комбинированный состав с противотуберкулёзным действием

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав с противотуберкулезным действием в виде твердой лекарственной формы, включающий терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ломефлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, мас.ч.:

Ломефлоксацин 1,0,

Протионамид 0,4-1,2,

Пиразинамид 1,35-2,75,

Этамбутола гидрохлорид 1,4-3,3,

Пиридоксина гидрохлорид 0,01-1,0.

2. Фармацевтический состав по п.1, характеризующийся тем, что он выполнен в форме таблетки.

3. Фармацевтический состав по п.2, характеризующийся тем, что он содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал, поливинилпирролидон, натрийкроскарбоксиметилцеллюлозу, аэросил, стеарат магния.

4. Фармацевтический состав по п.2 или 3, характеризующийся тем, что он имеет оболочку.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения туберкулеза.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние десятилетия во многих областях медицины, в том числе терапии туберкулеза, все еще достаточно высоки показатели заболеваемости туберкулезом. К основным проблемам лечения туберкулеза относятся ограниченность арсенала противотуберкулезных средств и быстрое развитие резистентности микобактерий туберкулеза к применяющимся препаратам.

В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве основного и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата используется изониазид - гидразид изоникотиновой кислоты. Отличаясь высокой терапевтической активностью, изониазид обладает и сильным токсическим эффектом. Но его основным недостатком является быстрое развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, что существенно снижает его эффективность. Резистентность микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается у 70% больных, а 30% пациентов переходят в разряд хронических больных.

Развитие резистентности микобактерий происходит значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также самого курса терапии осуществляют его либо нерегулярно, либо не доводят до конца, что служит причиной возврата заболевания, быстрого появления вторичной устойчивости к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов в одной лекарственной форме.

В патенте РФ №2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.

С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США №5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.

Стандартный курс комбинированной терапии туберкулеза состоит в назначении изониазида и рифампицина, к которым обычно добавляют другие противотуберкулезные препараты - пиразинамид и/или этамбутол. Известно комбинированное средство, содержащее в одной таблетке изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 2003 г., с.Б-490).

В патенте РФ №2195937, 2003 г. предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцел - метиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп (прототип).

Однако известным препаратам-аналогам присущ ряд недостатков. При курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов.

Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает эффективность при лечении туберкулеза и служит причиной возврата заболевания и развитию резистентности к лекарственным средствам.

Таким образом, создание комбинированных противотуберкулезных препаратов сопряжено с разрешением ряда проблем - подбором эффективной комбинации лекарственных средств и их соотношений, которая способствует преодолению резистентности к лекарствам, а также сочетаемости различных лекарственных средств в процессе изготовления и хранения.

Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного противотуберкулезного средства, у которого токсическое побочное действие сведено к минимуму, что позволит расширить ассортимент противотуберкулезных препаратов.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемый фармацевтический состав с противотуберкулезным действием включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ломефлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида, пиридоксина гидрохлорида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, маc.ч.:

Ломефлоксацин 1,0

Протионамид 0,4-1,2

Пиразинамид 1,35-2,75

Этамбутола гидрохлорид 1,4-3,3

Пиридоксина гидрохлорид 0,01-1,0

Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов в указанном соотношении является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов, подобрано опытным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.

Известно, что биологический антагонизм между метаболитами витаминов, в частности витамина B₆ (пиридоксина гидрохлорид) и их структурными аналогами с противотуберкулезным действием, в первую очередь пиразинамидом и/или протионамидом, при их одновременном введении снижает эффективность противотуберкулезных препаратов. Однако биологические исследования in vitro и in vivo показали, что заявляемый состав имеет высокую противотуберкулезную активность, при этом состав оказывает воздействие и на лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза. Эксперименты in vitro проводили на тест-культуре H37RV - лабораторном штамме M.Tuberculosis, которую выращивали в течение 2 недель в жидкой питательной среде Школьниковой с добавлением различных концентраций препаратов. Все разведения препаратов и питательные среды готовили в соответствии с требованиями Фармакологического комитета (Руководство по экспериментальному /доклиническому/ изучению новых фармакологических веществ, М., 2000). Жизнеспособность микобактерий туберкулеза после воздействия препарата оценивали по способности их к росту на среде Левенштейна-Йенсена (после удаления препарата путем отмывания физиологическим раствором). Отмечено усиление бактерицидной активности нового препарата по сравнению с прототипом. Так, при концентрации 0,125 мкг/мл (по действующему началу) рост КОЕ (колониеобразующих единиц) после 2-недельной инкубации культуры микобактерий у нового препарата в 1,2 раза ниже, чем у прототипа, а при концентрации 0,31 мкг/мл (по действующему началу) - в 1,3 раза ниже. Экспериментальные исследования in vivo проводили на мышах, которых заражали культурой микобактерий туберкулеза, выделенных от больного с множественной лекарственной устойчивостью. Результаты оценивали по высеваемости колоний микобактерий туберкулеза из легочной ткани мышей (КОЕ/г ткани) на среде Левенштейна-Йенсена. Данные исследований свидетельствуют, что заявляемый противотуберкулезный состав характеризуется значительным повышением антимикробной активности в отношении полирезистентной культуры микобактерий туберкулеза по сравнению с прототипом и монопрепаратами, как пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, протионамид или ломефлоксацин, вводимых в эффективных терапевтических дозах.

Изучение токсического действия нового препарата показало, что через две недели внутрижелудочного введения крысам в дозе 500 мг/кг (по действующему началу) гематологические (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, ретикулоциты, тромбоциты) и биохимические (общие липиды и глюкоза) параметры крови как показатели токсичности не отличаются от контроля. Не отмечено структурных нарушений в органах и тканях, не обнаружено также раздражающего действия новой композиции на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового препарата и возможности его применения как противотуберкулезного средства.

Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например, крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или ее соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки. Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, например, оксипропилметилцеллюлозы, или готовой смеси марки "Opadry".

Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесением оболочки.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу), которые являются лишь поясняющими, но не ограничивающими. Пример 1. Ломефлоксацин – 200 мг (1 м.ч.), протионамид 150 мг (0,75 м.ч.), пиразинамид – 370 мг (1,85 м.ч.), этамбутола гидрохлорид 325 мг (1,625 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 10 мг (0,05 м.ч.), вспомогательные вещества – 145 мг, в том числе крахмал - 55,0 мг, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза - 60,0 мг, поливинилпирролидон - 10,0 мг, аэросил - 10,0 мг, стеарат магния - 10,0 мг. Средняя масса таблетки 1200,0 мг (количество ингредиентов в мг указано на 1 таблетку). Ломефлоксацин (в виде гидрохлорида), протионамид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид смешивают с крахмалом и увлажняют 10% водным раствором поливинилпирролидона до однородного состояния.

Смесь гранулируют и высушивают. Сухие гранулы размалывают, смешивают с пиридоксина гидрохлоридом, натрийкроскарбоксиметилцеллюлозой, аэросилом и стеаратом магния и таблетируют. На полученные ядра со средней массой 1200 мг наносят пленкообразующий состав марки Opadry до получения пленки удовлетворительной величины. Получают покрытые оболочкой таблетки оранжевого цвета со средней массой 1260 мг.

Пример 2. Ломефлоксацин – 200 мг (1 м.ч.), протионамид – 80 мг (0,4 м.ч.), пиразинамид – 270 мг (1,35 м.ч.), этамбутола гидрохлорид – 280 мг (1,4 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид – 20 мг (0,1 м.ч.), вспомогательные вещества (крахмал - 36,0 мг, лактоза 55,0 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 50,0 мг, поливинилпирролидон - 15,0 мг, полиэтиленгликоль – 5 мг, тальк - 11,0 мг, стеарат кальция - 8,0 мг). Средняя масса таблетки 1030,0 мг (количество ингредиентов в мг указано на 1 таблетку). Смесь ломефлоксацина, протионамида, пиразинамида и этамбутола гидрохлорида с микрокристаллической целлюлозой, лактозой и частью крахмала (70%) гранулируют, используя раствор поливинилпирролидона в водном спирте, в который добавляют полиэтиленгликоль, и сушат. Сухие гранулы размалывают, смешивают с пиридоксина гидрохлоридом, остатком крахмала, тальком и стеаратом кальция и таблетируют.

Пример 3. Ломефлоксацин - 100 г (1 м.ч.), протионамид - 120 г (1,2 м.ч.), пиразинамид 275 г (2,75 м.ч.), этамбутола гидрохлорид - 330 г (3,3 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 100 г (1,0 м.ч.), вспомогательные вещества - кукурузный крахмал - 25,0 г, микрокристаллическая целлюлоза - 72,5 г, двуокись кремния - 2,5 г. Микрокристаллическую целлюлозу и двуокись кремния смешивают для получения предварительной смеси. Эту смесь, в свою очередь, смешивают с ломефлоксацином, протионамидом, пиразинамидом, этамбутола гидрохлоридом, пиридоксина гидрохлоридом и крахмалом. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера, используя обычные машины для заполнения капсул.

Пример 4. Ломефлоксацин - 60,0 г (1 м.ч.), протионамид - 45,0 г (0,75 м.ч.), пиразинамид 111 г (1,85 м.ч.), этамбутола гидрохлорид 97,5 г (1,625 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 0,6 г (0,01 м.ч.), вспомогательные вещества поливинилпирролидон - 9,7 г, корригент вкуса (натрийсахаринат) - 10,2 г, ароматизатор - 10,3 г, манитол - 332,8 г, натрийлаурилсульфат - 17,5 г. Увлажняют раствором поливинилпирролидона смесь остальных ингредиентов, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. Получают гранулы для приготовления водно-диспергируемой суспензии орального применения.

Таблица 1
Ингредиенты	Содержание, мас.ч.
	Примеры
	1	2	3	4
Ломефлоксацин	1,0	1,0	1,0	1,0
Протионамид	0,75	0,4	1,2	0,75
Пиразинамид	1,85	1,35	2,75	1,85
Этамбутола гидрохлорид	1,625	1,4	3,3	1,625
Пиридоксина гидрохлорид	0,05	0,1	1,0	0,01
Вспомогательные вещества	0,725	0,9	1,0	6,34