противовоспалительная и антиаллергическая композиция

Формула изобретения

1. Противовоспалительная и антиаллергическая композиция, выполненная в форме таблетки, содержащей стероид в качестве активного начала и целевые добавки, включающие микрокристаллическую целлюлозу и лактозу, отличающаяся тем, что указанный стероид представляет собой 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион или его фармацевтически приемлемую соль, а в качестве целевых добавок дополнительно содержит кросповидон, стеарат магния при следующем содержании компонентов, мас.%:

11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-

9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион или

его соль 2,0-3,0

Микрокристаллическая целлюлоза 14,5-15,5

Кросповидон 4,0-6,0

Стеарат магния 0,5-1

Лактоза остальное

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве лактозы содержит альфа-лактозу моногидрат.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит 0,1-0.4% коллоидного кремнезема и/или до 0,5% лаурил сульфата натрия.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается композиций на основе глюкокортикостероидов, проявляющих противовоспалительное и антиаллергическое действие.

Глюкокортикостероиды относятся к наиболее эффективным препаратам, которые могут быть применены для лечения воспалительных процессов, аллергических или иммунологических заболеваний кожи, дыхательных путей. Препараты указной группы имеют особое значение, так как могут использоваться для лечения такого тяжелого заболевания, как астма.

В патофизиологических механизмах развития бронхиальной астмы центральное место отводится хроническому воспалению дыхательных путей с развитием бронхиальной гиперреактивности. Ингаляционные глюкокортикостероиды в настоящее время являются препаратами первой линии в терапии больных с персистирующей астмой. Препараты не только улучшают функцию легких, но и предотвращают развитие обострений и необратимой обструкции дыхательных путей. И поэтому могут назначаться на ранних стадиях.

В последние десятилетия внедрены также новые средства с высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам и более выраженной противовоспалительной активностью, выпускаемые не только в виде мазей, аэрозолей, но и в виде других лекарственных форм, в том числе препараты преднизолона, дексаметазона и др. для орального введения.

Одним из таких препаратов является производное 1,4-прегнадиена-триамцинолон или 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион.

Триамцинолон по химическому строению и действию близок к дексаметазону. Отличается от него наличием группы ОН вместо СН₃ в положении C₁₆. В некоторых случаях лучше переносится, чем другие аналоги глюкокортикостероидов. Наличие в молекуле атома фтора влияет на активность, усиливая противовоспалительное и антиаллергическое действие.

Известно, что препарат активирует специфические рецепторы, расположенные в цитоплазме клеток органов-мишеней, индуцирует синтез мРНК и образование особого класса белков - липокортинов, один из которых - липомодулин угнетает активность фосфолипазы А₂; регулирует все виды обмена, обладает антианаболическим и катаболическим эффектами; снижает утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями, вызывает гипергликемию, увеличивает количество гликогена в печени (активирует глюконеогенез), усиливает распад жиров, задерживает ионы натрия и воды, способствует выведению ионов калия, снижает абсорбцию ионов кальция, индуцирует секрецию паратгормона, мобилизующего кальций из костной ткани. Его противовоспалительные свойства обусловлены стабилизацией мембран клеток, в т.ч. тучных, и органелл (лизосом), угнетением активности фосфолипазы А₂ (липомодулин), прекращением либерации арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и снижением уровня продуктов ее метаболизма (ПГ, Тх, лейкотриенов). Кроме того, он ингибирует гиалуронидазу, препятствует расщеплению основного вещества соединительной ткани, тормозит деление тучных клеток и уменьшает их дегрануляцию (с высвобождением гистамина, серотонина, брадикинина), подавляет синтез фактора активации тромбоцитов и пролиферацию соединительной ткани; снижает количество Т- и В-лимфоцитов, нарушает их взаимодействие, останавливает миграцию В-лимфоцитов (иммунодепрессивное и противоаллергическое действие); уменьшает концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке крови, угнетает кооперацию фагоцитов и лимфоцитов; оказывает противошоковое и антитоксическое действие, что связано с повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротективными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо - и ксенобиотиков.

Многогранные свойства препарата обусловливают широкую область применения: надпочечниковая недостаточность, аутоиммунный тиреоидит, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях, псориатический артрит, подагрический и ревматоидный артрит (включая ювенильный), анкилозирующий спондилит, бурсит, тендовагинит, посттравматический остеоартрит, эпикондилит, системная красная волчанка, ревмокардит, пемфигус, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, дерматит (эксфолиативный, герпетиформный, буллезный, себорейный, контактный, атонический), псориаз, аллергический ринит, бронхиальная астма, сывороточная или лекарственная болезнь, аллергический конъюнктивит, кератит, иридоциклит, саркоидоз, синдром Леффлера, боррелиоз, аспирационная пневмония, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура взрослых, вторичная тромбоцитопения взрослых, анемия (аутоиммунная гемолитическая, наследственная гипопластическая), эритробластопения, острый или хронический лимфобластный лейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, рак молочной железы, рак предстательной железы, миеломная болезнь, туберкулезный менингит, острый лимфолейкоз у детей, нефротический синдром, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, целиакия, гипертермия при злокачественных новообразованиях.

Известны противовоспалительные составы для орального введения, включающие противовоспалительный энзим и стероид, например триамцинолон, в смеси с такими наполнителями, как стеарат магния и лактоза и/или полиэтиленгликоль или сорбитол. Таблетки могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой (патент GB 1005985 А, опубликованный 29.09.1965).

Известны противовоспалительные композиции для орального применения на основе кортикостероидов, в том числе триамцинолона или его приемлемых солей. Таблетка может содержать триамцинолон, 3-метилсалициловую кислоту, кукурузный крахмал, метилцеллюлозу, аэросил и стеарат алюминия (патент GB 1076425 А, опубликованный 19.07.1967).

Известны фармацевтические композиции для лечения аллергических и воспалительных заболеваний, например, в виде капсул, содержащие в качестве активного начала глюкокортикостероид, а в качестве вспомогательных веществ сахар, полисорбат, эудрагит, тальк, триэтилцитрат и др. (Патент RU 2111212 С1, опубликованный 20.05.1998).

В качестве ближайшего аналога может быть указана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента стероид в микрокристаллической форме, а в качестве носителя коллидон, авицел, ПЭГ, аэросил, полиплаздон, прецирол, лактозу (патент РФ 2126013 С1, опубликованный 10.02.1999).

Биодоступность действующего начала при приеме известных таблеток не велика, а продолжительность действия составляет в среднем 2,5 суток. Кроме того, дозы активных ингредиентов достаточно малы, что требует обеспечения единообразия в содержании единичной формы. И эта проблема не решается в полной мере существующими формами препарата.

Триамцинолон и его соли являются нерастворимыми или мало растворимыми в воде порошками. Как и большинство субстанций лекарственных средств, они не обладают способностью к прямому таблетированию.

Как известно, эффективность того или иного лекарственного средства зависит от его биодоступности, стабильности и безопасности. Поэтому при разработке новых форм учитывается влияние таких факторов, как физическое состояние вещества, способ их приготовления, особенно подбор вспомогательных веществ, упаковка.

Задача настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, пригодной для таблетирования, с высоким содержанием активного вещества, его оптимальной биодоступностью, стабильной при хранении, обладающей хорошими органолептическими свойствами.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемая противовоспалительная и антиаллергическая композиция содержит в качестве активного начала 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион или его фармацевтически приемлемую соль, а в качестве целевых добавок лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, стеарат магния при следующем содержании компонентов в масс.%:

11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-

9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион

или его соль 2,0-3,0

Микрокристаллическая целлюлоза 14,5-15,5

Кросповидон 4,0-6,0

Стеарат магния 0,5-1

Лактоза остальное

Фармацевтическая композиция выполняется в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования активного начала.

В качестве активного начала могут быть использованы как 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион в виде основания, так и его фармацевтически приемлемые соли, такие как ацетонид.

Композиция может дополнительно содержать 0,1-0,4% коллоидного кремнезема для улучшения текучести смеси и/или до 0,5% поверхностно-активного вещества лаурил сульфата натрия для улучшения смачиваемости.

Лактозу следует использовать в форме сухого спрея, а не в виде кристаллов, как это практикуется в большинстве таблетированных форм. Предпочтительно использование альфа-лактозы моногидрата.

Микрокристаллическая целлюлоза используется предпочтительно в виде крупноразмерных частиц, например, Avicel PH 200 [FMC Corp.], хотя будет пригодным и РН 102. Введение целлюлозы обеспечивает оптимальные условия диспергируемости формы. А также придает хорошую текучесть таблетируемой массе.

Стеарат магния используется в качестве традиционного смазывающего вещества. В отличие от стеариновой кислоты и других ее солей, стеарат магния влияет на стабильность активного начала в меньшей степени.

Частицы активной субстанции имеют небольшую силу сцепления, и для таблетирования требуется высокое давление, которое приводит к получению некачественных таблеток.

Было обнаружено, что включение указанных количеств поперечно-сшитого поливинилпирролидона - кросповидона позволяет получить требуемую когезионную способность. Ломкость получаемых таблеток соответствует 8-12 кр.

Кроме того, введение кросповидона улучшает внешний вид таблеток.

Распадаемость таблеток существенно влияет на высвобождение действующих веществ. Однако это не дает прямой связи с их биологической доступностью. Так, микрокристаллическая целлюлоза способствуют быстрой распадаемости таблеток. Однако она имеет свойство адсорбировать на себе действующие вещества. Рецептура согласно изобретению позволила получить оптимальное сочетание распадаемости и высвобождения активного компонента.

Специально подобранное соотношение ингредиентов обеспечивает также улучшенные органолептические свойства композиции.

Способ получения:

1. Растворяют активное начало в подходящем малом объеме выбранного растворителя, такого как метанол или этилацетат.

2. Отвешивают количество лактозы, эквивалентное 20-25% от общего, и помещают в закрытый перемешивающий миксер.

3. Медленно добавляют раствор активного начала в миксер с работающей мешалкой. Перемешивают 5 минут или более, пока раствор активного начала не будет полностью распределен в лактозе.

4. Удаляют растворитель.

5. К высушенной смеси добавляют остальную лактозу согласно рецептуре. Перемешивают в течение 10 минут.

6. Отвешивают микрокристаллическую целлюлозу, затем кросповидон и добавляют их к смеси. Перемешивают 15 минут.

7. Отвешивают стеарат магния и добавляют его к смеси через мелкое сито для диспергирования и перемешивания.

8. Передают смесь для таблетирования. Если процесс таблетирования задерживается, контейнеры должны быть закрыты для предохранения от контакта с атмосферой. Во время изготовления продукт контролируется по весу и твердости через короткие интервалы времени.

Возможность осуществления изобретения иллюстрируется следующими примерами фармацевтических композиций (см. таблицу).

Таблица
Состав, мас.%	Пример 1	Пример 2	Пример 3
Активное начало	2,0	2,5	3,0
лактоза	78,0	78,0	74,0
микрокристаллическая целлюлоза	14,5	15,0	15,5
кросповидон	5,0	4,0	6,0
магния стеарат	0,5	0,5	1,0
коллоидный кремнезем	-	-	0,3
лаурил сульфата натрия	-	-	0,2

Заявленная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI по внешнему виду, распадаемости, растворимости, однородности дозирования и т.п., не имеет горького вкуса, стабильна при хранении.

Изобретение может быть рекомендовано для внедрения в фармацевтическую практику.