дикетон в качестве промежуточного продукта при получении 3-галоген-1н-пиразолов

Формула изобретения

1. Дикетон формулы

где R₁ выбран из -CHF₂, -СF ₃, -CC1F₂, -CHF₂CF₃, -CF ₂CF₂CF₃;

R₂ представляет собой водород и

R₃ представляет собой группу формулы

где R_p представляет собой водород или галоген;

R_Q представляет собой водород, метил или метокси, при условии, что по крайней мере, один из R_p и R _q не представляет собой галоген, когда R_q представляет собой водород.

2. Соединение по п.1, где R₁ представляет собой дифторметил или трифторметил.

3. Соединение по п.1, где R₃ представляет собой 4-метилфенил или 3-фтор-4-метоксифенил.

4. Соединение по п.1, где R ₁ представляет собой дифторметил или трифторметил и R ₃ представляет собой 4-метилфенил или 3-фтор-4-метоксифенил.

5. Соединение по п.1, где R₃ представляет собой 4-метилфенил.

6. Соединение по п.1, где R₃ представляет собой 3-фтор-4-метоксифенил.

7. Соединение по п.5, где R₁ представляет собой трифторметил.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки создания изобретения

Пиразолы широко описаны как фармацевтические терапевтические агенты, которые, среди прочих, являются противовоспалительными и противодиабетическими агентами. Совсем недавно [3-галогеналкил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид был идентифицирован как сильнодействующее противовоспалительное средство, не имеющее побочных эффектов, обычно ассоциируемых с такими противовоспалительными агентами. Оказалось, что нет известного способа получения таких соединений, а в частности, способа, пригодного для промышленного синтеза, осуществляемого в одном аппарате с использованием обычных исходных материалов и реагентов.

Описано образование галогенированных 1-арил-бутан-1,3-дионов [К. Joshi et al., Pharmazie, 34, 68-9 (1979); К. Joshi et al., J. Ind. Chem. Soc., 60, 1074-6 (1983); R. Yo and S. Livingstone, Aust. J. Chem., 21, 1781-7 (1968); СА 2,041,134, ZA 7,104,221, и DE 2,429,674].

Кроме того, описано получение пиразолов путем конденсации дикетонов и гидразинов [ЕР 418,845, ЕР 554,829, Т. Nishiwaki, Bull. Chem. Soc. Japan, 42, 3024-26 (1969); J. Wright et al., J. Med. Chem., 1, 102-5 (1963); и R. Soliman and H. Feid-Allah, J. Pharm. Sci., 70, 602-5 (1980)].

Однако эти способы получения не предусматривают крупномасштабный промышленный синтез. Кроме того, они требуют выделения промежуточного дикетона, что делает этот синтез более дорогостоящим и трудоемким.

Краткое описание изобретения

Способ, пригодный для крупномасштабного получения 1,3,4,5-замещенных пиразолов прежде не был описан. Было показано, что такие пиразолы обладают фармацевтической активностью, включая гипогликемическую и противовоспалительную активность.

Данное изобретение относится к эффективному синтезу 3-галогеналкил-1Н-пиразолов, который может быть использован в безопасном крупномасштабном процессе, в частности осуществляемом в одном аппарате.

Более конкретно, данное изобретение относится к промежуточному дикетону, образуемому в процессе получения 3-галогеналкил-1Н-пиразолов.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к промежуточному дикетону, образуемому в процессе получения 3-галогеналкил-1H-пиразолов.

Способ получения 3-галогеналкил-1Н-пиразолов включает стадии образования 4-галогенфенилбутан-1,3-диона (или его таутомера кето-енола) и обработку указанного диона бензолсульфонамидом с образованием [3-галоалкил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида.

Более конкретно, изобретение относится к соединениям общей формулы III.

где R¹ представляет собой галогеналкил; R ³ выбран из циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила; и R³ необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, алкилтио, алкилсульфонила, циано, нитро, галогеналкила, алкила, гидроксила, алкенила, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкокси, галогеналкокси, аминосульфонила, гетероцикло и амино.

Данные соединения являются промежуточными в способе получения 3-галогеналкил-1Н-пиразолов, который включает стадии образования 4-галогенфенилбутан-1,3-диона (или его таутомера кето-енола) и обработку указанного диона бензолсульфонамидом с образованием [3-галоалкил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида. Более конкретно, речь идет о способе получения противовоспалительных соединений формулы I.

где R¹ - галогеналкил;

R² выбран из гидридо, алкила, циано, гидроксиалкила, циклоалкила, алкилсульфонила и галогена;

R³ выбран из циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила; где R³ необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, алкилтио, циано, нитро, галогеналкила, алкила, гидроксила, алкенила, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкокси, галогеналкокси, гетероцикло и амино; и

где R⁴ - арил, замещенный в замещаемом положении аминосульфенилом; причем указанный способ включает стадии получения 4-галоген-1-фенил-бутан-1,3-диона путем обработки кетона основанием и галогеналкиловым сложным эфиром и получения 3-галогеналкил-1Н-пиразолов путем обработки указанного диона соответствующим арилгидразином или его солью.

Предпочтительно R¹ представляет низший галогеналкил; R² выбран из гидридо, низшего алкила, циано, низшего гидроксиалкила, низшего циклоалкила, низшего алкилсульфонила и галогена; R³ выбран из низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила, арила и низшего гетероарила, где R³ необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидроксила, карбоксила, циклоалкила, аминокарбонила, низшего алкилтио, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкоксикарбонила, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, 5- или 6-членного гетероцикло и амино; и где R⁴ представляет арил, замещенный в замещаемом положении аминосульфонилом.

Более предпочтительно, когда R¹ представляет фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил; R² выбран из гидридо, метила, этила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, циано, фтора, хлора, брома, метилсульфонила, этилсульфонила, циклопропила, циклопентила, циклобутила, гидроксиметила и гидроксипропила; R³ выбран из фенила, нафтила, бифенила, циклогексила, циклопентила, циклогептила, 1-циклогексенила, 2-циклогексенила, 3-циклогексенила, 4-циклогексенила, 1-циклопентенила, 4-циклопентенила, бензофурила, 2,3-дигидробензофурила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиенила, инденила, инданила, индолила, дигидроиндолила, хроманила, бензопирана, тиохроманила, бензотиопирана, бензодиоксолила, бензодиоксанила, пиридила, тиенила, тиазолила, оксазолила, фурила и пиразинила; где R³ необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из фтора, хлора, брома, метилтио, метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, этенила, пропенила, метилсульфонила, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, пентоксикарбонила, аминокарбонила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, бромдифторметила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, гидроксила, метокси, метилендиокси, этокси, пропокси, н-бутокси, аминосульфонила, гидроксипропила, гидроксиизопропила, гидрооксиметила, гидроксиэтила, трифторметокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N-этил-N-метиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, пиперидинила, пиперазинила морфолино, циклогексила, циклопропила, циклобутила и нитро, и где R⁴ - фенил, замещенный в замещаемом положении аминосульфонилом; или фармацевтически приемлемая соль описанного соединения.

Более конкретно, указанные соединения являются промежуточными в способе получении соединений формулы II

который включает получение дикетона формулы III

путем обработки кетона основанием и R¹-C-OR ⁵, и путем обработки дикетона 4-(аминосульфонил)фенилгидразином или его солью в подходящем растворителе;

в вышеуказанных формулах

R¹ представляет галогеналкил;

R³ выбран из циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила; при этом R³ необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, алкилтио, алкилсульфонила, циано, нитро, галогеналкила, алкила, гидроксила, алкенила, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкокси, галогеналкокси, аминосульфонила, гетероцикло и амино;

R⁵ представляет низший алкил.

Предпочтительными соединениями формулы II, которые могут быть получены, являются соединения, где R¹ выбран из низших галогеналкилов; R³ выбран из низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила, арила и 5- или 6-членного гетероарила; R³ необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидроксила, карбоксила, циклоалкила, аминокарбонила, аминосульфонила, низшего алкилтио, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкилсульфонила, низшего алкоксикарбонила, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, 5- или 6-членного гетероцикло и амино; и R⁵ представляет низший алкил.

Более предпочтительно способ может быть использован для получения соединений, где R¹ выбран из фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила и дихлорпропила; R ³ выбран из фенила, нафтила, бифенила, циклогексила, циклопентила, циклогептила, 1-циклогексенила, 2-циклогексенила, 3-циклогексенила, 4-циклогексенила, 1-циклопентенила, 4-циклопентенила, бензофурила, 2,3-дигидробензофурила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиенила, инденила, инданила, индолила, дигидроиндолила, хроманила, бензопирана, тиохроманила, бензотиопирана, бензодиоксолила, бензодиоксанила, пиридила, тиенила, тиазолила, оксазолила, фурила и пиразинила; где R³ необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из фтора, хлора, брома, метилтио, метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, этенила, пропенила, метилсульфонила, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, пентоксикарбонила, аминокарбонила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, бромдифторметила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, гидроксила, метокси, метилендиокси, этокси, пропокси, н-бутокси, аминосульфонила, гидроксипропила, гидроксиизопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, трифторметокси, амино, N-метиламино, N-этил-амино, N-этил-N-метиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, пиперидинила, пиперазинила, морфолино, циклогексила, циклопропила, циклобутила и нитро; и R⁵ выбран из метила или этила.

Более предпочтительно способ может быть использован для получения соединений, где R ¹ выбран из трифторметила, дифторметила, пентафторэтила и гептафторпропила; R³ представляет фенил, необязательно замещенный в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, метилтио и гидроксила.

Термин "гидридо" обозначает один атом водорода (Н). Этот водородный радикал может быть присоединен, например, к атому кислорода с образованием гидроксильного радикала, либо два водородных радикала могут быть присоединены к атому углерода с образованием метиленового (-CH₂-) радикала. Термин "алкил", используемый как отдельно, так и в других терминах, таких как "галогеналкил" и "алкилсульфонил", означает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до около двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до около двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются "низшие алкильные" радикалы, имеющие от одного до около десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие от одного до около шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Термин "алкенил" охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие, по крайней мере, одну двойную углерод-углеродную связь и содержащие от двух до около двадцати атомов углерода, предпочтительно, от двух до около двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкенильными радикалами являются "низшие алкенильные" радикалы, имеющие от двух до около шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются этенил, н-пропенил, бутенил и т.п. Термин "галоген" означает галогены, такие как атом фтора, хлора, брома или йода. Термин "галогеналкил" означает радикалы, в которых любой один или несколько атомов углерода в алкиле замещены галогеном, указанным выше. В качестве конкретных примеров могут служить моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы. Моногалогеналкильный радикал, например, может иметь в радикале один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные или полигалогеналкильные радикалы могут иметь два или более одинаковых атома галогена или комбинацию различных галогеновых радикалов. "Низший галогеналкил" означает радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода. Примерами галогеналкильных радикалов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин "гидроксиалкил" охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до около десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или более гидроксильными радикалами. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются "низшие гидроксиалкильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один или более гидроксильных радикалов. Примерами таких радикалов являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Термин "алкокси" охватывает линейные или разветвленные гидроксисодержащие радикалы, каждый из которых имеет алкильную часть, состоящую из одного до около десяти атомов углерода. Более предпочтительными алкоксирадикалами являются "низшие алкокси" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. "Алкокси" радикалы могут быть, кроме того, замещены одним или более атомами галогена, такими как фтор, хлор или бром, образуя "галогеналкокси" радикалы. Примерами таких радикалов являются фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси. Термин "арил", один или в комбинации, обозначает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую один, два или три кольца, причем такие кольца могут быть соединены вместе через мостик или могут быть конденсированы. Термин "арил" охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил. Термин "гетероцикло" охватывает насыщенные, частично насыщенные и ненасыщенные циклические радикалы, содержащие гетероатомы, которые могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Примерами насыщенных гетероциклических радикалов являются насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота [например, пирроллидинил, имидазолидинил, пиперидин, пиперазинил и др.]; насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, морфолинил и др.], насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, тиазолидинил и др.]. Примерами частично насыщенных гетероциклических радикалов являются дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Термин "гетероарил" охватывает ненасыщенные гетероциклические радикалы. Примерами ненасыщенных гетероциклических радикалов, также называемых "гетероарилом", являются ненасыщенная 5-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и др.], тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2Н-тетразолил и др.) и др.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и др.] и др.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например, пиранил, 2-фурил, 3-фурил и др.; ненасыщенная 5-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом серы, например, 2-тиенил, 3-тиенил и др.; ненасыщенная 5-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и др.] и др.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и др.]; ненасыщенная 5-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например, тиазолил, тиадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и др.] и др.; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и др.] и им подобные. Этот термин также охватывает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с арильными радикалами. Примерами таких конденсированных бициклических радикалов являются бензофуран, бензотиофен и им подобные. Эта "гетероциклическая группа" может иметь от 1 до 3 заместителей, таких как низший алкил, гидрокси, оксо, амино и низший алкиламино. Предпочтительными гетероциклическими радикалами являются 5-10-членные конденсированные или неконденсированные радикалы. Более предпочтительные примеры гетероарильных радикалов включают бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиенил, индолил, дигидроиндолил, хроманил, бензопиран, тиохроманил, бензотиопиран, бензодиоксолил, бензодиоксанил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил. Термин "сульфонил", использованный отдельно или в сочетании с другими терминами, такими как алкилсульфонил, означает, соответственно, двухвалентный радикал -SO₂-. Термин "алкилсульфонил" охватывает алкильные радикалы, присоединенные к сульфонильному радикалу, где алкил определен выше. Более предпочтительными алкилсульфонильными радикалами являются "низшие алкилсульфонильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилсульфонильных радикалов являются метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил. Термин "арилсульфонил" охватывает арильные радикалы, указанные выше, связанные с сульфонильным радикалом. Примером таких радикалов является фенилсульфонил. Термины "сульфамил", "аминосульфонил" и "сульфонамидил", использованные отдельно или с такими терминами, как "N-алкиламиносульфонил", "N-ариламиносульфонил", "N,N-диалкиламиносульфонил" и "N-алкил-N-ариламиносульфонил", обозначают сульфонильный радикал, замещенный аминорадикалом с образованием сульфонамида (-SO₂NH₂). Термины "карбокси" или "карбоксил", использованные отдельно или с другими терминами, такими как "карбоксиалкил", обозначают -СО ₂Н. Термины "алканоил" и "карбоксиалкил" охватывают радикалы, имеющие карбоксирадикал, указанный выше, соединенный с алкильным радикалом. Алканоильные радикалы могут быть замещенными или незамещенными радикалами, такими как формил, ацетил, пропионил (пропаноил), бутаноил (бутирил), изобутаноил (изобутирил), валерил (пентаноил), изовалерил, пивалоил, гексаноил или им подобные. Термин "карбонил", использованный один или с другими терминами, такими как "алкилкарбонил", обозначает -(С=O)-. Термин "алкилкарбонил" охватывает радикалы, имеющие карбонильный радикал, замещенный алкильным радикалом. Более предпочтительными алкилкарбонильными радикалами являются "низшие алкилкарбонильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метилкарбонил и этилкарбонил. Термин "алкилкарбонилалкил" обозначает алкильный радикал, замещенный "алкилкарбонильным" радикалом. Термин "алкоксикарбонил" подразумевает радикал, содержащий алкокси радикал, определенный выше, присоединенный через атом кислорода к карбонильному радикалу. Предпочтительно "низший алкоксикарбонил" охватывает алкокси радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких "низших алкоксикарбонильных" сложноэфирных радикалов являются замещенные и незамещенные метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Термин "аминокарбонил", использованный отдельно или с другими терминами, такими как "аминокарбонилалкил", "N-алкиламинокарбонил", "N-ариламинокарбонил", "N,N-диалкиламинокарбонил", "N-алкил-N-ариламинокарбонил", "N-алкил-N-гидроксиаминокарбонил" и "N-алкил-N-гидроксиаминокарбонилалкил", обозначает амидную группу формулы -C(=O)NH₂. Термин "аминоалкил" охватывает алкильные радикалы, замещенные аминорадикалами. Термин "алкиламиноалкил" охватывает аминоалкильные радикалы, имеющие атом азота, замещенный алкильным радикалом. Термин "аралкил" охватывает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительные аралкильные радикалы - это "низшие аралкильные" радикалы, имеющие арильные радикалы, связанные с алкильными радикалами, имеющими от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил. Арил в указанных арилалкилах может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом и галогеналкокси. Термины бензил и фенилметил взаимозаменяемы. Термин "циклоалкил" охватывает радикалы, имеющие от трех до десяти атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются низшие циклоалкильные радикалы, содержащие от трех до семи атомов углерода. Примеры включают такие радикалы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "циклоалкенил" охватывает ненасыщенные циклические радикалы, имеющие от трех до десяти атомов углерода, такие как циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Термин "алкилтио" охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от одного до десяти атомов углерода, связанный с двухвалентным атомом серы. Примером "алкилтио" является метилтио (СН₃-S-). Термин "алкилсульфинил" охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от одного до десяти атомов углерода, связанный с двухвалентной -S(=0)-группой. Термины "N-алкиламино" и "N,N-диалкиламино" обозначают аминогруппы, замещенные одним и двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительными алкиламинорадикалами являются "низшие алкиламино" радикалы, имеющие один или два алкильных радикала, состоящие из одного до шести атомов углерода, соединенные с атомом азота. Подходящими "алкиламино" могут быть моно- или диалкиламино, такие как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино и им подобные. Термин "ариламино" обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя арильными радикалами, такие как N-фениламино. "Ариламино" радикалы могут быть, кроме того, замещены на арильной кольцевой части радикала. Термин "аралкиламино" обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя аралкильными радикалами, такие как N-бензиламино. Термин "ацил", использованный отдельно или в таком термине, как "ациламино", означает радикал, образованный остатком после удаления гидроксила из органической кислоты. Термин "сложный эфир" включает алкилированные карбоновые кислоты или их эквиваленты, такие как (RCO-имидазол).

Общие способы синтеза

Общая схема получения противовоспалительных пиразолов формул I-II приведена на следующей схеме, где R¹-R ⁵ определены выше.

Схема I

На схеме синтеза I показаны две стадии данного способа. В первой стадии при обработке кетона 1 основанием и сложным эфиром 2 в подходящем растворителе образуется дикетон 3. Во второй стадии дикетон 3 конденсируют с гидразином с образованием пиразола 4.

Подходящими основаниями являются алкоголяты щелочных и щелочноземельных металлов. Примерами алкоголятов щелочных металлов являются метилат лития, метилат натрия, метилат калия, этилат лития, этилат натрия, этилат калия, пропилат лития, пропилат натрия, пропилат калия, изопропилат лития, изопропилат натрия, изопропилат калия, бутилат лития, бутилат натрия, бутилат калия, изобутилат лития, изобутилат натрия, изобутилат калия, трет-бутилат лития, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, амилат лития, амилат натрия и амилат калия. Примерами алкоголятов щелочноземельных металлов являются диметилат кальция, диметилат магния, диэтилат кальция, диэтилат магния, дипропилат кальция, дипропилат магния, диизопропилат кальция, диизопропилат магния, дибутилат кальция, дибутилат магния, диизобутилат кальция и диизобутилат магния.

Предпочтительно используются алкоголяты щелочных металлов и более предпочтительно - метилат натрия.

Подходящими растворителями являются органические растворители, которые инертны в условиях реакции, например, эфиры, алифатические или ароматические углеводороды, циклические или линейные амиды и спирты. Примерами таких эфиров являются диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран и метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ). Предпочтительными являются циклические эфиры и линейные эфиры с более высокой молекулярной массой, а более предпочтительными являются МТБЭ. Могут быть использованы также смеси этих растворителей. Примерами углеводородов являются пентан, гексан, гептан, петролейные эфиры, бензол, толуол и ксилол. Примером циклического или линейного амида является N-метил-пирролидон. Примерами спиртов являются этанол и изопропанол.

Могут быть использованы избыточные количества реагентов, а именно сложного эфира и арилгидразина, хотя предпочтительнее эквимолярные количества.

Реакция протекает при относительно низких температурах. Например, дикетон может образоваться при температурах в пределах от около 15 до около 70°С. Предпочтительная температура образования составляет от около 20 до около 60°С. Пиразол предпочтительно образуется при нагревании смеси с обратным холодильником. Более предпочтительно он образуется при температуре от около 50 до около 60°С.

Предпочтительно, если до прибавления гидразина рН реакционной смеси составляет ниже 7. Более предпочтительно, если водную НСl добавляют перед добавлением гидразина.

Схема II

Схема синтеза II представляет собой способ получения 4-[3-галогеналкил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамидов. В первой стадии получают дикетон 3 путем обработки кетона 5 основанием и сложным эфиром 2 в подходящем растворителе. Дикетон 3, без выделения или последующей очистки, конденсируют с гидразином, в результате чего образуется пиразол 6.

Подходящими основаниями являются алкоголяты щелочных металлов. Примерами алкоголятов щелочных металлов являются метилат лития, метилат натрия, метилат калия, этилат лития, этилат натрия, этилат калия и пропилат лития. Предпочтительно использовать метилат натрия.

Подходящими растворителями на стадии образования дикетона являются органические растворители, которые инертны в условиях реакции, например эфиры. Примерами таких эфиров являются диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран и метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ). Предпочтительными являются циклические эфиры и линейные эфиры с более высокой молекулярной массой, а более предпочтительным является МТБЭ. Могут быть использованы также смеси этих растворителей. Подходящими растворителями на стадии образования пиразола являются растворители, смешивающиеся с водой, такие как спирты и органические кислоты. Примерами таких спиртов являются этанол и изопропанол.

Могут быть использованы избыточные количества реагентов, в частности сложного эфира и арилгидразина, хотя более предпочтительно использовать эквимолярные количества.

Реакция протекает при относительно низких температурах реакции. Например, дикетон может образоваться при температурах в пределах от около 15 до около 70°С.

Предпочтительная температура составляет от около 20 до около 60°С. Пиразол предпочтительно образуется при кипячении смеси с обратным холодильником. Более предпочтительно он образуется при температуре от около 50 до около 60°С.

Предпочтительно, если до прибавления гидразина рН реакционной смеси составляет ниже 7. Более предпочтительно, если водную НСl добавляют перед добавлением гидразина.

Дополнительное преимущество данного способа состоит в том, что вещества проходят через описанные стадии без очистки промежуточных соединений. Однако, если очистка желательна, образованные промежуточные вещества могут быть выделены.

Следующие примеры содержат подробные описания способов получения пиразолов формул I-II. Эти подробные описания не выходят за пределы объема изобретения и служат примером для осуществления описанных выше общих способов синтеза, которые составляют часть изобретения. Эти подробные описания представлены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения. Все части реагентов даны по массе, а температуры измеряются в градусах Цельсия, если это не оговорено особо.

Пример 1

4-[5-(4-Метилфенил)-3-трифторометил-1Н-пиразол-1-ил]-бензолсульфонамид

К раствору этилового эфира трифторуксусной кислоты (1,90 мл, 16,0 ммоль) в 7 мл МТБЭ прибавляют 25% NaOMe (3,62 мл, 16,8 ммоль). Затем добавляют 4'-хлорацетофенол (2,08 мл, 16,0 ммоль) в 2 мл МТБЭ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К полученному раствору прибавляют 100 мл 90% EtOH, затем 4 н. НСl (4,0 мл, 16 ммоль) и гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (3,58 г, 16 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение трех часов. Смесь концентрируют. При прибавлении 30 мл воды образуется твердый осадок. Твердый осадок отфильтровывают, и промывают 20 мл 60% EtOH, в результате чего получают 4,50 г белого твердого вещества. Фильтрат упаривают, растворяют в этилацетате (100 мл), промывают насыщенным NаНСО₃ и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и концентрируют. При температуре кипения к смеси прибавляют гептан. После охлаждения до 0°С получают еще 1,01 г продукта. Суммарный выход первых двух сборов составил 86%.

Пример 2

4-[5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3-дифторометил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид

К раствору 4'-метокси-3'-фторацетофенола (21,5 г, 128 ммоль) в 137 мл метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ) прибавляют этиловый эфир дифторуксусной кислоты (16,6 мл, 166 ммоль) при 25°С. Добавляют метоксид натрия (25 вес.%) в метаноле (35,0 мл, 154 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение трех часов (температура бани достигла 54°С через 15 мин). Готовят взвесь гидрохлорида 4- сульфонамидофенилгидразина (28,6 г, 128 ммоль) в 200 мл EtOH. К полученному ранее раствору прибавляют воду (246 мл) 37% НСl (12,8 мл, 154 ммоль) и гидрохлорид 4-сульфонамидофенилгидразина (3,58 г, 16 ммоль) в 200 мл EtOH. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение трех часов (температура бани достигает 62°С). Раствор охлаждают до 5±5°С для осаждения продукта, который отфильтровывают и промывают водой. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата и воды, в результате чего получают белое твердое вещество (39,95 г, т.пл. 162-163°С).

Из предшествующего подробного описания каждый специалист может легко понять основные отличительные признаки этого изобретения и, не выходя за рамки объема и существа изобретения, сделать различные изменения и модификации изобретения, чтобы приспособить его для различных целей и условий.