способ получения вербенона

Формула изобретения

1. Способ получения вербенона, включающий стадии: окисление -пинена кислородом при нагревании в присутствии каталитически эффективного количества катализатора, отделение катализатора от оксидата, разложение образовавшихся гидроперекисей, разделение летучих соединений на непревращенный -пинен и фракцию окисленных продуктов, отличающийся тем, что окисление проводят кислородом воздуха, в качестве катализатора применяют абиетинат металла, выбранного из группы, включающей двухвалентные Сu, Zn, Pb, Co, Mn и Ni, предпочтительно Со, Mn, Ni и трехвалентный Сr или пиридиновый комплекс формулы M(C ₅H₅N)₂X₂, где М означает двухвалентный переходный металл, выбранный из группы, включающей, в частности, Со, Ni и Mn, и Х представляет собой галоген, выбранный из Сl и Вr или СrО₃· (С₅ Н₅N)₂, стадию разложения образовавшихся гидроперекисей совмещают со стадией разделения летучих соединений и осуществляют перегонкой оксидата с паром в щелочной среде, при этом отделение непревращенного -пинена проводят при температуре до 97° С, а выделение фракции окисленных продуктов - в интервале температур 97-100° С, фракцию окисленных продуктов подвергают доокислению хромовой смесью и выделяют вербенон из продуктов доокисления.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество катализатора составляет 0,2-2,0% от субстрата.

3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что перегонку оксидата с паром проводят при расходе щелочи предпочтительно 10-20% от веса оксидата.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что в качестве хромовой смеси при доокислении применяют хромовую смесь Бекмана или реагент Джонса.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что осуществляют очистку выделенного вербенона от примесей миртеналя восстановлением миртеналя в миртенол спиртовым или водно-спиртовым раствором борогидрида щелочного металла при мольном соотношении миртеналь: борогидрид 1:0,5-1,0 и выделяют вербенон из продуктов восстановления.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно, к способу получения вербенона, являющегося важным полупродуктом для синтеза ментола, синтетических душистых веществ (цитраль, изоцитраль, псевдоцитраль, - и -тагетолы, соединения, родственные иононам и иронам, о-ментолы, о-ментоны и другие), оптически активных феромонов насекомых (цис-вербенол и ипсдиенол - агрегационно-половые феромоны жуков-короедов рода Ips, цис-вербенилацетат и цис-вербенилпропионат - аттрактанты для тараканов), лекарственных препаратов (таксол - противоопухолевый препарат).

Вербенон обладает противовоспалительной активностью и антисептическими свойствами, поэтому в сочетании с другими кислородсодержащими терпеновыми соединениями используется для лечения респираторных заболеваний ("Ozopulmin" в Италии, "Ozothine" во Франции, "Ozothin" в Германии). Кроме того, на основе этого кетона возможно получение оптически активных лигандов (диодов, аминов, иминов и других) для синтеза хиральных катализаторов и реагентов, используемых в органической и биоорганической химии.

Вербенон (2,6,6-триметилбицикло-[3,1,1]-гептен-2-он-4), бледно- желтая с характерным запахом жидкость, т.кип. 227-228° С (101,3 кПа), d²⁰ 0.975, не растворяется в воде, хорошо растворяется в органических растворителях

Вербенон является основным, но далеко не единственным продуктом аутоокисления -пинена - основного компонента всех скипидаров. Процесс окисления включает в себя эпоксидирование по двойной связи -пинена, аллильное окисление, а также побочные реакции, приводящие к образованию смолистых высококипящих веществ и соединений кислотного характера. Продукт окисления -пинена (1), после разрушения образующихся в ходе реакции гидроперекисей, представляет собой многокомпонентную смесь, в которой главными являются: вербенон (2), транс-вербенол (3), миртенол (4), миртеналь (5), цис- и транс-пинен-3-олы-2 (6), окись -пинена (7).

Известно, что окисление -пинена кислородом или воздухом без катализатора при температуре 50-100° С дает очень незначительный выход вербенона - 2-9% в расчете на исходный субстрат [J.P.Bain, A.B.Booth, E.A.Klein, Patent US 2863882, 1958; R.N.Moore, C.Golumbik, G.S.Fisher. J. Am. Chem. Soc, 1956, 78, p.1173-1176].

Известен способ получения смеси вербенола и вербенона [С.С.Поддубная, В.Г.Черкаев, И.А.Дьяконова, А.С. СССР 194083, 1967] окислением -пинена кислородом или воздухом в водной среде в присутствии щелочных добавок (например, соды - Nа₂СО₃ ) при температуре до 80° С в течение 20 час с последующим разложением гидроперекисей щелочью и разгонкой для выделения непревращенного -пинена и продуктов окисления. При степени конверсии 36% выход вербенона составил 11.8% в расчете на окисленный -пинен или 4.2% - на исходный.

При окислении -пинена кислородом в присутствии бензальдегида, ацетата кобальта и углекислого натрия при температуре 30-40° С основным продуктом является окись -пинена, выход вербенона составляет 7-11% в расчете на окисленный субстрат по данным ГЖХ анализа [А.М.Романихин, Н.И.Попова, Е.К.Прудниченко. Изв. ВУЗов, "Химия и хим. технология", №20, 177-179, 1977].

Авторы работы [Т.К.Попова, Н.И.Попова. Изв. ВУЗов, "Химия и хим. технология", т.20, №6, 821-883, 1977] в качестве катализаторов окисления -пинена использовали полихелаты Со(II) и бис-o-аминофенолов, которые проявляют двойственную функцию: с одной стороны, инициируют процесс окисления, с другой - они являются активными катализаторами разложения гидроперекисей. Содержание вербенона в продуктах реакции составляет 20% по данным ГЖХ анализа.

Известен способ одновременного получения вербенона и вербенола [В.З.Ангелов, В.Г.Сиракова, Д.И.Димитров, П.М.Драгостинов, А.Ц.Бадев, А.с. BG 36695, 1985] жидкофазным окислением -пинена в среде органических растворителей (ДМФА, ДМСО, ТГФ, бензол, хлорбензол) в присутствии водных растворов хлоридов Pd, Сu и Li при температуре 60-120° С, продолжительности процесса 4-8 часов и скорости подачи воздуха 65-330 л/кг-час. Полученный оксидат отделяли от водного раствора солей, сушили, упаривали растворитель и подвергали вакуумной дистилляции для выделения непревращенного -пинена, продукты окисления анализировали методом ГЖХ. При степени конверсии 9-25% содержание суммы кетона и спирта составило 50-72%, но о препаративных выходах ничего не сообщается.

Известен способ получения вербенона и вербенола [Z.Cvengrosova, М.Нrоnес. А.с CS 270181, 1991] окислением -пинена кислородом при температуре 60-120° С, давлении 0.01-0.5 МРа в присутствии Pd/C, промотированного Со, Mn, Bi, Cd и Zn. Методом ГЖХ-анализа определена степень конверсии -пинена (22-48%) и селективность образования кетона (24-38%) и спирта (46-67%).

Достаточно обширное исследование процесса окисления -пинена проведено финскими учеными. Первая часть их работы [М.Lajunen, A.M.P.Koskinen. Tetrahedron Letters, 1994, Vol.35. №25, Р.4464-4464] непосредственно посвящена синтезу вербенона окислением -пинена при температуре 72° С в присутствии 0.13 мол % Co(4-MeC ₅H₄N)₂Br₂ в качестве катализатора, потоке кислорода 60 мл/мин в течение 7 дней. Выход сырого продукта составил 95% при полной конверсии, содержание вербенона по ГЖХ - 76%. Выделение кетона авторы осуществляли через бисульфитный аддукт, разрушение которого проводилось перегонкой с паром в нейтральных, кислых и основных условиях. Перегонка в нейтральных условиях (рН=7) дает чистый вербенон, но с низким выходом. При перегонке в присутствии НСl выход дистиллята увеличивается, но образуется смесь продуктов с содержанием 77% вербенона. Лучший результат был получен при разрушении бисульфитного аддукта перегонкой в присутствии 10%-го раствора Na₂CO₃, выход кетона составил 35% от теоретически возможного. Это, по всей вероятности, связано с тем, что продукт окисления содержал значительное количество смолистых и высококипящих соединений, которые не идентифицируются по ГЖХ и не реагируют с NaHSO₃. Расчеты показали, что выход вербенона составил ~25% на исходный -пинен.

Известен способ получения вербенона [Kizlink J., Hronec M. etc. A.c. CS, 271986, 1992], принятый нами за прототип, который включает следующие стадии: окисление -пинена кислородом при нагревании в присутствии каталитически эффективного количества катализатора, отделение катализатора от оксидата, разложение образовавшихся гидроперекисей, разделение летучих соединений на непревращенный -пинен и фракцию окисленных продуктов.

При этом окисление -пинена кислородом проводят при температуре 50-80° С в течение 4-12 часов в присутствии в качестве катализатора пиридинового комплекса переходного металла Cu(C₅H₅N) ₂Br₂, при его расходе 0.4-8% от исходного -пинена (0.005-0.1 моль на 1 кг исходного -пинена) и в комбинации с примерно таким же расходом инициаторов радикальных реакций (азо-бис-изобутиронитрила или перекиси дибензоила) и сокатализаторов (фталоцианина меди или пальмитата хрома), стадию разложения гидроперекисей осуществляют нагреванием при перемешивании оксидата в присутствии борной кислоты при температуре 90° С в течение 30 мин; стадию разделения летучих соединений на непревращенный -пинен и фракцию окисленных продуктов проводят фракционной разгонкой оксидата на две фракции - I фракция (до 70° С) содержит непревращенный -пинен, II фракция (70-180° С) - окисленные продукты; осуществляют повторную ректификацию II фракции и определяют содержание вербенона методом ГЖХ.

Авторы приводят не препаративный выход вербенона, а теоретически возможный, (рассчитан по количеству II фракции и содержанию кетона по ГЖХ), который составляет 6-8% на исходный -пинен или 12-19% на окисленный.

Недостатками указанного способа являются: использование при окислении -пинена только одного катализатора Cu(C₅H₅ N)₂Br₂, кроме того в комбинации с инициаторами радикальных реакций и сокатализаторами, многократная ректификация продуктов II фракции, которая приводит к потерям целевого кетона, выход которого и так сравнительно невысок.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа окисления -пинена кислородом воздуха в присутствии катализаторов различной природы с введением дополнительных стадий, повышающих селективность образования вербенона, и подбор необходимых условий реакций.

Предлагаемое изобретение позволяет повысить содержание вербенона в продуктах окисления до 76% с последующим препаративным выходом кетона от 22 до 30% в расчете на окисленный -пинен, с чистотой выделенного вербенона по ГЖХ 90-95%, в этом и заключается технический результат изобретения.

Существенные признаки: способ получения вербенона включает стадии: окисление -пинена кислородом при нагревании в присутствии каталитически эффективного количества катализатора, отделение катализатора от оксидата, разложение образовавшихся гидроперекисей, разделение летучих соединений на непревращенный -пинен и фракцию окисленных продуктов, по изобретению окисление проводят кислородом воздуха, в качестве катализатора применяют абиетинат металла, выбранного из группы, включающей двухвалентные Сu, Zn, Pb, Co, Mn и Ni, предпочтительно Со, Mn, Ni и трехвалентный Сг; или пиридиновый комплекс формулы M(C₅H₅ N)₂X₂, где М означает двухвалентный переходный металл, выбранный из группы, включающей, в частности, Со, Ni и Mn, и Х представляет собой галоген, выбранный из Сl и Вr; или СrО₃· (С₅H₅N) ₂, стадию разложения образовавшихся гидроперекисей совмещают со стадией разделения летучих соединений и осуществляют перегонкой оксидата с паром в щелочной среде, при этом отделение непревращенного -пинена проводят до 97° С, а выделение фракции окисленных продуктов в интервале температур 97-100° С, фракцию окисленных продуктов подвергают доокислению хромовой смесью и выделяют вербенон из продуктов доокисления.

Эффективное количество катализатора составляет 0.2-2.0% от субстрата. Перегонку оксидата с паром проводят при расходе щелочи предпочтительно 10-20% от веса оксидата.

В качестве хромовой смеси при доокислении применяют хромовую смесь Бекмана или реагент Джонса.

Осуществляют очистку выделенного вербенона от примесей миртеналя восстановлением миртеналя в миртенол спиртовым или водно-спиртовым раствором борогидрида щелочного металла при мольном соотношении миртеналь : борогидрид 1: 0.5-1.0 и выделяют вербенон из продуктов восстановления.

Способ осуществляют следующим образом: проводят жидкофазное окисление -пинена кислородом воздуха при расходе воздуха 48-120 л/кг/ч и температуре 60-95° С в течение 6-14 часов в присутствии 0.2-2.0% катализатора от массы субстрата ( -пинена). В качестве катализатора применяют:

• пиридиновый комплекс формулы M(C₅H₅N)₂X ₂, где М означает двухвалентный переходный металл, выбранный из группы, включающей, в частности. Со, Ni и Mn, и Х представляет собой галоген, выбранный из Сl и Вr;

• или хромовый ангидрид - пиридин: CrO₃· (C₅H ₅N)₂;

• или абиетинат металла, выбранного из группы, включающей двухвалентные Сu, Zn, Pb, Со, Мn и Ni, предпочтительно Со, Mn, Ni и трехвалентный Сr.

Отделяют катализатор от оксидата, разложение гидроперекисей проводят перегонкой оксидата с паром при расходе щелочи, предпочтительно NaOH, 10-20% от веса оксидата с одновременным разделением летучих соединений на непревращенный -пинен (I фракция до 97° С) и окисленные продукты (II фракция 97-100° С), в основном транс-вербенол и вербенон. Увеличение содержания вербенона во II фракции осуществляют доокислением этой фракции хромовой смесью в течение 3-4 ч в результате превращения при этом транс-вербенола и изомерных ему цис- и транс-пинен-3-олов-2 в дополнительное количество вербенона. Для реакции используют стехиометрическое количество с 20-50% избытком хромовой смеси Бекмана или реагента Джонса. Затем продукты доокисления перемешивают с насыщенным водным раствором Na₂SO₃ в течение 15-20 ч при комнатной температуре до исчезновения вербенона в продуктах доокисления и далее разлагают образовавшийся сульфитный аддукт щелочным раствором для регенерации целевого кетона.

Также вербенон можно выделить вакуумной ректификацией продуктов доокисления или любым другим известным способом.

Дополнительную очистку вербенона от примесей миртеналя осуществляют восстановлением миртеналя в миртенол борогидридом щелочного металла, предпочтительно борогидридом натрия, при мольном соотношении миртеналь : борогидрид - 1: 0.5-1.0, с применением в качестве растворителей этанола, изопропилового спирта или их водных растворов. Выделение вербенона из продуктов восстановления осуществляют обработкой сульфитом натрия или ректификацией.

ГЖХ-анализ: прибор "Хром-5", набивная колонка (3 м× 0.4 мм), заполненная 10% Carbowax-20M или 10% FFAP на Chromaton N-AW DMCS (0.125-0.160 мм), газ-носитель Аr, ДИП, 70° С, скорость программирования - 3-6° С/мин, температура испарителя 220° С, температура детектора 250° С.

Способ поясняется следующей схемой:

Исходный -пинен: т.кип. 155-156° С (101,3 кПа), (чистое вещество), содержание по ГЖХ 95%.

Хромовая смесь Бекмана состоит из 1 моль К₂Сr₂O₇ , 4 моль конц. H₂SO₄ и соответствующего количества воды, например, 60 г К₂Сr₂O ₇ + 80 мл H₂SO₄ + 270 мл воды. Для окисления 3 моль вторичного спирта требуется 1 моль К₂ Сr₂O₇. Реагент Джонса получают растворением 26,7 г СrО₃ в 23 мл конц. H₂SO₄ и последующим разбавлением смеси водой до объема 100 мл. 1 мл этого реагента окисляет 4 ммоль моноатомного спирта.

Пример 1. 150 г -пинена в присутствии 0.75 г комплекса Со(C₅Н ₅N)₂Сl₂ окисляли воздухом при его скорости подачи 200 мл/мин в течение 8 часов при температуре 70-73° С. Оксидат охлаждали, отфильтровывали от катализатора, добавляли 20 мл 10%-ного раствора NaOH и отгоняли летучие продукты с паром, отбирая сначала непревращенный -пинен (фракцию I, до 97° С, выход 40 г), затем окисленные продукты (фракцию II, 97-100° С, выход 57 г), которые по данным ГЖХ-анализа содержали 26% вербенона и 25% транс-вербенола. Далее провели окисление транс-вербенола в вербенон хромовой смесью Бекмана. В трехгорлую колбу на 500 мл, снабженную обратным холодильником, термометром, капельной воронкой и магнитной мешалкой, поместили 57 г II фракции, 150 мл диэтилового эфира и при постоянном перемешивании в течение 1 часа ввели 62 мл хромовой смеси Бекмана (с 20% избытком), поддерживая температуру ~20° С (охлаждение льдом). После прибавления окислителя перемешивание продолжали еще 3 часа. Затем реакционную смесь перенесли в делительную воронку, отделили эфирный слой, а водный несколько раз экстрагировали эфиром (3-4 раза по 50 мл). Объединенные эфирные вытяжки промыли насыщенным раствором NaHCO₃, затем водой и сушили над безводным MgSO ₄. После удаления растворителя получили 53 г продуктов доокисления (выход 93% от II фракции) с содержанием вербенона по ГЖХ 56%. Выделение кетона осуществляли следующим образом. К раствору 160 г Na₂SO₃ и 55 г NaHCO ₃ в 700 мл воды добавили 53 г продуктов доокисления и интенсивно перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Далее смесь перенесли в делительную воронку, отделили водный слой и несколько раз промыли его небольшими порциями эфира для удаления нереагирующих с Na₂SO₃ соединений. Затем к этому слою добавили 200 мл 10%-ного водного раствора NaOH и при небольшом нагревании перемешивали в течение 2 часов. Выделившийся вербенон экстрагировали диэтиловым эфиром (3× 100 мл), промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя было получено 28.5 г кетона чистотой по ГЖХ 95% (минорная примесь - миртеналь). Таким образом, выход вербенона составил 19% на исходный -пинен или 30% на окисленный при степени конверсии 63%.

Очистку вербенона от примесей миртеналя проводили следующим образом: в трехгорлой колбе на 500 мл, снабженной термометром, холодильником, делительной воронкой и магнитной мешалкой, растворили 60 г смеси (от нескольких опытов), содержащей по ГЖХ ~10% миртеналя, в 200 мл 50%-ного водного раствора этилового спирта. При постоянном перемешивании к этой смеси добавляли по каплям раствор 0.61 г NaBH₄ в 30 мл этанола, поддерживая температуру 20° С. Ход реакции контролировали методом ТСХ на пластинах "Silufol" (элюент - гексан: диэтиловый эфир 5: 2, проявитель - 3%-ный раствор ванилина в этаноле). После исчезновения пятна альдегида, реакционную смесь перенесли в делительную воронку, разбавили водой и тщательно экстрагировали эфиром. Объединенные эфирные вытяжки промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя получили 57 г продуктов восстановления (выход 95%). Обработкой смеси сульфитом натрия, аналогично вышеуказанному, и последующей перегонкой было получено 45 г вербенона с содержанием основного компонента 98% по ГЖХ (прибор Hewlett Packard 4890A, капиллярная колонка 30 мх 0.3 мм, фаза RTX-1). Т.кип. 100-101° С (13 мм рт.ст.), (чист. вещество).

Результаты проведенных экспериментов по каталитическому жидкофазному окислению -пинена кислородом воздуха приведены в таблице.