циклоалкилзамещенные производные аминометилпирролидина и антибактериальный агент на их основе

Формула изобретения

1. Соединение, представленное следующей формулой (I), его соли и гидраты:

где каждый из R¹ и R² представляет собой атом водорода;

n представляет целое число от 1 до 4; и

Q представляет структурную часть, представленную следующей формулой (Iа):

где R³ представляет циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, которая может иметь заместитель;

R⁴ представляет атом водорода;

R ⁵ представляет атом водорода или аминогруппу;

X ¹ представляет атом галогена или атом водорода;

А ¹ представляет атом азота или структурную часть, представленную формулой (II)

где Х² представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; и

X² и R³ могут образовывать вместе с частью исходного скелета кольцевую структуру, необязательно содержащую атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве образующих кольцо атомов и необязательно имеющую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в качестве заместителя; и

Y представляет атом водорода.

2. Соединение, его соли и гидраты по п.1, где Q в формуле (I) представляет 6-карбокси-9-фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de] [1.4] бензоксазин-10-ильную группу.

3. Соединение, его соли и гидраты по п.1 или 2, где соединение формулы (I) является стереохимически чистым соединением.

4. Соединение, его соли и гидраты по п.1, где R³ в формуле (I) представляет галогенциклопропильную группу.

5. Соединение, его соли и гидраты по пп.1, 3 или 4, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет 1,2-цисгалогенциклопропильную группу.

6. Соединение, его соли и гидраты по п.5, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет стереохимически чистый заместитель.

7. Соединение, его соли и гидраты по п.6, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет (1R,2S)-2-галогенциклопропильную группу.

8. Соединение, его соли и гидраты по п.7, где атом галогена в галогенциклопропильной группе в формуле (I) представляет атом фтора.

9. Соединение, его соли и гидраты по п.8, где соединение формулы (I) является стереохимически чистым соединением.

10. Соединение, его соли и гидраты по пп.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, где n в формуле (I) равно 1.

11. Соединение, его соли и гидраты по п.10, где соединение формулы (I) является стереохимически чистым соединением.

12. Соединение по п.1, которым является 7-[3-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, ее соли и гидраты.

13. Соединение по п.1, которым является 5-амино-7-[3-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, ее соли и гидраты.

14. Соединение по п.1, которым является 5-амино-7-[3-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, ее соли и гидраты.

15. Антибактериальный агент, содержащий эффективное количество соединения, его солей и гидратов по любому из пп.1-14 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к синтетическому хинолоновому антибактериальному агенту, полезному в качестве лекарственного средства для людей, животных или рыб или в качестве антибактериального консерванта.

Данное изобретение также относится к синтетическому хинолоновому антибактериальному агенту, в котором структура заместителя в 7-положении 1,4-дигидро-4-оксохинолинового скелета или в 10-положении 2,3-дигидро-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазинового скелета оказывает важное влияние на проявление фармакологических свойств, таких как антибактериальная активность, фармакокинетика и безопасность, имеющему 3-[1-амино-1-циклоалкил]метил-пирролидин-1-ильную группу, которая может обеспечивать превосходную антибактериальную активность, фармакокинетику и безопасность, будучи заместителем в 7- или 10-положении, а также обладающему превосходной антибактериальной активностью, нужной фармакокинетикой и высокой безопасностью, а именно к производному 6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты или производному 2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты и к антибактериальному агенту и антибактериальному препарату, который содержит данное соединение.

Предпосылки изобретения

С момента открытия норфлоксацина (Norfloxacin) антибактериальная активность и фармакокинетика синтетических хинолоновых антибактериальных агентов была улучшена, и в настоящее время в клинической области в качестве химиотерапевтических агентов используются многие соединения, которые эффективны при почти системных инфекционных заболеваниях.

В последние годы в клинической области увеличилось число поколений бактерий, обладающих низкой чувствительностью к синтетическим хинолоновым антибактериальным агентам. Например, как в случае стафилококка Staphylococcus aureus (MRSA) и пневмококка (PRSP), которые являются нечувствительными к -лактамным антибиотикам, и энтерококка (VRE), который нечувствителен к аминогликозидным антибактериальным агентам, возросло число случаев, в которых грам-положительные бактерии, первоначально устойчивые к лекарственным препаратам, отличающимся от синтетических хинолоновых антибактериальных агентов, приобретают низкую чувствительность также и к синтетическим хинолоновым антибактериальным агентам. Вследствие этого в клинической области была необходима разработка лекарственного средства, дополнительно обладающего высокой эффективностью. С другой стороны, было выявлено, что синтетические хинолоновые антибактериальные агенты при одновременном использовании вместе с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами оказывают побочное действие, которое вызывает конвульсии, а также другие побочные действия, такие как фототоксичность, таким образом, в данной области также требовалась разработка синтетического хинолонового антибактериального агента, обладающего дополнительно высокой безопасностью.

Известно, что структуры заместителей в 7-положении и в 1-положении оказывают большое влияние на антибактериальную активность, фармакокинетику и безопасность синтетических хинолоновых антибактериальных агентов. Уже известно, что производные хинолона, имеющие в качестве заместителя 3-аминометилпирролидин, продемонстрировали сильную антибактериальную активность в отношении грам-отрицательных и грам-положительных бактерий. Например, производное 7-(3-аминометилпирролидин-1-ил)хинолонкарбоновой кислоты описано в Journal of Medicinal Chemistry, vol.29, p.445 (1986), производное 7-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил)хинолонкарбоновой кислоты описано в Journal of Medicinal Chemistry, vol.37, p.733 (1994), а производное 7-[3-(1-аминоалкил)пирролидин-1-ил]хинолонкарбоновой кислоты описано в Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol.42, p.1442 (1994). Однако соединения, имеющие 3-(1-амино-1-циклоалкил)-метилпиридин-1-ильную группу в 7-положении, неизвестны и также относятся к настоящему изобретению.

С другой стороны, производные хинолона, имеющие в качестве заместителя 3-аминометилпирролидин, представляют собой соединения, проявляющие сильную антибактериальную активность, но поскольку большинство из таких соединений обладает низкой селективной токсичностью, они действуют не только на бактерии, но и на клетки-эукариоты, вследствие чего их трудно использовать в качестве лекарственных средств или лекарственных средств для животных.

Также известно, что производные хинолона, имеющие производное 3-аминопирролидина в 7-положении и 2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропильную группу в 1-положении хинолинового скелета, обладают более слабой микроядерной индуцирующей токсичностью, чем соответствующие производные 1-циклопропилхинолона. Их примеры описаны в Journal of Medicinal Chemistry, vol.37, p.3344 (1994).

С другой стороны, производные хинолонкарбоновой кислоты, имеющие 3-[1-амино-1-циклоалкил]метилпирролидин-1-ильную группу в качестве заместителя, которые относятся к настоящему изобретению, проиллюстрированы, например, в JP-W-3-502452 (термин “JP-W”, как он использован в данном описании, означает “не прошедшую экспертизу опубликованную японскую заявку на международный патент”), и в ней описаны соединения, представленные показанными ниже формулами (а) или (b). Однако заместитель в 5-положении данных иллюстративных хинолонов ограничен линейным, разветвленным или циклическим низшим алкилом, имеющим от 1 до 3 атомов углерода, и в JP-W-3-502452 не описываются соединения, имеющие 1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]хинолиновый скелет или 3-(S)-метил-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазиновый скелет, относящиеся к настоящему изобретению. Кроме того, в JP-W-3-502452 не раскрыты иллюстративные примеры 3-[1-амино-1-циклоалкил]метилпирролидин-1-ильной группы. Формула (а)

[В вышеуказанной формуле R₇ представляет алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, винил, галогеналкил, гидроксиалкил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, фенил или фенил, замещенный галогеном, алкилом, NH₂ или ОН, R₈ представляет линейный, разветвленный или циклический низший алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, и Х₃ представляет СН, CF, CCl, CBr, N, CCF₃ , CNH₂, CNO₂, CR или COR' (в данных формулах R представляет низший алкил, а R' представляет водород или низший алкил). Определения заместителей соединения формулы (а) независимы от определений заместителей соединения настоящего изобретения].

В вышеуказанной формуле Z является группой, представленной следующей формулой (b).

Формула (b)

(В данной формуле m представляет целое число от 0 до 4, и заместители R₉ и R₁₀, каждый независимо, представляют атом водорода, низший алкил или циклоалкил. Определения заместителей соединения формулы (b) независимы от определения заместителей соединения настоящего изобретения).

Кроме того, в заявке РСТ WO 96/39407 описаны соединения, представленные следующей формулой (с), но они ограничены производными 2-пиридона, такими как имеющие 4Н-4-оксохинотозоновый скелет, и в заявке РСТ WO 96/39407 не описаны соединения, имеющие 1,4-дигидро-4-оксохинолиновый скелет или 2,3-дигидро-3-(S)-этил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de] [1.4]бензоксазиновый скелет, относящиеся к настоящему изобретению. Также в заявке РСТ WO 96/39407 не раскрыты иллюстративные примеры оптически активной 3-[1-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ильной группы.

Кроме того, в заявке РСТ WО 96/39407 не говорится о безопасности соединений формулы (с).

Формула (с)

Описание изобретения

Исходя из вышеизложенного, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью предложить в клинической области соединение, которое обладает превосходной антибактериальной активностью, высокой эффективностью и превосходной безопасностью. В результате интенсивного исследования было абсолютно неожиданно установлено, что циклоалкилзамещенное производное аминометилпирролидина, представленное формулой (I), описанной ниже, его соли и его гидраты могут демонстрировать сильную антибактериальную активность против широкого круга грам-отрицательных и грам-положительных бактерий, могут демонстрировать особенно сильную антибактериальную активность против устойчивых штаммов грам-положительных бактерий, включая MRSA, PRSA и VRE, и также обладают превосходной безопасностью и хорошей фармакокинетикой, приводя таким образом к совершению настоящего изобретения.

В частности, было установлено, что соединение, представленное следующей формулой (I), в котором циклоалкилзамещенное производное аминометилпирролидина вводят в 7-положение 1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]хинолинового скелета, его соли и гидраты показывают широкую и превосходную антибактериальную активность против любой из грам-отрицательных и грам-положительных бактерий, включая штаммы, устойчивые к лекарственным средствам, обладает превосходной безопасностью с резко ослабленным микроядерным индуцирующим действием и также обладает превосходной фармакокинетикой.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I), его солям и гидратам:

где R¹ и R², каждый независимо, представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, где алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкилоксигруппы; n представляет целое число от 1 до 4 и Q представляет структурную часть, представленную следующей формулой (Iа):

где R³ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкиламиногруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R⁴ представляет атом водорода или алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R⁴ и вышеуказанный R³ могут образовывать вместе с частью исходного скелета кольцевую структуру, необязательно содержащую атом серы в качестве образующего кольцо атома и необязательно имеющую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в качестве заместителя;

R⁵ представляет атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, галогенметильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, где аминогруппа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 5 атомов углерода;

X¹ представляет атом галогена или атом водорода,

А¹ представляет атом азота или структурную часть, представленную формулой (II):

где X² представляет атом водорода, аминогруппу, атом галогена, цианогруппу, галогенметильную группу, галогенметоксильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, где аминогруппа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 5 атомов углерода; и

X² и вышеуказанный R³ могут образовывать вместе с частью исходного скелета кольцевую структуру, необязательно содержащую атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве образующих кольцо атомов и необязательно имеющую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в качестве заместителя; и

Y представляет атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильную группу, состоящую из алкиленовой группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и фенильной группы.

Настоящее изобретение также относится к каждому из следующих пунктов.

Соединение, его соли и гидраты, где Q в формуле (I) представляет 6-карбокси-9-фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-de] [1, 4] бензоксазин-10-ильную группу;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где

соединение формулы (I) является стереохимически чистым соединением;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где R³ в формуле (I) представляет галогенциклопропильную группу;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет 1,2-цис-галогенциклопропильную группу;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет стереохимически чистый заместитель;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет (1R,2S)-2-галогенциклопропильную группу;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где атом галогена в галогенциклопропильной группе в формуле (I) представляет атом фтора;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где соединение формулы (I) является стереохимически чистым соединением;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где n в формуле (I) равно 1;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где соединение формулы (I) является стереохимически чистым соединением;

7-[3-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, ее соли и гидраты;

5-амино-7-[3-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, ее соли и гидраты;

5-амино-7-[3-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, ее соли и гидраты;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где Y представляет атом водорода;

лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вышеуказанное соединение, его соли и гидраты и

антибактериальный агент, содержащий в качестве активного ингредиента вышеуказанное соединение, его соли и гидраты.

Способы осуществления изобретения

Каждый заместитель соединения настоящего изобретения, представленного формулой (I):

(где R¹, R², n и Q такие, как определено выше) будет объяснен далее.

Заместители R¹ и R², каждый независимо, представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, где алкильная группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкилоксигруппы.

Алкильная группа может быть либо линейной, либо разветвленной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительные примеры включают метильную, этильную, нормальную пропильную и изопропильную группы.

Когда алкильная группа содержит в качестве заместителя гидроксильную группу, алкильная группа может быть либо в линейной, либо в разветвленной форме, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и гидроксильная группа предпочтительно может являться заместителем у конечного атома углерода алкильной группы. Предпочтительные примеры алкильной группы, содержащей гидроксильную группу, включают те, которые имеют от 1 до 3 атомов углерода, как, например, гидроксиметильная группа, 2-гидроксиэтильная группа, 2-гидроксипропильная группа и 3-гидроксипропильная группа.

Когда алкильная группа содержит в качестве заместителя атом галогена, алкильная группа может быть либо в линейной, либо в разветвленной форме, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и атом фтора представляет собой желательный атом галогена. Что касается числа атомов фтора, это может быть от одного атома в случае монозамещения до перфторзамещения. Примеры включают монофторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 2-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную и 2,2,2-трифторэтильную группы. Среди таких групп монофторметильная группа и 2-фторэтильная группа являются более предпочтительными.

Когда алкильная группа имеет в качестве заместителя алкилтиогруппу, алкильная группа может быть либо в линейной, либо в разветвленной форме, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и алкилтиогруппа также может быть либо в линейной, либо в разветвленной форме, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Алкилтиометильная группа, алкилтиоэтильная группа и алкилтиопропильная группа являются желательными в качестве алкильной группы, имеющей алкилтиогруппы, и алкилтиогруппа предпочтительно может содержать от 1 до 3 атомов углерода. Более предпочтительными примерами являются метилтиометильная группа, этилтиометильная группа и метилтиоэтильная группа.

Когда алкильная группа имеет в качестве заместителя алкоксильную группу, алкильная группа может быть либо линейной, либо разветвленной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и алкоксильная группа также может быть либо в линейной, либо в разветвленной форме, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. В качестве алкильной группы, имеющей алкоксильную группу, являются желательными алкоксиметильная группа, алкоксиэтильная группа и алкоксипропильная группа и алкоксильная группа предпочтительно может содержать до 3 атомов углерода. Более предпочтительными примерами такой группы являются метоксиметильная группа, этоксиметильная группа и метоксиэтильная группа.

Символ n представляет целое число от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.

Q представляет структурную часть, представленную следующей формулой (Iа):

В вышеуказанной формуле (Ia) R³ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкиламиногруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.

В данном случае этильная группа является особенно желательной в качестве алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. В качестве алкенильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, желательной является винильная группа или 1-изопропенильная группа. В качестве галогеналкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, желательной является 2-фторэтильная группа. Циклопропильная группа является особенно желательной в качестве циклической алкильной группы, и атом галогена, особенно атом фтора, является желательным в качестве заместителя циклической алкильной группы.

Примерами арильной группы, которая может иметь заместитель, является фенильная группа, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей, например, фтор, хлор, бром или подобный атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и ее предпочтительными иллюстративными примерами являются фенильная группа, 2-фторфенильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2-фтор-4-гидроксифенильная группа, 3-амино-4,6-дифторфенильная группа и 4,6-дифтор-3-метиламинофенильная группа.

Гетероарильная группа представляет собой соединение, полученное из пяти- или шестичленного ароматического гетероциклического соединения, которое содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примерами являются пиридильная группа и пиримидильная группа. В качестве заместителя данных колец желательными являются алкильная группа, атом галогена и тому подобные. Особенно предпочтительной является 5-амино-2,4-дифторпиридильная группа.

В качестве алкоксильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, желательной является метоксильная группа. В качестве алкиламиногруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, желательной является метиламиногруппа.

В качестве заместителя R³ желательной является циклическая алкильная группа или галогенциклоалкильная группа. Среди данных групп особенно желательными являются циклопропильная группа или 2-галогенциклопропильная группа. В качестве атома галогена желателен атом фтора.

Заместитель R⁴ представляет атом водорода или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R³ и R⁴ могут вместе образовывать кольцевую структуру за счет внедрения части исходного скелета (а именно, за счет введения атома азота, с которым связан R³, и атома углерода, с которым связан R⁴). Образованное таким образом кольцо может содержать в качестве составляющего его атома атом серы, и кольцо может дополнительно содержать алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, в качестве заместителя. Размер образованного в таком случае кольца может составлять от четырехчленного кольца до шестичленного кольца и кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным.

Заместитель X¹ представляет атом галогена или атом водорода, и в случае атома галогена желательным является атом фтора. Среди данных атомов атом фтора или атом водорода являются желательными в качестве заместителя.

Заместитель R ⁵ представляет атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, галогенметильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, где аминогруппа может иметь один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода.

Алкильная группа может представлять либо линейную, либо разветвленную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и ее предпочтительными примерами являются метильная группа, этильная группа, нормальная пропильная группа и изопропильная группа. Алкенильная группа может представлять либо линейную, либо разветвленную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет винильную группу. Алкинильная группа может представлять либо линейную, либо разветвленную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет этинильную группу. Атом фтора является особенно желательным в качестве галогена в галогенметильной группе, и число таких атомов может составлять от 1 до 3. Алкоксильная группа может содержать от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет метоксильную группу.

Заместитель R⁵ предпочтительно представляет атом водорода, алкильную группу или аминогруппу, среди которых метильная группа или незамещенная аминогруппа являются более предпочтительными.

Когда заместитель R⁵ представляет аминогруппу, гидроксильную группу или тиольную группу, данные группы могут быть защищены обычно используемыми защитными группами.

Примеры таких защитных групп включают трет-бутоксикарбонильную, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную и тому подобные алкоксикарбонильные группы, бензилоксикарбонильную, пара-метоксибензилоксикарбонильную, пара-нитробензилоксикарбонильную и тому подобные аралкилоксикарбонильные группы, ацетильную, метоксиацетильную, трифторацетильную, хлорацетильную, пивалоильную, формильную, бензоильную и тому подобные ацильные группы, трет-бутильную, бензильную, пара-нитробензильную, пара-метоксибензильную, трифенилметильную и тому подобные алкильные или аралкильные группы, метоксиметильную, трет-бутоксиметильную, тетрагидропиранильную, 2,2,2-трихлорэтоксиметильную и тому подобные простые эфирные группы и триметилсилильную, изопропилдиметилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную, трибензилсилильную, трет-бутилдифенилсилильную и тому подобные замещенные силильные группы. Соединения, заместители которых защищены данными защитными группами, особенно полезны в качестве промежуточных продуктов получения.

Когда А ¹ представляет частичную структуру, представленную формулой (II):

X² представляет атом водорода, аминогруппу, атом галогена, цианогруппу, галогенметильную группу, галогенметоксильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, где аминогруппа может иметь один или два заместителя, выбранные из группы, включающей формильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и ацильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода.

Алкильная группа может представлять либо линейную, либо разветвленную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и ее предпочтительными примерами являются метильная группа, этильная группа, нормальная пропильная группа и изопропильная группа. Алкенильная группа может быть либо линейной, либо разветвленной группой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет винильную группу. Алкинильная группа может представлять либо линейную, либо разветвленную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет этинильную группу. Атом фтора является особенно желательным в качестве галогена в галогенметильной группе, и число таких атомов может составлять от 1 до 3. Алкоксильная группа может содержать от 1 до 6 атомов углерода и предпочтительно представляет метоксильную группу. Атом фтора является особенно желательным в качестве галогена в галогенметоксильной группе, и число таких атомов может составлять от 1 до 3.

Среди данных заместителей желательными являются атом галогена, алкильная группа или алкоксильная группа, и атом фтора, метильная группа или метоксильная группа наиболее желательны. Данные заместители особенно желательны в случае, где Q представляет собой структурную часть, представленную формулой (Ia).

Кроме того, X ² и вышеуказанный R³ могут вместе образовывать углеводородную кольцевую структуру (размер кольца может быть от четырехчленного кольца до семичленного кольца, и кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным) за счет включения части исходного скелета (а именно, за счет включения атома углерода, с которым связан X², и атома азота, с которым связан R³ ), и образованное таким образом кольцо может содержать атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве составляющих его атомов, и кольцо также может иметь в качестве заместителя алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.

Структурная часть, представленная вышеуказанной формулой (Iа), желательна в качестве Q. В этом случае желательно, чтобы А¹ представляло собой структурную часть, представленную формулой (II).

Когда Q представляет структурную часть формулы (Iа) и А¹ представляет структурную часть формулы (II), предпочтительным сочетанием R⁵ и X² является случай, где R⁵ представляет аминогруппу, атом водорода, гидроксильную группу или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, а X² представляет атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, галогенметоксильную группу или атом водорода.

Более предпочтительным сочетанием является случай, где R⁵ представляет аминогруппу, атом водорода, гидроксильную группу или метильную группу, и X² представляет атом фтора, метильную группу, метоксильную группу, дифторметоксильную группу или атом водорода.

Наиболее предпочтительным сочетанием является случай, где R⁵ представляет аминогруппу, атом водорода, гидроксильную группу или метильную группу, и X ² представляет атом фтора, метильную группу или метоксильную группу. Для данных групп R⁵ и X² в качестве X¹ желательным является атом фтора.

Когда заместители X¹ и X² являются атомами галогена, X ¹ особенно предпочтительно представляет атом фтора, а X ² предпочтительно представляет атом фтора или атом хлора.

Далее будут даны разъяснения в отношении галогенциклопропильной группы R³.

В качестве замещающего атома галогена могут быть представлены в качестве примера атом фтора и атом хлора, среди которых атом фтора является особенно предпочтительным.

Что касается стерического окружения данного фрагмента, особенно желательно, чтобы атом галогена и фрагмент пиридонкарбоновой кислоты в циклопропановом кольце имели цис-конфигурацию.

Так называемые энантиоморфные изомеры существуют благодаря только лишь цис-2-галогенциклопропильному фрагменту R³, и значительная антибактериальная активность и высокая безопасность были найдены для обоих изомеров.

Соединение настоящего изобретения демонстрирует превосходные характеристики за счет наличия заместителя, представленного следующей формулой, в 10-положении скелета 2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты или в 7-положении скелета 6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты:

Данный заместитель существует в следующих четырех оптически изомерных формах благодаря асимметрическому атому углерода в 3-положении пирролидинового кольца и асимметрическому атому углерода в 1-положении циклоалкилзамещенного аминометильного заместителя:

Среди них авторы настоящего изобретения рассматривают структуру следующей формулы в качестве более желательной:

То есть, было установлено, что когда 10-положение скелета 2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты или 7-положение скелета 6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты имеет заместитель, представленный вышеуказанной формулой, соединение настоящего изобретения проявляет сильную антибактериальную активность в отношении грам-отрицательных бактерий и грам-положительных бактерий и также проявляет превосходную безопасность и хорошую фармакокинетику, как, например, отрицательный микроядерный тест (очень слабая микроядерная индуцирующая токсичность), что не ожидалось до настоящего изобретения.

Когда соединение формулы (I) настоящего изобретения имеет структуру, допускающую существование диастереомеров, при введении людям или животным желательно вводить соединение, содержащее чистый диастереомер. Термин “содержащее чистый диастереомер”, как он использован в данном описании, означает не только тот случай, в котором соединение совсем не содержит другой диастереомер(ы), но также и случай, в котором оно является химически чистым. Другими словами, это интерпретируется как то, что другой диастереомер(ы) может присутствовать в такой степени, что он не оказывает влияния на физические константы и физиологическую активность соединения.

Также термин “стереохимически чистый”, как он использован в данном описании, означает соединение, представляющее один из его стереоизомеров, когда соединение имеет множество изомеров благодаря содержащемуся в нем асимметрическому атому углерода. Термин “чистый” в данном случае также можно рассматривать аналогично описанному выше.

Соединение настоящего изобретения можно использовать либо в свободной форме, либо в виде кислотно-аддитивной соли, либо в виде соли по карбоксильной группе. Примеры кислотно-аддитивных солей включают гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромид, гидроиодид, фосфат и подобные соли неорганических кислот или метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат (сульфонат), ацетат, цитрат, малеат, фумарат, лактат (карбоксилат) и подобные соли органических кислот.

Соль по карбоксильной группе может представлять либо неорганическую, либо органическую соль, и иллюстративные примеры включают соль лития, соль натрия, соль калия и подобные соли щелочных металлов, соль магния, соль кальция и подобные соли щелочноземельных металлов, соль аммония или соль триэтиламина, соль N-метилглюкамина, соль трис(гидроксиметил)аминометана и тому подобные.

Также данная свободная форма, кислотно-аддитивные соли и соли по карбоксильной группе данного соединения могут существовать в виде гидратов.

Когда соединение настоящего изобретения используют в антибактериальных целях, желательно использовать соединение карбоновой кислоты, в которой группа Y представляет атом водорода, тогда как производное хинолона, в котором фрагмент карбоновой кислоты является сложным эфиром, полезно в качестве промежуточного продукта синтеза или пролекарственного средства. Например, алкиловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, алкоксиалкиловые сложные эфиры, фенилалкиловые сложные эфиры и фениловые сложные эфиры используют в качестве промежуточных продуктов синтеза.

Также сложный эфир для применения в качестве пролекарственного средства представляет собой сложный эфир, который способен к расщеплению in vivo с образованием свободной карбоновой кислоты, и иллюстративные примеры такого сложного эфира включают ацетоксиметиловый сложный эфир, пивалоилоксиметиловый сложный эфир, этоксикарбонильный сложный эфир, холиновый сложный эфир, диметиламиноэтиловый сложный эфир, 5-инданиловый сложный эфир, фталидиниловый сложный эфир, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметиловый сложный эфир и оксоалкиловый сложный эфир, такой как 3-ацетокси-2-оксобутиловый сложный эфир.

Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), может быть получено различными способами и в предпочтительном примере таких способов оно может быть получено, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (III):

где X³ представляет заместитель, который функционирует как уходящая группа, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, замещенная или незамещенная фенилсульфонильная группа или замещенная или незамещенная алкилсульфонильная группа, имеющая от 1 до 3 атомов углерода,

Y¹ представляет Y, определенный для формулы (I), или борсодержащую группу, представленную формулой (IV):

-B(Y¹¹)Y¹² (IV)

где каждый из Y¹¹ и Y¹² представляет атом фтора или алкилкарбонилоксигруппу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода, a R³, R⁴, R⁵, А¹ и Х¹ определены, как указано для формулы (I),

с соединением, представленным формулой (V):

где R¹¹ и R²¹, каждый независимо, представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или защитную группу аминогруппы, где алкильная группа может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкоксильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и n является таким, как определено для формулы (I)] или его кислотно-аддитивной солью (примеры кислотно-аддитивной соли включают гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромид, гидроиодид, фосфат и тому подобные соли неорганических кислот или метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат (сульфонат), ацетат, цитрат, малеат, фумарат, лактат (карбоксилат) и подобные соли органических кислот.

Реакцию можно осуществлять с использованием или без использования растворителя. Растворитель для использования в реакции может представлять собой любой растворитель, который является инертным к реакционным условиям, и его иллюстративные примеры включают диметилсульфоксид, пиридин, ацетонитрил, этанол, хлороформ, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, воду и 3-метоксибутанол или их смесь.

Предпочтительно реакцию можно осуществлять в присутствии акцептора кислоты, такого как неорганическое основание (например, карбонат или бикарбонат щелочного металла или щелочноземельного металла) или органическое основание (например, триэтиламин, пиридин, 1,8-диазабициклоундецен).

Реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 200° С, предпочтительно от 25 до 150° С. Реакцию осуществляют в течение от 30 минут до 48 часов, и она обычно завершается после примерно от 30 минут до 2 часов.

Когда аминогруппа защищена, примеры защитных групп для аминогруппы включают те, которые обычно используют в данной области, такие как трет-бутоксикарбонильная, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная и тому подобные алкоксикарбонильные группы, бензилоксикарбонильная, пара-метоксибензилоксикарбонильная, пара-нитробензилоксикарбонильная и тому подобные аралкилоксикарбонильные группы, ацетильная, метоксиацетильная, трифторацетильная, хлорацетильная, пивалоильная, формильная, бензоильная и тому подобные ацильные группы, трет-бутильная, бензильная, пара-нитробензильная, пара-метоксибензильная, трифенилметильная и тому подобные алкильные или аралкильные группы, метоксиметильная, трет-бутоксиметильная, тетрагидропиранильная, 2,2,2-трихлорэтоксиметильная и тому подобные простые эфирные группы и триметилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, трибензилсилильная, трет-бутилдифенилсилильная и тому подобные замещенные силильные группы.

Когда Y и Y¹ представляют алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильную группу, состоящую из алкиленовой группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и фенильной группы, представляющее интерес соединение может быть преобразовано в соответствующее соединение карбоновой кислоты обработкой в кислотных или основных условиях, которые обычно используют для гидролиза сложных эфиров карбоновых кислот.

Когда Y¹ представляет структуру формулы (IV), его преобразование в соответствующее соединение карбоновой кислоты можно осуществить, давая соединению (III) возможность взаимодействовать с соединением (V), а затем обрабатывая его в кислотных или основных условиях.

Кроме того, когда необходимо снятие защиты, представляющее интерес соединение, представленное формулой (I), может быть получено удалением защитной группы в подходящих условиях для данной защитной группы.

Соединение формулы (V) может быть получено различными способами, и, хотя этим конкретно не ограничивается, в качестве предпочтительного примера оно может быть синтезировано способом, показанным в ссылочных примерах, где синтез 3-[1-(S)-амино-1-циклоалкил]метилпирролидина описан в качестве синтетического примера для 3-[1-амино-1-циклоалкил]метилпирролидина, так что соединение формулы (V) может быть получено в соответствии с данным способом с использованием известного оптически активного циклоалкилзамещенного производного глицина.

Цис-2-фторциклопропиламин, содержащий чистый изомер, который является желательным для синтеза соединения формулы (I), содержащего чистый изомер, может быть синтезирован, например, способом, описанным в JP-A-2-231475 (термин “JP-A”, как он использован в данном описании, означает “не прошедшую экспертизу опубликованную заявку на патент Японии”). Синтез соединения формулы (I), содержащего чистый изомер, может быть осуществлен с использованием в качестве вещества, полученного таким образом, оптически активного производного цис-2-фторциклопропиламина в соответствии со способом, описанным, например, в JP-A-2-231475.

Следующее может быть процитировано в качестве иллюстративных примеров соединения настоящего изобретения.

10-[3-(R)-[1-(S)-Амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-9-фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазин-6-карбоновая кислота;

8-амино-10-[3-(R)-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-9-фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазин-6-карбоновая кислота;

7-[3-(R)-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

5-амино-7-[3-(R)-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

7-[3-(R)-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

5-амино-7-[3-(R)-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота и

5-амино-7-[3-(R)-[1-(S)-циклопропил-1-N-метиламино]метилпирролидин-1-ил]-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Данные соединения имеют следующие структуры

Так как соединение настоящего изобретения обладает сильным антибактериальным действием, оно может быть использовано в качестве лекарственных средств для применения для людей, животных и рыб или в качестве консервантов сельскохозяйственных химикатов и пищи.

Когда соединение настоящего изобретения используют в качестве лекарственного средства для человека, его доза составляет в диапазоне от 50 мг до 1 г, предпочтительно от 100 мг до 300 мг в день для взрослого человека.

Доза в качестве лекарственного средства для применения у животных изменяется в зависимости от цели введения (лечение или профилактика), вида и размера каждого животного, подвергаемого лечению, и типа и степени инфицирования каждой инфицирующей патогенной бактерии, но доза обычно может составлять в диапазоне от 1 мг до 200 мг, предпочтительно от 5 мг до 100 мг, на 1 кг веса тела в день.

Дневную дозу можно использовать один раз в день или подразделять ее на 2-4 дозы в день. При необходимости дневная доза может превышать вышеуказанный диапазон.

Поскольку соединение настоящего изобретения активно против широкого диапазона микроорганизмов, вызывающих различные инфекционные заболевания, оно эффективно для лечения, профилактики или облегчения заболеваний, вызываемых данными патогенами.

Иллюстративные примеры бактерий и бактериоидных микроорганизмов, против которых эффективно соединение настоящего изобретения, включают принадлежащие к роду Staphylococcus, Streptococcus pyogens, гемолитического стрептококка, энтерококка, пневмококка, принадлежащие к роду Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, принадлежащие к роду Citrobacter и Shigella, Klebsiella pneumoniae, принадлежащие к роду Enterobacter, Serratia и Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, принадлежащие к роду Aclnetobacter, Campylobacter и Chlamydia trachomatis. Иллюстративные примеры заболеваний, которые вызывают данные патогены, включают фолликулит, фурункул, карбункул, рожу, флегмону, лимфангит/лимфаденит, гнойное воспаление подушечки пальца, подкожный абсцесс, гидраденит, фолликулярный дерматит, инфекционную атерому, периректальный абсцесс, мастит, поверхностные вторичные инфекции после ранения, ожоговую рану, операционную рану и тому подобное, фарингит, острый бронхит, тонзилит, хронический бронхит, бронхоэктатическую болезнь, диффузный капиллярный бронхит, вторичную инфекцию при хроническом респираторном заболевании, пневмонию, пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонококковый уретрит, неспецифический уретрит, холецистит, холангит, бацилльную дизентерию, энтерит, воспаление придатков матки, внутриматочную инфекцию, воспаление бартолиниевой железы, блефарит, ячмень, дакриоцистит, тарсаденит, язву роговицы, центральный октит, синусит, периодонтит, перикоронит, челюстную инфекцию, перитонит, эндокардит, сепсис, менингит и кожную инфекцию.

Соединение настоящего изобретения также эффективно против различных микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания у животных, таких как принадлежащие к роду Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus и Mycoplasma. Иллюстративные примеры таких заболеваний включают колибактериоз, заболевание птенцов, птичий паратиф, птичью холеру, инфекционный острый ринит, стафилококк, микоплазматическую и тому подобные инфекции у птиц; колибактериоз, сальмонеллез, пастереллез, гемофильную инфекцию, атрофический ринит, эксудативный эпидермит, микоплазматическую инфекцию и тому подобное в случае свиней; колибактериоз, сальмонеллез, геморрагический сепсис, микоплазматическую инфекцию, бычью плевропневмонию, коровий мастит и тому подобное в случае рогатого скота; колисепсис, сальмонеллезную инфекцию, геморрагический сепсис, абсцесс матки, цистит и тому подобное в случае собак и эксудативный плеврит, цистит, хронический ринит, гемофилическую инфекцию, кошачью диарею, микоплазматическую инфекцию и тому подобное в случае кошек.

Антибактериальный препарат, который содержит соединение настоящего изобретения, может быть получен при выборе подходящего препарата в зависимости от каждого способа введения и использовании обычно применяемых различных методов получения. Что касается лекарственных форм антибактериального препарата, в котором в качестве действующего агента используется соединение настоящего изобретения, то примерами пероральных лекарственных средств могут быть таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры, масляные или водные суспензии и тому подобное.

Что касается инъекций, то в препарате можно использовать стабилизирующий агент, антисептический агент и солюбилизирующий агент или же раствор, который может содержать данные вспомогательные агенты, может находиться в контейнере в виде твердого препарата, полученного лиофильной сушкой или тому подобными способами, и использоваться для обратного растворения при применении. Кроме того, однократная доза может содержаться в единственном контейнере или множество доз может содержаться в одном и том же контейнере.

Также могут быть приведены в качестве примера препаратов для внешнего применения растворы, суспензии, эмульсии, мази, гели, кремы, лосьоны, спреи и тому подобное.

Твердые препараты могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемые добавки, и их можно получать, например, смешиванием соединения с добавками, необязательно выбранными из наполнителей, сухих разбавителей, связующих агентов, дезинтеграторов, увеличивающих солюбилизацию агентов, увлажняющих агентов, смазочных агентов и тому подобного. В качестве жидких препаратов в качестве примера могут быть приведены растворы, суспензии, эмульсии и тому подобное, которые могут содержать суспендирующий агент, эмульгирующий агент и тому подобное в качестве вспомогательных добавок.

Примеры способа введения соединения настоящего изобретения животным включают способ, в котором его вводят перорально непосредственно или смешивая с пищей, способ, в котором получают раствор и затем вводят его перорально непосредственно или смешивая с водой для питья или пищей, и способ, в котором введение осуществляют путем инъекции.

Что касается фармацевтических препаратов для использования при введении соединения настоящего изобретения животным, они, необязательно, могут быть получены в виде порошков, тонкоизмельченных порошков, растворимых порошков, сиропов, растворов или инъекций с использованием способов, обычно применяемых в данной области.

Примеры композиций фармацевтических препаратов приведены ниже.

Пример композиции 1 (Капсулы):

Соединение примера изобретения 2 100,0 мг

Кукурузный крахмал 23,0 мг

Кальций-карбоксиметилцеллюлоза 22,5 мг

Гидроксиметилцеллюлоза 3,0 мг

Стеарат магния 1,5 мг

Всего 150,0 мг

Пример композиции 2 (Растворы):

Соединение примера изобретения 2 1-10 г

Уксусная кислота или гидроксид натрия 0,5-2 г

Этил-парагидроксибензоат 0,1 г

Очищенная вода 88,9-98,4 г

Всего 100 г

Пример композиции 3 (Порошки для смешивания с пищей):

Соединение примера изобретения 2 1-10 г

Кукурузный крахмал 98,5-89,5 г

Осветленная безводная кремневая кислота 0,5 г

Всего 100 г

Лучший способ осуществления изобретения

Примеры настоящего изобретения приведены ниже в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничения.

[Ссылочный Пример 1] 1-Циклопропил-2-пропен-1-он

Циклопропилметилкетон (6,33 г, 75,2 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (75 мл) в токе азота. При перемешивании и при охлаждении льдом к раствору добавляли по каплям раствор, который получали при растворении трифторацетата N-метиланилиния (25,0 г, 113 ммоль) в 37%-ном водном растворе формальдегида (10,2 мл) при охлаждении льдом. После добавления по каплям реакционный раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 7 часов. После охлаждения реакционный раствор смешивали с диэтиловым эфиром (100 мл) и перемешивали, а затем органический слой отделяли.

Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Органические слои объединяли, постепенно смешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и перемешивали, а затем органический слой отделяли. Отделенный таким образом органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали до 8,01 г при пониженном давлении в 150 мм Нg, получая таким образом желтое масло, содержащее указанное в заголовке соединение. Данный продукт использовали в последующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 0,90-0,96 (2Н, м), 1,08-1,13 (2Н, м), 2,14-2,25 (1Н, м), 5,82 (1Н, дд, J=10,74, 1,47 Гц), 6,29 (1Н, дд, J=17,57, 1,47 Гц), 6,47 (1Н, дд, J=17,57, 10,74 Гц).

[Ссылочный Пример 2] Циклопропил[1-[1-(R)-фенилэтил]-пирролидин-3-ил]кетон

Продукт, содержащий 1-циклопропил-2-пропен-1-он, описанный в ссылочном примере 1, (8,01 г) и N-(нормальный-бутоксиметил)-N-[1-(R)-фенилэтил]триметилсилилметиламин (23, 2 г, 79,9 ммоль) растворяли в безводном дихлорэтане (350 мл), к которому впоследствии добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (500 мкл). Через 12 часов перемешивания при комнатной температуре реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) в указанной последовательности. Данный раствор сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле и элюировали смесью н-гексан:этилацетат=2:1, получая таким образом 9,08 г (49,6%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. В связи с этим данный продукт получали в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1.

¹ H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃) : 0,83-0,88 (2Н, м), 0,99-1,02 (2Н, м), 1,38 (3Н × 1/2, д, J=2,93 Гц), 1,40 (3Н × 1/2, д, J=2,44 Гц), 1,62-1,76 (1Н, м), 1,90-2,17 (2Н, м), 2,35-2,93 (4Н, м), 3,22-3,26 (2Н, м), 7,23-7,34 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 3] 3-[1-(трет-Бутоксикарбонил)амино-1-циклопропил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]пирролидин

Циклопропил[1-[1-(R)-фенилэтил]пирролидин-3-ил]кетон (1,563 г, 7,793 ммоль) растворяли в безводном метаноле (25 мл). К этому раствору добавляли ацетат аммония (5,236 г, 67,93 ммоль), цианоборгидрид натрия (435,2 мг, 6,925 ммоль) и порошкообразные молекулярные сита 4 (1,86 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в токе азота. Реакционный раствор фильтровали через целит и упаривали растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) в указанной последовательности, а затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворяли в безводном дихлорметане (25 мл), затем к раствору при охлаждении льдом добавляли по каплям раствор в дихлорметане (5 мл) ди-трет-бутилбикарбоната (2,225 г, 10,19 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле и элюировали смесью хлороформ:метанол=10:1, получая таким образом 1,299 г (55,5%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. В связи с этим данный продукт получали в виде смеси четырех оптических изомеров.

¹ H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 0,20-0,30, 0,35-0,52, 0,68-0,78 (4Н, м), 1,36 (3Н × 1/4, д, J=5,86 Гц), 1,39 (3Н × 3/4, д, J =5,86 Гц), 1,43 (9Н × 1/4, с), 1,45 (9Н × 3/4, с), 1,61-1,74 (1Н, м), 2,25-2,76, 2,80-3,07, 3,18-3,26 (9Н, м), 5,28 (1Н, ушир.с), 7,23-7,34 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 4] 1-Бензилоксикарбонил-3-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклопропил]метилпирролидин (F1, F2, F3 и F4)

3-[1-(трет-Бутоксикарбонил)амино-1-циклопропил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]пирролидин (1,234 г, 3,582 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл), затем к раствору при охлаждении льдом добавляли по каплям бензилхлорформиат (1278 мкл, 8,955 ммоль). Через 8 часов перемешивания при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле и элюировали смесью н-гексан:этилацетат=2:1, получая таким образом 959 мг (71,5%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

После этого данный продукт подвергали фракционной ВЭЖХ с использованием хиральной колонки для выделения и очистки четырех оптических изомеров.

Условия ВЭЖХ фракционного разделения;

Колонка: CHIRALPAKAD (Daicel Chemical Industries), 2 см × 25 см

Подвижная фаза: н-гексан:2-пропанол = 80:20 (об/об)

Скорость потока: 5,0 мл/мин

Температура: комнатная температура

Обнаружение: УФ (254 нм)

Время удерживания каждого оптического изомера

F1: 18 минут; F2: 23 минуты; F3: 26 минут; F4: 30 минут

- Изомер F1: бесцветный аморфный, 229 мг (17,0%);

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 0,27-0,32 (2Н, м), 0,41-0,45 (1Н, м), 0,54-0,61 (1H, м), 0,72-0,79 (1Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,66-1,78 (1H, м), 1,99-2,08 (1H, м), 2,30-2,36 (1H, м), 2,90-3,03 (1H, м), 3,12-3,26 (1H, м), 3,28-3,36 (1H, м), 3,49-3,72 (2Н, м), 4,50 (1H, ушир.с), 5,13 (2Н, с), 7,30-7,37 (5Н, м).

- Изомер F2: бесцветный аморфный, 96 мг (7,2%);

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃ ) : 0,29-0,37 (2Н, м), 0,40-0,45 (1H, м), 0,57-0,62 (1H, м), 0,76-0,79 (1H, м), 1,43 (9Н, с), 1,68-1,78 (1H, м), 2,04-2,09 (1H, м), 2,36-2,40 (1H, м), 2,95-3,09 (1H, м), 3,16 (1H, т, J=10,74 Гц), 3,31-3,39 (1H, м), 3,54-3,68 (2Н, м), 4,47 (1Н, ушир.с), 5,13 (2Н, с), 7,29-7,37 (5Н, м).

- Изомер F3: бесцветный аморфный, 140 мг (10,4%);

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃ ) : 0,27-0,39 (2Н, м), 0,41-0,45 (1Н, м), 0,54-0,62 (1H, м), 0,72-0,80 (1Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,66-1,79 (1H, м), 2,04-2,09 (1H, м), 2,37-2,40 (1H, м), 2,95-3,08 (1H, м), 3,16 (1H, т, J=10,74 Гц), 3,32-3,39 (1H, м), 3,54-3,68 (2Н, м), 4,48 (1H, ушир.с), 5,13 (2Н, с), 7,30-7,37 (5Н, м).

- Изомер F4: бесцветный аморфный, 296 мг (22,1%);

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃ ) : 0,27-0,33 (2Н, м), 0,41-0,45 (1H, м), 0,54-0,62 (1H, м), 0,72-0,80 (1H, м), 1,43 (9Н, м), 1,68-1,78 (1H, м), 1,99-2,09 (1H, м), 2,29-2,39 (1H, м), 2,90-3,03 (1H, м), 3,12-3,26 (1H, м), 3,28-3,37 (1H, м), 3,49-3,73 (2Н, м), 4,50 (1H, ушир.с), 5,13 (2Н, с), 7,30-7,37 (5Н, м).

На основании результатов анализа указанных данных ¹H-ЯMP было подтверждено, что каждая комбинация F1 и F4 и F2 и F3 находится в энантиоморфном взаимоотношении.

[Пример изобретения 1] 5-Амино-7-[3-(1-амино-1-циклопропил)метилпирролидин-1-ил]-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (заместитель в 7-положении получен из F1)

1-Бензилоксикарбонил-3-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклопропил]метилпирролидин (происходящий от F1 ссылочного примера 4; 185 мг, 0,494 ммоль) растворяли в безводном метаноле (30 мл) и раствор смешивали с катализатором - 10%-ным палладием-на-угле (содержание воды 50%, 200 мг), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода при атмосферном давлении. После фильтрования реакционного раствора через целит полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток и триэтиламин (2 мл) добавляли к безводному ацетонитрилу (10 мл) и смесь в дальнейшем смешивали с 5-амино-6,7,8-трифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (130 мг, 0,412 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения реакционного раствора осажденные таким образом кристаллы собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом, смешивали с концентрированной соляной кислотой (10 мл) при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Эту смесь смешивали с дистиллированной водой (15 мл) и полученный таким образом кислый водный раствор промывали дихлорметаном (20 мл × 2), доводили до рН 11 водным раствором гидроксида натрия при охлаждении льдом, а затем промывали хлороформом (10 мл). Полученный основный водный раствор доводили до рН 7,4 1 н. соляной кислотой и экстрагировали хлороформом (100 мл × 4). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель упаривали при пониженном давлении. После этого полученный остаток очищали перекристаллизацией из смеси этанол-28%-ный водный аммиак, а затем сушили при пониженном давлении, получая таким образом 160 мг (88,9%) указанного в заголовке соединения в виде желтых игольчатых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. NaOD) : 0,11-0,18 (2Н, м), 0,39 (2Н, д, J=7,81 Гц), 0,57-0,67 (1Н, м), 1,24-1,35 (1Н, м), 1,43-1,61 (3Н, м), 1,93-2,06 (2Н, м), 3,20-3,26 (1Н, м), 3,37-3,49 (2Н, м), 3,59-3,72 (2Н, м), 4,97 (1Н, дм, J=64,16 Гц), 8,21 (1Н, с).

Температура плавления: 185-193° С

Данные элементного анализа для C₂₁ H₂₃F₃N₄O₃· 0,25H₂O

Вычислено: С 57,20; Н 5,37; N 12,71

Найдено: С 57,16; Н 5,39; N 12,88

[Пример изобретения 2] 5-Амино-7-[3-(1-амино-1-циклопропил)метилпирролидин-1-ил]-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (заместитель в 7-положении получен из F2)

1-Бензилоксикарбонил-3-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклопропил]метилпирролидин (происходящий от F2 ссылочного примера 4; 75 мг, 0,200 ммоль) растворяли в безводном метаноле (15 мл) и раствор смешивали с катализатором - 10%-ным палладием-на-угле (содержание воды 50%, 100 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода при атмосферном давлении. После фильтрования реакционного раствора через целит полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток и триэтиламин (1 мл) добавляли к сухому ацетонитрилу (5 мл) и смесь далее смешивали с 5-амино-6,7,8-трифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (53 мг, 0,167 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения реакционного раствора осажденные таким образом кристаллы собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом, смешивали с концентрированной соляной кислотой (5 мл) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Эту смесь смешивали с дистиллированной водой (10 мл) и полученный таким образом кислый водный раствор промывали дихлорметаном (15 мл × 2), доводили до рН 11 водным раствором гидроксида натрия при охлаждении льдом, а затем промывали хлороформом (10 мл). Полученный основный водный раствор доводили до рН 7,4 1 н. соляной кислотой и экстрагировали хлороформом (80 мл × 3). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель упаривали при пониженном давлении. С этого момента полученный остаток очищали перекристаллизацией из смеси этанол-28%-ный водный аммиак и затем сушили при пониженном давлении, получая при этом 55 мг (75,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтых игольчатых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. NaOD) : 0,13-0,19 (1Н, м), 0,22-0,30 (1Н, м), 0,41-0,49 (1H, м), 0,52-0,60 (1Н, м), 0,73-0,84 (1H, м), 1,53-1,72 (3Н, м), 1,86 (1H, т, J-9,28 Гц), 2,11-2,29 (2Н, м), 3,44-3,57 (2Н, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,72-3,95 (2Н, м), 4,96 (1H, дм, J=63,95 Гц), 8,24 (1Н, с).

Температура плавления: 190-192° С.

Данные элементного анализа для C₂₁H₂₃F₃N₄ O₃· 0,25H₂O

Вычислено: С 57,20; Н 5,37; N 12,71

Найдено: С 57,27; Н 5,36; N 12,65

[Пример изобретения 3] 5-Амино-7-[3-(1-амино-1-циклопропил)метилпирролидин-1-ил]-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (заместитель в 7-положении получен из F3)

1-Бензилоксикарбонил-3-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклопропил]метилпирролидин (происходящий от F3 ссылочного примера 4; 100 мг, 0,267 ммоль) растворяли в безводном метаноле (20 мл) и раствор смешивали с катализатором - 10%-ным палладием-на-угле (содержание воды 50%, 100 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода при атмосферном давлении. После фильтрования реакционного раствора через целит полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток и триэтиламин (2 мл) добавляли к безводному ацетонитрилу (8 мл) и смесь в дальнейшем смешивали с 5-амино-6,7,8-трифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (80 мг, 0,222 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения реакционного раствора осажденные таким образом кристаллы собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом, смешивали с концентрированной соляной кислотой (10 мл) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Эту смесь смешивали с дистиллированной водой (15 мл) и полученный таким образом кислый водный раствор промывали дихлорметаном (20 мл × 2), доводили до рН 11 водным раствором гидроксида натрия при охлаждении льдом и затем промывали хлороформом (20 мл). Полученный основный водный раствор доводили до рН 7,4 1 н. соляной кислотой и экстрагировали хлороформом (80 мл × 4). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель упаривали при пониженном давлении. После этого полученный остаток очищали перекристаллизацией из смеси этанол-28%-ный водный аммиак и затем сушили при пониженном давлении, получая таким образом 59 мг (60,8%) указанного в заголовке соединения в виде желтых игольчатых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. NaOD) : 0,12-0,17 (1H, м), 0,21-0,28 (1H, м), 0,41-0,48 (1H, м), 0,51-0,60 (1H, м), 0,72-0,82 (1H, м), 1,44-1,53 (3Н, м), 1,81 (1H, т, J=8,79 Гц), 2,09-2,28 (2Н, м), 3,41-3,47 (1H, м), 3,49-3,57 (1H, м), 3,59-3,66 (1H, м), 3,72-3,80 (2Н, м), 4,95 (1H, дм, J=65,11 Гц), 8,19 (1H, с).

Температура плавления: 193-194° С.

Данные элементного анализа для C₂₁H₂₃ F₃N₄O₃· 0,25Н ₂О

Вычислено: С 57,20; Н 5,37; N 12,71

Найдено: С 57,21; Н 5,37; N 12,70

[Пример изобретения 4] 5-Амино-7-[3-(1-амино-1-циклопропил)метилпирролидин-1-ил]-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (заместитель в 7-положении получен из F4)

1-Бензилоксикарбонил-3-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклопропил]метилпирролидин (происходящий от F4 ссылочного примера 4; 200 мг, 0,534 ммоль) растворяли в безводном метаноле (20 мл) и раствор смешивали с катализатором - 10%-ным палладием-на-угле (содержание воды 50%, 200 мг), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода при атмосферном давлении. После фильтрования реакционного раствора через целит полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток и триэтиламин (3 мл) добавляли к безводному ацетонитрилу (15 мл) и смесь затем смешивали с 5-амино-6,7,8-трифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (141 мг, 0,445 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения реакционного раствора осажденные таким образом кристаллы собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом, смешивали с концентрированной соляной кислотой (10 мл) при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Эту смесь смешивали с дистиллированной водой (20 мл) и полученный таким образом кислый водный раствор промывали дихлорметаном (20 мл × 2), доводили до рН 11 водным раствором гидроксида натрия при охлаждении льдом и затем промывали хлороформом (20 мл). Полученный основный водный раствор доводили до рН 7,4 1 н. соляной кислотой и экстрагировали хлороформом (100 мл × 4). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель упаривали при пониженном давлении. После этого полученный остаток очищали перекристаллизацией из смеси этанол-28%-ный водный аммиак и затем сушили при пониженном давлении, получая таким образом 138 мг (71,1%) указанного в заголовке соединения в виде желтых игольчатых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. NaOD) : 0,12-0,23 (2Н, м), 0,41-0,51 (2Н, м), 0,70-0,87 (1H, м), 1,46-1,66 (3Н, м), 1,80-1,88 (1H, м), 2,08-2,30 (2Н, м), 3,46-3,60 (2Н, м), 3,62-3,69 (1H, м), 3,72-3,82 (2Н, м), 4,96 (1H, дм, J=63,89 Гц), 8,19 (1H, с).

Температура плавления: 188-194° С.

Данные элементного анализа для С₂₁Н₂₃ F₃N₄O₃

Вычислено: С 57,79; Н 5,31; N 12,84

Найдено: С 57,56; Н 5,39; N 12,88

[Ссылочный Пример 5] Этил 4-(S)-бензилоксикарбониламино-4-циклопропил-3-оксобутаноат

Моноэтиловый сложный эфир малоновой кислоты (988,4 мг, 7,482 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и смешивали раствор с этоксидом магния (488 мг, 3,93 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении и полученный таким образом порошок растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл).

L-N-Бензилоксикарбонил-циклопропилглицин (1,332 г, 5,334 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и раствор смешивали с N,N'-карбонилдиимидазолом (910 мг, 5,61 ммоль) при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. При охлаждении льдом к только что полученному раствору добавляли по каплям вышеуказанный предварительно полученный тетрагидрофурановый раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов.

Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток смешивали с толуолом (60 мл) и 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали толуолом (20 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) в указанной последовательности, а затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан:этилацетат=2:1, получая таким образом 1,527 г (89,4%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃) : 0,53-0,61 (3Н, м), 0,67-0,77 (1Н, м), 0,90-1,01 (1Н, м), 1,27 (3Н, т, J=7,33 Гц), 3,65 (2Н, с), 3,89-3,93 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J=7,33 Гц), 5,10 (2Н, м), 5,47 (1Н, ушир.с), 7,31-7,35 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 6] Этил 4-(S)-бензилоксикарбониламино-4-циклопропил-3-гидроксибутаноат

Этил 4-(S)-бензилоксикарбониламино-4-циклопропил-3-оксобутаноат (1,526 г, 4,778 ммоль) растворяли в безводном этаноле (15 мл) и раствор смешивали с боргидридом натрия (94,6 мг, 2,50 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. При охлаждении льдом реакционный раствор смешивали с водой (20 мл), а затем этанол упаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток смешивали с хлороформом (50 мл) и перемешивали, а затем отделенный таким образом слой хлороформа промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования растворитель упаривали досуха при пониженном давлении, получая таким образом 1,509 г (98,3%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Данный продукт использовали в последующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 0,24-0,67 (4Н, м), 0,96-1,06 и 1,08-1,16 (всего 1Н, каждый м), 1,27 (3Н, т, J=7,32 Гц), 2,45-2,58 (1H, м), 2,66-2,73 (1Н, м), 2,84-3,01 (1H, м), 3,33 (1Н, ушир.с), 4,17 (2Н, кв, J=7,32 Гц), 5,09 (2Н, с), 5,18 и 5,28 (всего 1H, ушир.с каждый), 7,30-7,37 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 7] Этил 4-(S)бензилоксикарбониламино-4-циклопропил-2-бутеноат

Этил 4-(S)-бензилоксикарбониламино-4-циклопропил-3-гидроксибутаноат (1,488 г, 4,630 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и перемешивали при -15° С при добавлении триэтиламина (1,291 мкл, 9,260 ммоль), а затем к смеси добавляли по каплям метансульфонилхлорид (449 мкл, 5,80 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли по каплям 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (1,486 мкл, 1,955 ммоль) и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 15 часов. Реакционный раствор промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (50 мл), органический слой отделяли и затем водный слой экстрагировали хлороформом (30 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) в указанной последовательности, а затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан:этилацетат = 4:1, получая таким образом 1,174 г (87,2%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 0,31-0,37 (1H, м), 0,39-0,48 (1Н, м), 0,52-0,65 (1H, м), 0,86-0,95 (1H, м), 1,29 (3Н, т, J=7,33 Гц), 3,73 (1H, ушир.с), 4,20 (2Н, кв, J=7,33 Гц), 4,92 (1H, ушир.с), 5,11 (2Н, с), 5,97 (1H, д, J=15,63 Гц), 6,91 (1H, дд, J=15,63, 5,37 Гц), 7,31-7,36 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 8] Этил 4-(S)-бензилоксикарбониламино-4-циклопропил-3-нитрометилбутаноат

Этил 4-(S)-бензилоксикарбониламино-4-циклопропил-2-бутеноат растворяли в безводном нитрометане (15 мл) и раствор смешивали с 1,1,3,3-тетраметилгуанидином (133 мкл, 1,05 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в хлороформе (50 мл) и раствор промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) в указанной последовательности, а затем сушили над безводным сульфатом магния, получая таким образом 1,207 г (96,1%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Данный продукт (смесь диастереомеров) использовали в последующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl ₃) : 0,31-0,45 (1Н, м), 0,48-0,56 (1Н, м), 0,61-0,70 (1Н, м), 0,82-0,92 (1Н, м), 1,26 (3Н, т, J=7,33 Гц), 2,49 (д, J=7,32 Гц), 2,53 (д, J=6,34 Гц), 2,67 (д, J=5,72 Гц), 2,71 (д, J=5,86 Гц), 2,49, 2,53, 2,67, 2,67, (всего 1H), 3,00 (1H, кв, J=6,34 Гц), 3,13 (1H, кв, J=7,32 Гц), 4,15 (2H, кв, J=7,33 Гц), 4,57 и 4,59 (всего 2Н, д, J=7,33 Гц), 4,86 (1H, ушир.с), 5,10 (2H, с), 7,31-7,36 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 9] 4-[1-(S)-трет-Бутоксикарбониламино-1-циклопропил]метилпирролидин-2-он(изомер А)

Этил 4-(S)-бензилоксикарбониламино-4-циклопропил-3-нитрометилбутаноат (16,4 г, 41,0 ммоль) растворяли в этаноле (500 мл) и раствор смешивали с катализатором - 10% палладием-на-угле (содержание воды 50%, 16 г) и подвергали каталитическому гидрированию при комнатной температуре в течение 5 часов. После удаления катализатора фильтрованием через целит полученный фильтрат нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в безводном дихлорметане, полученный раствор смешивали с триэтиламином (8,24 мл, 59,1 ммоль), а затем с ди-трет-бутилбикарбонатом (11,32 мл, 49,2 ммоль) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении полученный таким образом остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ:метанол = 95:5, полученные таким образом кристаллы очищали перекристаллизацией из системы хлороформ-н-гексан, получая таким образом 3,34 г (32,0%) одного диастереомера указанного в заголовке соединения в виде единственного соединения (изомер) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 0,34-0,35 (2Н, м), 0,44-0,48 (1Н, м), 0,58-0,65 (1H, м), 0,72-0,79 (1H, м), 1,44 (9Н, с), 2,28 (1H, дд, J=17,09, 9,04 Гц), 2,44 (1H, дд, J=17,09, 8,44 Гц), 2,67-2,73 (1H, м), 3,04-3,06 (1H, м), 3,25-3,30 (1H, м), 3,47 (1H, т, J=8,79 Гц), 4,57 (1H, с), 5,84 (1H, с).

[Ссылочный Пример 10] 1-Бензил-4-[1-(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-циклопропил]метилпирролидин-2-он (изомер А)

В токе азота 4-[1-(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-циклопропил]метилпирролидин-2-он (3,15 г, 12,4 ммоль) растворяли в безводном диметилформамиде (60 мл) и раствор смешивали с 60% гидридом натрия в масле (685 мг, 16,1 ммоль) при охлаждении льдом. После 30 минут перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь смешивали с бензилбромидом (2,04 мл, 16,1 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционный раствор смешивали с водой (200 мл) при охлаждении льдом и экстрагировали этилацетатом (250 мл). Отделенный таким образом органический слой промывали водой (200 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл) в указанной последовательности, а затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования раствор подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан:этилацетат=1:1, получая таким образом 2,74 г (64,2%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 0,27-0,28 (2Н, м), 0,39-0,43 (1Н, м), 0,52-0,56 (1Н, м), 0,66-0,72 (1Н, м), 1,41 (9Н, с), 2,39-2,42 (1Н, м), 2,54-2,62 (2Н, м), 3,01 (1Н, с), 3,29-3,33 (1Н, м), 4,40 (1H, с), 4,33, 4,55 (каждый 1Н, ABq, J=14,4 Гц), 7,23-7,36 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 11] 1-Бензил-3-[1-(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-циклопропил]метилпирролидин (изомер А)

В токе азота 1-бензил-4-[1-(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-циклопропил]метилпирролидин-2-он (2,74 г, 7,95 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (70 мл), к раствору при охлаждении льдом затем добавляли по каплям комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0 н. раствор в тетрагидрофуране; 47,7 мл, 47,7 ммоль). По завершении по каплям смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, смешивали с раствором этанол:вода=10:1 (130 мл) и триэтиламином (20 мл) и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и смешивали с хлороформом (100 мл), отделенный таким образом органический слой промывали водой (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) в указанной последовательности и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле и элюировали смесью хлороформ:метанол=95:5, получая таким образом 2,63 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃) : 0,19-0,23 (1Н, м), 0,35-0,44 (3Н, м), 0,73-0,76 (1Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,60-1,66 (1Н, м), 1,94-2,00 (1H, м), 2,36-2,42 (2Н, м), 2,51-2,66 (3Н, м), 2,95-3,02 (1H, м), 3,52, 3,67 (каждый 1Н, ABq, J=12,9 Гц), 4,58 (1H, с), 7,24-7,34 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 12] 1-Бензилоксикарбонил-3-[1-(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-циклопропил]метилпирролидин (изомер А = изомер F3 ссылочного примера 3)

1-Бензил-3-[1-(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-циклопропил]-метилпирролидин (изомер А; 238 мг, 0,720 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл), к которому впоследствии добавляли по каплям бензилхлорформиат (309 мкл, 2,16 ммоль) при охлаждении льдом. После 8 часов перемешивания при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан:этилацетат=2:1, получая таким образом 197 мг (73,1%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Значение Rf для ТСХ (тонкослойная хроматография, проявление смесью н-гексан:этилацетат=1:1) и данные ¹H-ЯМР (показаны ниже) данного продукта совпадали с данными для изомера F3, описанного в ссылочном примере 4. Кроме того, когда данный продукт проверяли с помощью ВЭЖХ-анализа с использованием хиральной колонки, его время удерживания в ВЭЖХ совпадало со временем удерживания оптического изомера F3 ссылочного примера 4. В результате было подтверждено, что данный продукт (изомер А) представляет собой оптический изомер F3, описанный в ссылочном примере 4.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СDСl ₃) : 0,28-0,40 (2Н, м), 0,41-0,45 (1Н, м), 0,53-0,63 (1Н, м), 0,72-0,81 (1Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,67-1,79 (1Н, м), 2,03-2,09 (1Н, м), 2,37-2,40 (1Н, м), 2,95-3,08 (1Н, м), 3,16 (1Н, т, J=10,74 Гц), 3,32-3,39 (1Н, м), 3,54-3,69 (2Н, м), 4,48 (1Н, ушир.с), 5,13 (2Н, с), 7,31-7,37 (5Н, м).

Условия ВЭЖХ анализа;

Колонка: CHIRALPAKAD (Daicel Chemical Industries), 0,46 см × 25 см

Подвижная фаза: н-гексан:2-пропанол = 80:20 (об/об)

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Температура: комнатная температура

Обнаружение: УФ (254 нм)

Время удерживания изомера А (F3): 8,16 минут

Оптическая чистота: 99% ее (энантиомерный избыток)

[Ссылочный Пример 13] 3-[1-(S)-трет-Бутоксикарбониламино-1-циклопропил]метилпирролидин (изомер А: F3)

1-Бензил-3-[1-(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-циклопропил]-метилпирролидин (изомер А; 744 мг, 2,25 ммоль) растворяли в безводном этаноле (30 мл) и смешивали раствор с катализатором - 10%-ным палладием-на-угле (содержание воды 50%; 750 мг), и перемешивали при 45° С (внешняя температура) в течение 1 часа в атмосфере водорода при атмосферном давлении. Реакционный раствор фильтровали через целит и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая таким образом 542 мг (количественно) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 0,27-0,42 (2Н, м), 0,53-0,57 (1Н, м), 0,74-0,81 (1H, м), 1,43 (9Н, с), 1,55-1,60 (1H, м), 1,89-1,95 (1H, м), 2,23-2,26 (3Н, м), 2,73-2,77 (1H, м), 2,85-2,90 (1H, м), 2,95-3,01 (2Н, м).

[Пример изобретения 5] 5-Амино-7-[3-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил)-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (заместитель в 7-положении получен из изомера A, F3)

3-[1-(S)-трет-Бутоксикарбониламино-1-циклопропил]метилпирролидин (изомер А: F3; 541 мг, 2,25 ммоль) и триэтиламин (6 мл) добавляли к безводному ацетонитрилу (30 мл) и далее смешивали с 5-амино-6,7,8-трифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (548 мг, 1,73 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 15 часов. После охлаждения реакционного раствора осажденные таким образом кристаллы собирали фильтрованиием, промывали ацетонитрилом, смешивали с концентрированной соляной кислотой (15 мл) при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Эту смесь смешивали с дистиллированной водой (15 мл) и полученный таким образом кислый водный раствор промывали дихлорметаном (20 мл × 3), доводили до рН 11 водным раствором гидроксида натрия при охлаждении льдом и затем промывали хлороформом (30 мл). Полученный основный водный раствор доводили до рН 7,4 1 н. соляной кислотой и экстрагировали хлороформом (100 мл × 5). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель упаривали при пониженном давлении. После этого полученный остаток очищали перекристаллизацией из смеси этанол-28% водный аммиак и затем сушили при пониженном давлении, получая таким образом 569 мг (75,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтых игольчатых кристаллов.

Значение Rf в ТСХ (тонкослойная хроматография, проявление при помощи смеси хлороформ:метанол:вода=7:3:1 в нижнем слое) и данные ¹H-ЯМР (приведены ниже) данного продукта совпадали с данными, описанными в примере изобретения 3.

¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. NaOD) : 0,13-0,17 (1H, м), 0,21-0,29 (1H, м), 0,41-0,48 (1H, м), 0,51-0,61 (1H, м), 0,73-0,82 (1H, м), 1,43-1,53 (3Н, м), 1,81 (1H, т, J=8,79 Гц), 2,10-2,27 (2Н, м), 3,41-3,47 (1H, м), 3,49-3,58 (1H, м), 3,59-3,66 (1H, м), 3,73-3,81 (2Н, м), 4,95 (1H, дм, J=65,11 Гц), 8,19 (1H, с).

Температура плавления: 192,5-194,5° С.

Данные элементного анализа для С₂₁H₂₃ F₃N₄О₃· 0,25Н₂O

Вычислено: С 57,20; Н 5,37; N 12,71

Найдено: С 57,18; Н 5,39; N 12,78

Удельное вращение: [ ]²⁰_D=-146,1° (с 0,32, 0,1 н. NaOH)

[Пример изобретения 6] 7-[3-[1-(S)-Амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (заместитель в 7-положении получен из изомера A, F3)

4-[1-(S)-трет-Бутоксикарбониламино-1-циклопропил]метилпирролидин (изомер А: F3; 240 мг, 1,00 ммоль) и триэтиламин (0,279 мл, 2,00 ммоль) добавляли к безводному диметилсульфоксиду (1,5 мл). К этой смеси далее добавляли хелат 6,7-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-ВF₂ (328 мг, 0,909 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, а затем при 35° С в течение 4 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении полученный остаток смешивали с водой и осажденное таким образом твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Полученное таким образом твердое вещество суспендировали в растворе этанол:вода=10:1 и смешивали суспензию с триэтиламином (2 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в хлороформе (100 мл). Органический слой промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (50 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, добавляли по каплям к полученному таким образом остатку концентрированную соляную кислоту (5 мл) при охлаждении льдом, а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор смешивали с 1 н. соляной кислотой (5 мл), полученный таким образом желтый кислый водный раствор промывали хлороформом (50 мл × 5) и доводили до рН 12,0 водным раствором гидроксида натрия, затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Полученный основный водный раствор доводили до рН 7,4 1 н. соляной кислотой и экстрагировали хлороформом (100 мл × 4). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель упаривали при пониженном давлении. После этого полученный остаток очищали перекристаллизацией из этанола и затем сушили при пониженном давлении, получая таким образом 285 мг (67,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. NaOD) : 0,01-0,05 (1H, м), 0,29-0,32 (1H, м), 0,39-0,40 (1H, м), 0,64-0,66 (1H, м), 1,15-1,22 (1H, м), 1,33-1,40 (1H, м), 1,43-1,54 (1H, м), 1,73-1,77 (1H, м), 1,96-1,98 (1H, м), 2,12-2,14 (1H, м), 3,28-3,51 (4Н, м), 3,42 (3Н, с), 3,81-3,86 (1H, м), 4,86 (1H, дм, J=66,6 Гц), 7,49 (1H, д, J=4,56 Гц), 8,25 (1H, д, J=3,42 Гц).

Температура плавления: 197,5-198,5° С.

Данные элементного анализа для С₂₂Н₂₅F ₂N₃O₄· 0,5Н₂ O· 0,5EtOH

Вычислено: С 59,50; Н 6,28; N 9,03

Найдено: С 59,50; Н 6,39; N 8,87

Удельное вращение: [ ]²⁰_D=-105,5° (с 0,88, 0,1 н. NaOH)

[Пример изобретения 7] 5-Амино-7-[3-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (заместитель в 7-положении получен из изомера A, F3)

4-[1-(S)-трет-Бутоксикарбониламино-1-циклопропил]метилпирролидин (481 мг, 2,00 ммоль) и триэтиламин (1,5 мл) добавляли к безводному диметилсульфоксиду (2 мл) и смесь далее смешивали с 5-амино-6,7-дифтор-1-(2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (416 мг, 1,33 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 72 часов в атмосфере азота. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении полученный остаток растворяли в хлороформе (100 мл). Органический слой промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (50 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к полученному таким образом остатку при охлаждении льдом добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту (5 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор смешивали с 1 н. соляной кислотой (5 мл), полученный таким образом желтый кислый водный раствор промывали хлороформом (50 мл × 5) и доводили до рН 12,0 водным раствором гидроксида натрия, затем нерастворившееся вещество удаляли фильтрованием. Полученный основный водный раствор доводили до рН 7,4 1 н. соляной кислотой и экстрагировали хлороформом (100 мл × 3). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель упаривали при пониженном давлении. После этого полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (проявление при помощи смеси хлороформ:метанол:вода=7:3:1 в нижнем слое), перекристаллизовывали из изопропилового спирта и затем сушили при пониженном давлении, получая таким образом 70,0 мг (12,1%) указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. NaOD) : 0,01-0,10 (2Н, м), 0,27-0,39 (2Н, м), 0,58-0,64 (1Н, м), 0,88-0,97 (1H, м), 1,33-1,45 (2Н, м), 1,71-1,74 (1H, м), 1,97-2,10 (2Н, м), 2,08 (3Н, с), 3,01-3,05 (1H, м), 3,17-3,21 (1H, м), 3,34-3,38 (1H, м), 3,58-3,62 (1H, м), 3,75-3,79 (1H, м), 4,90(1Н, дм), 8,14 (1H, с).

Температура плавления: 226,7-227,9° С.

Данные элементного анализа для С₂₂Н₂₆ F₂N₄О₃

Вычислено: С 61,10; Н 6,06; N 12,96

Найдено: С 60,84; Н 6,07; N 12,98

Удельное вращение: [ ]²⁰_D=-329,0° (с 0,20, 0,1 н. NaOH)

[Пример изобретения 8]

7-[3-[1-(S)-Амино-1-циклопропил)метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (заместитель в 7-положении получен из изомера A, F3)

4-[1-(S)-трет-Бутоксикарбониламино-1-циклопропил]метилпирролидин (изомер А: F3; 330 мг, 1,37 ммоль) и триэтиламин (0,485 мл, 3,48 ммоль) добавляли к 3,0 мл безводного диметилсульфоксида и смесь далее смешивали с 6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (321 мг, 1,16 ммоль) и перемешивали при 100° С в течение 15 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении полученный остаток растворяли в 100 мл хлороформа. Органический слой промывали 50 мл 10%-ного водного раствора лимонной кислоты и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к полученному таким образом остатку при охлаждении льдом добавляли по каплям 5 мл концентрированной соляной кислоты и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор смешивали с 5 мл 1 н. соляной кислоты и полученный таким образом желтый кислый водный раствор промывали хлороформом (50 мл × 4), полученное нерастворившееся вещество удаляли фильтрованием и затем раствор доводили до рН 12,0 водным раствором гидроксида натрия. Полученный основный водный раствор доводили до рН 7,4 1 н. соляной кислотой и экстрагировали хлороформом (100 мл × 4). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель упаривали при пониженном давлении. После этого полученный остаток очищали перекристаллизацией из смеси этанол-водный аммиак и затем сушили при пониженном давлении, получая таким образом 230 мг (49,9%) указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. NaOD) : 0,17-0,18 (1H, м), 0,28-0,29 (1H, м), 0,46-0,47 (1H, м), 0,57-0,58 (1H, м), 0,77-0,79 (2Н, м), 1,02-1,04 (2Н, м), 1,17-1,21 (2Н, м), 1,69-1,81 (1H, м), 1,92-1,95 (1H, м), 2,18-2,27 (1H, м), 2,35-2,40 (1H, м), 3,33-3,52 (3Н, м), 3,52 (3Н, с), 4,01-4,11 (1H, м), 7,03 (1H, д, J=8,79 Гц), 7,91 (1H, д, J=9,03 Гц), 8,48 (1H, с).

Температура плавления: 220-221° С.

Данные элементного анализа для С₂₂H₂₇N ₃O₄· 0,5 H₂O

Вычислено: С 65,74; Н 6,90; N 10,45

Найдено: С 65,96; Н 6,90; N 10,36

[Ссылочный Пример 14]

1-[1-(R)-Фенилэтил]-5-оксопирролидин-3-(R)-(N-метил-N-метокси)карбоксамид

К раствору 1-[1-(R)-фенилэтил]-5-оксопирролидин-3-(R)-карбоновой кислоты (11,7 г, 50,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при охлаждении льдом добавляли оксалилхлорид (6,54 мл, 75,0 ммоль) и диметилформамид (3 капли) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение целого дня и ночи. После упаривания растворителя при пониженном давлении к полученному остатку добавляли толуол (100 мл) и затем растворитель опять упаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток смешивали с дихлорметаном (200 мл) и гидрохлоридом N,O-метилгидроксиламина (5,47 г, 55,5 ммоль) и затем к смеси при перемешивании и охлаждении льдом добавляли по каплям в течение 15 минут раствор триэтиламина (17,4 мл, 125 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) в указанной последовательности, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали градиентно смесью хлороформ:метанол = 50:1 до 20:1, получая таким образом 11,3 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 1,54 (3Н, д, J=6,84 Гц), 2,65 (1Н, дд, J=9,77, 7,09 Гц), 2,77 (1Н, дд, J=8,79, 7,09 Гц), 3,12-3,18 (1Н, м), 3,20 (3Н, с), 3,37-3,48 (1Н, м), 3,55-3,64 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 5,50 (1Н, кв, J=6,84 Гц), 7,28-7,37 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 15]

4-(R)-Циклобутилкарбонил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидон

В атмосфере азота циклобутилмагнийхлорид (1 н. раствор в тетрагидрофуране, 28 мл), полученный из хлорциклобутана, добавляли по каплям к раствору в тетрагидрофуране (50 мл) 1-[1-(R)-фенилэтил]-5-оксопирролидин-3-(R)-(N-метил-N-метокси)-карбоксамида (1,93 г, 7,00 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор смешивали с 1 н. соляной кислотой (50 мл) при охлаждении льдом и экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2), органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан:этилацетат=1:2, получая таким образом 1,47 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯMP (400 МГц, CDCl₃) : 1,53 (3Н, д, J=7,33 Гц), 1,78-1,89 (1H, м), 1,92-2,06 (1H, м), 2,06-2,31 (4Н, м), 2,58-2,65 (2Н, м), 3,05 (1H, дд, J=9,28, 8,79 Гц), 3,13-3,21 (1H, м), 3,31 (1H, квинтет, J=8,30 Гц), 3,53 (1H, дд, J=9,28, 6,83 Гц), 5,48 (1H, кв, J=7,33 Гц), 7,27-7,37 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 16]

4-(R)-(1-Циклобутил-1-гидрокси)метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидон

При охлаждении льдом боргидрид натрия (295 мг) добавляли к раствору 4-(R)-циклобутилкарбонил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона (2,12 г, 7,80 ммоль) в этаноле (40 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор смешивали с 10%-ной лимонной кислотой (50 мл) при охлаждении льдом, этанол упаривали при пониженном давлении, полученный таким образом остаток экстрагировали хлороформом (80 мл × 2) и затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали градиентно, начиная со смеси н-гексан:этилацетат = 1:3 до этилацетата, получая таким образом 2,10 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (смесь изомеров).

¹ H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 1,50 (3Н, д, J=6,83 Гц), 1,68-2,01 (6Н, м), 2,14-2,45 (3Н, м), 2,45-2,56 (1H, м), 2,91-3,05 (1H, м), 3,19-3,31 (1H, м), 3,41-3,49 (1H, м), 5,42-5,49 (1H, м), 7,24-7,36 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 17]

4-(R)-(1-Азидо-1-циклобутил)метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидон

К раствору 4-(R)-(1-циклобутил-1-гидрокси)метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона (2,05 г, 7,50 ммоль) в дихлорметане (35 мл) при охлаждении льдом добавляли триэтиламин (1,36 мл, 9,80 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (640 мкл, 8,30 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор смешивали с 10%-ной лимонной кислотой (35 мл) при охлаждении льдом и экстрагировали хлороформом (50 мл × 2), органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя при пониженном давлении полученный таким образом остаток растворяли в N,N'-диметилформамиде (30 мл), раствор смешивали с азидом натрия (1,46 г, 22,5 ммоль) и перемешивали при 60° С в течение 3 часов. После охлаждения реакционный раствор смешивали с водой (150 мл) при охлаждении льдом и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3), органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя при пониженном давлении полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью н-гексан:этилацетат=3:2, получая таким образом 898 мг (40%) указанного в заголовке соединения с низкой полярностью (изомер В1) в виде бесцветного масла, а затем смесью н-гексан:этилацетат = 2:3, получая таким образом 847 мг (38%) указанного в заголовке соединения с высокой полярностью (изомер В2) в виде бесцветных кристаллов.

Изомер В1

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 1,52 (3Н, д, J=6,83 Гц), 1,72-2,01 (5Н, м), 2,07-2,17 (1Н, м), 2,26-2,41 (3Н, м), 2,45-2,56 (1H, м), 2,98 (1Н, дд, J=9,77, 7,81 Гц), 3,14 (1Н, дд, J=9,77, 7,32 Гц), 3,32 (1H, дд, J=8,76, 3,91 Гц), 5,47 (1H, кв, J=6,83 Гц), 7,25-7,35 (5Н, м).

Изомер В2

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃ ) : 1,52 (3Н, д, J=6,83 Гц), 1,75-2,03 (5Н, м), 2,03-2,17 (1H, м), 2,19-2,38 (2Н, м), 2,40-2,56 (2Н, м), 2,99 (1H, дд, J=9,77, 8,30 Гц), 3,14 (1H, дд, J=9,77, 7,32 Гц), 3,30 (1H, дд, J=8,30, 6,34 Гц), 5,47 (1H, кв, J=6,83 Гц), 7,25-7,35 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 18]

4-(R)-[1-(трет-Бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидон (изомер В1)

Раствор 4-(R)-(1-азидо-1-циклобутил)метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона (изомер В1) (835 мг, 2,80 ммоль) в этаноле (50 мл) смешивали с катализатором - 10%-ным палладием-на-угле (содержание воды 53,8%, 850 мг) и осуществляли каталитическое гидрирование в течение 5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода при атмосферном давлении. Реакционный раствор фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), раствор смешивали с ди-трет-бутилбикарбонатом (917 мг) и триэтиламином (780 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор смешивали с хлороформом (50 мл) и промывали 10%-ной лимонной кислотой (80 мл) и водой (80 мл) и затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали градиентно смесью н-гексан:этилацетат = от 3:2 до 1:1, получая таким образом 809 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 1,44 (9Н, с), 1,48 (3Н, д, J=7,32 Гц), 1,66-1,98 (6Н, м), 2,17-2,43 (4Н, м), 2,94-3,03 (1Н, м), 3,09-3,18 (1Н, м), 3,59-3,68 (1H, м), 4,46-4,58 (1Н, м), 5,46 (1H, кв, J=7,32 Гц), 7,27-7,35 (5H, м).

[Ссылочный Пример 19]

4-(R)-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидон (изомер В2)

Раствор 4-(R)-(1-азидо-1-циклобутил)-метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона (изомер В2) (776 мг, 2,60 ммоль) в этаноле (40 мл) смешивали с катализатором - 10%-ным палладием-на-угле (содержание воды 53,8%, 800 мг) и в течение 5 часов осуществляли каталитическое гидрирование при комнатной температуре в атмосфере водорода при атмосферном давлении. Реакционный раствор фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), раствор смешивали с ди-трет-бутилбикарбонатом (851 мг) и триэтиламином (725 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор смешивали с хлороформом (50 мл) и промывали 10%-ной лимонной кислотой (80 мл) и водой (80 мл), а затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали градиентно смесью н-гексан:этилацетат = 1:1 до 2:3, получая таким образом 846 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 1,43 (9Н, с), 1,50 (3Н, д, J=7,32 Гц), 1,70-1,96 (6Н, м), 2,08-2,22 (1Н, м), 2,22-2,36 (2Н, м), 2,36-2,47 (1Н, м), 2,96 (1Н, дд, J=9,27, 8,30 Гц), 3,10 (1Н, дд, J=9,27, 8,79 Гц), 3,55-3,62 (1Н, м), 4,28 (1H, д, J=9,77 Гц), 5,46 (1H, кв, J=7,32 Гц), 7,25-7,35 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 20]

3-(R)-[1-(трет-Бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]пирролидин (изомер В1)

В атмосфере азота 1 М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (5,6 мл) добавляли по каплям к раствору 4-(R)-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона (изомер В1) (700 мг, 1,88 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток смешивали с 80%-ным водным этанолом (15 мл) и триэтиламином (3 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный таким образом остаток смешивали с хлороформом (30 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью хлороформ:метанол = 20:1, получая таким образом 565 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃) : 1,36 (3Н, д, J=6,84 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,66-1,95 (7Н, м), 2,05-2,22 (2Н, м), 2,22-2,34 (1Н, м), 2,34-2,45 (2Н, м), 3,15 (1Н, кв, J=6,84 Гц), 3,43-3,53 (1Н, м), 4,54-4,62 (1Н, м), 7,21-7,31 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 21]

3-(R)-[1-(трет-Бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]пирролидин (изомер В2)

В атмосфере азота 1 М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (6,4 мл) добавляли по каплям к тетрагидрофурановому раствору (15 мл) 4-(R)-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-2-пирролидона (изомер В2) (797 мг, 2,14 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток смешивали с 80%-ным водным этанолом (15 мл) и триэтиламином (3 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток смешивали с хлороформом (30 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью хлороформ:метанол = 20:1, получая таким образом 743 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃) : 1,37 (3Н, д, J=6,83 Гц), 1,46 (9Н, с), 1,64-1,93 (8Н, м), 2,10-2,30 (3Н, м), 2,30-2,51 (1Н, м), 2,51-2,69 (2Н, м), 3,11-3,23 (1Н, м), 3,43-3,52 (1Н, м), 4,92-5,01 (1Н, м), 7,22-7,32 (5Н, м).

[Ссылочный Пример 22] 3-(R)-[1-(трет-Бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил]метилпирролидин (изомер В1)

Катализатор 10%-ный палладий-на-угле (содержание воды 53,8%, 500 мг) добавляли к раствору 3-(R)-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-пирролидина (изомер В1) (516 мг, 1,44 ммоль) в этаноле (30 мл) и смесь подвергали каталитическому гидрированию в течение 5 часов при внешней температуре 50° С в атмосфере водорода при атмосферном давлении. Реакционный раствор фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая таким образом 366 мг (количественно) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов. Данный продукт использовали в последующей реакции без очистки.

[Ссылочный Пример 23] 3-(R)-[1-(трет-Бутоксикарбонил) амино-1-циклобутил]метилпирролидин (изомер В2)

Катализатор 10%-ный палладий-на-угле (содержание воды 53,8%, 650 мг) добавляли к раствору 3-(R)-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил]метил-1-[1-(R)-фенилэтил]-пирролидина (изомер В2) (645 мг, 1,80 ммоль) в этаноле (40 мл) и смесь подвергали каталитическому гидрированию в течение 5 часов при внешней температуре 50° С в атмосфере водорода при атмосферном давлении. Реакционный раствор фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая таким образом 458 мг (количественно) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов. Данный продукт использовали в последующей реакции без очистки.

[Пример изобретения 9] 5-Амино-7-[3-(R)-(1-амино-1-циклобутил)метил]пирролидин-1-ил]-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (заместитель в 7-положении получен из В1)

5-Амино-6,7,8-трифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (379 мг, 1,20 ммоль), 3-(R)-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклобутил]-метилпирролидин (изомер В1) (366 мг, 1,44 ммоль) и триэтиламин (3 мл) добавляли к ацетонитрилу (15 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток смешивали с концентрированной соляной кислотой (15 мл) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Этот раствор, содержащий соляную кислоту, промывали хлороформом (20 мл × 3) и подщелачивали, добавляя 30%-ный водный раствор гидроксида натрия при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Данную суспензию доводили до рН 7,6 добавлением концентрированной соляной кислоты и 1 н. соляной кислоты и затем экстрагировали хлороформом (100 мл × 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. После этого полученный остаток очищали перекристаллизацией из смеси этанол-н-гексан и затем сушили при пониженном давлении, получая таким образом 386 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. NaOD) : 1,22-1,83 (11H, м), 1,83-1,97 (1Н, м), 1,97-2,18 (2Н, м), 2,18-2,29 (1Н, м), 3,07-3,28 (2Н, м), 3,35-3,46 (1Н, м), 3,53-3,69 (2Н, м), 4,78-4,89 (0,5Н, м), 4,93-5,02 (0,5Н, м), 8,17 (1Н, с).

Температура плавления: 175,3-177,6° С (разлож.)

Данные элементного анализа для C₂₂H₂₅F ₃N₄O₃

Вычислено: С 58,66; Н 5,59; N 12,44

Найдено: С 58,55; Н 5,61; N 12,33

[Пример изобретения 10]

5-Амино-7-[3-(R)-(1-амино-1-циклобутил)метил]пирролидин-1-ил]-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (заместитель в 7-положении получен из В2)

5-Амино-6,7,8-трифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (474 мг, 1,50 ммоль), 3-(R)-[1-(трет-бутоксикарбонил)амино)-1-циклобутил]-метилпирролидин (изомер В2) (458 мг, 1,80 ммоль) и триэтиламин (4 мл) добавляли к ацетонитрилу (20 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток смешивали с концентрированной соляной кислотой (15 мл) при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Этот раствор, содержащий соляную кислоту, промывали хлороформом (20 мл × 3) и подщелачивали добавлением 30%-ного водного раствора гидроксида натрия при охлаждении льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту суспензию доводили до рН 7,6 добавлением концентрированной соляной кислоты и 1 н. соляной кислоты и затем экстрагировали хлороформом (100 мл × 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. После этого полученный остаток очищали перекристаллизацией из смеси хлороформ-н-гексан и затем сушили при пониженном давлении, получая таким образом 386 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. NaOD) : 1,27-1,76 (7Н, м), 1,76-1,99 (6Н, м), 2,17-2,28 (1Н, м), 2,34-2,42 (1H, м), 3,36-3,50 (2Н, м), 3,50-3,59 (1H, м), 3,64-3,79 (2Н, м), 4,79-4,89 (0,5Н, м), 4,98-5,06 (0,5Н, м), 8,19 (1Н, с).

Температура плавления: 198,2-201,4° С (разлож.)

Данные элементного анализа для С₂₂Н₂₅F ₃N₄O₃· 1,0 Н ₂О

Вычислено: С 56,40; Н 5,81; N 11,96

Найдено: С 56,34; Н 5,84; N 11,75

Антибактериальную активность каждого соединения настоящего изобретения измеряли в соответствии со стандартным способом, определенным Японским Обществом Химиотерапии (Japan Society of Chemotherapy), результаты представлены в таблице в виде значений MIC (мкг/мл). В данной связи также показаны значения MIC для левофлоксацина (LVFX) и ципрофлоксацина (CPFX) для сравнения со значениями MIC соединений настоящего изобретения.

Таблица
Штаммы	Соединения (Пример изобретения №)
	1	2	4	5
Е. coli, NIHJ	0,006	0,013	0,003	0,003
S.flexneri, 2A 5503	0,025	0,05	0,003	0,003
Pr. vulgaris, 08601	0,2	0,1	0,05	0,013
K.pneumoniae TYPE 1	0,1	0,1	0,025	0,013
Ser.marcescens, 10100	0,2	0,2	0,05	0,025
Ps. aeruginosa, 32104	0,39	0,78	0,1	0,05
Ps. aeruginosa, 32121	0,2	0,2	0,05	0,025
X.maltophilia, IID 1275	0,39	0,39	0,05	0,05
S.aureus, FDA 209P	0,025	0,025	0,003	0,003
S. epid.ermid.is, 56500	0,1	0,1	0,003	0,003
Str. pyogenes, G-36	0,39	0.2	0,003	0,003
E. faecalis, ATCC 19433	0,2	0,2	0,025	0,013
S. aureus, 870307	3,13	3,13	0,05	0,025
Str. Pneumoniae, J24	0,1	0,1	0,003	0,003
Штаммы	Соединения (Пример изобретения №)
	6	7	8	9
E. coli, NIHJ	0,003	0,003	0,006	0,003
S.flexneri, 2A 5503	0,006	0,003	0,1	0,005
Pr. vulgaris, 08601	0,013	0,013	0,05	0,1
K.pneumoniae TYPE 1	0,05	0,025	0,1	0,025
Ser.marcescens, 10100	0,1	0,05	0,2	0,1
Ps. aeruginosa, 32104	0,1	0,05	0,39	0,2

Ps. aeruginosa, 32121	0,05	0,025	0,2	0,1
X.maltophilia, IID 1275	0,2	0,05	0,2	0,1
S.aureus, FDA 209P	0,003	0,003	0,006	0,003
S.epidermidis, 56500	0,006	0,003	0,025	^0,003
Str. pyogenes, G-36	0,003	0,003	0,013	0,013
E. faecalis, ATCC 19433	0,025	0,013	0,05	0,05
S. aureus, 870307	0,1	0,025	0,2	0,10
Str. Pneumoniae, J24	0,003	0,003	0,006	0,006
Штаммы	Соединения (Пример изобретения №)
	10	LVFX	CPFX
E. coli, NIHJ	0,003	0,013	0,003
S.flexneri, 2A 5503	0,003	0,025	0,006
Pr. Vulgaris, 08601	0,05	0,13	0,003
K.pneumoniae TYPE 1	0,025	0,1	0,025
Ser.marcescens, 10100	0,05	0,1	0,025
Ps. aeruginosa, 32104	0,2	0,2	0,05
Ps. aeruginosa, 32121	0,2	0,1	0,025
X.maltophilia, IID 1275	0,05	0,39	0,78
S.aureus, FDA 209P	0,003	0,2	0,1
S.epidermidis, 56500	0,003	0,39	0,2
Str. pyogenes, G-36	0/003	0,2	1,56
E. faecalis, ATCC 19433	0,013	0,78	0,78
S. aureus, 870307	0,05	>6,25	3,13
Str. pneumoniae, J24	0,003	0,78	0,1

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединение настоящего изобретения обладает превосходным антибактериальным действием против широкого диапазона грам-отрицательных и грам-положительных бактерий, демонстрируя особенно сильную антибактериальную активность против устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus, устойчивого к пенициллину пневмококка, энтерококка и тому подобных грам-положительных бактерий и хинолон-устойчивых бактерий, и также оно обладает превосходной безопасностью и хорошей фармакокинетикой, как, например, ослабление микроядерного теста, так что оно может использоваться в качестве антибактериального соединения для применения в химиотерапии бактериальных инфекций.