производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств
| Классы МПК: | C07D277/60 конденсированные с карбоциклическими ядрами или циклическими системами A61K31/428 конденсированные с карбоциклическими кольцами A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства |
| Автор(ы): | ЕНЕ Герхард (DE), ГОССЕЛЬ Маттиас (DE), ЛАНГ Ханс-Йохен (DE), БИККЕЛЬ Мартин (DE) |
| Патентообладатель(и): | АВЕНТИС ФАРМА ДОЙЧЛАНД ГМБХ (DE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2000-10-21 публикация патента:
20.05.2005 |
Изобретение относится к полициклическим дигидротиазолам, содержащим в положении 2 замещенные алкильные остатки, а также к их физиологически приемлемым солям, которые обладают анорексическим действием. Описываются соединения формулы (I):
где Y означает непосредственную связь; Х означает СН 2; Rl, Rl', независимо друг от друга, означают Н, C1; R2 и R3 означают Н; R4 означает (C8-C16 )-циклоалкил; (CH2)n-A-R8, причем n может означать 1-6, причем исключается группа -СН2-O-СН 2-фенил, где фенил незамещен; А означает О, S; и R8 означает метил или (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, где арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из С1, О-(C1-C6)-алкила, (C1-C 6) –алкила, а также способ их получения. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
1. Соединения формулы (I):
где
Y означает непосредственную связь;
Х означает СН2;
R1, R1', независимо друг от друга, означают Н, Cl;
R2 означает Н;
R3 означает Н;
R4 означает (C8-C16)-циклоалкил; (CH 2)n-A-R8, где n может означать 1-6; причем исключается группа -СН2-O-СН2-фенил, где фенил незамещен;
А означает О, S;
R8 означает метил или (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, где арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из Сl, О-(C 1-C6)-алкила, (C1-C6) -алкила;
а также их физиологически приемлемые соли.
2. Соединения по п. 1 для применения в качестве лекарственного средства в целях профилактики или лечения ожирения.
3. Соединения по п. 1 в сочетании по меньшей мере с одним другим анорексическим биологически активным веществом для применения в качестве лекарственного средства в целях профилактики или лечения ожирения.
4. Способ получения лекарственного средства, содержащего одно или несколько соединений по п. 1, отличающийся тем, что биологически активное вещество смешивают с фармацевтически пригодным носителем и эту смесь доводят до пригодной для введения формы.
5. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что согласно следующей схеме реакции
Основание
соединение формулы (VII), где X, Y, R1, R1', R3 и R4 имеют указанные для формулы (I) значения, вводят во взаимодействие с основанием для получения соединения формулы (I/).
Описание изобретения к патенту
Полициклические, содержащие в положении 2 замещенные алкильные остатки дигидротиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств.
Изобретение относится к полициклическим дигидротиазолам, а также к их физиологически приемлемым солям и физиологически активным производным.
Производные тиазолидина с анорексическим (т.е. подавляющим аппетит) действием уже описаны в уровне техники (патент Австрии №365181).
В основу изобретения положена задача получения новых соединений, проявляющих терапевтически пригодное анорексическое действие.
Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы (I):
где Y означает непосредственную связь, -CH2 -, -CH2-CH2-;
Х означает CH2 , СН(СН3), CH(C2H5), СН(С 3Н7), CH(C6H5);
R1, R1’, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Вr, I, СF3 NO2, CN, СООН, COO-(C1 -C6)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C 6)-алкил, CON-[(С1-С6)-алкил] 2, (С1-С6)-алкил, (C2 -C6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(С1-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН 3, ОС(O)Н, O-CH2-C6H5 , NH2, NH-CO-СН3 или N(COOCH2 C6H5)2; SO2-NH 2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2N-[(C1-С6)-алкил]2 , S-(С1-С6)-алкил, S-(СН2) n-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(СН 2)n-фенил, SO2-(С1 -С6)-алкил, SO2-(СН2)n -фенил, причем n может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, O-(С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2; NH 2, NH-(C1-C6)-алкил, N-[(С1 -С6)-алкил]2, NH-(C1-C7 )-ацил, фенил, бифенил. O-(СН2)n-фенил, причем n может означать 0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, бифенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные кольца, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до трех включительно, выбранными из F, Cl, Вr, I, ОН, СF3, NO2 , CN, ОСF3, О-(С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2, NH-(C 1-C6)-алкила, N-[(С1-С6 )-алкил]2, SO2-СН3, СООН, COO-(C 1-C6)-алкила, CONH2; 1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в положении 1, 2 или 3 может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в положении 1 или 2 может быть замещено метилом или бензилом;
R2 означает Н, (C1-С6)-алкил, (С 3-С6)-циклоалкил, (СН2) n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2 )n-пиридил, (СН2)n-фурил, С(O)-(С1-С6)-алкил, С(О)-(С3 -С6)-циклоалкил, C(O)-(CH2)n -фенил, С(O)-(СН2)n-тиенил, С(О)-(СН 2)n-пиридил, С(О)-(СН2)n -фурил, причем n может означать 0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из Cl, F, CN, СF3 , (C1-С3)-алкила, ОН, О-(C1-С 6)-алкила;
R3 означает Н, (C1-C 6)-алкил, F, CN, N3, О-(C1-C 6)-алкил, (СН2)n-фенил, (СН2 )n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n может означать 0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкила, ОН, О-(C1-C6)-алкила; (C2-C 6)-алкинил, (C1-C6)-алкенил, С(O)ОСН 3, С(O)ОСН2СН3, С(O)ОН, C(O)NH 2, С(O)NНСН3, С(O)N(СН3) 2, ОС(O)СН3;
R4 означает (C8 -C16)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3 , ОС(O)Н, О-СН3-фенил или О-(C1-C4 )-алкил;
(CH2)n-A-R8, причем n может означать 1-6; причем исключается группа -СН2 -О-СН2-фенил, где фенил незамещен;
(СН2 )r-В-R9, причем r может означать 1-6;
А означает О, S, SO, SO2;
В означает NH, N-(C 1-C6)-алкил, NCHO, N(СО-СН3);
R8 означает (C5-C24)-алкил, (С 3-С10)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН 3, ОС(O)Н, О-СН2-фенил или O-(С1-С 4)-алкил; (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, нафтил, бифенил, тиенил или пиридил, и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C 1-C6)-алкила, S-(C1-C6 )-алкила, SO-(C1-С6)-алкила, SO2 -(C1-C6)-алкила, SO2-NH 2, SO2-NH-(C1-C8)-алкила, SO2-N-[(C1-C8)-алкил]2 , SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкила, SO2-N-[(С3-С8)-циклоалкил] 2, (СН2)m-SO2-NH2 , (CH2)m-SO2-NH-(C 1-C6)-алкила, (CH2)m-SO 2-N-[(C1-C6)-алкил]2 , причем m может означать 1-6, SO2-N-(=СН-N(СН 3)2), (C1-C6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, COO-(C1 -C6)-алкила, СОО-(С3-С6 )-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1-C6 )-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2 , CONH-(С3-C6)-циклоалкила, NH2 , NH-(C1-C6)-алкила, N-[(C1-C 6)-алкил]2, NH-CO-(C1-C 6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-(C1 -C8)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]-SO 2-(C1-C8)-алкила, NH-SO 2-фeнилa, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (С1-С6)-алкила, О-(C1-C 6)-алкила, СF3, СООН, COO-(C1-C 6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН 2)p-фенила, О-(СН2)p -фенила, S-(CH2)p-фенила или SO2 -(СН2)p-фенила, причем р может означать 0-3;
R9 означает (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, нафтил, бифенил, тиенил или пиридил;
и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3 , NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C 6)-алкила, S-(С1-С6)-алкила, SO-(C 1-C6)-алкила, SO2-(C1 -C6)-алкила, SO2-NH2, SO 2-NH-(C1-C8)-алкила, SO2 -N-[(C1-C8)-алкил]2, SO 2-NH-(С3-С8)-циклоалкила, SO 2-N-[(С3-С8)-циклоалкил]2 , (СН2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1 -C6)-алкила, (CH2)m-SO2 -N-[(С1-С6)-алкил]2, причем m может означать 1-6, SO2-N-(=CH-N(CH3) 2), (C1-C6)-алкила, (С3 -С6)-циклоалкила, СООН, COO-(C1-C 6)-алкила, СОО-(С3-С6)-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1-С6)-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2, CONH-(С 3-С6)-циклоалкила, NH2, NH-(C 1-C6)-алкила, N-[(C1-C6 )-алкил]2, NH-CO-(C1-C6 )-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-(C1-C 8)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]-SO 2-(C1-C8)-алкила, NН-SO2 -фенила, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (C1-C6)-алкила, O-(C1-C 6)-алкила, СF3, СООН, СОО-(С1-С 6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН 2)р-фенила, O-(СН2)p -фенила, S-(СН2)р-фенила или SO2-(СН 2)p-фенила, причем р может означать 0-3;
а также к их физиологически приемлемым солям.
Предпочтительны соединения формулы (I), где
Y означает непосредственную связь;
Х означает СН2;
R1, R1’, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Вr, I, СF3, NO 2, CN, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH 2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(С 1-С6)-алкил]2, (C1 -C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(C1-C 6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, O-СН2-С6Н5, NH2, NH-CO-СН3 или N(COOCH2C6H 5)2; SO2-NH2, SO2 NH-(C1-C6)-алкил, SO2N-[(C 1-C6)-алкил]2, S-(C1 -C6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(СН2) n-фенил, SO2-(С1-С6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, O-(С 1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2; NH2, NH-(C1-C6 )-алкил, N-[(С1-С6)-алкил]2, NH-(С1-С7)-ацил, фенил, бифенил. О-(СН 2)n-фенил, причем n может означать 0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, бифенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные кольца, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до трех включительно, выбранными из F, Cl, Вr, I, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(С 1-С6)-алкила, (С1-С6 )-алкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-[(С1-С6)-алкил]2, SO2 -СН3, СООН, COO-(C1-C6 )-алкила, CONH2;
1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в положении 1, 2 или 3 может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в положении 1 или 2 может быть замещено метилом или бензилом;
R2 означает Н, (C1-C6)-алкил, (С 3-С6)-циклоалкил, (СН2) n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2 )n-пиридил, (СН2)n-фурил, С(O)-(C1-C6)-алкил, С(О)-(С3 -С6)-циклоалкил, С(О)-(СН2)n -фенил, С(O)-(СН2)n-тиенил, С(O)-(СН 2)n-пиридил, С(O)-(СН2)n -фурил, причем n может означать 0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из Cl, F, CN, СF3 , (C1-С3)-алкила, ОН, О-(C1-С 6)-алкила;
R3 означает Н, (C1-C 6)-алкил, F, CN, N3, О-(C1-С 6)-алкил, (СН2)n-фенил, (СН2 )n-тиенил, (CH2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n может означать 0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкила, ОН, О-(C1-С6)-алкила; (С2-С 6)-алкинил, (С2-С6)-алкенил, С(O)ОСН 3, С(O)ОСН2СН3, С(O)ОН, C(O)NH 2, C(O)NHCH3, С(O)N(СН3) 2, ОС(O)СН3;
R4 означает (C8 -C16)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3 , ОС(O)Н, О-СН2-фенил или O-(С1-С4 )-алкил;
(CH2)n-A-R8, причем n может означать 1-6;
причем исключается группа -СН 2-О-СН2-фенил, где фенил незамещен;
(CH 2)r-B-R9, причем r может означать 1-6;
А означает О, S, SO, SO2;
В означает NH, N-(C1-C6)-алкил, NCHO, N(СО-СН3 );
R8 означает (C5-C24 )-алкил, (С3-С10)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, О-СН2-фенил или О-(C 1-C4)-алкил;
(СН2) m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, нафтил, бифенил, тиенил или пиридил;
и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF 3, О-(C1-C6)-алкила, S-(C1 -C6)-алкила, SO-(C1-C6)-алкила, SO2-(C1-C6)-алкила, SO2 -NH2, SO2-NH-(C1-C 8)-алкила, SO2-N-[(С1-С8 )-алкил]2, SO2-NH-(С3-С 8)-циклоалкила, SO2-N-[(С3-С 8)-Циклоалкил]2, (СН2)m -SO2-NH2, (CH2)m-SO 2-NH-(C1-C6)-алкила, (CH 2)m-SO2-N-[(С1-С6 )-алкил]2, причем m может означать 1-6, SO 2-N-(=СН-N(СН3)2), (C1 -С6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, СОО-(С1-С6)-алкила, СОО-(С3 -С6)-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1 -С6)-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил] 2, CONH-(С3-С6)-циклоалкила, NH2, NH-(С1-С6)-алкила, N-[(C 1-C6)-алкил]2, NH-CO-(С 1-С6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2 -(C1-C8)-алкила, N-[(C1-С 6)-алкил]-SO2-(C1-C8)-алкила, NН-SО2-фенила, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (C1-C6)-алкила, O-(С 1-С6)-алкила, СF3, СООН, СОО-(С 1-С6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН2)р-фенила, О-(СН2)p -фенила, S-(СН2)р-фенила или SO 2-(СН2)р-фенила, причем р может означать 0-3;
R9 означает (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, нафтил, бифенил, тиенил или пиридил; и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C 1-C6)-алкила, S-(C1-C6 )-алкила, SO-(C1-C6)-алкила, SO2 -(С1-С6)-алкила, SO2-NH 2, SO2-NН-(С1-С8)-алкила, SO2-N-[(С1-С8)-алкил]2 , SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкила, SO2-N-[(С3-С8)-циклоалкил] 2, (CH2)m-SO2-NH2 , (CH2)m-SO2-NH-(C 1-C6)-алкила, (СН2)m-SO 2-N-[(С1-С6)-алкил]2 , причем m может означать 1-6, SO2-N-(=CH-N(CH 3)2), (C1-С6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, СОО-(С1 -С6)-алкила, COO-(С3-С6 )-циклоалкила, CONH2, CONH-(С1-С6 )-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2 , CONH-(С3-C6)-циклоалкила, NH2 , NH-(С1-С6)-алкила, N-[(С1-С 6-алкил]2, NH-CO-(C1-С6 )-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-(C1 -C8)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]-SO 2-(C1-C8)-алкила, NН-SО 2-фенила, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (С1-С6)-алкила, O-(C1-C 6)-алкила, СF3, СООН, СОО-(С1-С 6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН 2)p-фенила, О-(СН2)p -фенила, S-(СН2)p-фенила или SO2 -(СН2)p-фенила, причем р может означать 0-3;
а также их физиологически приемлемые соли.
Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где
Y означает непосредственную связь;
Х означает CH2;
R1, R1’, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Вr, I, СF3, NO2, CN, COOH, COO-(C1-C 6)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C 6)-алкил, CON-[(C1-C6)-алкил] 2, (C1-C6)-алкил, (C2-C 6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(C1-C6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН 3, ОС(O)Н, O-CH2-C6H5 , NH2, NH-CO-СН3 или N(СООСН2 С6Н5)2; SO2-NH 2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2N-[(C1-C6)-алкил]2 , S-(C1-C6)-алкил, S-(СН2) n-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(СН 2)n-фенил, SO2-(С1 -С6)-алкил, SO2-(СН2)n -фенил, причем n может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Сl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C6)-алкила, (C1-C6)-алкила, NH2;
NH 2, NH-(C1-C6)-алкил, N-[(С 1-С6)-алкил]2, NH-(C1-C 7)-ацил, фенил, бифенил, О-(СН2)n -фенил, причем n может означать 0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, бифенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные кольца, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до трех включительно, выбранными из F, Cl, Вr, I, ОН, СF 3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1 -C6)-алкила, (C1-C6)-алкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-[(С 1-С6)-алкил]2, SO2 -СН3, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, CONH2;
1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в положении 1, 2 или 3 может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в положении 1 или 2 может быть замещено метилом или бензилом;
R2 означает Н, (C1-C6)-алкил, (С3-С 6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН 2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, С(O)-(C1-С 6)-алкил, С(О)-(С3-С6)-циклоалкил, С(О)-(СН2)n-фенил, С(O)-(СН2 )n-тиенил, С(O)-(СН2)n-пиридил, С(O)-(СН2)n-фурил, причем n может означать 0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из Cl, F, CN, СF3, (C1-С 3)-алкила, ОН, О-(C1-C6)-алкила;
R3 означает Н, F;
R4 означает (С8-С16 )-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, О-СН 2-фенил или О-(C1-C4)-алкил;
(CH2)n-A-R8, причем n может означать 1-6;
причем исключается группа -СН2-О-СН2 -фенил, где фенил незамещен;
(CH2)r -B-R9, причем r может означать 1-6;
А означает О, S;
В означает NH, N-(C1-C6)-алкил, NCHO, N(СО-СН3);
R8 означает (C5-C 24)-алкил, (С3-С10)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, O-СН2-фенил или О-(C1-C4)-алкил;
(СН2) m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, нафтил, бифенил, тиенил или пиридил; и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF 3, О-(C1-C6)-алкила, S-(C1 -C6)-алкила, SO-(C1-C6)-алкила, SO2-(C1-C6)-алкила, SO2 -NH2, SO2-NH-(C1-C 8)-алкила, SO2-N-[(C1-C8 )-алкил]2, SO2-NH-(С3-С 8)-циклоалкила, SO2-N-[(С3-С 8)-циклоалкил]2, (СН2)m -SO2-NH2, (CH2)m-SO 2-NH-(C1-C6)-алкила, (CH 2)m-SO2-N-[(С1-С6 )-алкил]2, причем m может означать 1-6, SO 2-N-(=CH-N(СН3)2), (C1 -C6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, СОО-(С3 -С6)-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1 -C6)-алкила, CON-[(С1-С6)-алкил] 2, CONH-(С3-С6)-циклоалкила, NH2, NН-(С1-С6)-алкила, N-[(C 1-C6)-алкил]2, NH-CO-(С 1-С6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2 -(C1-C8)-алкила, N-[(C1-C 6)-алкил]-SO2-(C1-C6)-алкила, NH-SO2-фeнилa, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (C1-C6)-алкила, O-(C 1-C6)-алкила, СF3, СООН, COO-(C 1-C6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН2)p-фенила, О-(СН2)p -фенила, S-(СН2)p-фенила или SO 2-(СН2)p-фенила, причем р может означать 0-3;
R9 означает (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, нафтил, бифенил, тиенил или пиридил; и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C 1-C6)-алкила, S-(C1-C6 )-алкила, SO-(C1-C6)-алкила, SO2 -(C1-C6)-алкила, SO2-NH 2, SO2-NH-(C1-C8)-алкила, SO2-N-[(C1-C8)-алкил]2 , SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкила, SO2-N-[(С3-С8)-циклоалкил] 2, (CH2)m-SO2-NH2 , (CH2)m-SO2-NH-(C 1-C6)-алкила, (CH2)m-SO 2-N-[(С1-С6)-алкил]2 , причем m может означать 1-6, SO2-N-(=CH-N(CH 3)2), (C1-C6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, COO-(C1 -C6)-алкила, COO-(С3-С6 )-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1-C6 )-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2 , CONH-(С3-С6)-циклоалкила, NH2 , NH-(C1-C6)-алкила, N-[(С1-С 6)-алкил]2, NH-CO-(С1-С 6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-(C1 -C8)-алкила, N-[(C1-С6)-алкил] -SO2-(C1-C6)-алкила, NH-SO 2-фeнилa, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (C1-C6)-алкила, O-(C1-C 6)-алкила, СF3, СООН, COO-(C1-C 6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН 2)p-фенила, O-(СН2)p -фенила, S-(СН2)p-фенила или SO2 -(СН2)p-фенила, причем р может означать 0-3;
а также их физиологически приемлемые соли.
В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где
Y означает непосредственную связь;
Х означает CH 2;
R1, R1’, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Вr, I, (C1-C6)-алкил;
R2 означает Н, (C1-С6)-алкил;
R3 означает Н, F;
R4 означает (С8-C16)-циклоалкил или (CH2)n-A-R8, причем n может означать 1-6 и, причем исключается группа -СН2-О-СН2 -фенил, где фенил незамещен;
А означает О, S;
R8 означает (C5-C24)-алкил или (СН2 )m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3 , NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C 6)-алкила, S-(C1-C6)-алкила, SO-(C 1-C6)-алкила, SO2-(C1 -C6)-алкила, SO2-NH2, SO 2-NH-(C1-C8)-алкила, SO2 -N-[(C1-C8)-алкил]2, SO 2-NH-(С3-С8)-циклоалкила, SO 2-N-[(С3-С8)-циклоалкил]2 , (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1 -C6)-алкила, (CH2)m-SO2 -N-[(C1-C6)-алкил]2, причем m может означать 1-6, SO2-N-(=СН-N(СН3) 2), (C1-C6)-алкила, (С3 -С6)-циклоалкила, СООН, COO-(C1-C 6)-алкила, СОО-(С3-С6)-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1-С6)-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2, CONH-(С 3-С6)-циклоалкила, NH2, NH-(C 1-С6)-алкила, N-[(C1-C6 )-алкил]2, NH-CO-(C1-C6 )-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-(C1-C 8)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]-SO 2-(C1-C8)-алкила, NH-SO2 -фенила, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (C1-C6)-алкила, О-(C1-С 6)-алкила, СF3, СООН, COO-(C1-C 6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН 2)p-фенила, O-(СН2)p -фенила, S-(СН2)p-фенила или SO2 -(СН2)p-фенила,
причем р может означать 0-3; а также их физиологически приемлемые соли.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также к их диастереомерам и их смесям.
Алкильные, алкенильные и алкинильные остатки в заместителях R1, R1’, R2, R3, R4, R8 и А могут быть как линейными, так и разветвленными.
Фармацевтически приемлемые соли на основании их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходными, или базовыми соединениями особенно пригодны для применений в медицине. Эти соли должны содержать фармацевтически приемлемый анион или катион. Пригодными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями соединений согласно изобретению с кислотами являются соли неорганических кислот, как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота, сульфокислота и серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изетионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, п-толуолсульфокислота, винная кислота и трифторуксусная кислота. Для медицинских целей особенно предпочтительно используют соль соляной кислоты. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются аммониевые соли, соли щелочных металлов (как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (как соли магния и кальция).
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом также входят в рамки изобретения в качестве полезных промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических целях, например, применениях в in vitro.
Используемое в настоящем описании понятие "физиологически функциональное производное" означает любое физиологически приемлемое производное предлагаемого согласно изобретению соединения формулы (I), например, сложный эфир, которое при введении млекопитающему, как, например, человек, способно (непосредственно или косвенно) образовывать соединение формулы (I) или его активный метаболит.
К физиологически функциональным производным относят также пролекарственные формы соединений согласно изобретению. Такие пролекарства могут метаболизироваться in vivo до соединения согласно изобретению. Эти пролекарства сами могут быть активными или нет.
Предлагаемые согласно изобретению соединения могут находиться также в различных полиморфных формах, например, в виде аморфной и кристаллической полиморфных форм. Все полиморфные формы соединений согласно изобретению входят в рамки изобретения и составляют дальнейший аспект изобретения.
В нижеследующем тексте все ссылки на "соединение (соединения) согласно формуле (I)" относятся к соединению (соединениям) формулы (I), как они описаны выше, а также к их солям, сольватам и физиологически активным производным, как указано в настоящем описании.
Количество соединения согласно формуле (I), которое необходимо для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, от выбранного специфического соединения, предусматриваемого применения, способа введения и клинического состояния пациента. В общем, суточная доза составляет величину в диапазоне от 0,3 мг до 100 мг (обычно от 3 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг в сутки. Внутривенная доза может составлять, например, от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которую можно подходящим образом ввести в виде инфузии в количестве 10-100 нг на килограмм в минуту. Пригодные инфузионные растворы для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, обычно от 1 нг до 10 мг, биологически активного вещества на миллилитр. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г биологически активного вещества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, 1-100 мг, перорально вводимые лекарственные формы в виде разовых доз, как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, 1,0-1000 мг, обычно 10-600 мг, биологически активного вещества. В случае фармацевтически приемлемых солей вышеуказанные данные по массе относятся к массе производимого от соли иона дигидротиазолия. Для профилактики или терапии вышеуказанных состояний соединения согласно формуле (I) можно использовать индивидуально в виде соединения, однако, предпочтительно они вместе с приемлемым носителем находятся в виде фармацевтической композиции. Носитель, разумеется, должен быть приемлем в том смысле, что он совместим с другими компонентами композиции и не является вредным для здоровья пациента. Носитель может быть твердым веществом или жидкостью или же ими обоими, и предпочтительно его используют вместе с соединением для приготовления лекарственной формы в виде разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать 0,05-95 мас.% биологически активного вещества. Могут присутствовать также другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения согласно формуле (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать согласно одному из известных фармацевтических способов, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой такие, которые пригодны для орального, ректального, локального, перорального (например, подъязычного) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутрикожного или внутривенного) введения, хотя самый пригодный способ введения в каждом случае зависит от рода и тяжести излечиваемого состояния и от рода используемого в каждом случае соединения согласно формуле (I). В рамки изобретения также входят дражированные препараты и дражированные пролонгированные лекарственные формы. Предпочтительны устойчивые к действию кислоты и желудочного сока лекарственные формы. Пригодные, устойчивые к действию желудочного сока покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата.
Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц, как, например, капсулы, капсулы в оболочке, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат, соответственно, определенное количество соединения согласно формуле (I); в виде порошков или гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции, как уже упоминалось, можно получать согласно любым пригодным фармацевтическим способам, которые включают стадию, в которой вводят в контакт биологически активное вещество и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов). В общем, композиции приготовляют путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или высокодисперсным твердым носителем, после чего продукт, если необходимо, формуют. Так, например, можно получать таблетку тем, что порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, в случае необходимости, вместе с одним или несколькими дополнительными компонентами. Спрессованные таблетки можно получать путем таблетирования в пригодной машине соединения в свободно-текучей форме, как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости, смешанного со связующим, придающим скользкость таблеткам веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным вешеством/диспергатором. Формованные таблетки можно получать путем формования в пригодной машине порошкообразного, увлажненного с помощью инертного жидкого разбавителя соединения.
Фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального (подъязычного) применения, включают таблетки для сосания, которые содержат соединение согласно формуле (I) вместе со вкусовым веществом, обычно с сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, как желатина и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Пригодные фармацевтические композиции для парентерального введения включают предпочтительно стерильные водные композиции соединения согласно формуле (I), которые предпочтительно являются изотоническими с кровью предусматриваемого реципиента. Эти композиции вводят предпочтительно внутривенно, хотя можно осуществлять также подкожное, внутримышечное или внутрикожное введение в виде инъекции. Эти композиции предпочтительно можно готовить способом, в котором соединение смешивают с водой и полученный раствор делают стерильным и изотоническим с кровью. Предлагаемые согласно изобретению композиции для инъекций содержат, в общем, 0,1-5 мас.% активного соединения.
Фармацевтические композиции, пригодные для ректального введения, предпочтительно имеют вид суппозиториев одноразовой дозировки. Их можно готовить способом, в котором соединение согласно формуле (I) смешивают с одним или несколькими обычными твердыми носителями, как, например, масло какао, и образовавшуюся смесь вносят в форму.
Фармацевтические композиции, пригодные для локального применения на коже, предпочтительно имеют вид мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. В качестве носителей можно использовать вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и сочетания двух или нескольких из этих веществ. Биологически активное вещество находится, в общем, в концентрации 0,1-15 мас.%, по отношению к массе композиции, например, 0,5-2 мас.%.
Также возможно чрескожное введение. Пригодные фармацевтические композиции для чрескожных применений могут находиться в виде отдельных пластырей, которые пригодны для долговременного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри в удобном случае содержат биологически активное вещество в случае необходимости, в забуференном водном растворе, растворенное и/или диспергированное в адгезионном составе или диспергированное в полимере. Пригодная концентрация биологически активного вещества составляет примерно 1-35%, предпочтительно примерно 3-15%. В качестве особой возможности, как, например, описывается в Pharmaceutical Research, 2 (6), 318 (1986), биологически активное вещество может высвобождаться путем электротранспортировки или электрофореза.
Объектом изобретения, далее, является способ получения соединений общей формулы (I), отличающийся тем, что соединения формулы (I) получают в результате того, что действуют согласно следующей реакционной схеме:
для этого соединения общей формулы (II):
где R1, R1’, R3 и Х и Y имеют указанное значение, активируют и переводят в соединение формулы (III), где Z означает остаток активированного эфира неорганической или органической кислоты.
Соединения формулы (III) затем вводят во взаимодействие с тиоамидами формулы (VI):
где R4 имеет указанное значение для получения соединений формулы (VII), соответственно, формулы (I’), причем, в случае необходимости, соединения общей формулы (I’) с помощью органических или неорганических кислот переводят в их кислотно-аддитивные соли формулы (VII) или полученные соли формулы (VII) с помощью органических или неорганических оснований переводят в свободные основные формы соединений формулы (I’).
В качестве неорганических кислот используют, например, галогенводородные кислоты, как соляная кислота и бромоводородная кислота, а также серную кислоту, фосфорную кислоту и амидосульфокислоту.
В качестве органических кислот следует назвать, например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, п-толуолсульфокислоту, бензолсульфокислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, L-аскорбиновую кислоту, салициловую кислоту, изетионовую кислоту, метансульфокислоту, трифторметансульфокислоту, 1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он, 6-метил-1,2,3-оксатиазин-4(3Н)-он-2,2-диоксид.
Вышеуказанный способ предпочтительно осуществляют так, что соединения формулы (III) вводят во взаимодействие с тиоамидами формулы (VI) в молярном соотношении от 1:1 до 1:1,5. Реакцию предпочтительно проводят в инертном растворителе, например, в полярных органических растворителях, как диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, нитрометан или диэтиленгликольдиметиловый эфир. В качестве особенно предпочтительных растворителей могут, однако, быть указаны метилацетат и этилацетат, спирты с короткой цепью, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, а также низшие диалкилкетоны, как, например, ацетон, бутан-2-он или гексан-2-он. Также можно использовать смеси указанных реакционных сред; а также можно использовать смеси указанных растворителей с растворителями, которые в меньшей степени пригодны для самостоятельного применения, как, например, смеси из метанола с бензолом, этанола с толуолом, метанола с диэтиловым эфиром или с трет-бутил-метиловым эфиром, этанола с тетрахлорметаном, ацетона с хлороформом, дихлорметаном или 1,2-дихлорэтаном, причем соответствующий полярный растворитель более целесообразно использовать в избытке. Компоненты реакции могут быть суспендированы или растворены в соответствующей реакционной среде. В принципе, компоненты реакции можно вводить во взаимодействие также без растворителя, в особенности тогда, когда соответствующий тиоамид имеет как можно более низкую температуру плавления. Реакция протекает только слабо экзотермически, и ее можно осуществлять при температуре 10-150°С, предпочтительно 30-100°С. Особенно благоприятным является, как правило, температурный интервал от 50°С до 90°С.
Продолжительность реакции в значительной степени зависит от температуры реакции и составляет от 2 минут до 3 дней при более высоких, соответственно, более низких температурах. В благоприятном температурном интервале продолжительность реакции составляет, в общем, от 5 минут до 48 часов.
Поскольку соединения формулы (VII) в процессе реакции часто осаждаются в труднорастворимой форме их кислотно-аддитивных солей является удобным дополнительно добавить еще пригодный осадитель. В качестве такового используют, например, углеводороды, как бензол, толуол, циклогексан или гептан или тетрахлорметан; в особенности, особенно пригодными оказываются алкиловые эфиры уксусной кислоты, как этилацетат или н-бутилацетат, или простые диалкиловые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир. Если по окончании реакции реакционная смесь остается в растворе, то соли соединений формулы (VII), в случае необходимости, можно осаждать после концентрирования реакционного раствора с помощью одного из указанных осадителей. Кроме того, раствор реакционной смеси можно также удобным образом вводить по каплям в раствор одного из указанных осадителей при перемешивании. Так как реакция соединений формулы (III) с тиоамидами формулы (VI) протекает практически количественно, полученные сырые продукты чаще всего являются уже аналитически чистыми. Обработку реакционной смеси также можно осуществлять таким образом, что реакционную смесь подщелачивают путем добавки органического основания, такого, как, например, триэтиламин, или диизобутиламин, или аммиак, или морфолин, или пиперидин, или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и сырой продукт реакции после концентрирования очищают хроматографически, например, на колонке с силикагелем. Пригодными элюирующими средами для этой цели являются, например, смеси этилацетата с метанолом, смеси дихлорметана с метанолом, смеси толуола с метанолом или этилацетатом или смеси этилацетата с углеводородами, такими как гептан. Если очистку сырого продукта осуществляют описанным последним способом, то из полученного таким образом чистого основания формулы (I’) можно получать продукт присоединения кислот формулы (VII) таким образом, что основание растворяют или суспендируют в протонном органическом растворителе, таком, как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или в апротонном органическом растворителе, таком, как этилацетат, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, ацетон или бутан-2-он, и эту смесь затем смешивают по меньшей мере с эквимолярным количеством неорганической кислоты, как, например, соляная кислота, растворенной в инертном растворителе, как, например, диэтиловый эфир или этанол, или другой из дальнейших вышеуказанных неорганических или органических кислот.
Соединения формулы (I’) можно перекристаллизовывать из инертного пригодного растворителя, такого как, например, ацетон, бутан-2-он, ацетонитрил, нитрометан. Особенно предпочтительно, однако, переосаждение из растворителя, такого как, например, диметилформамид, диметилацетамид, нитрометан, ацетонитрил, предпочтительно метанол или этанол.
Реакцию соединений формулы (II) с тиоамидами формулы (VI) можно также проводить таким образом, что к реакционной смеси добавляют по меньшей мере эквимолярное количество основания, как, например, триэтиламин, и полученные таким образом соединения формулы (I’), затем, в случае необходимости, переводят в их продукты присоединения кислот формулы (VII).
В соединениях формулы (III) в качестве остатка активированного сложного эфира Z используют, например, Сl, Вr, I, O-С(O)-(С6Н4)-4-NO2 , О-SО2-СН3, O-SO2-CF3 , O-SO2-(С6Н4)-4-СН3 , O-SO2-С6Н4.
Продукты присоединения кислот формулы (VII) и (I) x HZ путем обработки с помощью оснований можно превращать в соединения общей формулы (I) и (I’). В качестве оснований используют, например, растворы неорганических гидроксидов, как гидроксид лития, натрия, калия, кальция или бария; карбонатов или гидрокарбонатов, как карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия; аммиака и аминов, как триэтиламин, диизопропиламин, дициклогексиламин, пиперидин, морфолин, метилдициклогексиламин.
Тиоамиды общей формулы (VI) либо имеются в продаже, либо их можно получать, например, путем взаимодействия соответствующего амида карбоновой кислоты формулы (V) с пентасульфидом фосфора в пиридине [R.N.Hurd, G.Delameter, Chem. Rev., 61, 45 (1961)] или с реактивом Лавессона в толуоле, пиридине, триамиде гексаметилфосфорной кислоты [Scheibye, Pedersen и Lawesson: Bull. Soc. Chim. Beiges, 87, 229 (1978)], предпочтительно в смеси тетрагидрофурана с 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноном или 1,3-диметил-2-имидазолидиноном. Гидроксильные группы, аминогруппы или дополнительные карбонильные группы при этом целесообразно защитить с помощью уходящей защитной группы, как, например, бензильный остаток, трет-бутилоксикаробонильный остаток, бензилоксикарбонильный остаток, соответственно, путем переведения в случае необходимости, циклический ацеталь. Способы для этой цели описаны, например, в Th. W. Greene и Р. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", второе издание, 1991 г., John Wiley and Sons, New York.
Тиоамиды формулы (VI) также получают таким образом, что нитрилы общей формулы (IV):
вводят во взаимодействие с сероводородом (Губен-Вейл, IX, 762) или тиоацетамидом (Е.С.Taylor, J.A.Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc., 82, 2656 (1960)) или O,O-диэтилдитиофосфорной кислотой. Взаимодействие с сероводородом предпочтительно осуществляют в органическом растворителе, как метанол или этанол, взаимодействия с тиоацетамидом осуществляют в таком растворителе, как диметилформамид, при добавке соляной кислоты, взаимодействия с O,O-диэтилдитиофосфорной кислотой осуществляют в растворителе, как этилацетат, в кислых, например, НСl, условиях при комнатной температуре или при нагревании.
Нижеприводимые примеры служат для пояснения изобретения, не ограничивая, однако, его объема охраны. Измеренные температуры плавления или разложения (т. пл.) даны без поправок и, в общем, зависят от скорости нагревания.
Соединения формулы (I) отличаются благоприятными воздействиями на жировой обмен, в особенности они пригодны в качестве анорексических средств. Соединения можно использовать индивидуально или в сочетании с другими анорексическими биологически активными веществами. Такие другие анорексические биологически активные вещества указываются, например, в "Roten Liste", глава 01, под заголовком "Средства для похудания/снижающие аппетит средства". Соединения пригодны для профилактики, а также, в особенности, для лечения ожирения. Соединения, кроме того, пригодны, для профилактики, а также, в особенности, для лечения диабета типа II.
Эффективность соединений тестировали следующим образом.
Биологическая модель тестирования.
Испытание анорексического действия осуществляли на самцах или самках мышей линии NMRI. После лишения корма в течение 24 часов через желудочный зонд вводили тестируемый препарат. При индивидуальном содержании и при свободном доступе к питьевой воде животным спустя 30 минут после введения препарата предлагали сгущенное молоко. Каждые полчаса в течение 7 часов определяли расход сгущенного молока и наблюдали общее состояние животных. Измеренный расход молока сравнивали с таковым в случае необработанных контрольных животных.
| Таблица 2 Анорексическое действие, определенное как уменьшение кумулированного потребления молока обработанными животными по сравнению с необработанными | ||||
Соединение примера | Оральная доза [мг/кг] | Число животных/кумулированное потребление молока обработанными животными (самцы) N/[мл] | Число животных/кумулированное потребление молока необработанными и контрольными животными (самцы) N/[мл] | Уменьшение кумулированного потребления молока в % от контроля |
| Пример 1 | 50 | 5/0,42 | 5/2,90 | 86 |
| Пример 2 | 50 | 5/0,34 | 5/2,90 | 88 |
| Пример 3 | 50 | 5/0,78 | 5/2,90 | 73 |
| Пример 5 | 50 | 5/0,42 | 5/4,18 | 90 |
| Пример 6 | 50 | 5/0,22 | 5/4,20 | 95 |
| Пример 8 | 50 | 5/0,28 | 5/4,20 | 93 |
| Пример 9 | 50 | 5/0,26 | 5/3,46 | 93 |
Соединение примера | Оральная доза [мг/кг] | Число животных/кумулированное потребление молока обработанными животными (самки) N/[мл] | Число животных/кумулированное потребление молока необработанными и контрольными животными (самки) N/[мл] | Уменьшение кумулированного потребления молока в % от контроля |
| Пример 10 | 50 | 5/1,04 | 5/4,64 | 78 |
| Пример 11 | 50 | 5/1,34 | 5/4,64 | 71 |
| Пример 12 | 50 | 5/1,36 | 5/4,64 | 71 |
Из таблицы можно видеть, что соединения формулы (I) проявляют очень хорошее анорексическое действие.
Ниже подробно описывается получение некоторых соединений формулы (I), остальные соединения формулы (I) получают аналогичным образом.
Пример 1 (соединение 1):
6-Хлор-2-феноксиметил-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]тиазол-3а-ол
а) 2-Бром-5-хлориндан-1-он
10 г (0,06 моль) 5-Хлориндан-1-она при комнатной температуре и растворяют при перемешивании в 120 мл ледяной уксусной кислоты. Добавляют по каплям 0,05 мл 48%-ного раствора НВr в воде и затем 3,074 мл (0,06 моль) брома, растворенных в 25 мл ледяной уксусной кислоты. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакция заканчивается (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Раствор сырого продукта при перемешивании медленно добавляют по каплям к 300 мл воды со льдом. Выпавший в осадок сырой продукт отфильтровывают при отсасывании и тщательно промывают водой. Влажный остаток отделяют от фильтра с помощью этилацетата и фазы фильтрата разделяют. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют при нагревании в 120 мл н-гептана, горячий раствор фильтруют через складчатый фильтр и затем раствор оставляют стоять при температуре 0°С для кристаллизации. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают при отсасывании и высушивают в вакууме.
Т.пл.: 94-96°С.
b) 6-Хлор-2-феноксиметил-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]-тиазол-3а-ол
0,49 г 2-Бром-5-хлориндан-1-она при комнатной температуре растворяют в 10 мл безводного ацетона и смешивают с 335 мг 2-фенокситиоацетамида. Перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре, выкристаллизовавшийся гидробромид продукта отфильтровывают при отсасывании, остаток промывают ацетоном и высушивают его в вакууме. Свободное основание получают путем внесения соли в смесь из 30 мл этилацетата и 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и перемешивания в течение 20 минут. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 6-хлор-2-феноксиметил-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]тиазол-3а-ол с температурой плавления 121°С.
Пример 2 (соединение 6):
Гидробромид 6-хлор-2-(2,4-дихлорфеноксиметил)-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]тиазол-3а-ола
0,25 г 2-Бром-5-хлориндан-1-она и 0,24 г 2-(2,4-дихлорфенокси)тиоацетамида при комнатной температуре растворяют в 5 мл безводного ацетона и перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают при отсасывании, промывают ацетоном и высушивают в высоком вакууме. Получают гидробромид 6-хлор-2-(2,4-дихлорфеноксиметил)-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]тиазол-3а-ола с температурой плавления 170°С (разложение).
Пример 3 (соединение 9):
2-(4-трет-Бутилфеноксиметил)-6-хлор-8,8а-дигидроиндено-[1,2-d]тиазол-3а-ол
0,49 г 2-Бром-5-хлориндан-1-она и 0,45 г 2-(4-трет-бутилфенокси)тиоацетамида при комнатной температуре растворяют в 10 мл безводного ацетона и перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Выпавший в осадок гидробромид отфильтровывают при отсасывании и промывают ацетоном. Остаток суспендируют в небольшом количестве этилацетата и обрабатывают с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Получают 2-(4-трет-бутилфеноксиметил)-6-хлор-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]тиазол-3а-ол с температурой плавления 122-124°С.
Пример 4 (соединение 12):
2-Бензилсульфанилметил-6-хлор-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]-тиазол-3а-ол
а) 2-Бензилсульфанилтиоацетамид
1,2 г Бензилсульфанилацетонитрила при комнатной температуре растворяют в 10 мл безводного этанола, смешивают с 1,25 мл диэтилдитиофосфата и перемешивают в течение 6 часов при кипячении с обратным холодильником. Охлажденный реакционный раствор концентрируют в вакууме и очищают хроматографически на силикагеле с помощью смеси этилацетата и н-гептана в соотношении 1:2. Полученный таким образом 2-бензилсульфанилтиоацетамид используют в следующей стадии.
b) 2-Бензилсульфанилметил-6-хлор-8,8а-дигидроиндено-[1,2-d]тиазол-3а-ол
0,54 г 2-Бензилсульфанилтиоацетамида при комнатной температуре растворяют в 10 мл безводного ацетона, добавляют 0,67 г 2-бром-5-хлориндан-1-она и перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают при отсасывании, промывают ацетоном, обрабатывают этилацетатом, добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и дважды встряхивают. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Получают 2-бензилсульфанилметил-6-хлор-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]-тиазол-3а-ол с температурой плавления 102-104°С.
Класс C07D277/60 конденсированные с карбоциклическими ядрами или циклическими системами
Класс A61K31/428 конденсированные с карбоциклическими кольцами
Класс A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения
Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
