антиаритмическое средство
Классы МПК: | A61K38/10 пептиды, содержащие 12-20 аминокислот A61P9/06 средства против аритмии |
Автор(ы): | Маслов Л.Н. (RU), Лишманов Ю.Б. (RU), Крылатов А.В. (RU), Лишманов А.Ю. (RU), Буданкова Е.В. (RU) |
Патентообладатель(и): | ГУ Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2004-02-03 публикация патента:
20.09.2005 |
Предложено новое антиаритмическое средство. Средство представляет собой пептидный лиганд опиоидных рецепторов дельторфин D (соединение формулы I). Действие средства связано со стимуляцией опиоидных рецепторов и приводит к уменьшению частоты возникновения множественных желудочковых экстрасистол и эпизодов желудочковой тахикардии, Tyr-D-Leu-Phe-Ala-Asp-Val-Ala-Ser-Thr-Ile-Gly-Asp-Phe-His-Ser-Ile-NH 2 (I). 1 табл.
(56) (продолжение):
CLASS="b560m"реферат Entrez Pub Med: Sigg DC et al. Role of delta-opioid receptor agonists on infarct size reduction in swine.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002 Jun; 282(6):H1953-60.
реферат BIOSIS COPYRIGHT © 2005 The Thomson Corporation on STN: Govindaswami, Meera et al. Neuroprotective effects of opioid-like hibernation factors in cerebral ishemia. FASEB Journal, (March 2003) vol.17 No. 4-5, p.p. Abstract No.579.10.
Формула изобретения
Применение лиганда опиоидных рецепторов дельторфина D в качестве нового антиаритмического средства.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного антиаритмического препарата.
На сегодняшний день известно, что лиганды опиоидных рецепторов обладают анальгетическим [3] и иммуномодуляторным [2] действиями.
Использованное средство дельторфин D было синтезировано в Department of Pathology, University of Kentucky (Lexington, Kentucky, USA).
По своей структуре это соединение пептидной природы следующего состава:
Tyr-D-Leu-Phe-Ala-Asp-Val-Ala-Ser-Thr-Ile-Gly-Asp-Phe-His-Ser-Ile-NH 2
Впервые выявлено его антиаритмическое действие.
Ранее было показано, что инъекция пептидных агонистов -опиоидных рецепторов сопровождается повышением толерантности сердца к аритмогенному воздействию адреналина, аконитина и CaCl2 [1]. Учитывая полученные результаты, предположим, что препарат дельторфин D, способный связываться с опиоидными рецепторами, также может обладать антиаритмическим действием. В связи с чем произведено исследование влияния дельторфина D на устойчивость сердца к аритмогенному действию кратковременной ишемии и последующей реперфузии.
Изобретение будет понятно из следующего описания.
Эксперименты проведены на крысах самцах линии Вистар массой 200-250 г, наркотизированных кетамином (50 мг/кг внутрибрюшинно). Аритмии моделировали при помощи окклюзии левой коронарной артерии (10 мин) и последующим восстановлением коронарного кровотока (реперфузия 10 мин) [4]. Во время всего эксперимента животные находились на искусственной вентиляции комнатным воздухом, которую осуществляли с помощью модернизированного аппарата РО-2 (Санкт-Петербург, Россия). В течение ишемии и реперфузии регистрировали ЭКГ во втором грудном отведении с определением частоты возникновения желудочковых нарушений ритма сердца (экстрасистолии, тахикардии и фибрилляции) в группе. Запись и обработку данных ЭКГ осуществляли при помощи усилителя биопотенциалов (УБФ4-03, Россия) и компьютера Pentium с использованием оригинального пакета прикладных программ. Дельторфин D растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с последующим разведением в 45%-ном водном растворе 2-hydroxypropyl--cyclodextrin (Sigma-RBI, Natick, МА, США). Исследуемый препарат вводили внутривенно за 15 мин до коронароокклюзии в дозе 0,3 мг/кг. Контролем служили животные, у которых моделировали кратковременную ишемию и реперфузию без введения препаратов. Результаты обрабатывали статистически, используя метод 2 и t-критерий Стьюдента.
Пример. Исследование антиаритмической активности дельторфина D проводилось по следующей схеме.
В качестве контрольной группы было взято 15 животных, которым за 15 мин до моделирования аритмий внутривенно вводился изотонический раствор NaCl. B группу опытных животных было взято 14 крыс, которым за 15 мин до коронароокклюзии внутривенно вводился раствор исследуемого препарата. Затем в каждой серии экспериментов проводили запись ЭКГ во втором грудном отведении и подсчитывали частоту встречаемости множественных желудочковых экстрасистол (МЖЭ), эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ) и желудочковых фибрилляций (ЖФ), а также количество животных без нарушений сердечного ритма (БЖА). Результаты суммировались по каждой группе и статистически обрабатывались по непараметрическому критерию 2.
При ишемии, как показано в таблице 1, введение дельторфина D (0,3 мг/кг) приводит к уменьшению частоты возникновения МЖЭ в 1,5 раза, ЖТ - в 2,5 раза. Кроме того, в 3 раза увеличивается число крыс без желудочковых аритмий. При реперфузии снижается вероятность развития ЖТ и МЖЭ в 3,8 и 2,4 раза соответственно. Кроме того, в 3 раза увеличивается количество животных без нарушений сердечного ритма.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что на модели ишемических и реперфузионных аритмий дельторфин D обладает выраженным антиаритмическим эффектом как во время 10-минутной коронароокклюзии, так и при последующей реперфузии.
Таким образом, данный препарат может быть использован в качестве нового антиаритмического препарата.
Таблица1 | ||||||
Ишемия | Реперфузия | |||||
БЖА(%) | МЖЭ(%) | ЖТ(%) | БЖА(%) | МЖЭ(%) | ЖТ(%) | |
Контроль(n=15) | 2(13) | 13(87) | 11(73) | 2(13) | 12(86) | 8(53) |
Дельторфин D | ||||||
(0,3 мг/кг) (n=14) | 6(43) | 8(57) | 4(29) | 6(43) | 5(36) | 2(14) |
Примечания: Р<0.01; Р<0.025; Р<0.05 (достоверность по отношению к контролю) |
ЛИТЕРАТУРА
1. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Крылатов А.В. Периферические -опиатные рецепторы и регуляция устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям. БЭБМ. 1998. 125(6): С.650-653.
2. Plotnikoff N., Miller G. Enkephalins as immunomodulators. Int. J. Immunopharm. 1983. 5(5): P.437-441
3. Roemer D., Buescher H., Hill R. et al A synthetic enkephalin with prolonged par-enteral and oral analgesic activity. Nature. 1977. №268. Р.547-549.
4. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Nagase h., Gross G.J. TAN-67, 1-opioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of Gi/o proteins and КАТР channels. Am. J. Physiol. 1998. 274: H909-H914.
Класс A61K38/10 пептиды, содержащие 12-20 аминокислот
Класс A61P9/06 средства против аритмии