способ получения иммуноглобулинового препарата для профилактики и терапии бактериальных и вирусных инфекций, иммуноглобулиновый препарат для профилактики и терапии бактериальных и вирусных инфекций (варианты) и суппозитории на основе иммуноглобулинового препарата

Формула изобретения

1. Способ получения иммуноглобулинового препарата для профилактики и терапии бактериальных и вирусных заболеваний, предусматривающий экстракцию спиртового осадка Б (III фракция Кона) в воде, очистку от липопротеинов добавлением хлороформа и центрифугированием с получением супернатанта, обработку его полиэтиленгликолем, центрифугирование с получением осадка, содержащего иммуноглобулины IgA, IgM, IgG и стерилизацию, отличающийся тем, что стерилизацию осуществляют -облучением с мощностью поглощенной дозы 3-6 кГр/ч, суммарной дозой 12-30 кГр до достижения полной стерильности.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед стерилизацией последовательно осуществляют растворение осадка в физиологическом растворе, проводят осветляющую фильтрацию и лиофилизацию.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что после стерилизации последовательно осуществляют растворение осадка в физиологическом растворе, осветляющую фильтрацию и лиофилизацию.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что перед лиофилизацией осуществляют расфасовку.

5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что после лиофилизации дополнительно вводят вспомогательные вещества и осуществляют расфасовку.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед стерилизацией проводят лиофилизацию и дополнительно вводят вспомогательные вещества и осуществляют расфасовку.

7. Способ по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что вспомогательные вещества выбраны из ряда фармацевтические компоненты для таблетирования, целевые добавки для получения мазевой формы.

8. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что для получения суппозитория дополнительно вводят эмульгатор и целевые добавки.

9. Иммуноглобулиновый препарат для профилактики и терапии бактериальных и вирусных заболеваний, содержащий иммуноглобулины IgA, IgM, IgG, отличающийся тем, что он получен по пп.1-4.

10. Иммуноглобулиновый препарат для профилактики и терапии бактериальных и вирусных заболеваний, содержащий иммуноглобулины IgA, IgM, IgG, отличающийся тем, что он дополнительно содержит вспомогательные вещества, выбранные из ряда фармацевтические компоненты для таблетирования, целевые добавки для получения мазевой формы, а иммуноглобулиновый препарат получен по пп.1-3.

11. Суппозитории для профилактики и терапии бактериальных и вирусных заболеваний, содержащие иммуноглобулиновый препарат на основе IgG, IgA и IgM, эмульгатор и целевые добавки, отличающийся тем, что иммуноглобулиновый препарат получен по пп.1-3.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, и может быть использовано для иммунотерапии и иммунопрофилактики бактериальных и вирусных заболеваний.

Иммуноглобулиновые препараты (в жидком виде в ампулах для инъекций, в лиофилизированном виде для инъекций и для введения per os) более 60 лет применяются в медицине как в качестве самостоятельных средств профилактики и лечения ряда заболеваний инфекционной и неинфекционной этиологии, так и в комплексной терапии. Технология получения иммуноглобулиновых препаратов обязательно включает стадию стерилизации. Традиционным способом стерилизации лекарственных веществ, чувствительных к тепловому воздействию, к которым относятся и иммуноглобулины, считается стерилизующая фильтрация через микропористые фильтры, размеры пор которых (обычно меньшие 0,3 мкм) препятствуют проникновению контаминирующих микроорганизмов в конечный препарат. Все технологические операции при стерилизующей фильтрации должны проводиться в строго асептических условиях в боксе или с использованием специально оборудованного стола, с ламинарным потоком чистого стерильного воздуха (БМЭ, М., "Советская энциклопедия", 1985).

Наиболее перспективным современным способом снижения микробной обсемененности и стерилизации термолабильных препаратов является метод радиационной стерилизации. К радиационной относят - и электронно-лучевую стерилизации. Излучение, используемое при -стерилизации, - это электромагнитное излучение, испускаемое при радиоактивном распаде и ядерных реакциях, т.е. при переходе ядра атома из одного энергетического состояния в другое. В качестве источника -излучения используют -излучатели - естественные и искусственные изотопы, в процессе распада которых испускаются -кванты (например, ⁶⁰Со и ¹³⁷Cs) (БМЭ, М., "Советская энциклопедия", 1985).

Кроме того, необходимо учитывать тот факт, что сырьем для получения иммуноглобулиновых препаратов служит кровь человека, которая представляет собой потенциальный источник опасности, т.к. может содержать не только патогенные микроорганизмы, но и вирусы (вирусы гепатитов В и С, ВИЧ и т.п.). В связи с этим стадия стерилизации должна гарантировать не только снижение микробной обсемененности препарата, но и инактивацию вирусов.

Известно применение -облучения в дозах до 2,5 Мрад (25 кГр) для стерилизации иммуноадсорбентов, представляющих собой антитела к IgE человека, иммобилизованные на носителе, при условии, что начальная обсемененность образцов была низкой (Sato H., Kidaka Т., Hori M. Sterilization of therapeutic immunoadsorbents by ionizing radiation. Int. J. Artif. Organs, 1986, vol.9, №2, p.131-136). Необходимо отметить, что не происходило существенной потери активности препаратов после их стерилизации не только в лиофилизированном состоянии, но и в виде влажного преципитата (осадка).

Однако до сих пор из уровня техники не известны режимы стерилизации иммуноглобулинов с применением -облучения для получения иммуноглобулиновых препаратов.

Из уровня техники известен способ стерилизации иммуноглобулинового препарата путем криорадиационной стерилизации (Нигматуллин Т.Г. с соавт. Криорадиационная стерилизация в производстве препаратов иммуноглобулинов. Матер. Межд. Симпоз., Уфа, 1995, ч.II, стр.129-133).

Недостатком этого способа является необходимость сочетания радиационной стерилизации с резким снижением температуры препарата до минус 196°С.

Наиболее близким техническим решением, в отношении иммуноглобулиновых препаратов и способа их получения, будет иммуноглобулиновый препарат для профилактики и терапии бактериальных и вирусных заболеваний и способ его получения, где осуществляют экстракцию спиртового осадка Б (III фракция Кона) в воде, очистку от липопротеинов добавлением хлороформа и хлорида натрия и центрифугированием с получением супернатанта, обработку супернатанта полиэтиленгликолем и центрифугирование с получением осадка, содержащего иммуноглобулины, растворение осадка до требуемой концентрации белка, добавление глюкозы в качестве стабилизатора, центрифугирование для удаления нерастворимых примесей и осветляющую и стерилизующую фильтрацию с получением иммуноглобулинового препарата, содержащего IgA, IgM, IgG (Патент РФ №2084229, 08.07.94).

Недостатком данного способа получения является применение на стадии стерилизации препарата стерилизующей фильтрации, занимающей много времени в технологическом процессе и приводящей к уменьшению выхода готового препарата в связи с оседанием белков на фильтрах, а также такая стадия стерилизации не гарантирует инактивацию вирусов.

Наиболее близким техническим решением, в отношении суппозитория, будет суппозиторий на основе иммуноглобулинового препарата, содержащий сырой осадок полуфабриката иммуноглобулинового препарата с повышенным содержанием IgA и IgM в эффективном количестве (5-25 мас.%), эмульгатор в количестве 1-10 мас.% и целевые добавки (Патент РФ №2136314, 16.09.98).

Недостатком этого суппозитория является то, что в своей основе он содержит иммуноглобулиновый препарат, как это следует из описания, полученный с применением стерилизации радиационным методом, без разработки конкретных режимов проведения радиационной обработки, т.к. это может привести к снижению биологической активности.

Задача изобретения состояла в усовершенствовании технологии и получении более стерильного (инактивация вирусов) многокомпонентного иммуноглобулинового препарата (содержащего иммуноглобулины трех основных классов - IgG, IgA, IgM) с сохранением его биологической активности, так как подобраны оптимальные дозы для радиационной стерилизации всех компонентов препарата, и создании на его основе различных лекарственных форм.

Это достигается за счет того, что стерилизация осадка, содержащего IgG, IgA и IgM, полученного путем экстракции спиртового осадка Б (III фракция Кона) в воде, очистки от липопротеинов добавлением хлороформа и центрифугированием с получением супернатанта, обработки его полиэтиленгликолем и центрифугирования, осуществляется -облучением с мощностью поглощенной дозы 3-6 кГр/ч, суммарной дозой 12-30 кГр до достижения полной стерильности.

При этом перед стерилизацией либо после стерилизации последовательно осуществляют растворение осадка в физиологическом растворе, проводят осветляющую фильтрацию и лиофилизацию, а также перед лиофилизацией осуществляют расфасовку или после лиофилизации дополнительно вводят фармацевтические компоненты для таблетирования и осуществляют расфасовку, а также перед стерилизацией либо после стерилизации дополнительно вводят компоненты для получения суппозиториев, мазей и осуществляют расфасовку.

Так же заявляется иммуноглобулиновый препарат для профилактики и терапии бактериальных и вирусных заболеваний, содержащий IgG, IgA и IgM, полученный путем экстракции спиртового осадка Б (III фракция Кона) в воде, очистки от липопротеинов добавлением хлороформа и центрифугированием с получением супернатанта, обработки его полиэтиленгликолем и центрифугирования, стерилизации -облучением с мощностью поглощенной дозы 3-6 кГр/ч, суммарной дозой 12-30 кГр до достижения полной стерильности.

При этом иммуноглобулиновый препарат в лиофилизированном виде можно получить как путем стерилизации непосредственно осадка, который затем растворяют в физиологическом растворе и подвергают осветляющей фильтрации и лиофилизации, так и стерилизации после лиофилизации. Кроме того, расфасовку препарата можно осуществлять как до стерилизации, так и после нее.

Иммуноглобулиновый препарат можно получить и в таблетированном виде путем введения фармацевтических компонентов для таблетирования.

При этом для таблетирования может использоваться как стерильный лиофилизированный препарат, так и не подвергнутый стерилизации. В последнем случае стерилизации подвергают готовые таблетки.

Иммуноглобулиновый препарат можно получить и в виде мази путем введения целевых добавок. При этом для получения мазевых форм может использоваться как стерильный иммуноглобулиновый препарат в виде влажного осадка или лиофилизированный, так и препарат, не подвергнутый стерилизации. В последнем случае стерилизации подвергают готовую мазь.

Так же заявляются суппозитории на основе иммуноглобулинового препарата, которые получают путем добавления к иммуноглобулиновому препарату, содержащему IgG, IgM и IgA, эмульгатора и целевых добавок. При этом для получения суппозиториев может использоваться как стерильный иммуноглобулиновый препарат в виде влажного осадка или лиофилизированный, так и препарат, не подвергнутый стерилизации. В последнем случае стерилизации подвергают готовые суппозитории.

Таким образом, заявляется несколько объектов изобретения, которые объединены единым изобретательским замыслом и направлены для достижения одного технического результата.

Техническим результатом заявляемого изобретения являются разработанные более экономичные и эффективные способы стерилизации иммуноглобулиновых препаратов, содержащих IgG, IgA и IgM, с получением стерильных препаратов с инактивированными вирусами, с сохранением биологической активности иммуноглобулинов трех классов, входящих в препарат, и создание на их основе различных лекарственных форм.

Способ радиационной стерилизации иммуноглобулинов заключается в -облучении влажной пасты (осадка) или лиофилизированной массы иммуноглобулинов при помощи источника -квантов с мощностью поглощенной дозы 3-6 кГр/ч, суммарной дозой 12-30 кГр до достижения полной стерильности.

В предварительных экспериментах по подбору стерилизующей дозы использовали шесть доз облучения при помощи источника -квантов ⁶⁰Со ("кобальтовая пушка") - 5, 7, 10, 15, 20 и 30 кГр. Затем анализировали микробиологическую чистоту препаратов иммуноглобулинов, чтобы оценить стерилизующий эффект облучения, и антисальмонеллезную активность (титр в РПГА), чтобы убедиться в сохранности биологических свойств входящих в препарат иммуноглобулинов трех классов - IgG, IgA и IgM.

После облучения иммуноглобулиновые препараты высевали на среды Эндо, Сабуро, среду с мочевиной, кровяной агар, а также смотрели количество колониеобразующих микробов-сапрофитов на мясо-пептонном агаре (МПА). Наличие роста микроорганизмов и грибов, а также наличие колоний на МПА было зафиксировано при дозах облучения 5 и 7 кГр. Начиная с 10 кГр и выше на всех использованных средах рост микроорганизмов и грибов отсутствовал. Дозу в 10 кГр можно считать стерилизующей в условиях конкретного эксперимента. Кроме того, препараты были проанализированы на наличие поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) с помощью иммуноферментного метода. Во всех препаратах, облученных всеми исследованными дозами, HBsAg отсутствовал.

Параллельно проводилась оценка антисальмонеллезной активности иммуноглобулиновых препаратов, подвергавшихся различным дозам облучения. Осадки иммуноглобулинов суспендировали в физиологическом растворе (1:4), после чего в них определяли концентрацию белка и титр антител в РПГА. Одновременно таким же образом анализировали исходный осадок (до облучения). В связи с тем, что титр в РПГА напрямую связан с концентрацией белка в растворе, был также подсчитан показатель, связывающий концентрацию белка и титр в РПГА. Показатель, условно названный нами "индексом активности", рассчитывается путем деления концентрации белка в мг/мл на титр в РПГА и показывает, какая концентрация белка отвечает за единицу активности в РПГА. Следовательно, чем меньше индекс активности образца, тем больше его антительная активность в отношении сальмонелл. Результаты анализа представлены в таблице 1.

Таблица 1 Характеристика антисальмонеллезной активности иммуноглобулиновых препаратов после различных доз гамма-облучения.
Доза облучения (кГр)	Концентрация белка (мг/мл)	Антисальмонеллезная активность (титр в РПГА)	Индекс активности
Исходный осадок	55,8	1:320	0,17
5	69,0	1:320	0,22
7	59,5	1:320	0,19
10	69,0	1:320	0,22
15	55,0	1:320	0,17
20	56,2	1:320	0,18
30 1	70,0	1:320	0,22

Из таблицы 1 видно, что биологическая активность иммуноглобулинового препарата, т.е. антительная активность составляющих его иммуноглобулинов, сохраняется при всех исследованных дозах гамма-облучения.

На основании полученных результатов для стерилизации иммуноглобулинов гамма-облучением мы рекомендуем диапазон доз в 12-30 кГр, поскольку биологическая активность иммуноглобулинов при этих дозах облучения существенно не меняется, получаются полностью стерильные препараты (в т.ч. свободные от вирусной контаминации).

Пример 1. 1 кг осадка Б экстрагируют в десятикратном объеме охлажденной дистиллированной воды (10 л) при постоянном перемешивании, выдерживают в течение ночи (18 ч) при температуре 4-6°С и рН 5,5±0,3, а затем центрифугируют в течение 1 ч при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением. Осадок удаляют, в полученном экстракте определяют содержание белка, которое равно 2%. Объем полученного экстракта составляет 10600 мл. К экстракту осадка Б добавляют 1060 мл охлажденного до 4-6°С хлороформа (10% по объему). Смесь медленно перемешивают в течение 2 ч при температуре 4-6°С. К смеси экстракта с хлороформом добавляют 238 мл 5%-ного раствора декстрансульфата (конечная концентрация 0,1%). Смесь энергично встряхивают в течение 5-10 мин и центрифугируют при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением до получения прозрачного центрифугата. Осадок удаляют. Объем центрифугата составляет 8000 мл, содержание белка - 0,4%. К 8000 мл центрифугата для концентрирования иммуноглобулинов добавляют 50%-ный раствор полиэтиленгликоля 6000 (около 2500 мл) до конечной концентрации 12% при постоянном перемешивании. Осадок иммуноглобулинов отделяют путем декантации и центрифугирования в течение 15-30 мин при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением. Осадок промывают 300-400 мл подкисленной до рН 5±0,2 дистиллированной воды при температуре 0-2°С.

Осадок иммуноглобулинов в полиэтиленовых пакетах помещают в пластмассовые банки и подвергают гамма-стерилизации на гамма-установке РЦ-100М при мощности поглощенной дозы 5 кГр/ч в течение 4 ч (суммарная доза - 20 кГр).

Контроль стерильности: после облучения иммуноглобулиновые препараты высевают на среды Эндо, Сабуро, среду с мочевиной, кровяной агар, а также смотрят количество колониеобразующих микробов-сапрофитов на мясо-пептонном агаре (МПА). На всех использованных средах рост микроорганизмов и грибов отсутствует.

Контроль сохранения биологической активности: до облучения титр антител в РПГА в отношении сальмонелл составлял 1:320, после облучения титр не изменился.

Пример 2. 1 кг осадка Б экстрагируют в десятикратном объеме охлажденной дистиллированной воды (10 л) при постоянном перемешивании, выдерживают в течение ночи (18 ч) при температуре 4-6°С и рН 5,5±0,3, а затем центрифугируют в течение 1 ч при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением. Осадок удаляют, в полученном экстракте определяют содержание белка, которое равно 2%. Объем полученного экстракта составляет 10600 мл. К экстракту осадка Б добавляют 1060 мл охлажденного до 4-6°С хлороформа (10% по объему). Смесь медленно перемешивают в течение 2 ч при температуре 4-6°С. К смеси экстракта с хлороформом добавляют 238 мл 5%-ного раствора декстрансульфата (конечная концентрация 0,1%). Смесь энергично встряхивают в течение 5-10 мин и центрифугируют при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением до получения прозрачного центрифугата. Осадок удаляют. Объем центрифугата составляет 8000 мл, содержание белка - 0,4%. К 8000 мл центрифугата для концентрирования иммуноглобулинов добавляют 50%-ный раствор полиэтиленгликоля 6000 (около 2500 мл) до конечной концентрации 12% при постоянном перемешивании. Осадок иммуноглобулинов отделяют путем декантации и центрифугирования в течение 15-30 мин при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением. Осадок промывают 300-400 мл подкисленной до рН 5±0,2 дистиллированной воды при температуре 0-2°С.

Осадок иммуноглобулинов растворяют в охлажденном физиологическом растворе (0,9%-ныи раствор хлорида натрия) до содержания белка около 5-6% (рН 6,3), добавляют глюкозу до конечной концентрации 2% в качестве стабилизатора, подвергают осветляющей фильтрации через миллипоровые фильтры 0,46 мкм, а затем лиофилизируют.

Лиофилизированный иммуноглобулиновый препарат подвергают гамма-стерилизации на гамма-установке РЦ-100М при мощности поглощенной дозы 5 кГр/ч в течение 4 ч (суммарная доза - 20 кГр).

Контроль стерильности: после облучения иммуноглобулиновые препараты высевают на среды Эндо, Сабуро, среду с мочевиной, кровяной агар, а также смотрят количество колониеобразующих микробов-сапрофитов на мясо-пептонном агаре (МПА). На всех использованных средах рост микроорганизмов и грибов отсутствует.

Контроль сохранения биологической активности: до облучения титр антител в РПГА в отношении сальмонелл составлял 1:320, после облучения титр не изменился.

Пример 3. 1 кг осадка Б, полученный из крови, содержащей HBsAg, экстрагируют в десятикратном объеме охлажденной дистиллированной воды (10 л) при постоянном перемешивании, выдерживают в течение ночи (18 ч) при температуре 4-6°С и рН 5,5±0,3, а затем центрифугируют в течение 1 ч при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением. Осадок удаляют, в полученном экстракте определяют содержание белка, которое равно 2%. Объем полученного экстракта составляет 10600 мл. К экстракту осадка Б добавляют 1060 мл охлажденного до 4-6°С хлороформа (10% по объему). Смесь медленно перемешивают в течение 2 ч при температуре 4-6°С. К смеси экстракта с хлороформом добавляют 238 мл 5%-ного раствора декстрансульфата (конечная концентрация 0,1%). Смесь энергично встряхивают в течение 5-10 мин и центрифугируют при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением до получения прозрачного центрифугата. Осадок удаляют. Объем центрифугата составляет 8000 мл, содержание белка - 0,4%. К 8000 мл центрифугата для концентрирования иммуноглобулинов добавляют 50%-ный раствор полиэтиленгликоля 6000 (около 2500 мл) до конечной концентрации 12% при постоянном перемешивании. Осадок иммуноглобулинов отделяют путем декантации и центрифугирования в течение 15-30 мин при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением. Осадок промывают 300-400 мл подкисленной до рН 5±0,2 дистиллированной воды при температуре 0-2°С.

Осадок иммуноглобулинов растворяют в охлажденном физиологическом растворе (0,9%-ный раствор хлорида натрия) до содержания белка около 5-6% (рН 6,3), добавляют глюкозу до конечной концентрации 2% в качестве стабилизатора, подвергают осветляющей фильтрации через миллипоровые фильтры 0,46 мкм, а затем лиофилизируют.

Лиофилизированный иммуноглобулиновый препарат подвергают гамма-стерилизации на гамма-установке РЦ-100М при мощности поглощенной дозы 5 кГр/ч в течение 4 ч (суммарная доза - 20 кГр).

Контроль стерильности: после облучения иммуноглобулиновые препараты высевают на среды Эндо, Сабуро, среду с мочевиной, кровяной агар, а также смотрят количество колониеобразующих микробов-сапрофитов на мясо-пептонном агаре (МПА). На всех использованных средах рост микроорганизмов и грибов отсутствует. Как показал проведенный анализ, HBsAg в готовом препарате отсутствовал.

Контроль сохранения биологической активности: до облучения титр антител в РПГА в отношении сальмонелл составлял 1:320, после облучения титр не изменился.

Пример 4. Стерильный осадок иммуноглобулинов, полученный, как описано в примере 1, растворяют в стерильном охлажденном физиологическом растворе (0,9%-ный раствор хлорида натрия) до содержания белка около 5-6% (рН 6,3), добавляют стерильную глюкозу до конечной концентрации 2% в качестве стабилизатора, в боксе подвергают осветляющей фильтрации через миллипоровые фильтры 0,46 мкм, а затем лиофилизируют.

Пример 5. Стерильный осадок иммуноглобулинов, полученный, как описано в примере 1, растворяют в стерильном охлажденном физиологическом растворе (0,9%-ный раствор хлорида натрия) до содержания белка около 5-6% (рН 6,3), добавляют стерильную глюкозу до конечной концентрации 2% в качестве стабилизатора, в боксе подвергают осветляющей фильтрации через миллипоровые фильтры 0,46 мкм и разливают по флаконам, а затем лиофилизируют. Хранят в сухом темном месте при температуре 4-6°С. Срок хранения - 3 г.

Пример 6. Стерильный осадок иммуноглобулинов, полученный, как описано в примере 1, растворяют в стерильном охлажденном физиологическом растворе (0,9%-ный раствор хлорида натрия) до содержания белка около 5-6% (рН 6,3), в боксе подвергают осветляющей фильтрации через миллипоровые фильтры 0,46 мкм и лиофилизируют. Затем добавляют компоненты для таблетирования. Примерный состав таблетки (600 мг): лиофилизированный иммуноглобулиновый препарат - 150 мг, стеарат кальция - 6 мг, тальк - 6 мг, сахарный гранулят - 438 мг. Таблетки фасуют во флаконы или блистеры.

Пример 7. Получение иммуноглобулинового препарата для профилактики и терапии бактериальных и вирусных заболеваний в виде суппозитория.

К стерильному осадку иммуноглобулинов, полученному, как описано в примере 1, добавляют эмульгатор и целевые добавки для получения суппозиториев. В качестве целевых добавок могут использоваться один или несколько ингредиентов из группы, включающей кондитерский, пищевой или фритюрный жир, парафин, масло какао, вазелин и ланолин. Примерный состав суппозитория: иммуноглобулиновый препарат в виде влажной пасты - 15 мас.%, эмульгатор - 10 мас.%, целевые добавки - 75 мас.%.

Пример 8. К стерильному осадку иммуноглобулинов, полученному, как описано в примере 1, добавляют целевые добавки для получения мази. В качестве целевых добавок могут использоваться один или несколько ингредиентов из группы, включающей кондитерский, пищевой или фритюрный жир, парафин, масло какао, вазелин и ланолин. Примерный состав мази: иммуноглобулиновый препарат в виде влажной пасты - 15 мас.%, целевые добавки - 85 мас.%.