противотуберкулёзная фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Противотуберкулезная фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества натриевую соль парааминосалициловой кислоты и целевые добавки, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество натриевой соли парааминосалициловой кислоты, а в качестве целевых добавок она содержит сорбитол, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты, тальк и кислоту лимонную в количестве 6,5-15,0% от массы действующего вещества.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит целевые добавки при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Сорбитол 4,27-7,97

Поливинилпирролидон 1,15-3,30

Соль стеариновой кислоты 0,88-1,32

Тальк 0,62-2,51

Кислота лимонная 0,02-0,04

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона она содержит преимущественно коллидон.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую или кальциевую соль.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде таблетки, покрытой оболочкой.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что оболочка содержит “Акрил-из” фирмы Каларкон, Великобритания, или композицию, состоящую из сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом, двуокиси титана, талька, пропиленгликоля и окиси железа при следующем соотношении ингредиентов, % от массы готовой таблетки:

Сополимер метакриловой

кислоты с этилакрилатом 2,61-3,92

Двуокись титана 1,17-1,76

Тальк 0,70-1,06

Пропиленгликоль 0,65-0,98

Окись железа 0,08-0,12

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения туберкулеза.

Снижение социального благосостояния населения в ряде стран мира, повсеместное ухудшение экологической обстановки привели в последние годы к росту заболеваемости туберкулезом, которая в отдельных регионах начинает принимать характер эпидемии.

Противотуберкулезные препараты условно подразделяют на две группы: препараты I ряда (основные антибактериальные препараты) - изониазид и его производные, антибиотики (стрептомицин, канамицин и др.), п-аминосалициловая кислота и ее производные; препараты II ряда (резервные препараты) - этионамид, протионамид, этамбутол и др.

Противотуберкулезные препараты I ряда более эффективны, обладают высокой бактериостатической активностью, в отношении микобактерий туберкулеза (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т.2, с.366), а в больших концентрациях действуют даже бактерицидно (там же, с.367). Однако при их длительном применении, которое требуется для лечения туберкулеза, в течение нескольких месяцев развивается устойчивость микобактерий туберкулеза.

С целью предотвращения развития устойчивых к лекарственным средствам микобактерий в терапии туберкулеза пошли двумя путями: создания комбинированных лекарственных форм противотуберкулезных препаратов, куда входят препараты различных групп, либо больному дается одновременно комбинация противотуберкулезных препаратов разных классов.

п-Аминосалициловая кислота и ее натриевая соль (далее ПАСК) обладает бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза и относится к основным противотуберкулезным препаратам. При приеме внутрь ПАСК хорошо всасывается и проникает в сыворотку крови и ткани внутренних органов. По туберкулостатической активности ПАСК уступает изониазиду и стрептомицину, однако она действует на микобактерий, устойчивые к вышеназванным препаратам (там же, с.372). При применении ПАСК могут наблюдаться побочные явления. Наиболее часто отмечаются желудочно-кишечные расстройства: ухудшение или потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, понос или запор. Эти явления обычно уменьшаются при снижении дозы или кратковременном перерыве в лечении, они менее выражены при правильном (равномерном трехразовом) режиме питания. ПАСК для приема внутрь применяют в следующих лекарственных формах: а) порошок, б) таблетки, в) таблетки, растворимые в кишечнике, г) таблетки, покрытые оболочкой, д) гранулы, е) раствор для инъекций (там же, с.373).

Наиболее удобной формой ПАСК для лечения больных, особенно в нестационарных условиях, следует признать таблетки. Поиск проводился как в направлении создания безопасных (практически сводящих к минимуму побочные эффекты препарата) таблеток, например покрытием ядра оболочкой, так и создания форм с постепенным высвобождением препарата в кишечнике.

Так, в патенте США 2676902, 1954 г. заявлен композитный продукт для лечения туберкулеза, который содержит ПАСК или ее нетоксичную соль и адъювант - п-(ди-н-пропилсульфамил)бензойную кислоту. Изобретение решает проблему снижения побочных эффектов от приема больших количеств ПАСК, которые необходимы для лечения туберкулеза, однако адъювант ингибирует быстрое выделение ПАСК, что является недостатком препарата ПАСК.

В патенте Великобритании 867734, 1961 г. заявлена фармацевтическая композиция, обладающая стабильностью в желудке и растворимая в кишечнике. Она содержит твердые частицы фармацевтического препарата, покрытые полимерной оболочкой; например, оболочка может быть изготовлена из сополимера стирола, метакриловой кислоты и неполного эфира малеиновой кислоты. Частицы ПАСК могут быть сначала таблетированы, а затем покрыты указанным сополимерным покрытием или могут быть таблетированы уже покрытые частицы. Полимерная оболочка может содержать пластификаторы (жирные масла, жирные кислоты и др.).

В патенте Франции 2692484, 1993 г. заявлена таблетка с контролируемым высвобождением 4-аминосалициловой кислоты, имеющая гидрофильную матрицу и кишечное покрытие, для лечения желудочных воспалений. Описаны таблетки и способ их получения для орального введения. Таблетка содержит 40-90 вес.% гидрофильного полимера и 0,5-5 вес.% кишечного покрытия. Таблетки получают формованием гранул, содержащих гидрофильный полимер и вспомогательные компоненты, с последующим прессованием в таблетку и нанесением на нее кишечного покрытия. Вспомогательные компоненты - тальк, стеарат магния, аэросил.

Общим недостатком двух вышеперечисленных патентов является сложная технология изготовления таблеток, большое количество вспомогательных веществ, а таблетка, описанная в патенте Франции 2692484, предназначена для лечения желудочных воспалений, а не туберкулеза.

В патенте США 2977281, 1961 г. заявлен фармацевтический препарат для лечения туберкулеза, содержащий 1-2 части дигидроксиалюминийаминоацетата и 3-4 части карбоната кальция на 20 частей ПАСК. В патенте указывается, что препарат не вызывает желудочного беспокойства, обычно создаваемого ПАСК или ее водорастворимыми солями. Дозированная единица для орального введения при лечении туберкулеза содержит 0,5 г ПАСК, 75 мг карбоната кальция и 50 мг дигидроксиалюминийаминоацетата. Заявлен фармацевтический препарат в форме таблетки, который может содержать разбавители и наполнители. Указывается, что таблетки не требуют покрытия оболочкой. Недостатком данной композиции является то, что она не отвечает отдельным нормативным требованиям действующей в настоящее время в Российской Федерации Госфармакопеи XI издания и имеет срок годности не более 1 года.

ПАСК включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, поэтому создание лекарственной формы ПАСК, отвечающей всем требованиям Госфармакопеи XI издания (см. таблицу) и не оказывающей, по возможности, отрицательного воздействия на желудочно-кишечный тракт, является весьма актуальным.

Задачей данного изобретения является противотуберкулезный препарат на основе ПАСК, отвечающий всем нормативным требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеющий срок годности 2 года (см. таблицу).

Поставленная задача решается противотуберкулезной фармацевтической композицией, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество натриевой соли парааминосалициловой кислоты (ПАСК) и целевые добавки в количестве 6,5-15,0% от массы действующего вещества.

В качестве целевых добавок используют сорбитол, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты, тальк и кислоту лимонную при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества (ПАСК):

Сорбитол 4,27-7,97

Поливинилпирролидон 1,15-3,30

Соль стеариновой кислоты 0,88-1,32

Тальк 0,62-2,51

Кислота лимонная 0,02-0,04

В качестве поливинилпирролидона, предпочтительно, используют коллидон, а в качестве соли стеариновой кислоты - стеарат кальция и/или магния.

Новый фармацевтический состав выполнен в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно, в виде таблетки, покрытой оболочкой. Масса оболочки составляет 5-12% от массы готовой таблетки, т.е. от массы таблетки с оболочкой.

В качестве оболочки предлагается использовать покрытие или на основе “Акрил-из” фирмы Каларкон, Великобритания, представляющее собой тонкую порошкообразную смесь вспомогательных веществ для нанесения пленочной оболочки с использованием воды в качестве растворителя, или следующую композицию вспомогательных веществ при соотношении компонентов, % от массы таблетки с покрытием:

Сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом 2,61-3,92

Двуокись титана 1,17-1,76

Тальк 0,70-1,06

Пропиленгликоль 0,65-0,98

Окись железа 0,08-0,12

Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментальным путем и является оптимальным, обеспечивая соответствие препарата ПАСК всем требованиям Госфармакопеи XI издания и срок годности препарата не менее 2 лет (см. табл.).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Смешивают порошки ПАСК в количестве 75 г (в пересчете на 100%-ную), лимонной кислоты в количестве 0,023 г (0,031% от массы ПАСК), сор-битола в количестве 4 г (5,3%), поливинилпирролидона в количестве 0,64 г (0,85%) и увлажняют 10%-ным раствором поливинилпирролидона (из 1,43 г (1,91%) сухого поливинилпирролидона). Массу тщательно перемешивают, пропускают через гранулятор, влажный гранулят сушат при 40±5°С до содержания влаги 16-17%. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор, опудривают 0,83 г (1,11%) стеарата кальция и 0,58 г (0,77%) талька и таблетируют на таблеточной машине. Получают 71 таблетку-ядро со средней массой 1,1 г.

Таблетки-ядра ПАСК покрывают пленкообразующим составом, приготовленным из порошков 0,738 г талька (0,86% от массы готовой таблетки), 1,23 г двуокиси титана (1,43%), 0,082 г окиси железа (0,0095%), доведенным до сметанообразной консистенции растиранием с 0,68 г пропиленгликоля (0,79%) и 4 мл воды и соединенным с 20%-ной водной суспензией сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом (из 2,74 г (3,19%)). Пленку наносят известным способом на таблетки-ядра ПАСК до получения равномерного покрытия. Полученные таблетки ПАСК соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности более 2 лет (см. таблицу).

Пример 2. Получение таблеток-ядер ПАСК осуществляют по примеру 1, исходя из 75 г ПАСК 0,02 г лимонной кислоты (0,027% от массы ПАСК), 3,6 г сорбитола (4,8%), 1,86 г коллидона (2,48%), 0,74 г стеарата магния (0,99%) и 0,524 г талька (0,70%). Получают 70 таблеток-ядер общей массой 76,09 г и массой одной таблетки 1,087 г ±3,0%. Для нанесения оболочки таблетки-ядра помещают в камеру с распыляющим устройством и при вращении барабана наносят на таблетки в непрерывном режиме пленкообразующий состав, который получают смешением 7,65 г порошка “Акрил-из” (10,01% от массы готовой таблетки) с 30,6 г очищенной воды. Нанесение пленочного покрытия на таблетки-ядра ведут после их нагрева до 45-55°С, при постоянном перемешивании и одновременной сушке теплым воздухом до получения таблеток со средней массой 1,21 г. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности 2 года (см. таблицу).

Пример 3. Получение таблеток ПАСК осуществляют по примеру 1, исходя из 75 г ПАСК, 0,025 г лимонной кислоты (0,03%), 5,93 г сорбитола (7,91%), 0,87 г коллидона (1,16%), 0,906 г стеарата кальция (1,21) и 1,87 г талька (2,49%). Получают 71 таблетку-ядро общей массой 80,23 г и массой одной таблетки 1,13 г ±2,3%. Покрытие оболочкой осуществляют по примеру 2. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности 2 года (см. таблицу).

Было проведено сравнительное токсикологическое исследование заявляемой фармацевтической композиции ПАСК и стандартного образца.

Субхронический эксперимент проводили на рандомбредных крысах-самцах со средней массой 229±5 г. Препараты вводили внутрижелудочно в дозах 400 мг/кг (терапевтическая) и 2000 мг/кг один раз в день в течение 2-х недель.

По результатам эксперимента у подопытных животных не выявлено раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и существенное влияние на интегральные показатели (прирост массы тела, потребление корма, воды и общее поведение животных).

Экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии достоверных различий со стороны периферической крови, содержания глюкозы и общих липидов в сыворотке крови, функционального состояния сердечно-сосудистой, выделительной и нервной систем.

Препараты в изученных дозах не вызывали структурных нарушений в органах и тканях.

Таким образом, проведенные исследования подтверждают биоэквивалентность действия предложенной фармацевтической композиции и стандартного препарата.

Таблица
Наименование показателя	Нормы требований качества	Фактические показатели
качества		Пример 1	Пример 2	Пример 3
Средняя масса, г	1,21±5%, т.е. от 1,149 до 1,271	1,155	1,151	1,190
Отклонение в массе
отдельных таблеток от	20 из 20 не более 5	-1,9+1,7	-1,8+2,3	-2,3+2,4
средней массы, %
Распадаемость, мин	Не более 15	7	9	10
Растворение, %	Не менее 75 за 45 мин	99,0	97,0	95,0
Содержание ПАСК	1,0±5,0%,	0,999	1,030	0,983
в 1 табл., г	т.е. от 0,95 до 1,05
Срок годности	2 года	более 2 лет	2 года	2 года