способ получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена

Формула изобретения

1. Способ получения нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком, превышающим или равным 97%, предпочтительно превышающим или равным 98%, отличающийся тем, что галогенангидрид 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы А-Наl, где А представляет собой ацильный остаток указанной кислоты, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с алифатическим нитроксиалкиловым спиртом HO-Y-ONO₂ , где Y является линейным или необязательно разветвленным C ₂-C₅ алкиленом, в присутствии неорганического основания и получают соответствующий нитроксиалкиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы A-O-Y-ONO₂, где А и Y такие, как определено выше.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение количества алифатического нитроксиалкилового спирта с количеством галогенангидрида кислоты находится в пределах 1-2, предпочтительно 1,2-1,5.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что неорганическими основаниями являются гидроксиды, оксиды, карбонаты и гидрокарбонаты, силикаты, алюмосиликаты щелочных и щелочноземельных металлов или гидроксиды, оксиды, карбонаты и гидрокарбонаты металлов, принадлежащих к группе IIВ, предпочтительно цинка, или к группам IIIa или IVa, предпочтительно олова.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение количества неорганического основания с количеством галогенангидрида кислоты находится в пределах 1-2, предпочтительно 1,2-1,5.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре в пределах от -20°С до 50°С, предпочтительно от 0°С до 20°С.

6. 4-нитроксибутиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком (S) формы в пределах 97-98%, предпочтительно свыше 98%.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новому способу получения нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (напроксена) с энантиомерным избытком (S) формы, превышающим или равным 97%, предпочтительно превышающим или равным 98%, в сочетании с высокими выходами, превышающими 75-80%, предпочтительно превышающими 85%.

Из уровня техники хорошо известно, что с фармакологической точки зрения энантиомерная (S) форма является активной формой вышеупомянутого продукта.

Способы синтеза нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты известны из уровня техники. В заявке WO 98/25918 описан способ синтеза нитроксиалкиловых эфиров напроксена, содержащих в алкильной цепи насыщенный остаток С₃-C₈ циклоалкила. В указанном способе кислота или одно из ее функциональных производных, например хлорангидрид или ангидрид, взаимодействует в инертном органическом растворителе с нитроалкиловым спиртом, содержащим определенный выше остаток циклоалкила. Реакцию проводят в присутствии органического азотистого основания, такого как, например, 4-диметиламинопиридин, морфолин, N-метилморфолин или триэтиламин. Испытания, проведенные Заявителем, показали, что этот способ, известный из уровня техники, не позволяет получать нитроксиалкиловые эфиры напроксена с энантиомерным избытком в пределах 55-80%, только при использовании определенного органического основания, 4-N,N-диметиламинопиридина, получается 94%.

Таким образом существует необходимость получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена с повышенным энантиомерным избытком, составляющим по меньшей мере 97%, предпочтительно равным или превышающим 98%.

Объектом настоящего изобретения является способ получения нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком, превышающим или равным 97%, предпочтительно превышающим или равным 98%, отличающийся тем, что галогенангидрид 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы А-Наl, где А представляет собой ацильный остаток указанной кислоты, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с алифатическим нитроксиалкиловым спиртом HO-Y-ONO₂ , где Y имеет одно из следующих значений:

- линейный или необязательно разветвленный C₁-C₂₀, предпочтительно С₂-С₅, алкилен;

- циклоалкилен, содержащий в кольце от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 7 атомов углерода, причем указанный циклоалкилен может быть необязательно замещен одним или двумя алкиленами, определенными выше, и/или одним или более алкильными радикалами, содержащими в цепи такое же число атомов углерода, что и определенный выше алкилен;

- ароматический остаток, содержащий в кольце 5 или 6 атомов углерода, причем указанный ароматический остаток может быть необязательно замещен одним или двумя алкиленами, определенными выше, и/или одним или более алкильными радикалами, содержащими в цепи такое же число атомов углерода, что и определенный выше алкилен, или группой -СООН;

причем Т представляет собой алкилен, определенный выше, и р является целым числом, равным нулю или одному, алкилен имеет вышеупомянутое значение, nf является целым числом от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4; в присутствии неорганического основания и получают соответствующий нитроксиалкиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы A-O-Y-ONO₂, где А и Y такие, как определено выше.

Y также может представлять собой комбинацию двух или более упомянутых групп.

Молярное соотношение количества алифатического нитроксиалкилового спирта с количеством галогенангидрида кислоты составляет в пределах 1-2, предпочтительно 1,2-1,5.

Под неорганическими основаниями подразумеваются гидроксиды, оксиды, карбонаты и гидрокарбонаты, силикаты, алюмосиликаты щелочных и щелочноземельных металлов или гидроксиды, оксиды, карбонаты и гидрокарбонаты металлов, принадлежащих к группе IIВ, предпочтительно цинка, или к группам IIIа или IVa, предпочтительно олова.

Молярное соотношение количества неорганического основания с количеством галогенангидрида кислоты составляет в пределах 1-2, предпочтительно 1,2-1,5.

Под инертным органическим растворителем в настоящем изобретении подразумеваются ароматические углеводороды, такие как, например, толуол и ксилол, хлорированные или фторированные органические растворители, например дихлорметан, хлорбензол, алифатические сложные эфиры, например эфиры C ₁-C₄ кислот с С₁-С₅ спиртами, такие как, например, этилацетат и бутилацетат, и т.д.

Количество растворителя не является критичным и, как правило, используют от 1 до 10 объемов, предпочтительно от 2 до 5 объемов, растворителя от массы галогенангидрида кислоты.

Реакцию проводят при температуре в пределах от -20°С до 50°С, предпочтительно от 0°С до 20°С.

По окончании реакции нитроксиалкиловые эфиры 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты выделяют путем добавления к органической фазе воды, разделения фаз и упаривания растворителя. По необходимости можно провести дальнейшую очистку с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с целью повышения чистоты продукта.

Альтернативно соединение можно также очистить при помощи кристаллизации из подходящего растворителя.

Алифатические нитроксилалкиловые спирты можно получить при помощи методов, известных из уровня техники. Смотри, например, Gazetta Chim. It. 1987, 117, 173 и WO 98/25918.

Заявитель неожиданно обнаружил, что при использовании неорганических оснований можно повысить энантиомерный избыток нитроксиалкиловых эфиров напроксена по сравнению со способами, известными из уровня техники, в которых, как было отмечено, используются органические основания, с получением высокого выхода продукта, о чем упоминалось выше.

Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения его объема.

ПРИМЕР 1 (сравнительный)

Получение 4-нитроксибутилового эфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты согласно WO 98/25918

Смесь 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (0,32 г, 1,4 ммоль), 4-N,N-диметиламинопиридина (16 мг, 0,13 ммоль), 4-нитроксибутан-1-ола (0,34 г, 2,5 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при температуре в пределах 0°С-5°С добавляют при перемешивании к раствору N,N’-дициклогексилкарбодиимида (0,29 г, 1,4 ммоль) в дихлорметане. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 часов, затем упаривают растворитель в вакууме досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент - дихлорметан) с получением 4-нитроксибутилового эфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (0,41 г, 1,19 ммоль), выход 85%, в виде масла. Чистота по ВЭЖХ: 98%.

¹ H ЯМР (СОСl₃) (ppm): 1,59 (д, 3Н, J=7,5 Гц); 1,65 (м, 4Н); 3,85 (к, 1Н, J=7,5 Гц); 3,91 (м, 2Н); 4,10 (м, 2Н); 7,1-7,7 (м, ароматические 8Н).

Энантиомерный избыток: 94%.

ПРИМЕР 2

К раствору 4-нитроксибутан-1-ола (2,0 г, 14,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл), охлажденному до 0°С-5°С, при перемешивании добавляют карбонат калия (3,21 г, 23,2 ммоль).

К смеси добавляют раствор хлорангидрида 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (3,86 г, 15,5 ммоль; энантиомерный избыток 98%) в дихлорметане (22 мл), поддерживая температуру в пределах 10°С-15°С. По окончании добавления температуру повышают и поддерживают ее значение в пределах 15°С-20°С в течение 10 часов, а затем раствор фильтруют. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент - дихлорметан) с получением 4-нитроксибутилового эфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (4,4 г, 12,6 ммоль), выход 85%, в виде масла. Чистота по ВЭЖХ:99%.

¹H ЯМР (CDCl₃) (ppm): 1,59 (д, 3Н, J=7,5 Гц); 1,65 (м, 4Н); 3,85 (к, 1Н, J=7,5 Гц); 3,91 (м, 2Н); 4,10 (м, 2Н); 7,1-7,7 (м, ароматические 8Н).

Энантиомерный избыток: 98%.

ПРИМЕР 3

Пример 2 повторяют, используя в качестве растворителя толуол. Выход нитроксиэфира составляет 76%, чистота по ВЭЖХ >99%. Энантиомерный избыток равен 98%.

ПРИМЕР 4

Пример 2 повторяют, используя в качестве основания карбонат кальция. Получают 4,6 г, или 13,3 ммоль, нитроксиэфира (выход 90%), чистота по ВЭЖХ >99%, Энантиомерный избыток 98%.

ПРИМЕР 5

Пример 2 повторяют, используя в качестве основания алюмосиликат кальция. Получают 4,6 г, или 13,3 ммоль, нитроксиэфира (выход 90%), чистота по ВЭЖХ >99%, Энантиомерный избыток 98%.

ПРИМЕР 6

К раствору 4-нитроксибутан-1-ола (2,0 г, 14,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл), охлажденному до температуры в пределах 0°С-5°С, при перемешивании добавляют карбонат калия (3,21 г, 23,2 ммоль).

К смеси добавляют раствор хлорангидрида 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (3,86 г, 15,5 ммоль; энантиомерный избыток 98%) в дихлорметане (22 мл), поддерживая температуру в пределах 10°С-15°С. По окончании добавления температуру повышают и поддерживают ее значение в пределах 15°С-20°С в течение 10 часов, а затем раствор фильтруют. К раствору добавляют воду (1 мл) и N,N-диметилформамид (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре 3 часа. Затем органическую фазу отделяют, промывают водой и фильтруют через слой карбоната калия. Растворитель упаривают в вакууме и получают 4,1 г эфира, что эквивалентно 11,8 ммоль (выход 80%), в виде масла. Чистота по ВЭЖХ: 99%, энантиомерный избыток 98%.

ПРИМЕР 7 (сравнительный)

Пример 2 повторяют, используя в качестве основания триэтиламин. Полученную после окончания реакции смесь анализируют, чтобы оценить энантиомерный избыток, который оказывается равным 80%.

ПРИМЕР 8 (сравнительный)

Пример 2 повторяют, используя в качестве основания диизопропилэтиламин. Полученную после окончания реакции смесь анализируют, чтобы оценить энантиомерный избыток, который оказывается равным 76%.

ПРИМЕР 9 (сравнительный)

Пример 2 повторяют, используя в качестве основания N-метилморфолин. Полученную после окончания реакции смесь анализируют, чтобы оценить энантиомерный избыток, который оказывается равным 56%.