способ получения 5-(4-фторфенил)никотинальдегида соединения

Формула изобретения

1. Способ получения 5-(4-фторфенил)никотинальдегида восстановлением 5-(4-фторфенил)никотиновой кислоты каталитической гидрогенизацией в присутствии триметилуксусного ангидрида или изомасляного ангидрида, в которой применяемый катализатор представляет собой палладиево-лигандный комплекс, отличающийся тем, что молярное отношение между палладием и лигандом составляет 1:5 - 1:15 в случае монозубых лигандов и 1:2,5 - 1:7,5 в случае двузубых лигандов.

2. 5-(4-Фторфенил)никотинальдегид.

3. 5-(4-Фторфенил)никотиновая кислота.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения 5-арилникотинальдегидов восстановлением соответствующих 5-арилникотиновых кислот каталитической гидрогенизацией в присутствии карбоксильных ангидридов, в которой применяемый катализатор представляет собой палладиево-лигандный комплекс, отличающийся тем, что молярное отношение между палладием и лигандом составляет от 1:5 до 1:15 в случае монозубых лигандов и от 1:2,5 до 1:7,5 в случае двузубых лигандов.

5-арилникотинальдегиды являются важными промежуточными соединениями и конечными продуктами промышленной органической химии. Определенным образом замещенные производные соединения представляют собой, в частности, важные промежуточные соединения для синтеза конечных продуктов высокого передела или сами являются такими конечными продуктами, которые предназначаются, в частности, для защиты сельскохозяйственных культур, например, такими как фунгициды, инсектициды, гербициды или пестициды, или для получения веществ, имеющих высокую фармацевтическую активность. Для производства 5-арилникотинальдегидов в промышленных масштабах необходимы высокоэкономичные и экологически чистые технологии.

Обнаружено, что 5-арилникотинальдегиды отличаются чувствительностью к окислению и диспропорционированию. Следовательно, описанные в литературе способы получения этих соединений путем хемоселективного восстановления ароматических кислот или их сложных эфиров либо окислением ароматических спиртов нельзя достаточно широко применять к соответствующей 5-арилникотиновой кислоте или соответствующему 5-арилникотиновому спирту.

Способы восстановления никотиновой кислоты известны. Так, например, восстановление никотиновой кислоты гидрогенизацией с палладиевым катализатором описано в Chemistry Letters 1998, 1143-1144. Описанный в этой работе процесс проводят в присутствии триметилуксусного ангидрида (триметилуксусного ангидрида) и получают в случае незамещенной никотиновой кислоты хороший выход соответствующего альдегида.

Однако если в этом процессе применяются замещенные никотиновые кислоты, в частности ароматически-замещенные никотиновые кислоты, то выход продукта оказывается значительно меньшим. Кроме того, применение триметилуксусной кислоты связано со значительными производственными расходами, и, следовательно, этот процесс не подходит для промышленного применения.

Предметом данного изобретения является способ получения 5-арилникотинальдегидов, который обеспечивает возможность недорогого и экологически чистого получения даже соединений этого класса, свободный от вышеупомянутых недостатков.

Был обнаружен нетривиальный факт, что 5-арилникотинальдегиды могут быть получены путем восстановления соответствующих 5-арилникотиновых кислот каталитическим гидрированием в присутствии карбоксильных ангидридов с катализатором, который представляет собой палладиево-лигандный комплекс, при условии, что молярное отношение палладия и лиганда составляет от 1:5 до 1:15 в случае монозубых лигандов и от 1:2,5 до 1:7,5 в случае двузубых лигандов.

Способ по данному изобретению допускает также применение других карбоксильных ангидридов, которые дешевле, чем триметилуксусный ангидрид, и которые в отсутствие избытка лиганда позволяют получить только низкий выход продукта.

Данное изобретение, таким образом, относится к способу получения 5-арилникотинальдегидов путем восстановления соответствующих 5-арилникотиновых кислот каталитическим гидрированием в присутствии карбоксильных ангидридов, в котором применяемый катализатор представляет собой палладиево-лигандный комплекс, отличающемуся тем, что молярное отношение между палладием и лигандом составляет от 1:5 до 1:15 в случае монозубых лигандов и от 1:2,5 до 1:7,5 в случае двузубых лигандов.

Данное изобретение предпочтительно относится, в частности, к способу получения 5-арилникотинальдегидов формулы I

в которой

А обозначает фенильный радикал или нафтильный радикал, каждый из которых может быть незамещенным или монозамещенным либо полизамещенным группами R, F, Cl, Вr, I, -CN, -NO₂ , -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCF ₂CF₃, -OCHFCF₃ или -ОН, и в которой, кроме того, одна или более группы СН могут быть замещены N,

и

R обозначает Н, алкильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 15 атомов углерода, монозамещенный группой -СF₃ или, по крайней мере, монозамещенный фтором, и где, кроме того, одна или более группы СН₂ в этих радикалах может быть, независимо друг от друга, замещена группами -S-, -O-, -O-СО-, -СО-O- или -СН=СН- таким образом, что гетероатомы не расположены непосредственно рядом друг с другом,

восстановлением соответствующих 5-арилникотиновых кислот каталитическим гидрированием в присутствии карбоновых ангидридов, в котором применяемый катализатор представляет собой палладиево-лигандный комплекс, отличающийся тем, что молярное отношение между палладием и лигандом составляет от 1:5 до 1:15 в случае монозубых лигандов и от 1:2,5 до 1:7,5 в случае двузубых лигандов.

Данное изобретение, кроме того, относится к применению 5-арилникотинальдегидов для получения N-алкилированных аминов при помощи проведения реакции 5-арилникотинальдегидов с первичными аминами, в результате которой получают соответствующие имины, и последующего восстановления этих продуктов. Реакцию альдегидов с аминами и также восстановление иминов можно проводить по методикам, которые известны сами по себе и описаны в литературе (например, в классических работах, типа Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы Органической Химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, or Organikum [Organic Chemistry], 17^th Edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschallen, Berlin, 1988), при строгом соблюдении условий, которые известны и являются подходящими для проведения вышеупомянутых реакций.

Соединения формулы I являются, в особенности, весьма подходящими для получения N-алкилированных аминов формулы X

где

R' и R’’ независимо от друг друга обозначают R или представляют собой F, Cl, Вr, I, -CN, -NO₂, -СF₃, -ОСF₃, -OCHF₂, -OCF ₂CF₃, -OCHFCF₃ cr OH, и А соответствует приведенному выше определению, при помощи реакции соответствующих аминов и восстановлением полученных в этой реакции иминов в обычных процессах восстановления, в особенности в реакции каталитического гидрирования или при помощи боргидридов, таких как, например, боргидрид натрия.

Аналогичные соединения уже известны из ЕР 0707007.

Предпочтение отдают варианту применения альдегида формулы I, в которой А обозначает 4-фторфенил, для получения (R)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридил-метиламинометил]хромана при помощи реакции с R-хроманамином и последующего восстановления имина, полученного в результате этой реакции.

В предпочтительных соединениях приведенных выше и ниже формул R обозначает Н, алкил или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, или алкенильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода.

А предпочтительно представляет собой фенильную группу, фенильную группу, монозамещенную или двузамещенную F, 4-фторфенильной группой, пиримидилом, пиридилом, пиразилом или пиридазиловой группой, в особенности 4-фторфенильной группой.

Предпочтение отдают соединениям, которые содержат, по крайней мере, один из предпочтительных радикалов.

Если R представляет собой алкильную группу, в которой, кроме того, одна группа СН₂ (алкокси- или оксаалкил) может быть замещена атомом О, то она может быть неразветвленной или разветвленной. Предпочтительно эта группа содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 12 атомов углерода и соответственно предпочтительно представляет собой этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, пентоксигруппу, гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу, нонилоксигруппу или децилоксигруппу, кроме того, также ундецил, додецил, ундецилоксигруппу, додецилоксигруппу, 2-оксапропил (= 2-метоксиметил), 2-оксабутил (= метоксиэтил) или 3-оксабутил (= 2-этоксиметил), 2-, 3- или 4-оксапентил, 2-, 3-, 4- или 5-оксагексил, или 2-, 3-, 4-, 5- или 6-оксагептил. Особое предпочтение отдают гексилу, пентилу, бутилу, n-бутилу, пропилу, i-пропилу, метилу и этилу, в особенности пропилу и пентилу; особенно предпочтительны алкоксигруппы, а именно гексилоксигруппа, пентоксигруппа, n-бутоксигруппа, пропоксигруппа, i-пропоксигруппа, метоксигруппа и этоксигруппа, в особенности этоксигруппа и n-бутоксигруппа. Соединения формул, упомянутых выше и ниже, которые имеют разветвленные боковые группы R, могут оказаться важными. Разветвленные группы этого типа в основном содержат не более двух ответвляющихся цепочек. R представляет собой предпочтительно неразветвленную группу или разветвленную группу, содержащую не более одной ответвляющейся цепочки.

Предпочтительные разветвленные радикалы представляют собой 2-бутил (= 1-метилпропил), изобутил (= 3-метилпропил), трет-бутил, 2-метилбутил, изопентил (= 3-метилбутил), 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-этилгексил, 5-метилгексил, 2-пропилпентил, 6-метилгептил, 7-метилоктил, изопропоксигруппу, 2-метилпропоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, 3-метилбутоксигруппу, 2-метилпентоксигруппу, 3-метилпентоксигруппу, 2-этилгексилоксигруппу, 1-метилгексилоксигруппу, 1-метилгептилоксигруппу, 2-окса-3-метилбутил и 3-окса-4-метилпентил.

Радикал R также может быть оптически активным органическим радикалом, содержащим один или более асимметричных атомов углерода.

Способ по данному изобретению является особенно подходящим для получения альдегидов формул от |1 по |10

В которых R¹ и R² независимо друг от друга обозначают R и представляют собой, в частности, F, -СF ₃, -OCF₃, -OCHF₂ или Н и особенно предпочтительно F.

Особенно предпочтительны 5-арилникотинальдегиды, которые могут быть получены способом по данному изобретению, и представляют собой соединения формул |1, |2, |9 и |10.

5-арилникотиновые кислоты, применяемые как исходные материалы для способа по данному изобретению, либо известны, либо могут быть получены по известным и описанным в литературе методикам (например, в классических работах, типа Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), при строгом соблюдении условий, которые сами по себе известны и подходят для проведения вышеупомянутых реакций. Однако могут быть применены также варианты, которые сами по себе известны, но здесь подробно не описаны.

5-арилникотиновые кислоты предпочтительно приготавливают в реакции спаривания Suzuki (N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457 (1995)), путем проведения реакции 5-бромникотоновой кислоты, алкил 5-бромникотината, 5-бромникотинилового спирта или сложного эфира алкилкарбоновой кислоты с соответствующими арилбороновыми кислотами при известных реакционных условиях, в результате которой получают соединение формул II, III, IV или V

в которых А соответствует приведенному выше определению, и R³ представляет собой метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, сек-бутил или трет-бутил,

с последующими гидролизацией сложного эфира формул III или V по обычным методикам, в результате которой получают свободную кислоту формулы II или спирт с формулы IV, и окислением спирта формулы IV, V по обычным методикам, в результате которого получают кислоту формулы II.

Кислоты формулы II, полученные по такой методике, могут быть применены непосредственно для осуществления способа по данному изобретению.

R³ предпочтительно обозначает метил или этил, в особенности метил.

Соединения формул I, II, III и IV, в которых А обозначает 4-фторфенильный радикал, особенно предпочтительны.

Данное изобретение также относится к новым соединениям формул I, II, III и IV.

Реакцию, которая применяется в способе по данному изобретению для получения 5-арилникотинальдегидов, легко можно провести при помощи 5-арилникотиновых кислот, которые предпочтительно могут быть гидрогенизированными в органических растворителях, при температурах от 10 до 180°С, предпочтительно в пределах от 20 до 150°С и особенно предпочтительно в пределах от 40 до 100°С, и при давлениях от 1 до 150 бар, предпочтительно от 1,5 до 120 бар и в особенности от 2 до 100 бар, с добавлением карбонового ангидрида в присутствии палладиево-лигандного комплекса.

Растворители, применяемые для осуществления способа по данному изобретению, представляют собой предпочтительно эфиры, такие как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; кетоны, такие как, например, ацетон; углеводороды, такие как, например, толуол, бензол, гексан или гептан; амиды, такие как, например, диметилформамид или N-метилпирролидон, или кислотные ангидриды, такие как, например, уксусный ангидрид. Особое предпочтение отдают эфирам, в частности тетрагидрофурану.

Аналогичным образом могут быть применены смеси вышеупомянутых растворителей.

Количество растворителя не является решающим; для проведения реакции можно предпочтительно добавить от 10 до 500 г растворителя на 1 г соединения формулы II.

Продолжительность протекания реакции зависит от выбранных реакционных условий. В общем случае, продолжительность протекания реакции составляет от 0,5 часа до 10 дней, предпочтительно от 1 до 24 часов.

В предпочтительном воплощении изобретения нужный момент завершения реакции восстановления альдегида определяют при помощи подходящих аналитических методов, например HPLC (жидкостная хроматография высокого разрешения), и реакцию восстановления прерывают.

Применяемый в реакции гидрогенизации катализатор представляет собой палладиево-лигандный комплекс.

Предпочтительными являются следующие лиганды: трифенилфосфин, дифенилфосфиноферроцен, три-о-толилфосфин, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 2,4-бис(дифенилфосфино)пентан, бис(дифенилфосфино)метан и трис(трет-бутил)фосфин. Можно также применять смеси этих лигандов.

В общем случае палладий применяют в виде палладиевого соединения, из которого при помощи добавления лигандов приготавливают соответствующий катализатор. Можно также применять палладий в виде комплекса строго стехиометрического состава, к которому по данному изобретению добавляют такое количество лиганда, чтобы наблюдался именно такой избыток лиганда, который требуется по данному изобретению.

Подходящими соединениями палладия, которые применяются при избытке лиганда, предпочтительно являются следующие:

комплексы тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дибензилиденпалладий(0), палладий на угле (предпочтительно 5%), PdCl₂dppf, комплекс ацетат палладия /три-O-толилфосфин, Pd(0)*dppe, Pd(0)*dppp, Pd(0)*dppm, Pd(COD)Cl₂, PdCI₂, Pd(OAc) ₂ и PdBr₂.

Молярное отношение между палладием и гидрогенизированной кислотой составляет предпочтительно от 1:500 до 1:200, в особенности от 1:50 до 1:100.

Молярное отношение между палладием и лигандом составляет от 1:5 до 1:15, предпочтительно от 1:5 до 1:10, в особенности от 1:5 до 1:6 в случае монозубых лигандов и от 1:2,5 до 1:7,5, предпочтительно от 1:2,5 до 1:5, в особенности от 1:2,5 до 1:3 в случае двузубых лигандов.

Нерастворяющие ангидриды, применяемые по данному способу, предпочтительно представляют собой триметилуксусный ангидрид, уксусный ангидрид, изомасляный ангидрид, 5-норборнен-2,3-дикарбоновый ангидрид, 1,2,3,6-тетрагидрофталевый ангидрид и нафталин-1,8- дикарбоновый ангидрид.

Молярное отношение между карбоновым ангидридом и 5-арилникотиновой кислотой составляет предпочтительно от 10:1 до 8:1, предпочтительно от 7:1 до 6:1 и, в частности, от 5:1 до 2:1.

После удаления растворителя соединения формулы I могут быть получены после проведения обычной обработки, которая включает, например, добавление к реакционной смеси воды и экстракцию. Это может быть полезно в плане дальнейшей очистки продукта, последующей дистилляции или кристаллизации.

Соединения формулы I, которые могут быть получены по способу по данному изобретению, представляют собой важные промежуточные соединения и конечные продукты промышленной органической химии. Определенным образом замещенные производные соединения представляют собой, в частности, важные промежуточные соединения для синтеза конечных продуктов высокого передела или сами являются такими конечными продуктами, которые предназначаются для защиты сельскохозяйственных культур, например, такими как фунгициды, инсектициды, гербициды или пестициды, или для получения веществ, имеющих высокую фармацевтическую активность.

Даже без описания дальнейших воплощений данного изобретения предполагается, что специалисты имеют возможность применять приведенное здесь описание в самых широких пределах. Поэтому предпочтительные воплощения следует рассматривать как иллюстративное описание, которым данное изобретение никоим образом не ограничивается.

Ниже данное изобретение иллюстрируется на примерах, которыми его применение не ограничивается. Если не оговорено особо, то проценты означают весовые проценты. Все температуры приведены в градусах Цельсия.

Пример 1:

Исходно загружают в реактор 13,2 г 4-фторбензолбористой кислоты и 10,8 г водородного карбоната натрия, затем при перемешивании в атмосфере защитного газа добавляют смесь 16,1 г 5-бромо-З-гидроксиметилпиридина, 30 мл воды и 60 мл толуола. Далее добавляют 14 мл воды, 28 мл толуола и 0,5 г тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Реакционную смесь нагревают до дефлегмации и выдерживают при этой температуре в течение 2 часов. После охлаждения смесь подвергают обычной обработке и получают 5-(4-фторфенил)никотиниловый спирт. Далее спирт окисляют по обычной методике и получают 5-(4-фторфенил)никотиновую кислоту.

Пример 2:

1,38 кг 5-бромникотиновой кислоты, 1,10 кг 4-фторбензолбороновой кислоты и 0,40 кг Pd на активированном угле (5%) загружают в 8,5 литра воды. Черную суспензию нейтрализуют щелочью при помощи 1,39 кг 32% раствора гидроксида натрия и нагревают до 100°С. Через 4 часа смесь подвергают обычной обработке и получают 5-(4-фторфенил)никотиновую кислоту.

Интервал плавления: от 198,5°С до 203°С.

Пример 3:

15,3 г метил 5-(4-фторфенил)никотинат (который можно получить в реакции Suzuki, которая приводит к спариванию метил 5-бромпиридин-З-карбоксилата с 4-фторбензолбороновой кислотой, аналогично Примерам 1 или 2) омыляют обычными методами и получают 5-(4-фторфенил) никотиновую кислоту.

Пример 4:

Реакцию 5-бром-З-ацетоксиметилпиридина с 4-фторбензолбороновой кислотой проводят по методике, описанной в Примере 1. Полученный 5-(4-фторфенил)пиридин-3-илметилацетат омыляют обычными методами и затем окисляют; в результате получают 5-(4-фторфенил) никотиновую кислоту.

Пример 5:

5-(4-Фторфенил) никотиновую кислоту растворяют в тетрагидрофуране в автоклаве, добавляют три эквивалента ангидрида триметилуксусной или изомасляной кислоты и смесь поддерживают в инертном состоянии при помощи повторных введений защитного газа. Растворы Pd(OAc)₂ и РРh₃ в тетрагидрофуране добавляют в противотоке защитного газа, далее реакционный раствор гидрогенизируют при перемешивании, при температуре 80°С и при давлении водорода 8 бар. В результате обычной обработки получают альдегид с выходом 98%.