарушений и, таким образом, применимы в качестве лекарственного средства, например, при тромбозах, сосудистых спазмах, атеросклерозе или при оперативных вмешательствах (например, при трансплантации органов почек или печени, причем соединения применимы как для защиты органа у донора перед или во время взятия, для защиты отделенного органа, например, при обработке или хранении в физиологическом растворе, так и при перенесении в организм реципиента) или хронической или острой почечной недостаточности.

Соединения формулы I равным образом являются ценными протективно активными лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, так же как и на периферических сосудах. В соответствии с их протективной активностью по отношению к ишемически индуцированным нарушениям эти соединения применимы также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности, центральной нервной системы, причем они применимы, например, для лечения острых приступов или отеков головного мозга. Благодаря этому предложенные соединения формулы I равным образом применимы для лечения различных форм шоков, как, например, аллергические, кардиогенные, гиповолемические и бактериальные шоки.

Сверх того предложенные соединения формулы I проявляют сильную ингибирующую активность в отношении разрастания клеток, например, разрастание клеток фибробласта и разрастание клеток гладких мышц. Поэтому речь идет о соединениях формулы I как ценных терапевтических средствах при заболеваниях, в которых разрастание клеток является первичной или вторичной причиной, и поэтому они могут применяться в качестве антиатеросклеротических средств, средств против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофии и гиперплазии органов, в частности, при гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.

Обнаружено, что ингибиторы Na ⁺-зависимого Сl^-/НСО^-₃ -обмена или натрий/бикарбонатных симпортеров могут стимулировать дыхание путем повышения чувствительности к химическим веществам дыхательных хеморецепторов. Эти хеморецепторы отвечают в значительной степени за поддерживание упорядоченной дыхательной деятельности. Они активируются гипоксией, снижением рН и возрастанием СO ₂ (гиперкапнией) и приводят к адаптации минутного объема дыхания. Во сне дыхание особенно уязвимо и в большой степени зависит от активности хеморецепторов.

Улучшение дыхательных импульсов путем стимуляции хеморецепторов веществами, которые замедляют Na⁺-зависимый Сl^-/НСО^- ₃-обмен, приводит к улучшению дыхания при следующих клинических состояниях и заболеваниях: затрудненный центральный дыхательный импульс (например, центральная временная остановка дыхания во сне, внезапная смерть плода, постоперационная гипоксия), мышечно-обусловленные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной искусственной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в высоких горах, обструктивные и смешанные формы временной остановки дыхания во сне, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией.

Предложенные соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут быть использованы для животных, предпочтительно для млекопитающих и, в частности, для людей в качестве лекарственных препаратов, индивидуально, в виде смесей друг с другом или в виде фармацевтических готовых препаративных форм. Предметом данного изобретения являются также соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли для применения в качестве лекарственных средств, их применение в терапии и профилактике названных заболеваний и приготовление из них лекарственных препаратов. Дополнительно предметом данного изобретения являются фармацевтические готовые препаративные формы, которые в качестве активной составной части содержат активную дозу по меньшей мере одного соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли наряду с обычными фармацевтическими, не встречающими возражений, носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции содержат обычно от 0,1 до 99 весовых процентов, предпочтительно от 0,5 до 95 весовых процентов соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей. Приготовление фармацевтических композиций может осуществляться известным образом. Для этого соединения формулы I и/или их физиологически приемлемые соли с одним или более твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами и, при желании, в комбинации с другими активными лекарственными веществами, доводят до пригодной готовой формы или дозированной формы, которые затем могут быть использованы в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии.

Лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) и/или его физиологически приемлемую соль, могут при этом вводиться перорально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительное введение зависит от каждого проявления заболевания. Соединения формулы I при этом могут применяться индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, как в ветеринарии, так и в медицине.

Какие вспомогательные вещества применимы для желательной формы лекарственного средства, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями активных веществ могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, вспениватели, корректоры вкуса, консерванты, солюбилизаторы или красители.

Для пероральной формы применения активные соединения смешивают с подходящими для этого добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами переводят в пригодные формы применения, такие как таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности, кукурузный крахмал. Причем готовые препаративные формы могут изготавливаться как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. В качестве масляного носителя или в качестве растворителя пригодны, например, растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного применения активные соединения переводят в раствор, суспензию или эмульсию, при желании с обычными для этого веществами, такими как сорастворители, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества. В качестве растворителя речь идет, например, о воде, физиологическом растворе поваренной соли или спирте, например, этаноле, пропаноле, глицерине, а также растворах сахаров, таких как растворы глюкозы или маннита, или о смесях различных перечисленных растворителей.

В качестве фармацевтических готовых препаративных форм для использования в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии активных веществ формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, в особенности, этанол или вода, или в смеси таких растворителей.

Готовая прапаративная форма по мере надобности может содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, так же как и рабочий газ. Такой состав содержит активное вещество обычно в концентрации примерно от 0,1 до 10, в частности примерно от 0,3 до 3 вес.%.

Дозировка применяемых активных веществ формулы I и частота введения зависят от активности и длительности действия применяемых соединений; кроме того также от вида и степени заболевания, так же как и от пола, возраста, веса и индивидуальных потребностей подвергающегося лечению млекопитающего.

В среднем ежедневные дозы соединения формулы I для пациента весом примерно 75 кг составляют по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг до самое большее 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых случаях заболевания, возможно непосредственно после развития инфаркта миокарда, могут быть необходимы также еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, до 4 отдельных доз в день. В особенности, при внутривенном введении, для пациентов с инфарктом в отделении интенсивной терапии, может быть необходимо до 200 мг в день.

Соединения формулы I могут использоваться как индивидуальные активные вещества или в сочетании с другими фармакологически активными соединениями.

Соединения формулы I и/или их физиологически приемлемые соли для достижения полезного терапевтического эффекта могут также вводиться вместе с другими фармакологически активными соединениями для лечения или профилактики названных выше заболеваний, в частности, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Предпочтительной является комбинация с ингибиторами натрий/водородного обмена (NHE) и/или с другими классами веществ, активных в отношении сердечно-сосудистой системы.

Изобретение относится далее к комбинациям a) NCBE-ингибиторов формулы I и/или их физиологически приемлемых солей с NHE-ингибиторами и/или их физиологически приемлемыми солями; б) NCBE-ингибиторов формулы I и/или их физиологически приемлемых солей с другими классами активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемыми солями, так же как и в NCBE-ингибиторов формулы I и/или их физиологически приемлемых солей NHE-ингибиторами и/или их физиологически приемлемыми солями и с активными веществами из других классов активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемыми солями.

Среди известных и идентифицированных NHE-ингибиторов речь идет о производных гуанидина, предпочтительно об ацил-гуанидинах, среди других, как описано Edward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine", J. WILEY & Sons (1983), 303-341 или о приведенных в заявке ЕР98115754.8 NHE-ингибиторах.

Пригодными NHE-ингибиторами являются, например, также бензоилгуанидины, как они описаны в патентах и заявках US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, ЕР-А 577024, ЕР-А 602522, ЕР-А 602523, ЕР-А 603650, ЕР-А 604852, ЕР-А 612723, ЕР-А 627413, ЕР-А 628543, ЕР-А 640593, ЕР-А 640588, ЕР-А 702001, ЕР-А 713864, ЕР-А 723956, ЕР-А 754680, ЕР-А 765868, ЕР-А 774459, ЕР-А 794171, ЕР-А 814077, ЕР-А 869116; орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявках ЕР-А 556673, ЕР-А 791577, ЕР-А 794172; орто-аминозамещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 690048; изохинолины, как они описаны в заявке ЕР-А 590455; бензоконденсированные 5-членные гетероциклы, как они описаны в заявке ЕР-А 639573; диацилзамещенные гуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 640587; ацилгуанидины, как они описаны в патенте US 5547953; гуанидиновые производные содержащих перфторалкильные группы фенилзамещенных алкил- или алкенилкарбоновых кислот, как они описаны в патенте US 5567734 и заявке ЕР-А 688766; гетероароилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 676395; бициклические гетероароилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 682017; инденоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 738712; бензоилоксикарбонилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 748795; гуанидиновые производные содержащих фторфенильные группы фенилзамещенных алкенилкарбоновых кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 744397; гуанидиновые производные замещенных коричных кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 755919; сульфонимидамиды, как они описаны в заявке ЕР-А 771788; дигуанидиновые производные бензолдикарбоновых кислот, как они описаны в заявках ЕР-А 774458, ЕР-А 774457; дигуанидиновые производные диарилкарбоновых кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 787717; гуанидиновые производные замещенных тиофенил-алкенилкарбоновых кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 790245; бис-орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 810207; замещенные 1- или 2-нафтилгуанидины, как они описаны в заявках ЕР-А 810205 и ЕР-А 810206; инданилидинацетилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 837055; гуанидиновые производные фенилзамещенных алкенилкарбоновых кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 825178; аминопиперидил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 667341; гетероциклилокси-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 694537; орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в патенте ЕР704431; орто-замещенные алкил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 699660; орто-замещенные гетероциклил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 699666; орто-замещенные 5-метилсульфонил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 708088; орто-замещенные 5-алкилсульфонил-бензоилгуанидины с 4-амино-заместителями, как они описаны в заявке ЕР-А 723963; орто-замещенные 5-алкилсульфонил-бензоилгуанидины с 4-меркапто-заместителями, как они описаны в заявке ЕР-А 743301; 4-сульфонил- или 4-сульфинил-бензилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 758644; алкенилбензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 760365; бензоилгуанидины с конденсированными циклическими сульфонами, как они описаны в патенте DE 19548708; бензоил-, полициклические ароил- и гетероарилгуанидины, как они описаны в заявке WO 9426709; 3-арил-гетероароил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке WO 9604241; 3-фенил-бензоилгуанидины с основной амидогруппой в 5-положении, как они описаны в заявке WO 9725310; 3-дигалогентиенил- или 3-дигалогенфенил-бензоилгуанидины с основным заместителем в 5-положении, как они описаны в заявке WO 9727183; 3-метилсульфонилбензоилгуанидины с определенными аминозаместителями в 4-положении, как они описаны в заявке WO 9512584; производные амилорида, как они описаны в заявке WO 9512592; 3-метилсульфонил-бензоилгуанидины с определенными аминозаместителями в 4-положении, как они описаны в заявке WO 9726253; индолилгуанидины, как они описаны в заявках ЕР-А 622356 и ЕР-А 708091; индолилгуанидины с дополнительной конденсированной циклической системой, как они описаны в патенте ЕР 787728; производные метилгуанидина, как они описаны в WO 9504052; 1,4-бензоксазиноилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 719766; 5-бром-2-нафтоил-гуанидины, как они описаны в патенте JP 8225513; хинолин-4-карбонилгуанидины с фенильным остатком во 2-положении, как они описаны в заявке ЕР-А 726254; циннамоилгуанидины, как они описаны в патенте JP 09059245; пропеноилгуанидины с нафталиновым заместителем, как они описаны в патенте JP 9067332; пропеноилгуанидины с индольными заместителями, как они описаны в патенте JP 9067340; или гетероароилзамещенные акрилоилгуанидины, как они описаны в заявке WO 9711055, так же как и их физиологически приемлемые соли.

Пригодными NHE-ингибиторами являются соединения, отмеченные в названных публикациях в качестве предпочтительных.

Особенно предпочтительными являются соединения карипорид (НОЕ642), НОЕ 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, так же как и их физиологически приемлемые соли. Наиболее предпочтительным является карипорид или другая физиологически приемлемая соль N-(4-изопропил-3-метансульфонил-бензоил)-гуанидина.

Примерами классов активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ, которые терапевтически целесообразно комбинировать с NCBE-ингибиторами или дополнительно с комбинациями NCBE-ингибиторов и NHE-ингибиторов, являются блокаторы бета-рецепторов, кальциевые антагонисты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, канальцевые диуретики, тиазиддиуретики, калийсберегающие диуретики, антагонисты альдостерона, которые, например, вводят для снижения кровяного давления, а также сердечные гликозиды или другие увеличивающие силу сокращения средства при лечении сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности, так же как и антиаритмические средства классов I-IV, нитраты, К_ATP-открыватели, К_АТР-блокаторы, ингибиторы вератридинактивируемых натриевых каналов и т. д. Примерами являются: бета-блокаторы пропанолол, атенолол, метопролол; кальциевые антагонисты дилтиазем-гидрохлорид, верапамил-гидрохлорид, нифедипин; АСЕ-ингибиторы каптоприл, еналаприл, рамиприл; трандолаприл, квинаприл, спираприл, предпочтительно рамиприл или трандолаприл; антагонисты рецептора-II ангиотензина лосартан, вальсартан, тельмисартан, эпросартан, тазосартан, кандесартан, ирбесартан; канальцевые диуретики фуросемид, пиретанид, торасемид; тиазидные диуретики гидрохлортиазид, метолазон, индапамид; калийсберегающие диуретики амилорид, триамтерен, спиронолактон; сердечные гликозиды дигоксин, дигитоксин, строфантин; антиаритмические вещества амиодарон, соталол, бретилий, флекаинид; нитрат глицеронитрат; K⁺(АТР)-открыватели кромакалим, лемакалим, нокорандил, пинацидил, миноксидил; ингибиторы вератридинактивируемых Na ⁺-кaнaлoв.

Примером такого особенно предпочтительного сочетающегося с NCBE-ингибиторами формулы I вещества является блокатор неинактивированных натриевых каналов (вератридинактивируемых натриевых каналов). Комбинация NCBE-ингибитора с блокатором неинактивированного натриевого канала (вератридинактивируемого натриевого канала) применима для профилактики инфаркта и рецидивирующего инфаркта и для лечения инфаркта, так же как и для лечения стенокардии и ингибирования индуцированных ишемией сердечных аритмий, тахикардии и возникновения и продолжения мерцания желудочков; причем комбинации NCBE-ингибитора с блокатором неинактивированного натриевого канала также превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические предвестники при возникновении ишемически индуцируемых нарушений. Благодаря усиленному защитному действию в отношении патологических гипоксических и ишемических ситуаций предложенные комбинации ингибитора NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированного натриевого канала вследствие усиленного ингибирования входного потока Nа⁺ в клетку могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических вызываемых ишемией нарушений или первично или вторично индуцируемых ими заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например, при трансплантации органов; причем комбинации NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированных натриевых каналов могут применяться как для защиты органа у донора перед или в процессе отделения, для защиты отделенного органа, например, при его хранении в физиологической жидкости, так и при внесении в организм реципиента. Комбинации NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированных натриевых каналов равным образом являются ценными протективно действующими лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, также и на периферических сосудах. В соответствии с их протективным действием в отношении индуцируемых ишемией нарушений комбинации NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированных натриевых каналов пригодны также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности, центральной нервной системы, причем они применимы для лечения острых приступов и отеков головного мозга. К тому же предложенные комбинации NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированных натриевых каналов применимы для лечения различных форм шоков, как, например, аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шоки.

Наряду с применением в качестве фиксированных комбинаций изобретение относится также к одновременному, раздельному или постадийному применению NCBE-ингибиторов формулы I с ингибиторами натрий-водородного обмена и/или дополнительным активным веществом из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ для лечения названных выше заболеваний.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей а) NCBE-ингибитор формулы I и ингибитор натрий-водородного обмена и/или его физиологически приемлемую соль;

или б) NCBE-ингибитор формулы I и дополнительно активное вещество из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемых солей; или в) NCBE-ингибитор формулы I', ингибитор натрий-водородного обмена и дополнительно активное вещество из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемых солей.

Путем комбинированного применения эффект одного сочетающегося компонента может усиливаться другим соответствующим компонентом, то есть действие и/или продолжительность действия предложенной комбинации или композиции сильнее или продолжительнее, чем активность и/или продолжительность каждого отдельно взятого компонента (синергический эффект). Это приводит при комбинированном применении к уменьшению дозы каждого компонента комбинации по сравнению с раздельным применением. Предложенные комбинации и готовые препаративные формы обладают тем преимуществом, что используемое количество активных веществ значительно уменьшается, и нежелательные побочные действия могут быть устранены или сильно уменьшены.

Далее изобретение относится к упаковке для продажи, содержащей в качестве фармацевтически активного вещества

а) NCBE-ингибитор формулы I и ингибитор натрий-водородного обмена и/или их физиологически приемлемые соли; или

б) NCBE-ингибитор формулы I и дополнительно активное вещество из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемые соли; или в) NCBE-ингибитор формулы I, ингибитор Na⁺/H⁺ -обмена и дополнительно активное вещество из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемые соли вместе с инструкциями по применению этих активных веществ в комбинации для одновременного, раздельного или постадийного применения при лечении или профилактике названных выше заболеваний, в частности, при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут, например, быть получены либо путем интенсивного перемешивания отдельных компонент в виде порошков, либо путем растворения отдельных компонент в пригодном растворителе, как, например, низший спирт, и последующего удаления растворителя.

Весовое соотношение NCBE-ингибитора к ингибитору Nа⁺/H⁺-обмена или активному в отношении сердечно-сосудистой системы веществу в комбинациях согласно изобретению и композициях составляет целесообразно от 1:0,01 до 1:100, предпочтительно от 1:0,1 до 1:10.

Предлагаемые комбинации и композиции содержат в общем предпочтительно 0,5-99,5 вес.%, особенно предпочтительно 4-99 вес.% таких активных веществ.

При применении согласно изобретению для млекопитающих, предпочтительно для человека, дозы различных компонент активных веществ колеблются, например, в интервале от 0,001 до 100 мг/кг в день.

Список сокращений:
БКЭКФЦ	2’,7’-бис(2-карбоксиэтил)-5,6-карбоксифлуоресцеин
Бн	бензил
СН2Сl 2	дихлорметан
ДХИ	десорбционно-химическая ионизация
ДИП	простой диизопропиловый эфир
ДМА	диметилацетамид
ДМЭ	диметоксиэтан
ДМФА	N,N-диметилформамид
ЭА	этилацетат (EtOAc)
ЭУ	электронный удар
экв.	эквивалент

ЭР	электрораспылительная ионизация
ЭРотр	электрораспылительная отрицательная ионизация
Et	этил
EtOH	этанол
ББА	бомбардирование быстрыми атомами
Fmoc	9-флуоренилметоксикарбонил
ГП	гептан
HOAc	уксусная кислота
HOOBt	3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он
KOtBu	трет-бутилат калия
Me	метил
MeOH	метанол
т.пл.	точка плавления
МТБ	простой метил-трет-бутиловый эфир
NCBE	зависимый от натрия хлорид/бикарбонатный обмен
NHE	натрий/водородный обмен (Nа +/Н+-обмен)
NМП	N-метилпирролидон
ПС	полистирол
ТГФ	тетрагидрофуран
ТММ	N,N,N’,N’-тетраметилмочевина
Tol	толуол
цнс	центральная нервная система

Примеры:

Общая методика твердофазного синтеза:

Синтезы соединений формулы I в твердой фазе предусматривают подходящее присоединение сульфонамидных структур через химически связывающее звено (линкер) к полимерной матрице известными специалисту способами. Присоединенное через сульфонамидную группу к полимеру основное вещество далее подвергают обычным в органической химии органическим реакциям.

В частности были проведены следующие стадии (например, описанные для соединения формулы Iа,

где R(1) обозначает 2-хлорфенил, R(2) бензил, Х карбонил и R(3) до R(7) обозначают водород.

А. Синтез структурного звена линкер/полимер

В качестве имеющегося в продаже полимера был использован аминометилполистирол фирмы Fluca (1,1 ммоль амина/г смолы; 2% сшитого дивинилбензолом). В качестве линкера использовано известное из литературы соединение 1 (G, Breipohl, J. Knolle, Int. J. Peptide Protein Res. 43, 1989, 262f).

Для связывания полимера и линкера смешивали 14,4 г аминометилполистирола 2, 28,2 г 1, 3,2 г HOOBt, 11,5 г диизопропилкарбодиимида в 105 мл ДМФА и 45 мл метиленхлорида и встряхивали 48 ч. Затем подкисляли и тщательно промывали ДМФА и МТБ.

Б. Синтез связанного со смолой сульфонамида

5 г 3 обрабатывали смесью пиперидин/ДМФА (1:3) при комнатной температуре, раствор подкисляли и тщательно промывали ДМФА. К увлажненной ДМФА смоле прибавляли 3,1 г известного из литературы соединения 4 (Gilman, Marker, JACS 74, 1952, 5317) в 20 мл ДМФА. После прибавления 0,7 мл пиридина оставляли реагировать 18 ч при комнатной температуре. Подкисляли и промывали ДМФА и МТБ.

В. Синтез связанного со смолой биарилсульфонамида 7

Проводили набухание 1 г 5 в 15 мл ДМФА и прибавляли 1,5 г борной кислоты 6,50 мг Рd(РРh₃)₄ и 3,5 мл 2 М раствора Nа₂СО₃. Оставляли реагировать 24 ч при 100°С в атмосфере аргона. Подкисляли и тщательно промывали водой, ДМФА и МТБ.

Г. Восстановительное аминирование в твердой фазе, например, бензиламине

200 мг связанного со смолой основного вещества 7 обрабатывали 1 ммолем амина, растворенного в 1 мл смеси диметоксиэтан/метанол (3:1) и прибавляли 0,2 мл 1 М раствора уксусной кислоты в диметоксиэтане, а также 0,5 мл 1 М раствора NaBH₃CN в диметоксиэтане. Оставляли реагировать 4 ч при комнатной температуре. Подкисляли и тщательно промывали ДМФА и МТБ.

После отщепления пробы (10 мг) от смолы путем обработки 1 мл смеси метиленхлорид/трифторуксусная кислота (3:1) свободный амин 8 был охарактеризован высокоэффективной жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией.

Д. N-Ацилирование в твердой фазе, например, 2-Сl-бензоилхлорид

К 190 мг 8 прибавляли 2 мл 1 М раствора N-этилморфолина в метиленхлориде. Охлаждали до 0°С и добавляли при перемешивании 0,5 ммоля хлорангидрида кислоты, растворенного в 0,5 мл метиленхлорида. Оставляли реагировать 1 ч при 0°С. Подкисляли и промывали ДМФА и МТБ. Ход реакции контролировали путем отбора пробы 9 (смотри Г) методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.

Е. Отщепление от смолы

180 мг 9 обрабатывали 30 мин при комнатной температуре 3 мл раствора метиленхлорида/трифторуксусной кислоты (3:1).

После отделения раствора от полимера обрабатывали в роторном испарителе в вакууме. В качестве остатка получили 30 мг свободного амида 10, который непосредственно направляли на стадию цианилирования (Ж).

Ж. Синтез сульфонилцианамидов

30 мг 10 растворяли в 3 мл ацетонитрила и прибавляли 0,3 ммоля триэтиламина, а также 0,12 ммоля BrCN, растворенного в ацетонитриле. Оставляли реагировать 18 ч при комнатной температуре, прибавляли затем 3 мл МТБ и 2 мл водного буферного раствора (рН6). После хорошего перемешивания отделяли верхнюю фазу и наносили на силикагель. Сначала промывали 5 мл МТБ, а затем вымывали продукт 5 мл смеси ЭА/НОАс (5:1). После упаривания раствора в вакууме получили 12 мг сульфонилцианамида 60-90%-ной степени чистоты (например, 11, 90%). Полученный таким образом продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенными фазами. Продукт охарактеризован путем высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии, а также выборочно путем ЯМР-спектроскопии.

Аналогично были получены следующие соединения формулы Ia (R(3) до R(7) обозначают водород), см. таблицу 1.

Таблица 1
	R(2)	R(1)-X	Масс-спектр (ЭР-):M-1)-	Остаточная активность, % NCBE при 10 мкМ
1	-бенэил	СН3-СН2-СН2-СО-	446
2	-СН2-СН2 -ОН	СН3-СН2-СН2-СО-	400	78,1
3	4-метоксибензил-	СН3-СН2-СН2-СО-	476	80,9
4	4-хлорбензил-	СН3-СН2-СН2-СО-	480
5	-фенил	СН3-СН 2-СН2-СО-	431	89,5
6	-циклогексил	СН3-СН2-СН 2-СО-	438	84,5
7	-бензил	циклогексил-СН2-СН2-СО-	514	33,0
8	-CH2 -CH2-OH	циклогексил-СН2-СН 2-СО-	468	86,7
9	4-метоксибензил-	циклогексил-СН2-СН2-СО-	544	86,6
10	4-хлорбензил-	циклогексил-СН2-СН2-СО-	548	84,9
11	-фенил	циклогексил-СН 2-СН2-СО-	499	68,1
12	-циклогексил	циклогексил-СН2 -СН2-СО-	506	92,9
13	-бензил	циклогексил-СО-	486	74,7
14	-СН2-СН2-ОН	циклогексил-СО-	440	88,7
15	4-метоксибензил-	циклогексил-СО-	516	67,6
16	4-хлорбензил-	циклогексил-СО-	520	56,4
17	-фенил	циклогексил-СО-	471
18	-циклогексил	циклогексил-СО-	478
19	-бензил	3-метоксифенил-СН2 -СО-	524	25,9
20	-СН 2-СН2-ОН	3-метоксифенил-СН2 -СО-	478	37,1
21	4-метоксибензил-	3-метоксифенил-СН2-СО-	554	52,3
22	4-хлорбензил-	3-метоксифенил-СН 2-СО-	558
23	-фенил	3-метоксифенил-СН2-СО-	509	25,9
24	-циклогексил	3-метоксифенил-СН 2-СО-	516	92,1
25	-бензил	2-тиенил-СН2-СО-	500	16,6
26	-СН2-СН2 -ОН	2-тиенил-СН2-СО-	454	47,6
27	4-метоксибензил-	2-тиенил-СН 2-СО-	530	35,5
28	4-хлорбензил-	2-тиенил-СН2-СО-	534	95,2
29	-фенил	2-тиенил-СН2 -СО-	485	55,7
30	-циклогексил	2-тиенил-СН2-СО-	492	95,2
31	-бензил	4-трет-бутилфенил-СО-	536	52,2
32	-СН2 -СН2-ОН	4-трет-бутилфенил-СО-	490	68,0
33	4-метоксибензил-	4-трет-бутилфенил-СО-	566	67,2
34	4-хлорбензил-	4-трет-бутилфенил-СО-	570
35	-фенил	4-трет-бутилфенил-СО-	521	53,4
36	-циклогексил	4-трет-бутилфенил-СО-	528
37	-бензил	2-фторфенил-СО-	498	52,0
38	-СН2-СН2-ОН	2-фторфенил-СО-	452	66,7
39	4-метоксибензил-	2-фторфенил-СО-	528	51,3
40	4-хлорбензил-	2-фторфенил-СО-	532
41	-фенил	2-фторфенил-СО-	483	94,9
42	-циклогексил	2-фторфенил-СО-	490
43	-бензил	аллил-O-СО-	460	41,6
44	-СН2-СН2-ОН	аллил-O-СО-	414	82,6
45	4-метоксибензил-	аллил-O-СО-	490	80,1
46	4-хлорбензил-	аллил-O-СО-	494	52,2
47	-фенил	аллил-O-СО-	445	88,1
48	-циклогексил	аллил-O-СО-	452
49	-бензил	3,4,5-триметоксифенил-	570	75,8
		СО-
50	-СН2-СН2-ОН	3,4,5-триметоксифенил-	524
		СО-
51	4-метоксибензил-	3,4,5-триметоксифенил-	600
		СО-
52	4-хлорбензил-	3,4,5-триметоксифенил-	604	59,9
		СО-
53	-фенил	3,4,5-триметоксифенил-	555
		СО-
54	-циклогексил	3,4,5-триметоксифенил-	562
		СО-
55	-бензил	2-хлорфенил-СО-	514	29,3
56	-СН2 -СН2-ОН	2-хлорфенил-СО-	468	69,0
57	4-метоксибензил-	2-хлорфенил-СО-	544	82,1
58	4-хлорбензил-	2-хлорфенил-СО-	548	59,4
59	-фенил	2-хлорфенил-СО-	499
60	-циклогексил	2-хлорфенил-СО-	506
№	R(2)	R(1)-X	Масс-спектр (ЭР-):(М-1)-	Остаточная активность % NCBE при 10 мкМ
61	бензил-	фенил-СО	480	56,6
62	4-хлорбензил-	СН3-СО-	452	94,5
63	фенил-	СН3-СО-	404
64	4-метоксибензил-	Е-СН3-СН=СН-СО-	474	88,0
65	4-хлорбензил-	СН3-(СН 2)3-СО-	494	80,0
66	4-хлорбензил-	фенил-СН2-СН 2-СО-	542	83,1
67	4-хлорбензил-	Е-СН3-СН=СН-СО-	478
68	2-гидроксиэтил-	4-метилфенил-СО-	448	94,4
69	4-метоксибензил-	СН3-СО-	448	95,4
70	4-метоксибензил-	4-метилфенил-СО-	524	94,7
71	2-хлорбензил-	бензо[b]тиофен-2-ил-СО-	570	35,2
72	изобутил-	бензо[b]тиофен-2-ил-СО-	502	86,3
73	1(S)-фенилэтил-	бензо[b]тиофен-2-ил-СО-	550	61,0
74	2-метоксибензил-	бензо[b]тиофен-2-ил-СО-	566	54,7
75	4-метилбензил-	бензо[b]тиофен-2-ил-СО-	550	80,3
76	3-метоксибензил-	бензо[b]тиофен-2-ил-СО-	566	87,3
77	3,4-метилендиоксибензил-	бензо[b]тиофен-2-ил-СО-	580	81,8
78	1(R)-фенилэтил-	бензо[b]тиофен-2-ил-СО-	550	88,5
79	4-трифторметилбензил-	бензо[b]тиофен-2-ил-СО-	604	61,7
80	2-(4-метоксифенил)-этил-	бензо[b]тиофен-2-ил-СО-	580	66,7
81	2-хлорбензил-	тиенил-2-ил-СО-	520	36,0
82	изобутил-	тиенил-2-ил-СО-	452	99,8
83	1(S)-фенилэтил-	тиенил-2-ил-СО-	500	97,5
84	2-метоксибензил-	тиенил-2-ил-СО-	516	54,7
85	4-метилбензил-	тиенил-2-ил-СО-	500	51,1
86	3-метоксибензил-	тиенил-2-ил-СО-	516	57,0
87	3,4-метилендиокси-бензил-	тиенил-2-ил-СО-	530	54,8
88	1(R)-фенилэтил-	тиенил-2-ил-СО-	500
89	4-трифторметилбензил-	тиенил-2-ил-СО-	554	67,6
90	2-(4-метоксифенил)-этил-	тиенил-2-ил-СО-	530	84,2
91	2-хлорбензил-	2-фторфенил-СО-	532	62,7
92	изобутил-	2-фторфенил-СО-	464
93	1(S)-фенилэтил	2-фторфенил-СО-	512	92,9
94	2-метоксибензил-	2-фторфенил-СО-	528	87,7
95	4-метилбензил-	2-фторфенил-СО-	512	74,7
96	3-метоксибензил-	2-фторфенил-СО-	528
97	3,4-метилендиокси-бензил-	2-фторфенил-СО-	542
98	1(R)-фенилэтил-	2-фторфенил-СО-	512	98,0
99	4-трифторметилбензил-	2-фторфенил-СО-	566	89,6
100	2-(4-метоксифенил)-этил-	2-фторфенил-СО-	542	94,1
101	2-хлорбензил-	2-хлорфенил-СО-	548	62,6
102	изобутил-	2-хлорфенил-СО-	480
103	1(S)-фенилэтил-	2-хлорфенил-СО-	528
104	2-метоксибензил-	2-хлорфенил-СО-	544
105	4-метилбензил-	2-хлорфенил-СО-	528
106	3-метоксибензил-	2-хлорфенил-СО-	544	98,9
107	3,4-метилендиокси-бензил-	2-хлорфенил-СО-	558	96,4
108	1(R)-фенилэтил-	2-хлорфенил-СО-	528	87,7
109	4-трифторметилбензил-	2-хлорфенил-СО-	582	75,4
110	2-(4-метоксифенил)-этил-	2-хлорфенил-СО-	558
111	2-хлорбензил-	(фенил)2СН-СО-	604	80,5
112	изобутил-	(фенил)2СН-СО-	536	90,4
113	1(S)-фенилэтил-	(фенил)2СН-СО-	584	94,6
114	2-метоксибензил-	(фенил)2СН-СО-	600	81,7
115	4-метилбензил-	(фенил)2 СН-СО-	584	84,0
116	3-метоксибензил-	(фенил)2СН-СО-	600
117	3,4-метилендиокси-бензил-	(фенил) 2СН-СО-	614
118	1(R)-фенилэтил-	(фенил)2СН-СО-	584	95,3
119	4-трифторметилбензил-	(фенил)2СН-СО-	638	75,7
120	2-(4-метоксифенил)-этил-	(фенил) 2СН-СО-	614	81,3
121	2-хлорфенил-	фенил-СН2-СО-	528	72,1
122	изобутил-	фенил-СН 2-СО-	460	90,6
123	1(S)-фенилэтил-	фенил-СН2-СО-	508	72,2
124	2-метоксибензил-	фенил-СН 2-СО-	524	46,5
125	4-метилбензил-	фенил-СН2-СО-	508	63,6
126	3-метоксибензил-	фенил-СН2-СО-	524	53,7
127	3,4-метилендиокси-бензил-	фенил-СН2 -СО-	538	61,7
128	1(R)-фенилэтил-	фенил-СН2-СО-	508	61,4
129	4-трифторметилбензил-	фенил-СН 2-СО-	562	47,4
130	2-(4-метоксифенил)-этил-	фенил-СН2-СО-	538	77,8
131	2-хлорбензил-	фенил-СН2-СО-СН(фенил)-СО-	646	97,6
132	1(S)-фенилэтил-	(2-тиенил)СН 2-СО-	514	63,8
133	1(R)-фенилэтил-	(2-тиенил)СН2-СО-	514	40,9
134	изобутил-	фенил-СН2-СО-СН(фенил)-СО-	578
135	4-метилбензил-	фенил-СН2 -СО-СН(фенил)-СО-	626	97,4
136	1(S)-фенилэтил-	фенил-СН2-СО-СН(фенил)-СО-	626	93,6
137	1(S)-(4-метилфенил)-этил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	528
138	1(R)-(4-метилфенил)-этил-	(2-тиенил)-СН 2-СО-	528
139	2-фурилметил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	490	48,5
140	4-(диметиламино)-бензил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	543	54,2
141	2-(2-тиенил)-этил-	(2-тиенил)-СН 2-СО-	520	71,1
142	2-феноксиэтил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	530	27,1
143	2-хлорбензил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	534	35,7
144	циклопропилметил-	(2-тиенил)-СН 2-СО-	464	60,3
145	3,4,5-триметоксибензил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	590	39,6
146	(4-пиридил)-метил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	501	69,8
147	4-фторбензил-	(2-тиенил)-СН 2-СО-	518	53,2
148	2-фурилметил-	(4-хлорфенил)-СН2-СО-	518	45,6
149	4-(диметиламино)-бензил-	(4-хлорфенил)-СН2-СО-	571	77,4
150	2-(2-тиенил)-этил-	(4-хлорфенил)-СН 2-СО-	548	44,7
151	2-феноксиэтил-	(4-хлорфенил)-СН2-СО-	558	29,0
152	2-хлорбензил-	(4-хлорфенил)-СН2-СО-	562	29,5
153	циклопропилметил-	(4-хлорфенил)-СН 2-СО-	492	46,1
154	2,4-диметоксибензил-	(4-хлорфенил)-СН2 -СО-	588	36,2
155	3,4,5-триметоксибензил-	(4-хлорфенил)-СН2-СО-	618	34,2
156	(4-пиридил)-метил-	(4-хлорфенил)-СН 2-СО-	529	86,0
157	4-фторбензил-	(4-хлорфенил)-СН2-СО-	546	24,9
158	2-фурилметил-	(СН3)3С-СН2-СО-	464	57,9
159	2-(2-тиенил)-этил-	(СН3)3С-СН2-СО-	494	61,2
160	2-феноксиэтил-	(СН3)3С-СН2-СО-	504	71,6
161	циклопропилметил-	(СН 3)3С-СН2-СО-	438	81,6
162	3,4,5-триметоксибензил-	(СН3)3С-СН2-СО-	564	30,2
163	4-фторбензил-	(СН3)3С-СН2-СО-	492	93,4
164	2-фурилметил-	фенил-O-СН 2-СО-	500	76,4
165	2-(2-тиенил)-этил-	фенил-O-СН2-СО-	530	56,8
166	2-феноксиэтил-	фенил-O-СН2-СО-	540	57,9
167	2-хлорбензил-	фенил-O-СН2-СО-	544	47,5
168	циклопропилметил-	фенил-O-СН2-СО-	474	96,4
169	3,4,5-триметоксибензил-	фенил-O-СН 2-СО-	600
170	4-фторбензил-	фенил-O-СН2-СО-	528
171	2-фенилметил-	(4-метоксифенил)-СН 2-СО-	514
172	2-(2-тиенил)-этил-	(4-метоксифенил)-СН2-СО-	544	89,7
173	2-феноксиэтил-	(4-метоксифенил)-СН2-СО-	554	76,4
174	2-хлорбензил-	(4-метоксифенил)-СН 2-СО-	558	50,2
175	циклопропилметил-	(4-метоксифенил)-СН2 -СО-	488	93,2
176	3,4,5-триметоксибензил-	(4-метоксифенил)-СН2-СО-	614	83,9
177	4-фторбензил-	(4-метоксифенил)-СН 2-СО-	542	64,4
178	2-фурилметил-	СН3-СО-	408	70,6
179	2-(2-тиенил)-этил-	СН 3-СО-	438	78,3
180	2-феноксиэтил-	СН3-СО-	448	70,9
181	2-хлорбензил-	СН 3-СО-	452	80,8
182	циклопропилметил-	СН3-СО-	382	74,9
183	2,4-диметоксибензил-	СН3-СО-	478
184	3,4,5-триметоксибензил-	СН3-СО-	508
185	4-фторбензил-	СН 3-СО-	436	85,0
186	3-фенилпропил-	(2-тиенил)-СН2-СН2 -СН2-СО-	556	9,7
187	2-метоксиэтил-	(2-тиенил)-СН2-СН 2-СН2-СО-	496	62,4
188	(2-пиридил)-метил-	(2-тиенил)-СН 2-СН2-СН2-СО-	529	52,3
189	циклопропил-	(2-тиенил)-СН 2-СН2-СН2-СО-	478	72,5
190	метил-	(2-тиенил)-СН 2-СН2-СН2-СО-	452	43,4
191	этил-	(2-тиенил)-СН 2-СН2-СН2-СО-	466	39,3
192	(2-бензимидазолил)-метил-	(2-тиенил)-СН2-СН2-СН2-СО-	568	49,1
193	1-метоксикарбонил-2-фенилэтил-	(2-тиенил)-СН2-СН2-СН2 -СО-	600	62,8
194	3-фенилпропил-	(2-тиенил)-СО-СО-	542	61,1
195	2-метоксиэтил-	(2-тиенил)-СО-СО-	482	58,3
196	(2-пиридил)-метил-	(2-тиенил)-СО-СО-	515	62,8
197	циклопропил-	(2-тиенил)-СО-СО-	464	79,9
198	метил-	(2-тиенил)-СО-СО-	438	51,1
199	этил-	(2-тиенил)-СО-СО-	452	54,7
200	(2-бензимидазолил)-метил-	(2-тиенил)-СО-СО-	554	55,2
201	1-метоксикарбонил-2 -фенилэтил-	(2-тиенил)-СО-СО-	586	69,6
202	3-фенилпропил-	(индол-3-ил)-CH 2-CO-	561	38,5
203	2-метоксиэтил-	(индол-3-ил)-CH2-CO-	501	30,3
204	(2-пиридил)-метил-	(индол-3-ил)-CH2-CO-	534	52,4
205	циклопропил-	(индол-3-ил)-CH 2-CO-	483	41,7
206	метил-	(индол-3-ил)-CH2-CO-	457	23,8
207	этил-	(индол-3-ил)-CH 2-CO-	471	31,0
208	(2-бензимидазолил)-метил-	(индол-3-ил)-CH2 -CO-	573	50,7
209	1-метоксикарбонил-2-фенилэтил-	(индол-3-ил)-CH2-CO-	605	56,2
210	3-фенилпропил-	(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН 2-СО-	578	66,2
211	2-метоксиэтил-	(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2 -СО-	518	50,6
212	(2-пиридил)-метил-	(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2-СО-	551	60,2
213	циклопропил-	(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН 2-СО-	500	45,0
214	метил-	(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2-СО-	474	44,3
215	этил-	(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН 2-СО-	488	65,7
216	(2-бензимидазолил)-метил-	(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН 2-СО-	590	62,2
217	1-метоксикарбонил-2-фенилэтил-	(бензо[b]тиофен-3-ил)–СН 2-СО-	622	46,0
218	3-фенилпропил-	(2-тиенил)-(СН2)4 -СО-	570	87,1
219	2-метоксиэтил-	(2-тиенил)-(СН2)4-СО-	510	82,5
220	(2-пиридил)-метил-	(2-тиенил)-(СН2)4-СО-	543	73,2
221	циклопропил-	(2-тиенил)-(СН 2)4-СО-	492	72,3
222	метил-	(2-тиенил)-(СН2) 4-СО-	466	76,7
223	этил-	(2-тиенил)-(СН2)4-СО-	480	53,8
224	(2-бензимидазолил)-метил-	(2-тиенил)-(СН2)4-СО-	582	79,8
225	1-метоксикарбонил-2-фенилэтил-	(2-тиенил)-(СН2)4-СО-	614	88,1
226	3-фенилпропил-	(3-тиенил)-СН2-СО-	528	34,8
227	2-метоксиэтил-	(3-тиенил)-СН2 -СО-	468	50,6
228	(2-пиридил)-метил-	(3-тиенил)-СН2-СО-	501	94,8
229	циклопропил-	(3-тиенил)-СН 2-СО-	450	86,7
230	метил-	(3-тиенил)-СН2-СО-	424	68,6
231	этил-	(3-тиенил)-СН 2-СО-	438	57,8
232	(2-бензимидазолил)-метил-	(3-тиенил)-СН2-СО-	540	62,6
233	1-метоксикарбонил-2-фенилэтил-	(3-тиенил)-СН2-СО-	572	68,1
234	2-фенилэтил-	(2-тиенил)-CH 2-CO-	514
235	4-трифторметилбензил-	(2-тиенил)-CH2-CO-	568	67,1
236	3-фенилпропил-	(2-тиенил)-CH 2-CO-	528	35,1
237	2-метоксиэтил-	(2-тиенил)-CH2-CO-	468	50,3
238	(3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-метил-	(2-тиенил)-CH2-CO-	554	54,7
239	метил-	(2-тиенил)-CH2 -CO-	424	56,3
240	этил-	(2-тиенил)-CH2-CO-	438	58,0
241	бензил-	фенил-СН(NH2)-СО-	509	66,0
242	бензил-	фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО-	643	72,4
243	бензил-	(2-нитрофенил)-СН2 -СО-	539	99,9
244	бензил-	фенил-(СН2)4-СО-	536	60,4
245	бензил-	(2-фурил)-СО-СО-	498	73,0
246	пропаргил-	фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО-	591	65,0
247	пропаргил-	фенил-(СН2) 4-СО-	484	74,6
248	пропаргил-	(2-фурил)-СО-СО-	446	66,6
249	пропаргил-	цикпогексил-СН 2-СН2-СО-	462	76,1
250	(2-тиенил)-метил-	(2-тиенил)-СН2 -СО-	506	41,1
251	(2-тиенил)-метил-	фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО-	649	83,9
252	(2-тиенил)-метил-	(2-нитрофенил)-СН 2-СО-	545	44,5
253	(2-тиенил)-метил-	фенил-(СН2)4 -СО-	542	35,3
254	(2-тиенил)-метил-	(2-фурил)-СО-СО-	504	64,5
255	(2-тиенил)-метил-	циклогексил-СН2 -СН2-СО-	520	61,0
256	циклогексилметил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	506	36,4
257	циклогексилметил-	(2-нитрофенил)-СН2-СО-	545	54,6
258	циклогексилметил-	(2-фурил)-СО-СО-	504	95,8
259	3,4-дихлорбензил-	(2-тиенил)-CH2-CO-	568	40,1
260	3,4-дихлорбензил-	фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО-	711	69,8
261	3,4-дихлорбензил-	(2-нитрофенил)-CH2-CO-	607	67,7
262	3,4-дихлорбензил-	фенил(СН 2)4-СО-	604	45,3
263	3,4-дихлорбензил-	(2-фурил)-СО-СО-	566	54,0
264	3,4-дихлорбензил-	циклогексил-СН2-СН2-СО-	582	74,3
265	циклогексилметил-	фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО-	649	68,9
266	циклогексилметил-	фенил-(СН2 )4-СО-	542	79,7
267	циклогексилметил-	циклогексил-СН2 -СН2-СО-	520	57,9
268	фенил-СН(СООСН3)-	(2-тиенил)-СН2 -СО-	558	79,3
269	фенил-СН(СООС(СН 3)3)-	(2-тиенил)-CH2 -CO-	600	94,4
270	2,4-дихлорбензил-	(2-тиенил)-CH2-CO-	568	33,9
271	(1-нафтил)-метил-	(2-тиенил)-CH 2-CO-	550	15,9
272	2-(4-Н2NSO2-фенил)-этил-	(2-тиенил)-CH 2-CO-	593	65,0
273	3-хлорбензил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	534	32,4
274	фенил-СН(СООСН3 )-	(2-бромфенил)-СН3-СО-	630	73,6
275	фенил-СН(СООС(СН3 )3)-	(2-бромфенил)-СН3-СО-	672	54,6
276	2,4-дихлорбензил-	(2-бромфенил)-СН3-СО-	640	36,8
277	(1-нафтил)-метил-	(2-бромфенил)-СН 3-СО-	622	36,3
278	3-хлорбензил-	(2-бромфенил)-СН3-СО-	606	31,2
279	2,4-дихлорбензил-	фенил-SO2-СН2-СН2-СО-	640	90,5
280	(1-нафтил)-метил-	фенил-SO2-СН2-СН2-СО-	622	63,3
281	3-хлорбензил-	фенил-SO2-СН2-СН2-СО-	606	68,6
282	фенил-СН(СООН)-	(2-тиенил)-CH2-CO-	544	89,0
283	2,4-дихлорбензил-	(4-гидроксифенил)-СН 2-СО-	578	80,0
284	(1-нафтил)-метил-	(4-гидроксифенил)-СН2 -СО-	560	52,9
285	3-хлорбензил-	(4-гидроксифенил)-СН2-СО-	544	58,8
286	фенил-СН(СООСН3)-	(2-тиенил)-СН2-СН2-СО-	572	68,8
287	фенил-СН(СООС(СН 3)3)-	(2-тиенил)-СН2-СН 2-СО-	614	51,1
288	2,4-дихлорбензил-	(2-тиенил)-СН2-СН2 -СО-	582	63,1
289	(1-нафтил)-метил-	(2-тиенил)-СН2-СН2-СО-	564	39,2
290	3-хлорбензил-	(2-тиенил)-СН2-СН2-СО-	548	45,8
291	2-хлорбензил-	(2-хлорфенил)-СН 2-СО-	562	23,7
292	2,4-дихлорбенэил-	(2-хлорфенил)-СН2-СО-	596
293	(1-нафтил)-метил-	(2-хлорфенил)-СН2-СО-	578	55,1
294	2-(4-Н2NSO2 -фенил)-этил-	(2-хлорфенил)-СН2-СО-	621	82,7
295	(2-тиенил)-метил-	фенил-CH2-NH-CO-	515	8,0
296	(2-тиенил)-метил-	N-циклогексил-NН-СО-	507	31,7
297	бензил-	N-(2,6-дифторфенил)-NH-СО-	531	80,4
298	бензил-	N-изопропил-NН-СО-	461	74,7
299	бензил-	фeнил-CH 2-NH-CO-	509	48,6
300	бензил-	N-циклогексил-NН-СО-	501	29,4
301	3-метоксибензил-	N-(2,6-дифторфенил)-NH-СО-	561	87,9
302	3-метоксибензил-	N-изопропил-NН-СО-	491	80,4
303	3-метоксибензил-	фенил-СН2 -NH-СО-	539	65,8
304	3-метоксибензил-	N-циклогексил-NН-СО-	531	56,0
305	3-хлорбензил-	N-(2,6-дифторфенил)-NH-СО-	565	84,9
306	3-хлорбензил-	N-изопропил-NН-СО-	495	90,2
307	3-хлорбензил-	фенил-СН2-NH-СО-	543	55,8
308	3-хлорбензил-	N-циклогексил-NН-СО-	535	32,1
309	2,3-дихлорбензил-	(2-тиенил)-СН2 -СО-	568	88,9
310	(2-нафтил)-метил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	550	47,7
311	3-метилбензил-	(2-тиенил)-СН 2-СО-	514	10,4
312	2-метилбензил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	514	12,5
313	(СН3) 2С=СН-СН2-СН2-С(СН3 )=СН-СН2-	(2-тиенил)-СН2-СО-	546	17,2
314	1-инданил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	526	14,4
315	1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил	(2-тиенил)-СН 2-СО-	540	23,5
316	2-фторбензил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	518	14,4
317	3-фенилбензил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	576	14,5
318	(1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил)-метил-	(2-тиенил)-СН 2-СО-	494	16,4
319	2,3-дихлорбензил-	метокси-СН2-СН2 -СО-	530	38,0
320	(2-нафтил)-метил-	метокси-СН2-СН2-СО-	512	38,8
321	3-метилбензил-	метокси-СН2-СН2-СО-	476
322	2-метилбензил-	метокси-СН 2-СН2-СО-	476	66,3
323	(СН3)2С=СН-СН2-СН 2-С(СН3)=СН-СН2-	метокси-СН 2-СН2-СО-	508	23,6
324	1-инданил-	метокси-СН2 -СН2-СО-	488	60,5
325	1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил-	метокси-СН2 -СН2-СО-	502	33,8
326	2-фторбензил-	метокси-СН2-СН2 -СО-	480	25,6
327	3-фенилбензил-	метокси-СН2-СН2-СО-	538	17,4
328	(1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил)-метил-	метокси-СН2-СН2-СО-	456	87,0
329	2,3-дихлорбензил-	2-метоксифенил-СО-	578	25,7
330	(2-нафтил)-метил-	2-метоксифенил-СО-	560	14,4
331	3-метилбензил-	2-метоксифенил-СО-	524	37,6
332	2-метилбензил-	2-метоксифенил-СО-	524	31,7
333	(СН3)2C=CH-CH2 -CH2-С(СН3)=СН-СН3-	2-метоксифенил-СО-	556	22,3
334	1-инданил-	2-метоксифенил-СО-	536
335	1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил-	2-метоксифенил-СО-	550	79,6
336	2-фторбензил-	2-метоксифенил-СО-	528	58,1
337	3-фенилбензил-	2-метоксифенил-СО-	586	51,2
338	(1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил) -метил-	2-метоксифенил-СО-	504	50,7
339	2,3-дихлорбензил-	фенокси-СН 2-СН2-СО-	592	46,8
340	(2-нафтил)-метил-	фенокси-СН2-СН 2-СО-	574	37,2
341	3-метилбензил-	фенокси-СН2-СН2 -СО-	538	44,6
342	2-метилбензил-	фенокси-СН2-СН2-СО-	538	85,3
343	(СН3)2 С=СН-СН2-СН2-С(СН3)=СН-СН 2-	фенокси-СН2-СН2-СО-	570	48,1
344	1-инданил-	фенокси-СН2-СН2-СО-	550	52,2
345	1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил-	фенокси-СН2-СН2-СО-	564	39,8
346	2-фторбензил-	фенокси-СН 2-СН2-СО-	542	36,0
347	3-фенилбензил-	фенокси-СН2 -СН2-СО-	600	19,3
348	(1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил)-метил-	фенокси-СН 2-СН2-СО-	518	46,3
349	2,3-дихлорбензил-	циклогексил-СН2 -СО-	568	50,4
350	(2-нафтил)-метил-	циклогексил-СН2-СО-	550
351	3-метилбенэил-	циклогексил-СН 2-СО-	514	27,2
352	2-метилбензил-	циклогексил-СН2-СО-	514	35,2
353	(СН3) 2С=СН-СН2-СН2-С(СН3 )=СН-СН2-	циклогексил-СН2-СО-	546	47,9
354	1-инданил-	циклогексил-СН2-СО-	526	37,2
355	1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил-	циклогексил-СН 2-СО-	540	46,8
356	2-фторбензил-	циклогексил-СН2-СО-	518	47,4
357	3-фенилбензил-	циклогексил-СН2-СО-	576	61,9
358	(1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил) -метил-	циклогексил-СН2-СО-	494	55,5
359	2,3-дихлорбензил-	циклогексил-СН 2-СО-	554	37,9
360	(2-нафтил)-метил-	циклогексил-СН2-СО-	536	36,9
361	3-метилбензил-	циклогексил-СН2-СО-	500	29,4
362	2-метилбензил-	циклогексил-СН 2-СО-	500	44,1
363	(СН3)2С=СН-СН2-СН2 -С(СН3)=СН-СН2-	циклогексил-СН 2-СО-	532	48,3
364	1-инданил-	циклогексил-СН2-СО-	512	52,6
365	1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил-	циклогексил-СН2-СО-	526	45,1
366	2-фторбензил-	циклогексил-СН 2-СО-	504	38,4
367	3-фенилбензил-	циклогексил-СН2-СО-	562	25,5
368	(1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил) -метил-	циклогексил-СН2-СО-	480	51,0
369	2,4-дифторфенил-	4-метилфенил-SO 2-	590	33,7
370	4-трет-бутилфенил-	3,4-диметоксифенил-SO2-	656	50,1
371	4-трет-бутилфенил-	2,5-диметоксифенил-SO2-	656	38,6
372	2,4-дифторфенил-	2,3,4,5,6-пентаметилфенил-SO 2-	646	23,1
373	2,6-дихлорфенил-	3-фтор-2,4-диметилфенил-SO2 -	654	20,6
374	3-хлор-4-фторфенил-	4-фтор-3,5-диметилфенил-SO2-	638	70,3
375	2-цианофенил-	4-метилфенил-SO 2-	579	80,6
376	4-хлор-2,5-диметоксифенил-	4-метилфенил-SO2 -	648	66,6
377	4-хлор-2,5-диметоксифенил-	4-хлорфенил-SО2-	668	36,8
378	4-фторфенил	2,4,5-трихлорфенил-SО 2-	660	43,6
379	4-(4-фторфенокси)-фенил-	4-метилфенил-SО2-	664
380	2-хлорфенил-	2,5-диметоксифенил-SO2-	634	28,1
381	2-цианофенил-	2,5-диметоксифенил-SO 2-	625	60,8
382	2,3-дихлорфенил-	3,4-дихлорфенил-SO2-	676	47,1
383	4-(4-хлорфенокси)-фенил-	4-метилфенил-SO2-	680	42,2
384	3-трифторметилфенил-	4-метилфенил-SO 2-	622	57,2
385	2-цианофенил-	4-трет-бутилфенил-SO2-	621	64,8
386	2-ацетилфенил-	2,4-дихлорфенил-SO2-	650	33,5
387	2-ацетилфенил-	2,3-дихлорфенил-SO 2-	650	29,8
388	бензил-	(3-тиенил)-СН-(СН3)-СО-	514	63,7
389	бензил-	(2-фурил)-СН 2-СО-	484	51,5
390	(1-нафтил)-метил-	(2-тиенил)-СН-(СН3)-СО-	564	89,8
391	(1-нафтил)-метил-	(2-фурил)-СН2-СО-	534	55,4
392	(1-фенилциклопентил)-метил-	(2-тиенил)–СН2-СО-	568	55,6
393	(1-фенилциклопентил)-метил-	(2-тиенил)-СН-(СН 3)-СО-	582	16,7
394	(1-фенилциклопентил)-метил-	(2-фурил)-СН2 -СО-	552	72,5
395	2-этил-2-(4-метоксифенил)-бутил-	(2-тиенил)–СН2-СО-	600	50,9
396	[3-(пирролидин-1-карбонил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]-метил-	(2-тиенил)–CH2-CO-	590	53,2
397	[3-(пирролидин-1-карбонил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]-метил-	(2-тиенил)-СН-(СН3)-СО-	604	44,0
398	фенил-	фенил-SO2 -	540
399	4-ацетиламино-2-метилфенил-	4-хлорфенил-SO2-	645
400	5-ацетиламино-2-метилфенил-	2,5-дихлорфенил-SO 2-	679
401	4-ацетиламино-2,6-диметилфенил-	4-метилфенил-SO2-	639
402	фенил-	4-метилфенил-SO2 -	554
403	2-ацетилфенил-	2,4,5-трихлорфенил-SO2-	684
404	2-ацетилфенил-	4-трифторметилфенил-SO 2-	650
405	4-хлорфенил-	4-хлорфенил-SO2-	608
406	4-хлорфенил-	фенил-SO2 -	574
407	3-ацетилфенил-	4-метилфенил-SO2-	612
408	3-ацетилфенил-	2-хлорфенил-SO 2-	616
409	3-ацетилфенил-	2-хлор-6-метилфенил-SO2-	630
410	3-ацетилфенил-	4-трет-бутилфенил-SO 2-	638
411	3-ацетилфенил-	4-фторфенил-SO2-	600
412	3-ацетилфенил-	3,4-дихлорфенил-SO 2-	650
413	3-ацетилфенил-	2,4-дифторфенил-SO2-	618
414	3-ацетилфенил-	3-трифторметилфенил-SO 2-	650
415	4-трифторметилфенил-	4-Ацетиламинофенил-SO2-	665
416	2,5-дифторфенил-	4-Ацетиламинофенил-SO 2-	633
417	4-трет-бутилфенил-	4-Ацетиламинофенил-SO2-	653
418	4-изопропилфенил-	2-хлор-4-цианофенил-SO 2-	641
419	4-метоксифенил-	4-ацетиламинофенил-SO2-	627
420	4-этоксифенил-	4-хлорфенил-SО 2-	618
421	5-хлор-2-метоксифенил-	4-хлорфенил-SO2-	638
422	5-хлор-2-метоксифенил-	2,4,5-трихлорфенил-SO 2-	706
423	2-фторфенил-	4-ацетиламинофенил-SO2-	615
424	1-нафтил-	4-ацетиламинофенил-SO 2-	647
425	2-трифторметилфенил-	4-ацетиламинофенил-SО2-	665
426	2-этилфенил-	4-хлорфенил-SO 2-	602
427	2,4-диметилфенил-	фенил-SO2-	568
428	2,4,5-триметилфенил-	4-хлорфенил-SO 2-	616
429	2,5-диметилфенил-	2,4,5-трихлорфенил-SO2-	670
430	5-хлор-2-метилфенил-	4-хлорфенил-SO 2-	622
431	4-фторфенил-	фенил-SO2-	558
432	3-хлор-2-метилфенил-	фенил-SO2 -	588
433	4-хлор-2-метилфенил-	фенил-SО2-	588
434	2,3-дихлорфенил-	4-хлорфенил-SO2 -	642
435	3-трифторметилфенил-	2,4,5-трихлорфенил-SO2-	710
436	5-хлор-2-метилфенил-	2,4,5-трихлорфенил-SO 2-	690
437	2-фторфенил-	2,4,5-трихлорфенил-SO2-	660
438	2,6-диметилфенил-	фенил-SO 2-	568
439	2,3-диметилфенил-	фенил-SO2-	568
440	1-нафтил-	3,4-дихлорфенил-SO2 -	658
441	4-этоксифенил-	3,4-дихлорфенил-SO2-	652
442	1-нафтил-	4-хлорфенил-SO 2-	624
443	3,5-дихлорфенил-	3,4-дихлорфенил-SO2-	676
444	2,4,5-триметилфенил-	4-ацетиламинофенил-SO 2-	639
445	3,4-дихлорфенил-	3,4-дихлорфенил-SO2-	676
446	3,4-диметоксифенил-	4-метилфенил-SO 2-	614
447	4-фторфенил-	4-метилфенил-SO2-	572
448	4-бромфенил-	2-нафтил-SO2 -	668
449	2-хлорфенил-	2-нафтил-SO2-	624
450	2-метилфенил-	2-нафтил-SO2-	604
451	2-метоксифенил-	2-нафтил-SO2-	620
452	фенил-	2-нафтил-SO2-	590
453	2,6-диэтилфенил-	фенил-SO 2-	596
454	2,6-диизопропилфенил-	фенил-SO2-	624
455	2-бифенилил-	4-метилфенил-SO2 -	630
456	2-нафтил-	2-нафтил-SO2-	640
457	4-метилфенил-	2-нафтил-SO2-	604
458	2,4-диметоксифенил-	4-метилфенил-SO2-	614
459	2,5-диметилфенил-	4-ацетиламинофенил-SO 2-	625
460	2-хлор-4-метоксифенил-	4-хлорфенил-SO2-	638
461	2-метокси-5-метилфенил-	фенил-SO 2-	584
462	3-метокси-4-метилфенил-	фенил-SO2-	584
463	2-метоксифенил-	4-хлорфенил-SO2 -	604
464	3-гидроксифенил-	4-хлорфенил-SO2-	590
465	3,4-дихлорфенил-	4-хлорфенил-SO 2-	642
466	3-ацетилфенил-	4-хлорфенил-SO2-	616
467	2,6-диэтилфенил-	4-метилфенил-SO 2-	610
468	5-хлор-2-метоксифенил-	4-ацетиламинофенил-SO2-	661
469	5-хлор-2-метилфенил-	фенил-SО 2-	588
470	2-хлор-5-трифторметилфенил-	4-хлорфенил-SO2-	676
471	2-ацетилфенил-	2,4-дифторфенил-SO 2-	618
472	1-ацетиламино-2-нафтил-	4-метилфенил-SO2-	661
473	4-этилфенил-	4-хлорфенил-SO2 -	602
474	2,5-дихлорфенил-	4-метоксифенил-SО2-	638
475	2,4-дифторфенил-	4-фтор-3,5-диметилфенил-SО 2-	622
476	4-трифторметокси-фенил-	2,5-диметоксифенил-SO2-	684
477	2-хлорфенил-	3,4-диметоксифенил-SO 2-	634
478	2-метил-1-нафтил-	фенил-SО2-	604
479	2,6-диметилфенил-	4-ацетиламинофенил-SО 2-	625
480	1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуран-6-ил-	4-хлорфенил-SО2-	630
481	бензил-	(5-метил-2-тиенил)-СН-(СН 3)-СО-	528	62,6
482	3-нитробензил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	545
483	неопентил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	480
484	изопропил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	452
485	2-этоксибензил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	544
486	3-нитробензил-	(3-тиенил)–СН2 -СО-	545
487	неопентил	(3-тиенил)–СН2-СО-	480
488	изопропил-	(3-тиенил)–СН2-СО-	452
489	2-этоксибензил-	(3-тиенил)–СН2-СО-	544
490	2,2,2-трифторэтил-	(3-тиенил)–СН 2-СО-	492
491	2-(3-трифторметил-фенил)-этил	(3-тиенил)–СН2-СО-	582
492	3-нитробензил-	(2-фторфенил)-CH 2-CO-	557
493	неопентил-	(2-фторфенил)-CH2-CO-	492
494	изопропил-	(2-фторфенил)-CH 2-CO-	464
495	2-этоксибензил-	(2-фторфенил)-CH2-CO-	556
496	2-(3-трифторметил-фенил)-этил	(2-фторфенил)-CH2-CO-	594
497	1-инданил-	фенил-СН2 -СО-	520
498	3-нитробензил-	фенил-СН2-СО-	539
499	неопентил-	фенил-СН2-СО-	474
500	изопропил-	фенил-СН2-СО-	446
501	2,2,2-трифторэтил-	фенил-СН2-СО-	486
502	2-(3-трифторметил-фенил)-этил	фенил-СН2-СО-	576
503	1-инданил-	(4-хлорфенил)-СН2 -СО-	554
504	3-нитробензил-	(4-хлорфенил)-СН2-СО-	573
505	неопентил-	(4-хлорфенил)-СН 2-СО-	508
506	изопропил-	(4-хлорфенил)-СН2-СО-	480
507	2-этоксибензил-	(4-хлорфенил)-СН 2-СО-	572
508	2-(3-трифторметил-фенил)-этил	(4-хлорфенил)-СН2 -СО-	610
509	3-нитробензил-	4-хлорфенил-СО-	559
510	изопропил-	4-хлорфенил-СО-	466
511	2-этоксибензил-	4-хлорфенил-СО-	558
512	2-(3-трифторметил-фенил)-этил	4-хлорфенил-СО-	596

Таблица 2
№	R2	R1-X	R7	Масс-спектр (ЭР-):М-1)-	Остаточная активность % NCBE при 10 мкМ
513	бензил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	4-метил-	514	88,6
514	(1-нафтил)-метил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	4-метил-	564	74,9
515	(2-нафтил)-метил-	(2-тиенил)-СН 2-СО-	4-метил-	564	68,9
516	2-хлорбензил-	(2-тиенил)-СН2 -СО-	4-метил-	548	98,7
517	(2-тиенил)-метил-	(2-тиенил)-СН2 -СО-	4-метил-	520	86,2
518	2-фенилэтил-	(2-тиенил)-СН2 -СО-	4-метил-	528	93,5
519	2-фторбензил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	4-метил-	532	95,6
520	2,3-дихлорбензил-	(2-тиенил)-СН2-СО-	4-метил-	582	85,9
521	бензил-	(2-тиенил)-СН(СН3)-СО-	4-метил-	528	88,2
522	(1-нафтил)-метил-	(2-тиенил)-СН(СН3)-СО-	4-метил-	578	85,6
523	(2-нафтил)-метил-	(2-тиенил)-СН(СН3)-СО-	4-метил-	578	92,3
524	2-хлорбензил-	(2-тиенил)-СН(СН3)-СО-	4-метил-	562
525	(2-тиенил)-метил-	(2-тиенил)-СН(СН3)-СО-	4-метил-	534	74,0
526	2-фенилэтил-	(2-тиенил)-СН(СН 3)-СО-	4-метил-	542	64,9
527	2-фторбензил-	(2-тиенил)-СН(СН 3)-СО-	4-метил-	546	67,5
528	2,3-дихлорбензил-	(2-тиенил)-СН(СН 3)-СО-	4-метил-	596	72,0
529	бензил-	(4-хлорфенил)-СН2-CO-	4-метил-	542	89,4
530	(1-нафтил)-метил-	(4-хлорфенил)-СН2-CO-	4-метил-	592	89,8
531	(2-нафтил)-метил-	(4-хлорфенил)-СН2-CO-	4-метил-	592	75,6
532	2-хлорбензил-	(4-хлорфенил)-СН2-CO-	4-метил-	576	71,0
533	(2-тиенил)-метил-	(4-хлорфенил)-СН2-CO-	4-метил-	548	75,5
534	2-фенилэтил-	(4-хлорфенил)-СН2-CO-	4-метил-	556	80,0
535	2-фторбензил-	(4-хлорфенил)-СН2-CO-	4-метил-	560	84,0
536	2,3-дихлорбензил-	(4-хлорфенил)-СН2-CO-	4-метил-	610	76,3
537	бензил	(3-тиенил)-СН 2-СО-	4-метил-	514	54,4
538	(1-нафтил)-метил-	(3-тиенил)-СН 2-СО-	4-метил-	564	80,3
539	(2-нафтил)-метил-	(3-тиенил)-СН2 -СО-	4-метил-	564	65,2
540	2-хлорбензил-	(3-тиенил)-СН2 -СО-	4-метил-	548	64,6
541	(2-тиенил)-метил-	(3-тиенил)-СН2-СО-	4-метил-	520	52,8
542	2-фенилэтил-	(3-тиенил)-СН2-СО-	4-метил-	528	67,4
543	2-фторбензил-	(3-тиенил)-СН2-СО-	4-метил-	532	58,3
544	2,3-дихлорбензил-	(3-тиенил)-СН2-СО-	4-метил-	582	82,2
545	бензил-	циклогексил-СН 2-CO-	4-метил-	514	70,1
546	(1-нaфтил)-метил-	циклогексил-СН 2-CO-	4-метил-	564	63,6
547	(2-нафтил)-метил-	циклогексил-СН 2-CO-	4-метил-	564	76,5
548	2-хлорбензил-	циклогексил-СН2 -CO-	4-метил-	548	65,2
549	(2-тиенил)-метил-	циклогексил-СН2 -CO-	4-метил-	520	67,3
550	2-фенилэтил-	циклогексил-СН2-CO-	4-метил-	528	63,3
551	2-фторбензил-	циклогексил-СН2-CO-	4-метил-	532	82,6
552	2,3-дихлорбензил-	циклогексил-СН2-CO-	4-метил-	582	61,5
553	бензил-	(2-тиенил)-CH2-CO-	5-хлор-	534	85,7

Пример 554

4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-хлор-бифенил-2-сульфонилцианамид

а) 4-Бром-1-бромметил-2-хлорбензол

7,1 мл 4-бром-2-хлортолуола растворяли в 20 мл хлорбензола и при 130°С порциями прибавляли смесь 9,4 г N-бром-сукцинимида и 200 мг дибензоилпероксида. Кипятили 30 минут с обратным холодильником, после охлаждения разбавляли 100 мл CH₂Cl₂ и промывали по 1 разу 50 мл насыщенного водного раствора Na₂SO₃ и 100 мл насыщенного водного раствора NаНСО₃. Сушили над Na₂SO₄, и растворители удаляли в вакууме.

Получили 11,0 г бледно-желтого масла.

R_f (ЭА/ГП 1:8)=0,49. Масс-спектр (ДХИ): 283(M+H)⁺.

б) Бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амин

765 мкл бензиламина растворяли в 10 мл ТГФ (безводного), и при 0°С прибавляли 1,0 г 4-бром-1-бромметил-2-хлорбензола и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. После этого прибавляли 100 мл полунасыщенного водного раствора Nа₂СО₃ и три раза экстрагировали по 100 мл ЭА. Сушили над МgSO₄ и хроматографировали на силикагеле с ДИП. Получили 590 мг бесцветного масла.

R_f (ДИП)=0,30. Масс-спектр (ДХИ): 310 (М+Н)⁺ .

в) Бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амид 2-тиофен-2-ил-уксусной кислоты

580 мг бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амина растворяли в 10 мл CH₂Cl₂ (безводного) и прибавляли сначала 300 мкл пиридина, а затем 330 мг хлорангидрида 2-тиофен-2-ил-уксусной кислоты. Перемешивали 4 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 100 мл CH₂Cl₂ и промывали 50 мл насыщенного водного раствора Na₂СО₃. Сушили над MgSO ₄, и растворители удаляли в вакууме. Хроматографировали на силикагеле с ДИП и получали 490 мг бесцветного масла.

R_f (ДИП)=0,56. Масс-спектр (ЭР): 434 (М+Н)⁺ .

г) Трет-бутиламид 4’-{[бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}–3’-хлорбифенил-2-сульфоновой кислоты

480 мг бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амида 2-тиофен-2-ил-уксусной кислоты, 426 мг N-трет-бутил-2-дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфамида (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 26,2 мг трифенилфосфина, 11,2 мг ацетата Pd(II) и 133 мг Na₂CO₃ суспендировали в 1 мл воды, 0,5 мл EtOH, а также 5 мл толуола и в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником. Охлаждали, после чего удаляли летучие компоненты в вакууме.

Остаток вносили в 2 мл CH ₂Cl₂ и хроматографировали на силикагеле с ДИП. Получили 520 мг бесцветного аморфного твердого вещества.

R_f (ДИП)=0,20. Масс-спектр (ЭР): 567 (М+Н) ⁺.

д) 4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-хлорбифенил-2-сульфонамид

510 мг трет-бутиламида 4'-{[бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил) амино]-метил)-3’-хлорбифенил-2-сульфоновой кислоты и 110 мкл анизола в 3 мл трифторуксусной кислоты оставляли стоять на 18 ч при комнатной температуре. После этого летучие компоненты удаляли в вакууме, вносили в 5 мл толуола и снова удаляли летучие компоненты в вакууме. Получили 586 мг бесцветного масла, которое далее использовали без очистки. R_f (ДИП)=0,12. Масс-спектр (ЭР): 511 (М+Н)⁺.

е) 4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-хлорбифенил-2-сульфонилцианамид

586 мг 4’-{[бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-хлорбифенил-2-сульфонамида, 372 мг К₂СО₃, а также 180 мкл 5 молярного раствора BrCN в ацетонитриле кипятили 1,5 ч с обратным холодильником. После охлаждения всю реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с ЭА/МеОН (10:1). Получили 181 мг бесцветного аморфного твердого вещества.

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,22. ИК-спектр (CN): 2172,5 см^-1.

Масс-спектр (ЭР): 536 (M+H) ⁺. Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 15%.

Целевое соединение Примера 555 было синтезировано аналогично Примеру 554.

Пример 555

4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-метилсульфонилбифенил-2-сульфонилцианамид

а) 2-Бром-5-метил-бензолсульфонилхлорид

40 г 4-бромтолуола при перемешивании медленно вносили при -10°С в 250 мл хлорсульфоновой кислоты. Перемешивали 30 минут при этой температуре, оставляли нагреваться до 0°С и выливали на избыток льда. Продукт отсасывали и промывали небольшим количеством воды. Сушили в вакууме над Р₄O₁₀ и получили 63 г бесцветного твердого вещества, которое сразу использовали далее.

б) 2-Бром-5-метилбензолсульфиновая кислота

37,6 г сульфита натрия растворяли в 500 мл воды и нагревали до 70°С. При этой температуре порциями прибавляли 62 г 2-бром-5-метилбензолсульфонилхлорида. При этом одновременно прибавляли по каплям 10 н. водный раствор NaOH, так чтобы значение рН раствора поддерживалось между рН=9 и рН=10. Перемешивали 1,5 ч при 70°С, раствор отфильтровывали и затем на ледяной бане насыщенным раствором НСl доводили до рН=0. Перемешивали 30 минут, затем продукт отфильтровывали, промывали небольшим количеством воды и сушили. Получили 49,6 г белых кристаллов, т.пл. 120-122°С. Масс-спектр (ЭР): 236 (М+Н)⁺.

в) 2-Бром-5-метилбензолсульфинат натрия

49,6 г 2-бром-5-метилбензолсульфиновой кислоты растворяли в 400 мл метанола и прибавляли эквимолярное количество NaOH в 50 мл воды. Перемешивали 3 часа при комнатной температуре, раствор отфильтровывали и затем растворители удаляли в вакууме. В конце остатки воды удаляли азеотропно с 50 мл толуола. Твердый остаток сушили над Р₄О₁₀ в вакууме и получили 54,0 г продукта, т.пл. 288-290°С (с разложением).

г) 1-Бром-2-метансульфонил-4-метилбензол

54,0 г 2-бром-5-метилбензолсульфината натрия суспендировали в 300 мл безводного ДМФА, и прибавляли 45,7 мл метилйодида. При этом температура раствора поднялась до 50°С. Перемешивали 3 часа при 50°С, и ДМФА удаляли в вакууме. Остаток перемешивали с 500 мл воды, перемешивали еще 1 час при 0°С и отфильтровывали. Продукт промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из 400 мл ГП/250 мл ЭА с активным углем. Получили 27,0 г бесцветных кристаллов, т.пл. 110-114°С.

R_f (ЭА/ГП 1:4)=0,09. Масс-спектр (ДХИ): 250 (M+H)⁺.

д) 1-Бром-4-бромметил-2-метансульфонилбензол

9,9 г 1-бром-2-метансульфонил-4-метилбензола вносили в 100 мл хлорбензола, прибавляли 77 мг бензоилпероксида, а также 7,1 г бромсукцинимида и кипятили 1 час с обратным холодильником. После этого растворитель удаляли в вакууме, остаток вносили в 100 мл СН₂Сl₂ и промывали 2 раза насыщенным водным раствором Nа₂СО₃ и 1 раз 50 мл воды. Сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из 80 мл ГП/30 мл ЭА и получили 6,9 г бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 120-124°С.

R_f (ЭА/ГП 1:2)=0,38. Масс-спектр (ДХИ): 329 (М+Н)⁺.

е) Бензил-(4-бром-2-метилсульфонилбензил)амин

652 мкл бензиламина растворяли в 10 мл ТГФ (безводного) и при 0°С медленно прибавляли 1,0 г 1-бром-4-бромметил-2-метилсульфонилбензола. Перемешивали 4 ч при комнатной температуре, затем прибавляли 100 мл насыщенного водного раствора Na₂СО₃ и 2 раза экстрагировали по 100 мл ЭА. Сушили над МgSO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с МТБ/ДИП 1:1 получили 510 мг бесцветного масла.

R _f (ДИП)=0,10. Масс-спектр (ЭР): 354 (М+Н)⁺.

ж) 4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-метилсульфонилбифенил-2-сульфонилцианамид

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,21. ИК-спектр (CN): 2175.3 см^-1.

Масс-спектр (ЭР): 580 (М+Н)⁺ .

Остаточная реактивность NCBE при 10 мкМ: 31%.

Пример 556

4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-хлор-бифенил-2-сульфонилцианамид

а) Бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты

2,0 г бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амина (Пример Хб) и 1,0 г пиридина растворяли в 20 мл CH₂Cl ₂ и при комнатной температуре медленно прибавляли 1,4 г хлорангидрида тиофен-2-сульфоновой кислоты. Перемешивали 4 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 200 мл ЭА и промывали 2 раза по 100 мл 5%-ного водного раствора гидросульфата натрия и также 2 раза по 50 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ДИП получено 1,5 г бесцветного масла.

R_f (ДИП)=0,21. Масс-спектр (ББА): 456 (М+Н)⁺.

Дальнейшие превращения с образованием целевого соединения проведены аналогично Примерам 554 г)-е).

б) 4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-хлорбифенил-2-сульфонилцианамид

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,17. ИК-спектр (CN): 2178,5 см^-1. Масс-спектр (ББА): 580 (M+Na)⁺. Остаточная реактивность NCBE при 10 мкМ: 0%.

Целевое соединение Примера 557 синтезировано аналогично Примеру 556 из целевого соединения Примера 555б).

Пример 557

4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-метилсульфонилбифенил-2-сульфонилцианамид

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,28. ИК-спектр (CN): 2175,0 см^-1. Масс-спектр (ЭР): 602 (М+Н)⁺.

Остаточная реактивность NCBE при 10 мкМ: 14%.

Пример 558

4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид

а) 4-Метил-3-(2-метокси)этоксианилин

22,0 г 3-гидрокси-4-метиланилина, 24,9 г простого 2-бромэтилметилового эфира и 233 г Сs₂ СО₃ растворяли в 570 мл ДМФА и перемешивали 8 ч при 40°С. Добавляли 3 л 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия, 6 раз экстрагировали по 750 мл ЭА и промывали 2 раза по 1 л 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия. Сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. Получили 32,9 г желтого масла, которое было использовано в далее.

R_f (ЭА/ГП 1:1)=0,33.

б) 4-Метил-3-(2-метокси)этоксибромбензол

32,8 г 4-метил-3-(2-метокси)этоксианилина суспендировали в 660 мл полунасыщенного водного раствора НВr и при 0°С медленно прибавляли по каплям 12,5 г NaNO₃ в 25 мл воды.

Перемешивали 30 минут при 0°С, и затем полученный раствор медленно прибавляли к нагретому до 50°С раствору 51,9 г CuBr в 490 мл насыщенного водного раствора НВr. Реакционную смесь затем медленно, в течение 6 ч, нагревали от 50°С до 70°С. После последующего охлаждения экстрагировали 4 раза по 500 мл диэтилового эфира, промывали 500 мл водного раствора NaCl и сушили над сульфатом натрия. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:8 получено 15,4 г бесцветного масла.

r_f (ЭА/ГП 1:1)=0,41. Масс-спектр (ДХИ): 245 (M+H)⁺.

в) 4-Бромметил-3-(2-метокси)этоксибромбензол

15,3 г 4-метил-3-(2-метокси)этоксибромбензола растворяли в 300 мл хлорбензола и добавляли порциями при перемешивании смесь 11,1 г N-бромсукцинимида и 125 мг бензоилпероксида. Кипятили 24 ч с обратным холодильником, растворитель удаляли в вакууме и затем соединяли с 500 мл CH₂Cl₂. Промывали сначала 200 мл насыщенного водного раствора Na₂SO ₄ и затем 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:15 получено 12,8 г бледно-желтого масла.

R_f (ЭА/ГП 1:4)=0,42. Масс-спектр (ДХИ): 323 (М+Н)⁺.

г) Бензил-[4-бром-2-(2-метокси)этоксибензил)амин

2,4 мл бензиламина растворяли в 20 мл ТГФ (безводного) и при 0°С медленно прибавляли 3,2 г 4-бромметил-3-(2-метокси)этоксибромбензола. Перемешивали 19 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 200 мл ЭА и промывали 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили над сульфатом магния и удаляли в вакууме растворитель. Хроматографией на силикагеле с МТБ получено 1,3 г бесцветного масла.

R_f (МТБ)=0,20. Масс-спектр (ДХИ): 350 (М+Н)⁺.

д) Бензил-[4-бром-2-(2-метокси)этоксибензил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты

1,2 г бензил-[4-бром-2-(2-метокси)этоксибензил)амина, 713 мг хлорангидрида тиофен-2-сульфоновой кислоты и 430 мкл пиридина растворяли в 50 мл СН₂Сl₂ и перемешивали 17 ч при комнатной температуре. Затем разбавляли 100 мл CH ₂Cl₂ и промывали сначала 2 раза по 50 мл 5%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия и затем 50 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ДИП получено 900 мг бесцветного масла.

R_f (ДИП)=0,2. Масс-спектр (ЭР): 496 (М+Н)⁺.

е) Дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфонамид

50 г N-трет-бутил-2-дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфонамида (J. Med. Chem. 1997, 40, 547) и 23,3 г анизола растворяли в 500 мл трифторуксусной кислоты и выдерживали 2 дня при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли в вакууме, выливали в 100 мл воды и снова удаляли летучие компоненты в вакууме. Наконец, вносили в 100 мл толуола и еще раз летучие компоненты удаляли в вакууме. Получили 56 г бесцветного масла, которое использовали далее без очистки.

R_f (МТБ)0,4.

ж) Диметиламинометиленамид дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфоновой кислоты

20 г дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфонамида и 66 мл диметилацеталя диметилформамида растворяли в 200 мл ДМФА (безводного) и выдерживали 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на 1,5 л воды и 4 раза экстрагировали по 500 мл ЭА. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Кристаллизацией из 100 мл ЭА получено 5,2 г бесцветных кристаллов, т.пл. 175_°С (с разложением).

R_f (ЭА)=0,25.

з) Диметиламинометиленамид {[бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(метокси)этоксибифенил-2-сульфоновой кислоты

900 мг бензил-[4-бром-2-(2-метокси)этоксибензил]амида тиофен-2-сульфоновой кислоты, 1,4 г диметиламинометиленамида дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфоновой кислоты, 47 мг трифенилфосфина, 20 мг ацетата Pd(II) и 575 мг Na₂CO₃ cycпендировали в 30 мл толуола, 5 мл воды, а также 5 мл EtOH.

Кипятили 6 ч с обратным холодильником, затем охлаждали и разбавили 100 мл ЭА. Промывали 2 раза по 50 мл насыщенного водного раствора NaCl. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с МТБ получено 560 мг бесцветного вязкого масла.

R_f (МТБ)=0,13. Масс-спектр (ЭР): 628 (М+Н)⁺.

и) {[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонамид

550 мг диметиламинометиленамида {[бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси) этоксибифенил-2-сульфоновой кислоты в 5 мл EtOH и 5 мл насыщенного водного раствора НСl кипятили 1 ч с обратным холодильником. Добавляли 100 мл 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия и 3 раза экстрагировали по 100 мл ЭА. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с МТБ/ДИП 1:1 получено 188 мг бесцветного масла.

R_f (МТБ/ДИП 1:1)=0,33. Масс-спектр (ЭР): 573 (М+Н)⁺.

к) 4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид

180 мг {[бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонамида, 63 мкл 5 молярного раствора BrCN в ацетонитриле, а также 131 мг К₂СО₃ суспендировали в 3 мл ацетонитрила (безводного) и кипятили 2 ч с обратным холодильником. Оставляли охлаждаться и хроматографировали всю реакционную смесь на силикагеле с ЭА/МеОН 10:1 и получили 149 мг аморфного твердого вещества.

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,13. ИК-спектр (CN): 2175,3 см^-1.

Масс-спектр (ББА): 598 (М+Н)⁺ .

Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 30%.

Пример 559

4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид

а) 4-Фтор-1-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензол

10 г 4-фтор-2-метилфенола, 7,5 мл 1-бром-2-метоксиэтана, а также 22 г К₂СО₃ суспендировали в 200 мл ДМФА (безводного) и перемешивали 12 ч при 120°С. Оставляли охлаждаться, и удаляли растворитель в вакууме. Смешивали с 400 мл МТБ и промывали 3 раза по 200 мл 10%-ного водного раствора NaOH, а также 1 раз 100 мл насыщенного водного раствора NaCl. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Получили 10,4 г бледно-желтого масла.

R_f (ЭА/ГП)=0,39. Масс-спектр (ДХИ): 185 (М+Н)⁺.

б) 2-Бромметил-4-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-бензол

10,4 г 4-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензола растворяли в 100 мл хлорбензола и при температуре кипения порциями прибавляли смесь 10,1 г N-бромсукцинимида и 200 мг бензоилпероксида. Кипятили 30 минут с обратным холодильником. Охлаждали и разбавляли 300 мл ЭА. Затем промывали сначала 1 раз 100 мл насыщенного водного раствора Nа₂СО₃, потом 2 раза по 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:4 получено 5,2 г бесцветного масла.

R_f (ЭА/ГП 1:4)=0,20. Масс-спектр (ДХИ): 262 (M+H)⁺.

б) 1-Бром-4-бромметил-2-метансульфонилбензол

9,9 г 1-бром-2-метансульфонил-4-метилбензола вносили в 100 мл хлорбензола, добавляли 77 мг бензоилпероксида, а также 7,1 г N-бромсукцинимида и кипятили 1 час с обратным холодильником. Затем растворитель удаляли в вакууме, остаток вносили в 100 мл СН₂Сl₂ и промывали 2 раза 50 мл насыщенного водного раствора Na₂CO₃ и 1 раз 50 мл воды. Сушили над Na₂SO₄, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из 80 мл ГП/30 мл ЭА и получили 6,9 г бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 120-124°С.

R_f (ЭА/ГП 1:2)=0,38. Масс-спектр (ДХИ): 329 (М+Н)⁺.

в) 2-(4-Бром-2-метансульфонилбензил)-изоиндол-1,3-дион

3,0 г 4-бром-1-бромметил-2-метансульфонилбензола и 2,0 г фталимида калия перемешивали в 30 мл безводного ДМФА 1 ч при 100°С. Охлаждали, разбавляли 200 мл воды и перемешивали суспензию в течение 30 минут при комнатной температуре. Продукт отфильтровывали и получили 1,8 г бесцветного твердого вещества, т.пл. 188-190°С. Масс-спектр (ЭР): 393 (М+Н)⁺ .

г) 4-Бром-2-метансульфонилбензиламин

1,8 г 2-(4-бром-2-метансульфонилбензил)-изоиндол-1,3-диона и 1,5 мл гидразингидрата в 30 мл EtOH сначала перемешивали при 60°С 1 ч, а затем кипятили 4 ч с обратным холодильником. Охлаждали, отфильтровывали осадок, и летучие компоненты фильтрата удаляли в вакууме. Остаток помещали в 100 мл СН₂Сl ₂ и снова отфильтровывали твердые компоненты. Растворитель удаляли из фильтрата в вакууме и получили 1,3 г бледно-желтого масла.

r_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,10. Масс-спектр (ДХИ): 264 (М+Н)⁺.

д) (4-Бром-2-метансульфонилбензил)-[5-фтор-2-(2-метоксиэтокси)-бензил]-амин

1,3 г 4-бром-2-метансульфонилбензиламина и 1,4 мл триэтиламина растворяли в 20 мл ТГФ (безводного) и при 0°С прибавляли по каплям раствор 1,3 г 2-бромметил-4-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-бензола в 5 мл ТГФ (безводного). Перемешивали 60 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 200 мл ЭА и 2 раза промывали по 100 мл насыщенного водного раствора Nа₂СО₃. Сушили над МgSO ₄ и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА получено 910 мг бесцветного масла.

R _f (ЭА)=0,43. Масс-спектр (ЭР): 446 (М+Н)⁺ .

Дальнейшие превращения производили аналогично Примерам 558 е)-к)

е) 4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,33. ИК-спектр (CN): 2174,3 см^-1.

Масс-спектр (ЭР): 694 (М+Н)⁺ .

Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 12%.

Целевое соединение Примера 560 синтезировано аналогично Примеру 558.

Пример 560

4’-{[Бензил-2-(тиофен-2-ил)ацетиламино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид

R_f (ЭА/МеОН 5:1)=0,36. ИК-спектр (CN): 2175,0 см^-1.

Масс-спектр (ЭР): 579 (М+Н)⁺ .

Т.пл. 95°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 8,0%.

Пример 561

4’-{[Бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

а) (Диметиламино)метиленамид 4’-(бензиламинометил)-бифенил-2-сульфоновой кислоты

4,4 мл бензиламина растворяли в 90 мл ТГФ (безводного) и при 0°С порциями прибавляли 7,6 г 4’-(бромметил)-N-[(диметиламино)метилен]-(1,1'-бифенил)-2-сульфонамида (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357). Перемешивали 24 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 500 мл ЭА и 2 раза промывали по 200 мл насыщенного водного раствора Na₂CO₃ . Сушили над Na₂SO₄, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/МеОН 10:1 получено 3,8 г бесцветного масла.

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,25. Масс-спектр (ББА): 408 (М+Н)⁺.

б) о-Толилацетилхлорид

4,8 г о-толил-уксусной кислоты растворяли в 36 мл SOCl ₂ и кипятили 12 ч с обратным холодильником. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме, и остаток после этого 3 раза вносили в 50 мл толуола и удаляли летучие компоненты в вакууме. Получили 6,6 г бледно-желтой жидкости, которую использовали далее без очистки.

в) (Диметиламино)метиленамид 4’-{[бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфоновой кислоты

408 мг (диметиламино)метиленамида 4’-(бензиламинометил)-бифенил-2-сульфоновой кислоты растворяли в 9 мл CH₂Cl₂ (безводного) и при комнатной температуре добавляли сначала 162 мкл пиридина, затем 220 мг о-толилацетилхлорида. Перемешивали 24 ч при комнатной температуре, разбавляли 100 мл CH₂Cl₂ и 3 раза промывали по 50 мл насыщенного водного раствора Nа ₂СО₃. Сушили над Na₂SO₄ , и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 2:1 получено 330 мг бесцветного масла.

R_f (ЭА/ГП 2:1)=0,52. Масс-спектр (ББА): 540 (М+Н)⁺.

г) 4’-{[Бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонамид

320 мг (диметиламино)метиленамида 4’-{[бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфоновой кислоты растворяли в 6 мл МеОН и при комнатной температуре прибавляли 3 мл насыщенного водного раствора НСl. Кипятили 8 ч с обратным холодильником, и после охлаждения устанавливали при помощи 6 н. водного раствора NaOH pH=5-6. Разбавляли 70 мл воды и 3 раза экстрагировали по 70 мл ЭА. Сушили над Na₂SO₄ , и растворитель удаляли в вакууме. Получили 300 мг бесцветного масла.

R_f (ЭА)=0,68. Масс-спектр (ЭР): 485 (М+Н) ⁺.

д) 4’-{[Бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

280 мг 4’-{[бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонамида и 245 мг К₂СО₃ растворяли в 6 мл ацетонитрила (безводного) и при комнатной температуре вводили шприцем 116 мкл 5 н. раствора BrCN в ацетонитриле. Кипятили 2 ч с обратным холодильником и после охлаждения всю реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с ЭА/МеОН 10:1. Получили 130 мг бесцветного твердого вещества, т.пл. 108°С (с разложением).

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,27. ИК-спектр (CN): 2177,0 см^-1.

Масс-спектр (ББА): 532 (M+Na)⁺.

Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 16%.

Целевые соединения Примеров с 562 по 568 синтезированы аналогично Примеру 561.

Пример 562

4’-{[Бензил-2-(2-трифторметилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,30. ИК-спектр (CN): 2178,0 см^-1.

Масс-спектр (ББА): 586 (М+Nа)⁺ .

Т.пл. 90°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 33%.

Пример 563

4’-{[Бензил-2-(2-трифторметоксифенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

r_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,26. ИК-спектр (CN): 2177,0 см^-1.

Масс-спектр (ЭР): 580 (М+Н)⁺ .

Т.пл. 125°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 46%.

Пример 564

4’-{[Бензил-2-(2-трифторметилтиофенил)ацетиламино]метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,27. ИК-спектр (CN): 2176,0 см^-1.

Масс-спектр (ЭР): 596 (М+Н)⁺ .

Т.пл. 122°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 23%.

Пример 565

4’-{[Бензил-2-метилбензоиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,22. ИК-спектр (CN): 2174,0 см^-1

Масс-спектр (ЭР): 496 (М+Н)⁺ .

Т.пл. 173°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 42%.

Пример 566

4’-{[Бензил-2-трифторметилбензоиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,20. ИК-спектр (CN): 2176,0 см^-1.

Масс-спектр (ЭР): 550 (М+Н)⁺ .

Т.пл. 165°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 72%.

Пример 567

4’-{[Бензил-2-трифторметоксибензоиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

r_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,22. ИК-спектр (CN): 2176,0 см^-1.

Масс-спектр (ЭР): 566 (M+H)⁺ .

Т.пл. 160°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при

10 мкМ: 69%.

Пример 568

4’-{[Бензил-(5-метилтиофен-2-ил)карбониламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид

R_f (ЭА/МеОН 10:1)=0,16. ИК-спектр (CN): 2175,0 см^-1.

Масс-спектр (ББА): 524 (M+Na)⁺ .

Т.пл. 166°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 70%.

Фармакологические данные

Ингибирование Nа⁺-зависимого Сl^-/НСО^- ₂-обмена (NCBE) в эндотелиальных клетках человека

Эндотелиальные клетки человека (ECV-304) из культурального сосуда растворяли с помощью буфера трипсин/этилендиаминтетрауксусная кислота (0,05/0,02% в фосфатном буфере) и после центрифугирования (100 г, 5 мин) помещали в буферный солевой раствор (ммоль/л: 115 NaCl, 20 NH₄Cl, 5 КСl, 1 CaCl₂, 1 MgSO ₄, 20 N- (2-гидроксиэтил) пиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты (HEPES), 5 глюкозы и 1 г/л альбумина сыворотки крови крупного рогатого скота; рН 7,4). Эту клеточную суспензию инкубировали 5 мкМ ацетоксиметилового эфира БКЭКФЦ 20 мин при 37°С. Затем клетки промывали и ресуспендировали в буферном растворе, не содержащем натрия и бикарбоната (ммоль/л: 5 HEPES, 133,8 хлорида холина, 4,7 КСl, 1,25 MgCl₂, 0,97 K₂HPO₄ , 0,23 KH₂PO₄, 5 глюкозы; рН 7,4).

Для последующего измерения флуоресценции в FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) в каждую лунку 96-луночного микропланшета помещали пипеткой по 100 мкл этой клеточной суспензии с 20000 клеток в каждой порции и центрифугировали этот микропланшет (100 г, 5 мин). В FLIPR отбирали из далее приготовленных микропланшетов по 100 мкл буферного раствора и вносили пипеткой в каждую из 96 лунок. При этом для 100%-ного контроля, то есть восстановления внутриклеточного рН (pH_i) сверх NCBE, использовали буферный раствор, содержащий бикарбонат и натрий (ммоль/л: 5 HEPES, 93,8 NaCl, 40 NаНСО₃, 4,7 КСl, 1,25 CaCl ₂, 1,25 MgCl₂, 0,97 Na₂HPO₄ , 0,23 NaH₂PO₄, 5 глюкозы; рН 7,4), который содержал 50 мкМ НОЕ 642. Для 0%-ного контроля, то есть отсутствие восстановления pHi, прибавляли буферный раствор, не содержащий бикарбоната и содержащий натрий (ммоль/л: 5 HEPES, 133,8 NaCl, 4,7 КСl, 1,25 CaCl₂, 1,25 MgCl₂, 0,97 Na ₂HPO₄, 0,23 NaH₂PO₄ , 5 глюкозы; рН 7,4), к которому также было прибавлено 50 мкМ НОЕ 642. Предлагаемые согласно изобретению соединения прибавляли в различных концентрациях к раствору, содержащему натрий и бикарбонат. После прибавления буферных растворов к находящимся в микропланшетах окрашенным подкисленным клеткам определяли возрастание интенсивности флуоресценции, которое соответствовало увеличению pHi, в каждом микропланшете. Измерения производились каждые 2 минуты при 35°С.

Увеличение интенсивности флуоресценции для различных концентраций соединений согласно изобретению было соотнесено с обоими контрольными опытами, и таким образом установлена ингибирующая активность веществ.