раствор для инъекций на основе преднизолона

Формула изобретения

Раствор для инъекций на основе водорастворимой формы преднизолона, содержащий соль натрия и вспомогательную добавку, отличающийся тем, что водорастворимой формой преднизолона является преднизолон натрия фосфата, а в качестве соли натрия используют натрий фосфорнокислый двузамещенный безводный и однозамещенный 2-водный, взятые при соотношении (1,375-1,5):1 соответственно, в качестве вспомогательной добавки используют пропиленгликоль при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Преднизолона натрия фосфат (в пересчете на преднизолон) 2,5-3,5

Натрий фосфорнокислый двузамещенный безводный 0,045-0,055

Натрий фосфорнокислый однозамещенный двуводный 0,03-0,04

Пропиленгликоль 12-17

Вода для инъекций Остальное до 100%

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и пригодно для производства гормонального препарата преднизолона в инъекционной форме при лечении ревматизма, инфекционного неспецифического полиартрита, бронхиальной астмы, лейкимии и др.

Преднизолон представляет собой белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде.

Из уровня техники известны различные формы преднизолона, например в форме таблеток (пат. США 4708867, патент Великобритании №862376, пат. РФ 2153340, пат. ПФ №2187307), мазей (пат. РФ №2093185, пат. США №3711602), микрокапсул (пат. РФ №2139046), глазных и ушных капель.

Отмечено, что многие терапевтически полезные стероиды обладают низкой растворимостью в обычных фармацевтических носителях или растворителях, поэтому предпринимают попытки повысить их растворимость для введения в организм, например введением в их молекулы модифицирующих растворимость групп или улучшением свойств носителей и подбором растворителей.

Известна эмульсия типа масло-в-воде, содержащая преднизолон, липидсодержащее касторовое масло, эмульгатор в форме фосфолипидов яичного желтка, воду для инъекций, агент для регулирования изотоничности глицирин, гидрат окиси натрия для регулирования величины рН (пат. РФ №2141313). Эмульсия используется для парентерального введения в организм пациента. Эмульсия обладает хорошей химической и физической стабильностью при минимальном окислении.

Функциональным и структурным аналогом преднизолона является гидрокортизон, он же является полупродуктом для получения преднизолона.

Известен липосомный состав для внутрисуставного введения для купирования асептического воспаления, содержащий дипальмитоилфосфатидилхолин, холестерин, гидрокортизона ацетат и физиологический раствор. Внутрисуставные инъекции позволяют снизить количество гидрокортизана в 5 раз по сравнению с микрокристаллической формой. Использование гидрокортизона ацетата позволило получить гомогенную эмульсию за счет повышения растворимости гидрокортизона в воде, но при этом значительно усложнился технологический процесс (пат. РФ №2078564).

В неотложных случаях, требующих немедленного повышения уровня кортикостероидов в крови (острая недостаточность надпочечников, шок, приступы бронхиальной астмы), применяют растворимый препарат преднизолона для инъекций - преднизолон гемисукцинат. Порошок преднизолона гемисукцината растворяют в стерильной воде для инъекций, добавляют изотонический раствор натрия хлорида и раствор глюкозы или полиглюкина (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, 2001 г., т.2, стр.29-30). Данный состав выбран в качестве прототипа. Недостатком состава является низкая стабильность препарата и малый срок хранения.

Цель данного изобретения - повышение стабильности раствора, содержащего преднизолон при длительном сроке хранения.

Цель достигается тем, что используют раствор для инъекций на основе водорастворимой формы преднизолона, содержащего соль натрия и вспомогательную добавку. При этом водорастворимой формой преднизолона является преднизолон натрия фосфата, а в качестве соли натрия используют натрий фосфорнокислый двузамещенный безводный и однозамещенный 2-водный, взятые в соотношении (1,375-1,5):1 соответственно, в качестве вспомогательной добавки используют пропиленгликоль при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

преднизолона натрия фосфат (в пересчете на преднизолон) 2,5-3,5

натрий фосфорнокислый двузамещенный безводный 0,045-0,055

натрий фосфорнокислый однозамещенный 2- водный 0,03-0,04

пропиленгликоль 12-17

вода для инъекций остальное до 100%

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В воде для инъекций растворяют расчетные количества натрия фосфорнокислого двузамещенного безводного, натрия фосфорнокислого однозамещенного 2-водного, пропиленгликоля и перемешивают, затем прибавляют расчетное количество преднизолона натрия фосфата, перемешивают до полного растворения 10 минут, доводят до необходимого объема водой для инекций (рН раствора 7,5). Процесс ведут при комнатной температуре. Раствор стерильно фильтруют через мембранный фильтр с размером по 0,22 мкм и наполняют ампулы объемом не менее 1,0 мл. Ампулы запаивают и подвергают стерилизации.

Пример 2. Препарат готовится аналогично примеру 1. Отличие состоит в количестве ингредиентов (см. табл.1).

Полученный раствор представляет собой прозрачную жидкость, не содержит механических или иных примесей, стабилен. Может подвергаться длительному хранению. При химическом и бактериологическом контроле загрязнения не выявлены. Соответствует требованиям ГФК. Стабильность раствора проверена в условиях стерилизации (стерилизатор паровой, температура 100°С, время стерилизации 30 мин). Если раствор не меняется в условиях стерилизации, то проводится дальнейшее испытание его методом ускоренного старения при 40-70°С. До и после стерилизации и в процессе ускоренного старения проводится контроль цветности раствора, спектрофотометрическое определение содержания преднизолона и значение рН раствора. Результаты эксперимента представлены в табл.2 и 3.

Проведенные исследования фармокологической активности раствора преднизолона показали, что вспомогательные вещества не влияют на фармакологическую активность препарата, которая остается постоянной после стерилизации и через 1 и 3 года хранения.

Табл.1 Состав раствора
Ингредиенты	Пример 1, мас.%	Пример 2, мас.%
Преднизолона натрия фосфат (в пересчете на преднизолон)	2,5	3,5
натрий фосфорнокислый двузамещенный безводный	0,045	0,055
натрий фосфорнокислый однозамещенный 2-водный	0,03	0,04
пропиленгликоль	17	12
Вода для инъекций	80,425	84,405
Показатели качества:
РН	7,5	7,51
цветность	бесцветный, прозрачный	бесцветный, прозрачный

Табл.2 Изменение цвета 1%-ного раствора преднизолона для инъекций
№№	стерилизация		Время хранения
	До	После	2 мес	6 мес	1 год	3 года
1	Бесцветный	Бесцветный	Бесцветный	Бесцветный	Бесцветный	Бесцветный
преднизолон гемисукцинат	Бесцветный	Бесцветный	Бесцветный	Бесцветный	Св. Желтый	желтый

Табл.3 Изменение рН и содержание преднизолона в растворе
№	рН		Содержание преднизолона
	До после стерилизации	Через 1 и 3 года хранения	До после стерилизации	Через 1 и 3 года хранения
1	7,5 7,5	7,5 7,45	1,00 1,01	1,01 1,00
преднизолон гемисукцинат	7,5 7,5	7,45 7,10	1,00 1,02	1,01 1,04