лекарственное средство в виде желатиновой капсулы

Формула изобретения

Лекарственное средство, обладающее антибактериальным действием, состоящим из циклосерина и вспомогательных добавок, отличающееся тем, что оно выполнено в форме желатиновой капсулы и в качестве вспомогательных добавок содержит кальция фосфат дигидрат, аэросил, кальция стеарат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Циклосерин 64-66

Аэросил 0,8-1,2

Кальция стеарат 0,8-1,2

Кальция фосфат дигидрат Остальное

при этом желатиновая капсула содержит глутаминовую кислоту, желатин, воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Желатин 15-20

Глутаминовая кислота 2-5

Вода Остальное

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается известного препарата циклосерина, являющегося актибиотиком, и препарата на его основе в виде желатиновой капсулы.

Циклосерин - D-4-амино-3-изоксазолидинон - обладает широким спектром антибактериального действия, рассматривается как “резервный” противотуберкулезный препарат, т.е. назначается больным хроническими формами туберкулеза, у которых ранее применявшиеся основные препараты перестали оказывать эффект. При лечении циклосерином могут наблюдаться побочные явления, обусловленные токсическим влиянием препарата на нервную систему. Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно, назначая в период лечения глутаминовую кислоту по 0,5 г 3-4 раза в день (Машковский М.Д. Лекарственные средства, 2001, т.2, стр. 318-319). Выпускается в виде таблеток и капсул по 250 мг.

Известен способ уменьшения устойчивости микобактерий туберкулеза к рифампицину и этабутолу циклосерином (пат. РФ №2185162).

Наиболее близким техническим решением к заявляемому составу относится лекарственное средство в виде желатиновой капсулы, заполненной наполнителем, состоящим из циклосерина и вспомогательных добавок (Машковский М.Д. Лекарственные средства, 2001, т.2, стр. 318-319).

Недостатком средства является высокая токсичность препарата, недостаточное скольжение наполнителя при заполнении капсул.

Цель данного изобретения - создание лекарственной формы препарата на основе циклосерина в виде капсулы, легко заполняющейся наполнителем, из которой действующее вещество быстро и полностью высвобождается при приеме ее больными, создание лекарственной формы, уменьшающей токсичность активного вещества и обладающей стабильностью при хранении.

Поставленная цель достигается за счет использования лекарственного средства в виде желатиновой капсулы, заполненной наполнителем, состоящим из циклосерина и вспомогательных добавок. При этом в качестве вспомогательных добавок используют кальция фосфат дигидрат, аэросил, кальция стеарат при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

циклосерин 64-66

аэросил 0,8-1,2

кальция стеарат 0.8-1,2

кальция фосфат дигидрат остальное,

при этом желатиновая капсула дополнительно содержит глутаминовую кислоту при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

желатин - 15-20

глутаминовая кислота - 2-5

вода - остальное

Технический результат, получаемый при реализации настоящего изобретения, состоит в том, что получаемая лекарственная форма, во-первых, удовлетворяет всем требованиям Госфармакопеи на фармацевтическое средство, а именно: оно устойчиво при хранении, обеспечивает высокий клинический эффект за счет снижения токсичного действия циклосерина, удобную форму и высокую биодоступность входящих компонентов.

Используются фармацевтически приемлемые целевые добавки - кальция фосфат дигидрат, аэросил и кальция стеарат. Для придания лучших технологических свойств, а именно сыпучести, в качестве разбавителя используют кальция фосфат дигидрат. Желатиновая капсула обеспечивает прочность лекарственной формы и за счет дополнительного введения в капсулу глутаминовой кислоты снижение токсичного действия циклосерина. С целью повышения текучести массы, предотвращения налипания ее на механические детали оборудования в качестве смазывающих и скользящих веществ использовали аэросил и кальция стеарат.

Состав и количество вспомогательных веществ определено экспериментально и является оптимальным, обеспечивая сыпучесть наполнителя. В результате получают смесь веществ, обладающих хорошими технологическими свойствами в процессе заполнения желатиновых капсул. Подобранные вспомогательные вещества позволили устранить эффект электролизации циклосерина.

Предлагаемый состав наполнителя капсул имеет следующие технологические характеристики: сыпучесть состава - 3,0-3,6 г/с, насыпная масса - 0,61-0,63 г/см ³, объемная плотность - 0,84-0,88 г/см³ . Таким образом, предлагаемый состав имеет достаточную сыпучесть, не электризуется, что позволяет его легко дозировать с большой точностью.

Масса предлагаемого наполнителя полностью заполняет капсулы, исключая тем самым явление “флотации”, возникающее вследствие свободного воздушного пространства в капсулах. Это является достаточно важным фактором, так как в противном случае происходит уменьшение площади контакта лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте, что, в свою очередь, вызывает замедление скорости растворения лекарственного вещества и, как следствие, снижение биодоступности лекарственной формы.

Клинические испытания заявляемого препарата в форме желатиновых капсул с содержанием глутаминовой кислоты были проведены у 20 больных туберкулезом легких. Все больные выделяли МБТ, причем восемь - лекарственно-устойчивые (к рифампицину и изониазиду) МБТ. У всех пациентов определялись полости распада. Из клинических форм преобладал инфильтративный туберкулез легких. У 85% больных были выражены симптомы туберкулезной интоксикации. Лечение проводили в течение 3 месяцев. Пациенты получали рифампицин и циклосерин заявляемой формы в обычных дозах. Контрольная группа получала рифампицин и стрептомицин также в обычных дозировках.

Симптомы туберкулезной интоксикации исчезли у большинства пациентов (94%) через 2 месяца, у контрольной группы - к окончанию 3 месяца.

Таким образом, достоинством заявляемой формы препарата циклосерина является научно обоснованный подбор эффективного и хорошо переносимого состава желатиновой капсулы с добавлением глутаминовой кислоты в заявляемых количествах.

Кроме того, введение в композицию кальция фосфат дигидрата, обладающего антифрикционными свойствами, позволяет уменьшить содержание других антифрикционных добавок - аэросила до величин, не превышающих разрешенные Фармакопеей ГФ XI.

Сравнение влияния различных связующих агентов на технологичность процесса, а также на показатели качества лекарственной формы выявило необходимость включения кальция фосфат дигидрата в состав композиции.

Несоблюдение найденных соотношений ингредиентов не позволяет достичь необходимого качества и стабильности композиции при хранении.

Предлагаемое лекарственное средство выполняется в виде порошкообразного наполнителя, которым заполняются желатиновые капсулы, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки.

Полученное лекарственное средство соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим требованиям), стабильно при хранении и имеет срок годности более 5 лет.

Изобретение иллюстрируется следующим примером (см. таблицу).

Пример. В смесь просеянных порошков циклосерина, аэросила, взятых в расчетных количествах, добавляют кальция фосфат дигидрат, перемешивают до равномерного распределения компонентов, опудривают кальцием стеарата. Полученный состав имеет сыпучесть 3,6 г/с, насыпную массу 0,63 г/см³, объемную плотность 0,86 г/см³. Полученным наполнителем заполняют желатиновые капсулы на машине для расфасовки (капсулятор Globex Mark-2, Nethelands) по обычно принятой в фармацевтике технологии, которая соответствует установленным требованиям.

Технология приготовления предлагаемой желатиновой капсулы проста и заключается в следующем: заливают желатин водой и оставляют для набухания на 1,5-2 ч, затем массу при нагревании расплавляют и примешивают к ней глутаминовую кислоту в заявляемых количествах. Затем полученную желатиновую массу формуют в желатиновые оболочки методом погружения, вакуумируют и термостатируют.

В большинстве известных желатиновых капсул основные трудности связаны с обеспечением стабильности при хранении, всасываемости или биодоступности лекарственного препарата для получения необходимого терапевтического эффекта. В мировой практике широко используют лекарственные формы на основе натуральных полимеров в частности желатина. Благодаря физико-химическим свойствам желатина, его индифферентности для организма, на его основе разработано достаточное количество лекарственных форм. Значительное преимущество данной основы заключается в легком всасывании лекарств из нее и легкая усвояемость всех компонентов. Благодаря скользкости основы, при увлажнении в ротовой полости лекарственные препараты на ее основе легко проглатываются. Наличие в желатине глутаминовой кислоты снижает токсичность циклосерина.

Улучшение консистентных свойств желатиновой капсулы и биодоступности контролировали, используя такие физические показатели, как температура плавления и время растворения. Температуру плавления определяли по методу 3 ГФ XI издания. Время растворения определяли по методу оценки распадаемости лекарственных форм. Основа представляет собой желеобразную однородную массу, без запаха, температура плавления изменяется в пределах 37,2-41,2°С, время растворения 11,4-24,3 мин.

Все компоненты, входящие в состав капсулы, разрешены к применению в медицинской практике и выпускаются предприятиями в соответствии с требованиями, предъявляемыми соответствующими фармакопейными статьями:

желатин - статья 309 Государственной фармакопеи Х издания, глицерин - ФС 42-2202-84, вода очищенная - ФС 42-261989, глутаминовая кислота - Машковский М.Д. 2001, т.2, стр. 122.

Физическую стабильность желатиновой капсулы с наполнителем проверяли при выдерживании в термостате (5°С-40°С) с изменением температурного режима через каждые 24 часа, а затем проверяли образцы в течение 1 дня, 1 недели и 4 недель. Образцы, в которых отмечены минимальные или не отмечено никаких изменений физических свойств, анализировали на стабильность их химических свойств.

Химическую стабильность желатиновой капсулы с наполнителем проверяли при хранении образца при 70°С в течение 4 недель.

Результаты физико-химических исследований свидетельствовали о том, что относительная влажность капсулы практически осталась без изменения: 1 неделя - 0,84, 4 неделя - 0,81, заметная деструкция отмечалась только при хранении в течение 7 недель при 70°С.

Проведенные исследования показали, что циклосерин заявляемого состава в желатиновых капсулах хорошо переносим и за счет низкой токсичности практически безвреден для организма человека.

Таблица
№№ состава	Состав наполнителя, %	Желатиновая капсула, %
		Желатин	Глутаминовая кислота	вода
1	Циклосерин - 64	15	2	83
	Кальция фосфат дигидрат - 34,4
	Аэросил - 0,8
	Кальция стеарат - 0,8
2	Циклосерин - 65	20	5	75
	Кальция фосфат дигидрат - 33,0
	Аэросил - 1,0
	Кальция стеарат - 1,0
3	Циклосерин - 66	17	3	80
	Кальция фосфат дигидрат - 31,6
	Аэросил - 1,2
	Кальция стеарат - 1,2