производные урацила, гербицидная композиция, способ борьбы с сорняками и промежуточные продукты (варианты)

Формула изобретения

1. Производное урацила формулы [I]

где Q-R³ представляет собой R³ замещенную группу 5-членного или 6-членного гетероциклического кольца с одним-двумя атомами азота, выбранную из групп, представленных приведенными ниже формулами

где указанное гетероциклическое кольцо может быть замещено по меньшей мере заместителем одного вида, выбранным из группы, включающей галоген, (С₁-С₆)-алкил, (С ₁-С₆)-алкокси),

Y представляет кислород, серу, имино или (С₁-С₃)-алкилимино,

R¹ представляет (С₁-С₃)-галогеналкил,

R² представляет (С₁-С₃ )-алкил,

R³ представляет OR⁷, SR ⁸ или N(R⁹)R¹⁰,

Х¹ представляет галоген, циано, тиокарбамоил или нитро,

Х ² представляет галоген,

где каждый из R ⁷, R⁸ и R¹⁰ представляет собой, независимо, карбокси-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С ₆)-алкоксикарбонил-(С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенилоксикарбонил-(С₁ -С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкоксикарбонил-(С ₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆ )-алкоксикарбонил-(С₁-С₆)-алкоксикарбонил-(С ₁-С₆)-алкил, (С₁-С₈ )-алкилиденаминооксикарбонил-(С₁-С₆)-алкил, феноксикарбонил-(С₁-С₆)-алкил, который может быть замещен, фенил-(С₁-С₄)-алкоксикарбонил-(С ₁-С₆)-алкил, который может быть замещен, (С₁-С₆)-алкоксиаминокарбонил-(С₁ -С₆)-алкил, ((С₁-С₆)-алкокси)(С ₁-С₃)-алкиламинокарбонил-(С₁ -С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкиламинокарбонил-(С ₁-С₆)-алкил, ((С₁-С₆ )-алкил)(С₁-С₆)-алкиламинокарбонил-(С ₁-С₆)-алкил, фениламинокарбонил-(С₁ -С₆)-алкил, который может быть замещен, или фенил-(С ₁-С₄)-алкиламинокарбонил-(С₁ -С₆)-алкил, который может быть замещенным, и

R⁹ представляет собой водород или (С₁-С ₆)-алкил.

2. Производное урацила по п.1, где гетероциклическое кольцо может быть замещено по меньшей мере заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, (С ₁-С₆)-алкил и (С₁-С₆)-алкокси,

R³ представляет собой OR⁷, SR ⁸ или N(R⁹)R¹⁰ {где каждый из R ⁷, R⁸ и R¹⁰ представляет собой, независимо, карбокси-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С ₆)-алкоксикарбонил-(С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₆)-алкенилоксикарбонил-(С₁ -С₄)-алкил, феноксикарбонил-(С₁-С₄ )-алкил, который может быть замещен, фенил-(С₁ -С₄)-алкоксикарбонил-(С₁-С₄)-алкил, который может быть замещен, (С₁-С₆)-алкоксиаминокарбонил-(С ₁-С₄)-алкил, ((С₁-С₆ )-алкокси)(С₁-С₃)-алкиламинокарбонил-(С ₁-С₄)-алкил, (С₁-С₆ )-алкиламинокарбонил-(С₁-С₄)-алкил, ((С ₁-С₆)-алкил)(С₁-С₆ )-алкиламинокарбонил-(С₁-С₄)-алкил, фениламинокарбонил-(С ₁-С₄)-алкил, который может быть замещен, или фенил-(С₁-С₄)-алкиламинокарбонил-(С ₁-С₄)-алкил, который может быть замещен, и R⁹ представляет собой водород или (С₁ -С₆)-алкил.

3. Производное урацила по п.1 или 2, где группа, представленная Q-R³, представляет собой любую группу, выбранную из групп, представленных следующими формулами:

где R³ имеет значения, указанные в пп.1 или 2, каждый из Z¹ и Z² представляет, независимо, водород, галоген, (С₁-С₆)-алкил, (С ₁-С₆)-алкокси.

4. Производное урацила по любому из пп.1-3, где Х¹ представляет собой галоген.

5. Производное урацила по любому из пп.1-3, где Х ¹ представляет собой нитро.

6. Производное урацила по любому из пп.1-3, где Х¹ представляет собой хлор.

7. Производное урацила по любому из пп.1-6, где Х ² представляет собой фтор.

8. Производное урацила по любому из пп.1-3, где Х¹ представляет собой хлор, и Х² представляет собой фтор.

9. Производное урацила по любому из пп.1-8, где R¹ представляет собой CF₃.

10. Производное урацила по любому из пп.1-9, где R² представляет собой метил.

11. Производное урацила по любому из пп.1-10, где Y представляет собой кислород или серу.

12. Производное урацила по любому из пп.1-10, где Y представляет собой кислород.

13. Производное урацила по любому из пп.1-12, где R³

представляет собой OR⁷, SR⁸ или N(R⁹)R¹⁰ , R⁷, R⁸ и R¹⁰ представляют собой (С₁-С₆)-алкоксикарбонил-(С₁ -С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенилоксикарбонил-(С ₁-С₆)-алкил или (С₃-С₈ )-циклоалкоксикарбонил-(С₁-С₆)-алкил.

14. Производное урацила по любому из пп.1-12, где R³ представляет собой OR⁷, SR⁸ или N(R ⁹)R¹⁰, и R⁷, R⁸ и R ¹⁰ представляют собой (С₁-С₆)-алкоксикарбонил-(С ₁-С₃)-алкил или (С₃-С₈ )-циклоалкоксикарбонил-(С₁-С₃)-алкил.

15. Производное урацила по любому из пп.1-12, где R³ представляет собой OR⁷ или SR⁸, и R ⁷ и R⁸ представляют собой (С₁-С ₆)-алкоксикарбонилметил или 1-{((С₁-С₆ )-алкокси)карбонил}этил.

16. Производное урацила по любому из пп.1-12, где R³ представляет собой OR⁷ или SR⁸, и R⁷ и R⁸ представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.

17. Производное урацила по любому из пп.1-16, где группа, представленная Q-R³ , представляет собой группу формулы

где Z¹, Z² и R³ имеют значения, указанные в п.3.

18. Производное урацила по любому из пп.1-16, где группа, представленная Q-R³, представляет собой любую группу, выбранную из группы, состоящей из групп формулы

или

где Z¹, Z² и R³ имеют значения, указанные в п.3.

19. Производное урацила по любому из пп.1-16, где группа, представленная Q-R³, представляет собой группу формулы

где Z¹, Z² и R³ имеют значения, указанные в п.3.

20. Гербицидная композиция, содержащая в качестве активного ингредиента производное урацила по любому из пп.1-19 и инертный носитель или разбавитель.

21. Способ борьбы с сорняками, включающий применение эффективного количества производного урацила по любому из пп.1-19 к сорнякам или к месту, где сорняки произрастают или будут произрастать.

22. Производное урацила по любому из пп.1-19 в качестве гербицида.

23. Соединение формулы [XXXI]

где Х¹, Х², R¹, Q-R ³ и Y имеют значения, указанные в п.1.

24. Соединение по п.23, где группа, представленная Q-R³, представляет собой любую группу, выбранную из формул

где Х¹ представляет собой галоген, циано или нитро, Х² представляет собой галоген, Y представляет собой кислород или серу, R¹ представляет собой (С ₁-С₃)-галогеналкил, R³ представляет собой OR⁷, SR⁸ или N(R⁹)R ¹⁰, R⁷, R⁸ и R¹⁰ представляют собой (С₁-С₆)-алкоксикарбонил-(С₁ -С₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенилоксикарбонил-(С ₁-С₆)-алкил или (С₃-С₈ )-циклоалкоксикарбонил-(С₁-С₆)-алкил, и Z¹ и Z² имеют значения, указанные в п.3.

25. Соединение по п.23, где Х¹ представляет собой хлор, Х² представляет собой фтор, Y представляет собой кислород, Q-R³ имеет значения, указанные в п.3, Z¹ и Z² представляют собой водород, R ¹ представляет собой трифторметил, R³ представляет собой OR⁷ или SR⁸, и R⁷ и R ⁸ представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.

26. Соединение по п.24, где Х¹ представляет собой хлор, Х² представляет собой фтор, Y представляет собой кислород, Z¹ и Z² представляют собой водород, R ¹ представляет собой трифторметил, R³ представляет собой OR⁷ или SR⁸, и R⁷ и R ⁸ представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.

27. Соединение формулы [XXXXXI]

где Х¹, Х², Y и Q-R³ имеют значения, указанные в п.1.

28. Соединение по п.27, где группа, представленная Q-R³, представляет собой любую группу, выбранную из групп формул

где Х¹ представляет собой галоген, циано или нитро, Х² представляет собой галоген, Y представляет собой кислород или серу, R³ представляет собой OR ⁷, SR⁸ или N(R⁹)R¹⁰, R ⁷, R⁸ и R¹⁰ представляют собой (С₁-С₆)-алкоксикарбонил-(С₁-С ₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенилоксикарбонил-(С ₁-С₆)-алкил или (С₃-С₈ )-циклоалкоксикарбонил-(С₁-С₆)-алкил, и Z¹ и Z² имеют значения, указанные в п.3.

29. Соединение по п.27, где Х¹ представляет собой хлор, Х² представляет собой фтор, Y представляет собой кислород, Q-R³ имеет значения, указанные в п.3, Z¹ и Z² представляют собой водород, R ³ представляет собой OR⁷ или SR⁸, и R⁷ и R⁸ представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.

30. Соединение по п.28, где Х¹ представляет собой хлор, Х² представляет собой фтор, Y представляет собой кислород, Z¹ и Z² представляют собой водород, R³ представляет собой OR⁷ или SR⁸, и R⁷ и R⁸ представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.

31. Соединение по п.27, которое выбирают из группы, в которую входят

4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}анилин,

4-хлор-2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}анилин,

4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]анилин,

4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]анилин,

4-хлор-2-фтор-5-[4-(метоксикарбонил)метокси-2-пиримидилокси]анилин,

4-хлор-2-фтор-5-[4-(этоксикарбонил)метокси-2-пиримидилокси]анилин,

4-хлор-2-фтор-5-[4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-пиримидилокси]анилин и

4-хлор-2-фтор-5-[4-{1-(этоксикарбонил)этокси}-2-пиримидилокси]анилин.

32. Соединение формулы [XXXXXIII]

где Х¹, Х², Y и Q-R³ имеют значения, указанные в п.1.

33. Соединение по п.32, где группа, представленная Q-R³, представляет собой любую группу, выбранную из групп формул

где Х¹ представляет собой галоген, циано или нитро, Х² представляет собой галоген, Y представляет собой кислород или серу, R³ представляет собой OR ⁷, SR⁸ или N(R⁹)R¹⁰, R ⁷, R⁸ и R¹⁰ представляют собой (С₁-С₆)-алкоксикарбонил-(С₁-С ₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенилоксикарбонил-(С ₁-С₆)-алкил, или (С₃-С₈ )-циклоалкоксикарбонил-(С₁-С₆)-алкил, и Z¹ и Z² имеют значения, указанные в п.3.

34. Соединение по п.32, где Х¹ представляет собой хлор, Х² представляет собой фтор, Y представляет собой кислород, Q-R³ имеет значения, указанные в п.3, Z¹ и Z² представляют собой водород, R ³ представляет собой OR⁷ или SR⁸, а R⁷ и R⁸ представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.

35. Соединение по п.33, где Х¹ представляет собой хлор, Х² представляет собой фтор, Y представляет собой кислород, Z¹ и Z² представляют собой водород, R³ представляет собой OR⁷ или SR⁸, а R⁷ и R⁸ представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.

36. Соединение по п.32, выбранное из группы, включающей

4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенилизоцианат,

4-хлор-2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенилизоцианат,

4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенилизоцианат,

4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенилизоцианат,

4-хлор-2-фтор-5-[4-(метоксикарбонил)метокси-2-пиримидилокси]фенилизоцианат,

4-хлор-2-фтор-5-[4-(этоксикарбонил)метокси-2-пиримидилокси]фенилизоцианат,

4-хлор-2-фтор-5-[4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-пиримидилокси]фенилизоцианат и

4-хлор-2-фтор-5-[4-{1-(этоксикарбонил)этокси}-2-пиримидилокси]фенилизоцианат.

37. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, в которую входят

3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин,

3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридин,

3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридин,

3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(этоксикарбонил)этокси}пиридин,

2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидин,

2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(этоксикарбонил)метоксипиримидин,

2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин и

2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(этоксикарбонил)этокси}пиримидин.

38. Соединение по п.23, которое выбирают из группы, в которую входят

3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин,

3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридин,

3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридин,

3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(этоксикарбонил)этокси}пиридин,

2-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидин,

2-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(этоксикарбонил)метоксипиримидин,

2-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин, и

2-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(этоксикарбонил)этокси}пиримидин.

39. Соединение формулы

где R⁷ имеет значения, указанные в п.1.

40. Соединение по п.39, которое выбирают из группы, в которую входят

2-(метоксикарбонил)метокси-3-гидроксипиридин, 2-(этоксикарбонил)метокси-3-гидроксипиридин, 2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-гидроксипиридин и 2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-гидроксипиридин.

41. Соединение формулы

где R³⁴ представляет собой (С₁-С ₆)-алкоксикарбонилметил, 1-((С₁-С₆ )-алкоксикарбонил)этил, (С₃-С₈)-циклоалкоксикарбонилметил, 1-((С₃-С₈)-циклоалкоксикарбонил)этил.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединениям урацила (урацилам) и их применению.

Целью настоящего изобретения являются соединения, обладающие отличной гербицидной активностью.

В настоящее время продаются и применяются многие гербициды, однако, поскольку существует много видов сорняков, с которыми нужно бороться, и их размножение происходит в течение длительного времени, существует потребность в гербицидах с более сильным гербицидным действием и широким спектром гербицидного действия, не фитотоксичных для культурных растений.

В патенте США 4859229, WO 92/11244, WO 97/01541, WO 97/05116, WO 98-41093 и других работах указывается, что некоторые типы фенилурацилов обладают гербицидной активностью, однако, их свойства недостаточно эффективны для использования в качестве гербицидов.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для поиска соединений с высокой гербицидной активностью и в результате обнаружили, что урацилы приведенной ниже формулы [I] обладают высокой гербицидной активностью, что привело к созданию настоящего изобретения. Итак, настоящее изобретение относится к урацилам формулы [I] (далее называемым "соединения настоящего изобретения")

[где Q-R³ представляет R³-замещенную группу 5-членного или 6-членного гетероциклического кольца с одним-двумя атомами азота, выбранную из группы, представленной приведенными ниже формулами

(где это гетероциклическое кольцо может быть замещено по меньшей мере заместителем одного вида, выбранным из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-галогеналкила, (С₂-С ₆)-алкенила, (С₂-С₆)-галогеналкенила, (С₂-С₆)-алкинила, (С₂-С ₆)-галогеналкинила, (C₁-C₆)-алкокси-(C ₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆ )-алкокси, (C₁-C₆)-галогеналкокси, (C ₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C₁-С₆ )-алкокси, (C₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C ₁-С₆)-алкила, циано, гидрокси, меркапто, оксо и тиоксо),

Y представляет кислород, серу, имино или (C₁-С₃)-алкилимино,

R¹ представляет (C₁-С₃)-алкил или (C ₁-С₃)-галогеналкил,

R² представляет (C₁-С₃)-алкил,

R³ представляет карбокси-(C₁-С₆)-алкил, (C₁-C ₆)-алкоксикарбонил- (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-галогеналкоксикарбонил-(C₁ -C₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенилоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкил, (С₃-С₆ )-галогеналкенилоксикарбонил-(C₁-C₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкинилоксикарбонил-(C₁ -С₆)-алкил, (C₃-C₆)-галогеналкинилоксикарбонил-(C ₁-С₆)-алкил, OR⁷, SR⁸ или N(R⁹)R¹⁰,

X¹ представляет галоген, циано, тиокарбамоил или нитро,

X² представляет водород или галоген,

[где каждый из R⁷, R ⁸ и R¹⁰ представляет, независимо, карбокси- (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆ )-алкоксикарбонил-(C₁-C₆)-алкил, (C ₁-C₆)-галогеналкоксикарбонил- (C₁ -C₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкенилоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкил, (С₃-С₆ )-галогеналкенилоксикарбонил-(C₁-C₆)-алкил, (С₃-С₆)-алкинилоксикарбонил-(C₁ -C₆)-алкил, (С₃-С₆)-галогеналкинилоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкил, (С₃-С₈ )-циклоалкоксикарбонил-(C₁-C₆)-алкил, (С ₃-С₈)-галогенциклоалкоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкенилоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкил, (С₃-С₈ )-галогенциклоалке-нилоксикарбонил-(C₁-C₆ )-алкил, (C₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C₁-C₆ )-алкил, (C₁-C₈)-алкилиденаминоксикарбонил- (C₁-C₆)-алкил, феноксикарбонил-(C₁ -C₆)-алкил, который может быть замещенным, фенил-(C ₁-C4)-алкоксикарбонил-(C₁-C₆ )-алкил, который может быть замещенным, (C₁-C ₆)-алкоксиаминокарбонил- (C₁-C₆)-алкил, ( (C₁-C₆)-алкокси)((C₁-C ₃)-алкил)аминокарбонил-(C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкиламинокарбонил-(C₁ -C₆)-алкил, ((C₁-C₆)-алкил))(C ₁-C₆)-алкиламинокарбонил-(C₁ -C₆)-алкил, фениламинокарбонил-(C₁-C ₆)-алкил, который может быть замещенным, или фенил-(C ₁-C₄)-алкиламинокарбонил-(C₁-C ₆)-алкил, который может быть замещенным, и R⁹ представляет водород или (C₁-C₆)-алкил],

и к гербицидам, содержащим такие соединения в качестве активных ингредиентов.

В настоящем изобретении в качестве группы, представленной Q-R³, например, могут выступать группы, перечисленные ниже:

[где R³ имеет значения, указанные выше, каждый из Z¹ и Z², независимо, представляет водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C ₆)-галогеналкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-галогеналкенил, (С₂-С ₆)-алкинил, (С₂-С₆)-галогеналкинил, (C₁-C₆)-алкокси- (C₁-C₆ )-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, (C ₁-C₆)-галогеналкокси, (C₁-C₆ )-алкоксикарбонил-(C₁-C₆)-алкокси или циано (где галоген, представленный Z¹ или Z ², означает фтор, хлор, бром или иод, и примерами (C ₁-C₆)-алкила являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п., примерами (C₁ -C₆)-галогеналкила являются бромметил, хлорметил, фторметил, дихлорметил, трихлорметил, дифторметил, хлордифторметил, бромдифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3,3,3-трифторпропил, 3,3,3-трихлорпропил и подобные группы, примерами (С₂-С₆)-алкенила являются аллил, 1-метилаллил, 1,1-диметилаллил, 2-метилаллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и т.п., примерами (С₂ -С₆)-галогеналкенила являются 1-хлораллил, 1-бромаллил, 2-хлораллил, 3,3-дихлораллил и подобные группы, примерами (С ₂-С₆)-алкинила являются 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-бутинил и подобные группы, примерами (С₂-С₆)-галогеналкинила являются 3-бром-2-пропинил, 3-иод-2-пропинил, 1-фтор-2-пропинил, 1-хлор-2-пропинил, 1-бром-2-пропинил, 1-хлор-2-бутинил и подобные группы, примерами (C₁-C₆)-алкокси- (C ₁-C₆)-алкила являются метоксиметил, 2-метоксиэтил, 1-метоксиэтил, 3-метоксипропил, этоксиметил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, изопропоксиметил, 2-изопропоксиэтил и подобные группы, примерами (C₁-C₆)-алкокси являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси и т.п., примерами (C₁-C₆)-галогеналкокси являются хлорметокси, бромметокси, дихлорметилокси, трихлорметилокси, трифторметилокси, 2-фторэтилокси, 2,2,2-трихлорэтилокси и т.п., примерами (C₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкокси являются метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, пропоксикарбонилметокси, изопропоксикарбонилметокси, 1-метоксикарбонилэтокси, 1-этоксикарбонилэтокси, 1-пропоксикарбонилэтокси, 1-изопропоксикарбонилэтокси, 2-метоксикарбонилэтокси, 2-этоксикарбонилэтокси, 2-пропоксикарбонилэтокси, 2-изопропоксикарбонилэтокси и подобные группы, примерами (C₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкила являются метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, амилоксикарбонилметил, 1-метоксикарбонилэтил, 1-этоксикарбонилэтил, 1-пропоксикарбонилэтил, 1-изопропоксикарбонилэтил, 1-бутоксикарбонилэтил, 1-трет-бутоксикарбонилэтил и подобные группы)].

Примерами карбокси-(C₁-C₆ )-алкила, представленного R³, являются карбоксиметил, 1-карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил и подобные группы, примерами (C ₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C₁-C ₆)-алкила являются метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, бутоксикарбонилметил, изобутоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, амилоксикарбонилметил, изоамилоксикарбонилметил, трет-амилоксикарбонилметил, 1-метоксикарбонилэтил, 1-этоксикарбонилэтил, 1-пропоксикарбонилэтил, 1-изопропоксикарбонилэтил, 1-бутоксикарбонилэтил, 1-изобутоксикарбонилэтил, 1-трет-бутоксикарбонилэтил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил и подобные группы, примерами (C₁-C₆)-галогеналкоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкила являются хлорметилоксикарбонилметил, 2-фторэтоксикарбонилметил, 2-хлорпропилоксикарбонилметил, 1-хлор-2-пропилоксикарбонилметил, 2,2,2-трифторэтилоксикарбонилметил и подобные группы, примерами (С₃-С₆)-алкенилоксикарбонил-(C₁ -C₆)-алкила являются аллилоксикарбонилметил, 1-метил-2-пропенилоксикарбонилметил, 2-метил-2-пропенилоксикарбонилметил, 2-бутенилоксикарбонилметил, 1-аллилоксикарбонилэтил, 1-(1-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил, 1-(2-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил, 2-аллилоксикарбонилэтил, 2-(2-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (С₃-С₆)-галогеналкенилоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкила являются 1-хлораллилоксикарбонилметил, 1-(1-хлораллилоксикарбонил)этил, 2-хлораллилоксикарбонилметил, 1-(2-хлораллилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (С₃-С₆)-алкинилоксикарбонил-(C₁ -C₆)-алкила являются пропаргилоксикарбонилметил, 1-метил-2-пропинилоксикарбонилметил, 1-пропаргилоксикарбонилэтил, 1-(1-метил-2-пропинилоксикарбонил)этил, 2-пропаргилоксикарбонилэтил, 2-(1-метил-2-пропинилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (С₃-С₆)-галогеналкинилоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкила являются (3-хлор-2-пропинилоксикарбонил)метил, 1-(3-хлор-2-пропинилоксикарбонил)этил, (1-хлор-2-пропинилоксикарбонил)метил, 1-(1-хлор-2-пропинилоксикарбонил)этил и подобные группы,

примерами (C₁-C₃)-алкилимино, представленного Y, являются метилимино, этилимино и подобные группы,

(C ₁-C₃)-алкил, представленный R¹ , означает метил, этил, пропил, изопропил, и примерами (C ₁-C₃)-галогеналкила являются бромметил, хлорметил, фторметил, дихлорметил, хлордифторметил, трихлорметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и подобные группы,

(C₁-C ₃)-алкил, представленный R², означает метил, этил, пропил или изопропил,

примерами карбокси-(C₁ -C₆)-алкила, представленного R⁷, R⁸ или R¹⁰, являются карбоксиметил, 1-карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил и т.п., примерами (C₁-C₆ )-алкоксикарбонил-(C₁-C₆)-алкила являются метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, бутоксикарбонилметил, изобутоксикарбонилметил, втор-бутоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, амилоксикарбонилметил, изоамилоксикарбонилметил, трет-амилоксикарбонилметил, 1-метоксикарбонилэтил, 1-этоксикарбонилэтил, 1-пропоксикарбонилэтил, 1-изопропоксикарбонилэтил, 1-бутоксикарбонилэтил, 1-изобутоксикарбонилэтил, 1-втор-бутоксикарбонилэтил, 1-трет-бутоксикарбонилэтил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил и подобные группы, примерами (C₁-C₆)-галогеналкоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкила являются хлорметилоксикарбонилметил, 2-фторэтоксикарбонилметил, 2-хлорпропилоксикарбонилметил, 1-хлор-2-пропилоксикарбонилметил, 2,2,2-трифторэтилоксикарбонилметил и подобные группы, примерами (С₃-С₆)-алкенилоксикарбонил-(C₁ -C₆)-алкила являются аллилоксикарбонилметил, 1-метил-2-пропенилоксикарбонилметил, 2-метил-2-пропенилоксикарбонилметил, 2-бутенилоксикарбонилметил, 1-аллилоксикарбонилэтил, 1-(1-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил, 1-(2-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил, 2-аллилоксикарбонилэтил, 2-(1-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил, 2-(2-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (C₃-C₆)-галогеналкенилоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкила являются 1-хлор-2-пропенилоксикарбонилметил, 1-(2-хлор-2-пропенилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (С₃-С₆)-алкинилоксикарбонил-(C₁ -C₆)-алкила являются пропаргилоксикарбонилметил, 1-метил-2-пропенилоксикарбонилметил, 1-пропаргилоксикарбонилэтил, 1-(1-метил-2-пропинилоксикарбонил)этил, 2-пропаргилоксикарбонилэтил, 2-(1-метил-2-пропинилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (C₃-C₆)-галогеналкинилоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкила являются 1-бром-2-пропинилоксикарбонилметил, 1-(1-хлор-2-пропинилоксикарбонил)этил и т.п., примерами (С ₃-С₈)-циклоалкоксикарбонил-(C₁-C ₆)-алкила являются циклопропилоксикарбонилметил, циклопентилоксикарбонилметил, 1-(циклобутилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (С ₃-С₈)-галогенциклоалкоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкила являются 2,2-дифтор-циклопентилоксикарбонилметил, 2-бромциклопентилоксикарбонилметил, 1-(2-хлорциклобутилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (С₃-С₈)-циклоалкенилоксикарбонил- (C₁-C₆)-алкила являются 2-циклопентенилоксикарбонилметил, 1-(2-циклобутенилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (C₃-C₈)-галогенциклоалкенилоксикарбонил- (C₁-C₆)-алкила являются 4-бром-2-циклобутенилоксикарбонилметил и 1-(4-бром-2-циклопентенилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (C₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C₁-C₆ )-алкила являются метоксикарбонилметоксикарбонилметил, 2-(метоксикарбонил)-2-пропоксикарбонилметил, 1-[1-(этоксикарбонил)этоксикарбонил]этил и подобные группы, примерами (C₁-C₈)-алкилиденаминоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкила являются изопропилиденаминоксикарбонилметил, 2-(изопропилиденаминоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами феноксикарбонил-(C₁-C₆)-алкила, который может быть замещенным, являются феноксикарбонилметил, 1-феноксикарбонилэтил и т.п., примерами фенил-(C₁-C₄)-алкоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкила, который может быть замещенным, являются бензилоксикарбонилметил, 1-бензилоксикарбонилэтил и т.п., примерами (C₁-C₆)-алкоксиаминокарбонил-(C ₁-C₆)-алкила являются метоксиаминокарбонилметил, 1-метоксиаминокарбонилэтил, этоксиаминокарбонилметил, 1-этоксиаминокарбонилэтил и подобные группы, примерами ((C₁-C₆)-алкокси)((C ₁-C₆)-алкил)аминокарбонил-(C₁ -C₆)-алкила являются (метокси)(метил)аминокарбонилметил, 1-(метокси)(метил)аминокарбонилэтил, (этокси)(метил)аминокарбонилметил, 1-(этокси)(метил)аминокарбонилэтил и подобные группы, примерами (C₁-C₆)-алкиламинокарбонил-(C₁ -C₆)-алкила являются метиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилметил, изопропиламинокарбонилметил, 1-метиламинокарбонилэтил, 1-изобутиламинокарбонилэтил и подобные группы, примерами ((C₁-C₆)-алкил)((C ₁-C₆)-алкил)аминокарбонил-(C₁ -C₆)-алкила являются диметиламинокарбонилметил, 1-диметиламинокарбонилэтил и подобные группы, примерами фениламинокарбонил-(C₁ -C₆)-алкила, который может быть замещенным, являются фениламинокарбонилметил, 1-фениламинокарбонилэтил и т.п, и примерами фенил-(C₁-C₆)-алкиламинокарбонил-(C ₁-C₆)-алкила, который может быть замещенным, являются бензиламинокарбонилметил, 1-бен-зиламинокарбонилэтил и подобные группы,

примерами (C₁-C₆ )-алкила, представленного R⁹, являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.п., и

галоген, представленный X¹ и X², означает фтор, хлор, бром или иод.

Из числа соединений настоящего изобретения предпочтительными, с точки зрения гербицидной активности, являются соединения, где Q-R³ представляет собой Q-1, Q-2 или Q-6, Y представляет собой кислород или серу, предпочтительнее - кислород, R¹ представляет собой метил, замещенный фтором (например, трифторметил, хлордифторметил, дифторметил или подобную группу), или этил, замещенный фтором (например, пентафторэтил, 1,1-дифторэтил или подобную группу), предпочтительнее - трифторметил, R ² представляет собой метил или этил, предпочтительнее - метил, R³ представляет собой (C₁-C ₄)-алкоксикарбонил-(C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил-(C₁-C ₄)-алкокси, (С₃-С₇)-циклоалкоксикарбонил-(C ₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄ )-алкоксикарбонил-(C₁-C₄)-алкилтио или (C₁-C₄)-алкоксикарбонил-(C₁-C ₄)-алкиламино, предпочтительнее (C₁-C ₂)-алкоксикарбонил-(C₁-C₂)-алкокси, X¹ представляет собой галоген, предпочтительнее - хлор, и/или X² представляет собой галоген, предпочтительнее - фтор.

В некоторых случаях у соединений настоящего изобретения могут существовать геометрические изомеры вследствие наличия двойной связи, оптические изомеры и диастереомеры вследствие наличия асимметричного атома углерода, и эти изомеры и их смеси также относятся к соединениям настоящего изобретения.

Далее приведено пояснение способов получения соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения можно получить, например, следуя способам получения 1-10.

Способ получения 1

Соединения настоящего изобретения [I], где R³ представляет собой OR⁷, SR⁸ или N(R ⁹)R¹⁰, можно получить посредством взаимодействия соединения формулы [III]

[где R¹, R², Y, Q, X¹ и X² имеют значения, указанные выше, и W представляет кислород, серу, имино или (C₁-C₃)-алкилимино, такой как метилимино, и т.п.]

с соединением формулы [IV]

[где R¹¹ представляет карбокси-(C₁ -C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆ )-галогеналкоксикарбонил-(C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкенилоксикарбонил-(C₁ -C₆)-алкил, (C₃-C₆)-алкинилоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкил, феноксикарбонил-(C₁ -C₆)-алкил, который может быть замещенным, фенил-(C ₁-C₄)-алкоксикарбонил-(C₁-C ₆)-алкил, который может быть замещенным, (C₁ -C₆)-алкоксиаминокарбонил-(C₁-C₆ )-алкил, ((C₁-C₆)-алкокси)((C₁ -C₃)-алкил)аминокарбонил-(C₁-C₆ )-алкил, (C₁-C₆)-алкиламинокарбонил-(C ₁-C₆)-алкил, ((C₁-C₆)-алкил) (С₁-C₆)-алкиламинокарбонил-(C₁ -C₆)-алкил, фениламинокарбонил-(C₁-C ₆)-алкил, который может быть замещенным, или фенил-(C ₁-C₄)-алкиламинокарбонил-(C₁-C ₆), который может быть замещенным, и R¹² представляет отщепляющуюся группу, такую как хлор, бром, иод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и т.п.]

в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 200°С, а время реакции, как правило, составляет от минуты до 72 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [IV] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [III], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, хинолин, бензилдиметиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диа-забицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, три-н-пропиламин, триизопропиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин и подобные соединения, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат бария, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, бутилацетат, диэтилкарбонат и т.п., нитросоединения, такие как нитрометан, нитробензол и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

Способ получения 2

Соединения настоящего изобретения [I], где R³ представляет собой OR⁷, можно получить посредством взаимодействия соединения формулы [V]

[где R¹, R², Y, Q, X¹ и X² имеют значения, указанные выше]

со спиртом формулы [VI]

[где R⁷ имеет значения, указанные выше]

в присутствии дегидратирующего реагента. Эту реакцию, как правило, осуществляют в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от -20 до 150°С, предпочтительно - от 0 до 100°С, и время реакции составляет, как правило, от минуты до 48 часов.

В качестве дегидратирующего реагента можно использовать, например, сочетание триарилфосфина, такого как трифенилфосфин и т.п., и ди(низший алкил)азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и т.п.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество спирта [VI] составляет от 1 до 3 моль, предпочтительно- от 1 до 1,5 моль, количество триарилфосфина, используемого в качестве дегидратирующего реагента, составляет от 1 до 3 моль, предпочтительно - от 1 до 1,5 моль, и количество ди(низший алкил)азодикарбоксилата составляет от 1 до 3 моль, предпочтительно - от 1 до 1,5 моль, на 1 моль соединения [V]. Соотношение этих реагентов можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, ТГФ, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют, остаток подвергают хроматографии.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, и остаток подвергают хроматографии.

Полученное соединение настоящего изобретения в некоторых случаях можно также очистить посредством такой операции, как перекристаллизация и т.п.

Способ получения 3

Некоторые из соединений настоящего изобретения можно получить с использованием в качестве сырья карбоновой кислоты формулы [VII]

[где R¹, R², Y, Q, X¹ , X² и W имеют значения, указанные выше, R¹³ представляет (C₁-C₆)-алкилиден или (С ₂-С₆)-алкилен, и m равен 0 или 1]

и спирта формулы [VIII]

[где R¹⁴ представляет (C₁-C ₆)-алкил, (C₁-C₆)-галогеналкил, (C ₃-C₆)-алкенил, (C₃-C₆ )-галогеналкенил, (C₃-C₆)-алкинил или (C ₃-C₆)-галогеналкинил]

в качестве сырья.

Эту реакцию осуществляют, например, при взаимодействии карбоновой кислоты [VII] с хлорирующим агентом с получением хлорангидрида (что в дальнейшем называется <процесс 3-1>), с последующим взаимодействием хлорангидрида со спиртом [VIII] в присутствии основания (что в дальнейшем называется <процесс 3-2>).

<Процесс 3-1> проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество хлорирующего агента составляет 1 моль на 1 моль карбоновой кислоты [VII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве хлорирующего агента можно использовать, например, тионилхлорид, сульфурилхлорид, фосген, оксалилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора и подобные соединения.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, нонан, декан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен и т.п., алифатические галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как монохлорбензол, дихлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., или их смеси.

После завершения реакции реакционный раствор, например, концентрируют, и сконцентрированный остаток используют в таком виде, как он есть, в <процессе 3-2>.

<Процесс 3-2> проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от -20 до 100°С, а время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количества спирта [VIII] и основания составляют 1 моль, соответственно, на 1 моль карбоновой кислоты [VII], используемой в <процессе 3-1>, однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют, например, неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., азотсодержащие ароматические соединения, такие как пиридин, хинолин, 4-диметиламинопиридин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, 2,3-лутидин, 2,4-лутидин, 2,5-лутидин, 2,6-лутидин, 3,4-лутидин, 3,5-лутидин, 3-хлорпиридин, 2-этил-З-этилпиридин, 5-этил-2-метилпиридин и т.п., и третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, три-н-пропиламин, три-н-бутиламин, бензилдиметиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабииикло [4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и подобные соединения.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, нонан, декан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен и т.п., алифатические галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как монохлорбензол, дихлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

Эту реакцию также можно провести при взаимодействии соединения [VII] с соединением [VIII] в присутствии конденсирующего агента в растворителе в присутствии основания или без него. Температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 100°С, а время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.

В качестве конденсирующего агента используют карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида и подобные соединения.

В качестве основания используют органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные соединения.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество соединения [VIII] составляет от 1 до 3 моль, количество конденсирующего агента составляет от 1 до 3 моль, и количество основания составляет от 0,5 до 3 моль на 1 моль соединения [VII]. Соотношение этих реагентов можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве растворителя используют дихлорметан, амид, такой как N,N-диметилформамид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, выливая реакционный раствор в воду, экстрагируя полученную смесь органическим растворителем и подвергая органический слой сушке и концентрированию. Полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

Кроме того, кроме вышеуказанных способов, эту реакцию также можно провести по способу, при котором реакцию проводят в присутствии кислотного катализатора, а также другими способами.

Способ получения 4

Соединения настоящего изобретения [I], где X¹ представляет собой циано, можно получить посредством взаимодействия урацила формулы [IX]

[где R¹, R² и X² имеют значения, указанные выше, и R¹⁵ представляет фтор, хлор, бром или иод]

с соединением формулы [X]

[где Y, Q и R³ имеют значения, указанные выше]

в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 200°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [X] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль урацила [IX], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют, например, органические основания, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат бария, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., или их смеси.

Эту реакцию иногда можно ускорить посредством использования катализатора. В качестве катализатора используют иодид меди, бромид меди, хлорид меди, медный порошок и т.п., количество катализатора, используемого при реакции, составляет от 0,0001 до 1 моль на 1 моль урацила [IX], и это соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

Способ получения 5

Соединение настоящего изобретения можно получить посредством взаимодействия соединения урацила формулы [XI]

[где R¹, R², Y, X¹ и X² имеют значения, указанные выше]

с соединением формулы [XII]

[где R¹⁶ представляет отщепляющуюся группу, такую как фтор, хлор, бром, иод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и т.п., и R³ имеет значения, указанные выше]

в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от комнатной температуры до 200°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [XII] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют органические основания, такие как N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ун-дец-7-ен, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат бария, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., или их смеси.

Эту реакцию иногда можно ускорить посредством использования катализатора.

Количество катализатора, используемого при реакции, составляет предпочтительно от 0,0001 до 1 моль на 1 моль соединения [XI], и это соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве катализатора используют соединения меди, такие как иодид меди, бромид меди, хлорид меди, медный порошок и т.п., и краун-эфиры, такие как 12-краун-4, 15-краун-5, 18-краун-6 и т.п.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и подобной операции.

Способ получения 6

Соединение настоящего изобретения можно получить посредством взаимодействия урацила формулы [XXXI]

[где R¹, R³, Y, Q, X¹ и X² имеют значения, указанные выше ]

с соединением формулы [ХХХХ]

[где R² и R¹² имеют значения, указанные выше]

в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в отутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от -20 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [ХХХХ] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль урацила [XXXI], однако, соотношение можно, но необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, хинолин, бензилдиметиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диа-забицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, три-н-пропиламин, триизопропиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат бария, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., нитросоединения, такие как нитрометан, нитробензол и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, этиленгликоль, изопропанол, трет-бутанол и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1), 2) или 3).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционную смесь выливают в воду и выпавший осадок собирают посредством фильтрации.

3) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и подобной операции.

Способ получения 7

Соединения настоящего изобретения [I], где Q представляет собой пиразолидильную группу, можно получить по способу, показанному на приведенной далее схеме.

[На этой схеме R¹, R², R¹¹ , R¹², X¹ и X² имеют значения, указанные выше, R²⁰ представляет низший алкил, такой как метил, этил и т.п., R²¹ представляет водород, (C₁-C₆)-алкил, (С₂-С₆ )-алкенил или (С₂-С₆)-алкинил, R²² представляет (C₁-C₆)-алкил, (С ₂-С₆)-алкенил или (С₂-С₆ )-алкинил, и Y¹ представляет кислород, серу или алкилимино].

<Стадия а>: способ получения соединения [XXXIII] из соединения [XXXII].

Соединение [XXXIII] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXII] с соединением [XXXXII] в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [XXXXII] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтилозый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и подобной операции.

<Стадия b>: способ получения соединения [XXXIV] из соединения [XXXIII].

Соединение [XXXIV] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXIII] с агентом формилирования в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 100°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество агента формилирования составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXIII], однако, соотношение можно, но необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.

В качестве растворителя используют, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

<Стадия с (R²¹ не является водородом)>: способ получения соединения [XXXIV] из соединения [XXXII].

Соединение [XXXIV] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXII] с соединением [XXXXIII] в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [XXXXIII] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, хинолин, бензилдиметиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 4-диме-тиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержашие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

<Стадия d>: способ получения соединения [XXXV] из соединения [XXXIV].

Соединение [XXXIV] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [XXXIV] с гидразином в присутствии основания.

Температура реакции находится в интервале от 0 до 200°С, предпочтительно - от комнатной температуры до температуры кипения, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество гидразина составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXIV], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве гидразина используют моногидрат гидразина, метилкарбазат и т.п.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, и подобные соединения.

Реакционный раствор после завершения реакции можно вылить в воду и собрать выпавшие в осадок кристаллы посредством фильтрации или подвергнуть обычной для заключительной стадии обработке, такой как экстрагирование органическим растворителем, нейтрализация, концентрирование и т.п., и получить предполагаемое соединение.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация, и подобной операции.

<Стадия е>: способ получения соединения [XXXVI] из соединения [XXXV].

Соединение [XXXVI] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXV] А) с соединением [IV] в присутствии основания или В) со спиртом [VI] в присутствии дегидратирующего реагента.

А) Данную реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 200°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [IV] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXV], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, бензилдиметиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., нитросоединения, такие как нитрометан, нитробензол и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, этиленгликоль, изопропанол, трет-бутанол и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, выливая реакционный раствор в воду, экстрагируя полученную смесь органическим растворителем, и подвергая органический слой сушке и концентрированию.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и подобной операции.

В) Реакцию, как правило, проводят в растворителе, и температура реакции, как правило, лежит в интервале от -20 до 150°С, предпочтительно - от 0 до 100°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.

В качестве дегидратирующего реагента используют, например, сочетания триарилфосфина, такого как трифенилфосфин и т.п., с ди(низший алкил)азодикарбоксилатом, таким как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и т.п.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество спирта [VI] составляет от 1 до 3 моль, предпочтительно - от 1 до 1,5 моль, количество триарилфосфина, используемого в качестве дегидратирующего реагента, составляет от 1 до 3 моль, предпочтительно - от 1 до 1,5 моль, и количество ди(низший алкил)азодикарбоксилата составляет от 1 до 3 моль, предпочтительно - от 1 до 1,5 моль на 1 моль соединения [XXXV]. Соотношение этих реагентов можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, ТГФ, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., или их смеси.

После завершения реакции получить предполагаемое соединение можно, подвергая реакционный раствор обычной для заключительной стадии обработке, такой как добавление воды и последующая экстракция органическим растворителем, кон-центрирование и т.п.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и подобная операция.

<Стадия f>: способ получения соединения [XXXVII] из соединения [XXXVI].

Соединение [XXXVII] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXVI] с соединением формулы [XXXXIV]

[где R¹² и R²² имеют значения, указанные выше]

в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, температура реакции находится в интервале от 0 до 200°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [XXXXIV] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXVI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, этиленгликоль, трет-бутанол и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, выливая реакционный раствор в воду и собирая выпавшие в осадок кристаллы посредством фильтрации или выливая реакционный раствор в воду и затем подвергая полученную смесь обычной обработке на заключительной стадии, такой как экстракция органическим растворителем, концентрирование и т.п.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и подобной операции.

Способ получения 8

Соединение настоящего изобретения можно получить по способу, показанному на приведенной далее схеме.

[На этой схеме R¹, R², R¹¹ , W, Y, Q, X¹ и X² имеют значения, указанные выше, и А^- представляет контранион иода диазония, такой как Cl^-, BF₄ ^-, CF ₃SO₃ ^- и т.п.].

<Стадия 8-1>: способ получения соединения [XXXXVI] из соединения [XXIII].

Соединение [XXXXVI] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [XXIII] с агентом диазотирования и кислотой в растворителе.

Температура реакции составляет от -30 до 30°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 10 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество агента диазотирования составляет от 1 до 3 моль, а количество кислоты составляет от 1 до 6 моль на 1 моль соединения [XXIII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

Агент диазотирования: нитриты, такие как нитрит натрия, изоамилнитрит, трет-бутилнитрит и т.п.

Кислота: неорганические кислоты, такие как тетрафтороборная кислота, хлороводородная кислота и т.п., органические кислоты, такие как трифторметансульфоновая кислота и т.п., кислоты Льюиса, такие как диэтилэфират трифторида бора и т.п.

Растворитель: алифатические галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., соляная кислота, водная бромоводородная кислота, водный раствор серной кислоты и т.п., или их смеси.

После завершения реакции реакционный раствор используют в последующей реакции в том виде, в каком он есть, или к реакционному раствору добавляют неполярный органический растворитель, такой как н-пентан, н-гексан и т.п., и собирают выпавший осадок, например, посредством фильтрации.

<Стадия 8-2>: способ получения соединения [XIV] из соединения [XXXXVI].

Соединение [XIV] можно получить, например, посредством взаимодействия диазониевой соли соединения [XXXXVI] с соединением [XIII] в растворителе.

Температура реакции составляет от 0 до 120°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 20 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество соединения [XIII] составляет от 1 до 10 моль на 1 моль соединения [XXXXVI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

Растворитель: ароматические углеводороды, такие как толуол и т.п., алифатические галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Кроме того, полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

Способ получения 9

Соединения настоящего изобретения [I], где X¹ представляет собой нитро (соединение [XVI]) или галоген (соединение [XVIII]), можно получить по способу, показанному на приведенной далее схеме.

[На этой схеме R¹, R², R³ , R¹⁵, Q, Y и X² имеют значения, указанные выше, R²⁵ представляет фтор, хлор, бром или иод].

<Процесс 9-1>. Соединение [XVI] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [XV] с соединением [X] в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции составляет от 0 до 200°С, а время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [X] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль урацила [XV], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, хинолин, бензилдиметиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диа-забицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, три-н-пропиламин, триизопропиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат бария, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.

Примерами используемых растворителей являются алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п.; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон и т.п.; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п.; спирты, такие как метанол, этанол, этиленгликоль, изопропанол, трет-бутанол и т.п.; или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1), 2) или 3).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор выливают в воду и выпавший осадок собирают посредством фильтрации.

3) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Кроме того, полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

<Процесс 9-2>. Соединение [XVII] можно получить, например, посредством восстановления соединения [XVI] в растворителе А) с использованием порошка железа а присутствии кислоты и В) водородом в присутствии катализатора.

A) Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе, и температура реакции, как правило, составляет от 0 до 150°С, предпочтительно - от комнатной температуры до температуры кипения. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, используемых в реакции, то количество порошка железа составляет от 3 моль до избыточного и количество кислоты составляет от 1 до 10 моль на 1 моль соединения [XVI], однако, соотношение можно, но необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве кислоты используют уксусную кислоту и подобные кислоты.

В качестве растворителя используют, например, воду, уксусную кислоту, этилацетат и т.п. или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить с помощью обычной операции последних стадий, такой как фильтрация, с последующим выливанием реакционного раствора в воду и сбором выпавших в осадок кристаллов посредством фильтрации, или экстракции органическим растворителем, нейтрализации экстракта, сушки, концентрирования и т.п.

B) Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе, температура реакции, как правило, составляет от -20 до 150°С, предпочтительно - от 0 до 50°С. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.

Эту реакцию также можно проводить под давлением, и реакцию проводят, как правило, при давлении от 1 до 5 атм.

Количество катализатора, используемого при этой реакции, составляет от 0,001 до 10 мас.% относительно соединения [XVI].

В качестве катализатора при реакции используют безводный палладий на угле, содержащий воду палладий на угле, оксид платины и т.п.

К растворителям относятся карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и т.п., сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, бутилацетат и т.п., простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., спирты, такие как метанол, этанол и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить с помощью обычной операции последних стадий, такой как фильтрация реакционного раствора перед концентрированном самого раствора, и т.п.

Предполагаемое вещество можно также очистить с помощью такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация, и т.п.

<Процесс 9-3>. Соединение [XVIII] можно получить из соединения [XVII], например,

А) посредством i) диазотирования соединения [XVII] в растворителе с ii) последующим взаимодействием его с галогенирующим агентом в растворителе;

В) посредством взаимодействия соединения [XVII] с агентом диазотирования в растворителе в присутствии галогенирующего агента (см. Heterocycles, 38, 1581 (1994), и т.п.).

A)i) При реакции диазотирования на первой стадии температура реакции, как правило, составляет от -20 до 10°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 5 часов.

Что касается количества реагентов, участвующих в реакции, то теоретически количество агента диазотирования составляет 1 моль на 1 моль соединения [XVII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве агента диазотирования используют нитриты, такие как нитрит натрия, нитрит калия, изоамилнитрит, трет-бутилнитрит и т.п.

В качестве растворителя используют, например, ацетонитрил, бромоводородную кислоту, хлороводородную кислоту, серную кислоту, воду и т.п. или их смеси.

Реакционный раствор после завершения реакции используют в последующей реакции в том виде, в каком он есть.

ii) При реакции второй стадии температура реакции, как правило, составляет от 0 до 80°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.

Что касается количества реагентов, используемых в этой реакции, то количество галогенирующего агента составляет от 1 до 3 моль на 1 моль соединения [XVII], и количество можно изменить, необязательно, в зависимости от условий реакции.

В качестве галогенирующего агента можно использовать иодид калия, бромид меди(I) (или смесь с бромидом меди (II)), хлорид меди(I) (или смесь с хлоридом меди(II)) или смесь фтороводородной кислоты и борной кислоты (называемую далее борфторводородной кислотой) и т.п.

В качестве растворителя используют, например, ацетонитрил, диэтиловый эфир, бромоводородную кислоту, хлороводородную кислоту, серную кислоту, воду и т.п. или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор выливают в воду и, при необходимости, в кислоту, такую как соляная кислота, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, полученный органический слой сушат и концентрируют (см. Org. Syn. Coll., Vol. 2, 604 (1943), Vol. 1, 136 (1932)).

В) Температура этой реакции, как правило, составляет от -20 до 50°С, предпочтительно - от -10°С до комнатной температуры, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.

Что касается количества реагентов, участвующих в этой реакции, то количество галогенирующего агента составляет от 1 до 3 моль, количество агента диазотирования составляет от 1 до 3 моль, соответственно, на 1 моль соединения [XVII], однако, соотношение можно изменять, необязательно, в зависимости от условий реакции.

В качестве галогенирующего агента используют, например, иод, бромид меди(I) (или смесь с бромидом меди(II)), хлорид меди(I) (или смесь с хлоридом меди(II)) или борфторводородную кислоту, и т.п.

В качестве агента диазотирования используют нитриты, такие как изоамилнитрит, трет-бутилнитрит и т.п.

В качестве растворителя используют, например, ацетонитрил, бензол, толуол и т.п. или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор выливают в воду, добавляют, при необходимости, кислоту, такую как соляная кислота, затем полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, полученный органический слой сушат и концентрируют.

Кроме того, полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить с помощью такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация, и т.п.

Способ получения 10

Соединения настоящего изобретения [I], где X¹ представляет собой циано (соединение [10-3]), можно получить по способу, показанному на приведенной далее схеме.

где R¹, R², R³, Q, X ² и Y имеют значения, указанные выше, X¹⁰ представляет бром или иод и М¹ представляет металл, такой как медь, калий, натрий и т.п.

Соединение [10-3] можно получить посредством взаимодействия соединения [10-1] с соединением [10-2].

Эту реакцию, как правило, осуществляют в растворителе. Температура реакции, как правило, находится в интервале от 130 до 250°С, предпочтительно - от 150°С до температуры кипения, а время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Соединением [10-2], используемым в реакции, является цианид меди, цианид калия, цианид натрия и т.п.

Количество соединения [10-2] составляет от 1 моль до избытка, предпочтительно - от 1 до 3 моль на 1 моль соединения [10-1], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

Примерами используемого растворителя являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п.; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п.; или их смеси.

После завершения реакции целевое соединение можно получить, например, осуществляя обычные последние стадии обработки, подвергая смесь одной из перечисленных далее процедур.

1) Реакционную смесь фильтруют и концентрируют.

2) Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют органическим растворителем, экстракт промывают водой, сушат и концентрируют.

Кроме того, целевое соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

Соединение [IV], спирт [VI], спирт [VIII], соединение [X], соединение [XIII], соединение [XV], соединение [ХХХХ], соединение [XXXXII], соединение [XXXXIII], соединение [XXXXIV], используемые в способах получения соединений настоящего изобретения, доступны коммерчески или их можно получить известными способами.

Например, соединение [IX] известно из DE4412079 А.

Карбоновую кислоту [VII] можно получить посредством ацидолиза соединения настоящего изобретения [I], где соответствующий центр представляет собой сложноэфирную группу.

Соединение [XI] известно, например, из JP-A №№63-41466, 61-40261 и WO 98/47904 или его можно получить способами, описанными в этих публикациях.

Некоторые промежуточные соединения, используемые в способах получения настоящего изобретения, можно получить, например, посредством приведенных далее способов: от способа 1 получения промежуточного соединения до способа 12 получения промежуточного соединения.

(Способ 1 получения промежуточного соединения)

Соединение [XII], где R³ представляет собой OR⁷, SR⁸ или N(R⁹)R ¹⁰, можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.

[где R²⁶ представляет отщепляющуюся группу, такую как фтор, хлор, бром, иод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и т.п., и R¹¹, R¹⁶, Q и W имеют значения, указанные выше].

Соединение [Х1-2] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [Х1-1] с соединением [XIII] в растворителе в присутствии основания.

Условия этой реакции являются, например, следующими:

температура реакции - от 0 до 180°С,

время реакции - от минуты до 24 часов,

количество соединения [XIII] - от 1 моль до 1,5 моль на 1 моль соединения [Х1-1],

количество основания - от 1 моль до 1,5 моль на 1 моль соединения [Х1-1],

однако, соотношение реагентов можно, необязательно,

изменять в зависимости от условий реакции,

основание - триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидрид натрия и т.п.,

растворитель - диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон и т.п.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, и т.п.

(Способ 2 получения промежуточного соединения)

Соединение [III], где W представляет собой NH (соединение [XXIII]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.

[где R¹, R², R¹⁶, Y, Q, X¹ и X² имеют значения, указанные выше].

<Процесс А2-1>: способ получения соединения [XXII] из соединения [XI].

Соединение [XXII] можно получить посредством взаимодействия соединения [XI] с соединением [XXI] в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции находится в интервале от 0 до 200°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [XI] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

Основание: триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидрид натрия, гидроксид натрия и т.п.

Растворитель: толуол, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон, диметилсульфоксид, сульфолан и т.п. или их смеси.

Эту реакцию иногда можно ускорить посредством добавления катализатора.

Предпочтительное количество катализатора, используемого при реакции, составляет от 0,0001 до 0,1 моль на 1 моль соединения [XI], и это соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве катализатора используют соединения меди, такие как иодид меди, бромид меди, хлорид меди, порошок меди и т.п., и краун-эфиры, такие как 15-краун-5, 18-краун-6 и т.п.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

<Процесс А2-2>: способ получения соединения [XXIII] из соединения [XXII].

Соединение [XXIII] можно получить, например, посредством восстановления соединения [XXII] в растворителе А) с использованием порошка железа в присутствии кислоты и В) водородом в присутствии катализатора.

А) Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 150°С, предпочтительно - от комнатной температуры до температуры кипения, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, используемых при реакции, то количество порошка железа составляет от 3 моль до избытка и количество кислоты составляет от 1 моль до 10 моль на 1 моль соединения [XXII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве кислоты используют уксусную кислоту и подобные кислоты.

В качестве растворителя используют, например, воду, уксусную кислоту, этилацетат и т.п. или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация, с последующим выливанием реакционного раствора в воду и сбором выпавших в осадок кристаллов посредством фильтрации или экстракцией раствора органическим растворителем, нейтрализацией, сушкой и концентрированием органического слоя, и т.п.

В) Температура реакции, как правило, составляет от -20 до 150°С, предпочтительно - от 0 до 50°С. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.

Эту реакцию гидрирования можно также проводить под давлением, и проводят ее, как правило, при давлении от 1 до 5 атм.

Количество катализатора, используемого при этой реакции, составляет от 0,01 до 10 мас.% относительно соединения [XXII].

В качестве катализатора при этой реакции используют палладий-на-угле, оксид платины и т.п.

Растворителем является уксусная кислота, этилацетат, метанол, этанол и т.п. или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация реакционного раствора перед концентрированием самого раствора, и т.п.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

(Способ 3 получения промежуточного соединения)

Соединение [III], где W представляет собой кислород (соединение [V]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.

[где R¹, R², Y, Q, X¹ и X² имеют значения, указанные выше].

Соединение [V] можно получить посредством i) взаимодействия соединения [XXIII] с агентом диазотирования в растворителе в присутствии или в отсутствие кислоты с последующим ii) нагреванием продукта реакции в кислотном растворителе или воздействием соли меди на продукт реакции в присутствии или в отсутствие медного катализатора.

1) При реакции на первой стадии температура реакции находится в интервале от -20 до 10°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 5 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество агента диазотирования составляет 1 моль и количество кислоты составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXIII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве агента диазотирования используют нитрит, такой как нитрит натрия, нитрит калия, изоамилнитрит, трет-бутилнитрит и т.п.

В качестве кислоты используют, например, тетрафторборную кислоту, хлороводородную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, кислоту Льюиса, такую как диэтилэфират трифторида бора, и т.п.

В качестве растворителя используют, например, алифатические галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., ацетонитрил, соляную кислоту, водную бромоводородную кислоту, водный раствор серной кислоты и т.п., или их смеси.

Реакционный раствор после завершения реакции используют в последующей реакции, например, в том виде, в каком он есть.

ii) При реакции на второй стадии, на которой осуществляют нагревание в кислотном растворителе, температура реакции находится в интервале от 60°С до температуры кипения, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

В качестве кислотного растворителя используют, например, водный раствор соляной кислоты, водную бромоводородную кислоту, водный раствор серной кислоты и т.п.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить, например, подвергая реакционный раствор обычным для последних стадий обработкам, таким как фильтрация реакционного раствора, экстракция органическим растворителем, сушка и концентрирование органического слоя, и т.п. (см. Org. Syn. Coll., Vol.2, 604 (1943), Vol.1, 136 (1932)).

Реакцию на второй стадии, при которой соль меди действует как катализатор в присутствии или в отсутствие кислоты, проводят в растворителе, температура реакции находится в интервале от 0°С до температуры кипения, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество медного катализатора составляет от 0,001 до 5 моль и количество соли меди составляет от 1 до 100 моль на 1 моль соединения [XXIII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве медного катализатора используют оксид меди(I) и т.п. и в качестве соли меди используют сульфат меди(II), нитрат меди(II) и т.п.

В качестве растворителя используют, например, воду, водный раствор соляной кислоты, водный раствор серной кислоты, уксусную кислоту и т.п. или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, подвергая реакционный раствор обычным для последних стадий обработкам, таким как фильтрация реакционного раствора, нейтрализация, экстракция органическим растворителем, сушка, концентрирование, и т.п.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

(Способ 4 получения промежуточного соединения)

Соединение [X], где R³ представляет собой OR⁷ или SR⁸ (соединение [XXVI]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.

[где R¹¹, R¹², Y и Q имеют значения, указанные выше, и R¹⁷ представляет кислород или серу].

Соединение [XXVI] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXV] с соединением [IV] в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе, и температура реакции находится в интервале от 0 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество основания составляет 1 моль и количество кислоты составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXV], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.

В качестве растворителя используют, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и т.п., спирты, такие как метанол, этанол и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, с помощью приведенных далее операций 1) или 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

(Способ 5 получения промежуточного соединения)

Соединение [X], где R³ представляет собой OR⁷ или SR⁸ или N(R⁹)R ¹⁰ и Y представляет собой кислород или серу (соединение [XXX]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.

[где R¹¹, R¹², R¹⁷, W и Q имеют значения, указанные выше, и R¹⁹ представляет защитную группу, такую как трет-бутилдиметилсилил, трет-бутил, бензил, метил или подобную группу].

<Процесс А5-1>: способ получения соединения [XXVIII] из соединения [XXVII].

Соединение [XXVIII] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXVII] с трет-бутилдиметилсилилхлоридом, изобутеном, бензилхлоридом, бензилбромидом или т.п. (см. "Yuki Kagaku Jikken no Tebiki", vol.4 (published by Kagaku Dojin), Protective Groups in Organic Synthesis (published by JOHN WILEY & SONS, INC.)).

<Процесс А5-2>: способ получения соединения [XXIX] из соединения [XXVIII].

Соединение [XXIX] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXVIII] с соединением [IV] в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [IV] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXVIII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.

В качестве растворителя используют, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., кетоны, такие как ацетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и т.п., спирты, такие как метанол, этанол и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, с помощью приведенных далее операций 1) или 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

<Процесс А5-3>: способ получения соединения [XXX] из соединения [XXIX].

Соединение [XXX] можно получить посредством отщепления защитной группы от соединения [XXIX], например, согласно способу, описанному в "Yuki Kagaku Jikken no Tebiki", vol.4 (published by Kagaku Dojin), Protective Groups in Organic Synthesis (published by JOHN WILEY & SONS, INC.).

(Способ 6 получения промежуточного соединения)

Соединение [III], где W представляет собой кислород (соединение [V]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.

[где R¹, R², A^-, Y, Q, X¹ и X² имеют значения, указанные выше, и R²⁴ представляет алкил, такой как метил, или галогеналкил, такой как трифторметил, и т.п.].

<Стадия А6-1>: способ получения соединения [XXXXVIII] из соединения [XXXXVI].

Соединение [XXXXVIII] можно получить, например, посредством взаимодействия диазониевой соли соединения [XXXXVI] с соединением [XXXXVII].

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°С, предпочтительно - от 50 до 90°С, и время реакции составляет от минуты до 5 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество соединения [XXXXVII] составляет от 1 моль до избытка на 1 моль соединения [XXXXVI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве растворителя используют уксусную кислоту и т.п.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор концентрируют в том виде, как он есть, остаток разбавляют водой, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем и органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

<Стадия А6-2>: способ получения соединения [V] из соединения [XXXXVIII].

Соединение [V] можно получить, например, посредством введения в реакцию соединения [XXXXVIII] в растворителе в присутствии основания.

Температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно - от комнатной температуры до 60°С, и время реакции, как правило, составляет от 0,5 до 20 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество основания составляет от 0,1 моль до 10 моль на 1 моль соединения [XXXXVIII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и т.п.

В качестве растворителя используют, например, метанол, этанол, воду и т.п. или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор концентрируют в том виде, как он есть, остаток разбавляют водой, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

(Способ 7 получения промежуточного соединения)

Соединение [XXXI] можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.

[где R¹, R³, R¹⁵, Y, Q, Х¹ и X² имеют значения, указанные выше, R¹⁸ представляет низший алкил, такой как метил, этил и т.п., и R²⁷ представляет (C₁-C₆ )-алкил, такой как метил, этил и т.п., или фенил, которой может быть замещенным, т.е, фенил и т.п.].

<Процесс А7-1>: способ получения соединения [XXXXXI] из соединения [ХХХХХ].

Соединение [XXXXXI] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [ХХХХХ] с соединением [X] в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [X] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [ХХХХХ], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., и неорганические основания, такие как карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрид натрия, гидроксид лития, гидроксид натрия и т.п.

В качестве растворителя используют, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и т.п., спирты, такие как метанол, этанол и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, с помощью приведенных далее операций 1) или 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем и органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

<Процесс А7-2>: способ получения соединения [XXXXXIII] из соединения [XXXXXI].

Соединение [XXXXXIII] можно получить посредством изоцианирования соединения [XXXXXI] в растворителе или в отсутствие растворителя.

Агент изоцианирования: фосген, трихлорметилхлорформиат, трифосген, оксалилхлорид и т.п.

Количество агента изоцианирования: от 1 моль до избытка, предпочтительно - от 1,0 до 3 моль, на 1 моль соединения [XXXXXI].

Растворитель: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., галогенсодержащие ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п.

Температура реакции: от комнатной температуры до температуры кипения.

Время реакции: от минуты до 48 часов.

Эту реакцию иногда можно ускорить посредством добавления катализатора.

Количество катализатора, используемого при этой реакции, сотавляет от 0,001 до 300 мас.% относительно соединения [XXXXXI], и его количество можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве катализатора используют уголь (активированный), амины, такие как триэтиламин, и т.п.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством концентрирования самого реакционного раствора и т.п. Это соединение также можно очистить посредством такой операции, как перекристаллизация и т.п.

<Процесс А7-3>: способ получения соединения [XXXXXII] из соединения [XXXXXI].

Соединение [XXXXXII] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXXXI] с соединением формулы [а7-1]

[где R²⁷ имеет значения, указанные выше, и X¹² представляет фтор, хлор, бром или иод] в присутствии основания. Эту реакцию проводят, как правило, в растворителе и также ее можно проводить в отсутствие растворителя. Температура реакции, как правило, составляет от -20 до 200°С. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.

Количество соединения [а7-1], используемого в реакции, составляет от 0,5 моль до избытка, предпочтительно - от 1,0 до 1,2 моль на 1 моль соединения [XXXXXI].

Основание представляет собой неорганическое основание, такое как карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п., органическое основание, такое как пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.

Растворителями являются галогенсодержащие алифатические углеводороды, такие как хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., вода или их смеси и т.п.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация реакционного раствора перед концентрированием самого раствора, или выливание реакционного раствора в воду и сбор образовавшихся кристаллов посредством фильтрации, или выливание реакционного раствора в воду с последующей экстракцией органическим растворителем, сушкой, концентрированием, и т.п. Это соединение также можно очистить посредством такой операции, как перекристаллизация, хроматография и т.п.

<Процесс А7-4>: способ получения соединения [XXXI] из соединения [XXXXXIII].

Соединение [XXXI] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXXXIII] с соединением [XXXXXIV] в растворителе в присутствии основания.

Количество соединения [XXXXXIV]: от 0,5 моль до избытка, предпочтительно - от 0,8 до 1,2 моль, на 1 моль соединения [XXXXXIII].

Основание: неорганические основания, такие как гидрид натрия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и т.п.

Количество основания: от 0,5 моль до избытка, предпочтительно - от 0,8 до 1,2 моль, на 1 моль соединения [XXXXXIII].

Растворитель: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; галогенсодержащие ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилфорамид и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п.; галогенсодержащие алифатические углеводороды, такие как хлороформ и т.п.; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и т.п., и их смеси.

Температура реакции: от -40°С до температуры кипения растворителя.

Время реакции: от минуты до 72 часов.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация реакционного раствора перед концентрированием самого раствора, или добавление кислоты к реакционному раствору и сбор образовавшихся кристаллов посредством фильтрации, или добавление кислоты к реакционному раствору с последующей экстракцией смеси органическим растворителем, концентрированием, и т.п. В качестве добавляемой кислоты можно использовать хлороводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту или их водные растворы, и т.п. Это соединение также можно очистить посредством такой операции, как перекристаллизация, хроматография и т.п.

Полученное соединение [XXXI], без осуществления вышеуказанной обработки на последних стадиях, также можно ввести во взаимодействие с соединением [ХХХХ] согласно способу, описанному в способе получения 6, и получить соединение настоящего изобретения.

<Процесс А7-5>: способ получения соединения [XXXI] из соединения [XXXXXII].

Соединение [XXXI] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXXXII] с соединением [XXXXXIV] в присутствии основания.

Эту реакцию проводят, как правило, в растворителе, и температура реакции, как правило, составляет от -20 до 200°С, предпочтительно - от 0 до 130°С. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 72 часов.

Количество соединения [XXXXXIV], используемого в реакции, составляет от 0,5 моль до избытка, предпочтительно - от 0,8 до 1,2 моль, на 1 моль соединения [XXXXXII].

Количество основания, используемого в реакции, составляет от 0,5 моль до избытка, предпочтительно - от 0,8 до 1,2 моль, на 1 моль соединения [XXXXXII].

Основанием являются органические основания, такие как 4-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п., неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.

Растворителями являются кетоны, такие как ацетон, метилизобутилкетон и т.п.; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, петролейный эфир и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, этилбензол, ксилол, мезитилен и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, метил-трет-бутиловый эфир и т.п.; амиды кислот, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п.; третичные амины, такие как пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация реакционного раствора перед концентрированном самого раствора, или добавление кислоты к реакционному раствору и сбор образовавшихся кристаллов посредством фильтрации, или добавление кислоты к реакционному раствору с последующей экстракцией смеси органическим растворителем, концентрированием, и т.п. В качестве добавляемой кислоты можно использовать хлороводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту или их водные растворы и т.п. Это соединение также можно очистить посредством такой операции, как перекристаллизация, хроматография и т.п.

Полученное соединение [XXXI], без осуществления вышеуказанной обработки на последних стадиях, также можно ввести во взаимодействие с соединением [ХХХХ] согласно способу, описанному в способе получения 6, и получить соединение настоящего изобретения.

(Способ 8 получения промежуточного соединения)

Соединение [X], где Y представляет собой кислород, Q представляет собой пиридиновое кольцо и R³ представляет собой OR⁷, SR ⁸ или N(R⁹)R¹⁰ (соединение [ХХХХХ]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.

[где R¹¹, R¹², R²⁴, Z ¹, Z², W и А^- имеют значения, указанные выше].

<Стадия А8-1>. Соединение [XXXXXVI] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [XXXXXV] с соединением [XIII] в присутствии основания.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции составляет от 0 до 200°С, а время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [XIII] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXXXV], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

Используемое основание относится к органическим основаниям, таким как пиридин, хинолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., и неорганическим основаниям, таким как карбонат лития, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и т.п.

Примерами используемых растворителей являются ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п.; ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как бензотрифторид и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п.; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон и т.п.; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, с помощью приведенных далее операций 1), 2) или 3).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционный раствор выливают в воду и выпавший осадок собирают посредством фильтрации.

3) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Кроме того, полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

<Стадия А8-2>. Соединение [XXXXXVII] можно получить, например, посредством восстановления соединения [XXXXXVI] в растворителе А) с использованием порошка железа в присутствии кислоты и В) водородом в присутствии катализатора.

А) Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе, и температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно - от комнатной температуры до температуры кипения. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.

Что касается количества реагентов, используемых при реакции, то количество порошка железа составляет от 3 моль до избытка и количество кислоты составляет от 1 моль до 10 моль на 1 моль соединения [XXXXXVI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве кислоты используют уксусную кислоту и подобные кислоты.

В качестве растворителя используют, например, воду, уксусную кислоту, этилацетат и т.п. или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация, с последующим выливанием реакционного раствора в воду и сбором выпавших в осадок кристаллов посредством фильтрации, или экстракцией раствора органическим растворителем и нейтрализацией, сушкой и концентрированием органического слоя, и т.п.

В) Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе. Температура реакции, как правило, составляет от -20 до 150°С, предпочтительно - от 0 до 50°С. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.

Эту реакцию можно также проводить под давлением, и проводят ее предпочтительно при давлении от 1 до 5 атм.

Количество катализатора, используемого при этой реакции, составляет от 0,001 до 10 мас.% относительно соединения [XXXXXVI].

В качестве катализатора при этой реакции используют безводный палладий-на-угле, водосодержащий палладий-на-угле, оксид платины и т.п.

Растворителями являются карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., спирты, такие как метанол, этанол и т.п., или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация реакционного раствора перед концентрированием самого раствора, и т.п.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

<Стадия А8-3>. Соединение [XXXXXVIII] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [XXXXXVII] с агентом диазотирования и кислотой в растворителе.

Температура реакции составляет от -30 до 30°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 5 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество агента диазотирования составляет от 1 моль до 3 моль и количество кислоты составляет от 1 моль до 6 моль на 1 моль соединения [XXXXXVII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве агента диазотирования используют, например, нитрит, такой как нитрит натрия, изоамилнитрит, трет-бутил-нитрит и т.п.

В качестве кислоты используют, например, неорганические кислоты, такие как тетрафторборная кислота, хлороводородная кислота и т.п., органические кислоты, такие как трифторметансульфоновая кислота и т.п., кислоты Льюиса, такие как диэтилэфират трифторида бора и т.п.

В качестве растворителя используют, например, алифатические галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., или их смеси.

Реакционный раствор после завершения реакции используют в последующей реакции в том виде, в каком он есть, или, например, к реакционному раствору добавляют неполярный органический растворитель, такой как н-пентан, н-гексан и т.п., и выпавший осадок собирают посредством фильтрации.

<Стадия А8-4>. Соединение [XXXXXIX] можно получить, например, посредством взаимодействия диазониевой соли соединения [XXXXXVIII] с соединением [XXXXVII].

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°С, предпочтительно - от 50 до 90°С, и время реакции составляет от минуты до 5 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество соединения [XXXXVII] составляет от 1 моль до избытка на 1 моль соединения [XXXXVI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве растворителя используют уксусную кислоту и т.п.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, остаток разбавляют водой, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

<Стадия А8-5>. Соединение [ХХХХХХ] можно получить, например, посредством введения в реакцию соединения [XXXXXIX] в растворителе в присутствии основания.

Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно - от комнатной температуры до 60°С, и время реакции, как правило, составляет от 0,5 до 20 часов.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество основания составляет от 0,1 моль до 10 моль на 1 моль соединения [XXXXXIX], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

В качестве основания используют неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и т.п.

В качестве растворителя используют, например, метанол, этанол, воду и т.п. или их смеси.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор концентрируют в том виде, как он есть, остаток разбавляют водой, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем и органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

(Способ 9 получения промежуточного соединения)

Соединение [X], где Y представляет собой кислород, Q представляет собой пиримидиновое кольцо и R³ представляет собой OR⁷, SR ⁸ или N(R⁹)R¹⁰ (соединение [19-4]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме

[где R¹¹, R¹⁹, R²⁵, W и Z¹ имеют значения, указанные выше].

<Стадия А9-1>. Соединение [I9-2] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [I9-1] с галогенирующим агентом в отсутствие растворителя или в растворителе.

Температура реакции: от 50°С до температуры кипения.

Время реакции: от минуты до 36 часов.

Галогенирующий агент: оксибромид фосфора, оксихлорид фосфора и т.п.

Количество галогенирующего агента: от 1 моль до избытка на 1 моль соединения [I9-1], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

Растворитель: толуол и т.п.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор концентрируют в том виде, как он есть, остаток разбавляют водой, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

<Стадия А9-2>. Соединение [I9-3] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [I9-2] с соединением [XIII] в растворителе в присутствии основания.

Температура реакции: от 0 до 180°С.

Время реакции: от минуты до 24 часов.

Количество соединения [XIII]: от 1 моль до 1,5 моль на 1 моль соединения [I9-2].

Количество основания: от 1 моль до 1,5 моль на 1 моль соединения [I9-2].

Однако соотношение реагентов можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.

Основание: триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидрид натрия и т.п.

Растворитель: диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон и т.п.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография и т.п.

<Стадия А9-3>. Соединение [I9-4] можно получить посредством отщепления защитной группы от соединения [I9-3], например, согласно способу, описанному в "Yuki Kagaku Jikken no Tebiki", vol.4 (published by Kagaku Dojin), Protective Groups in Organic Synthesis (published by JOHN WILEY & SONS, INC.).

(Способ 10 получения промежуточного соединения)

[где R¹¹, W и Z¹ имеют значения, указанные выше, R²⁸ представляет (C₁-C ₆)-алкил, такой как метил, этил и т.п., или фенил, который может быть замещенным, такой как фенил, 4-метилфенил и т.п., и R³⁰ представляет (C₁-C₆)-алкил, такой как метил, этил и т.п., или (C₁-C₆ )-галогеналкил, такой как трифторметил, и т.п., Y² представляет кислород или серу, n равен 1 или 2].

(Способ 11 получения промежуточного соединения)

Соединение [XXXXXI], где X¹ представляет нитро, фтор, хлор, бром или иод (соединение [I11-5]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.

[где R³, R¹⁵, R²⁵, Y, Q и X² имеют значения, указанные выше, R³² представляет (C₁-C₆)-алкил, который может быть замещенным, такой как метил, этил, трифторметил, трихлорметил и т.п., и R³³ представляет нитро, фтор, хлор, бром или иод].

(Способ 12 получения промежуточного соединения)

Соединение [XXXI] можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме

где Q, R¹, R³, Х¹, X ² и Y имеют значения, указанные выше.

<Процесс А12-1>: способ получения соединения [I12-1] из соединения [XXXXXI].

Соединение [I12-1] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXXXI] с соединением [I12-2] формулы [I12-2]

где R¹ имеет значения, указанные выше, и R ³¹ представляет (C₁-C₆)-алкил, такой как метил, этил и т.п.

Эту реакцию, как правило, осуществляют в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от комнатной температуры до 150°С или до температуры кипения растворителя.

Количество соединения [I12-2] может составлять от 1 до 5 моль на 1 моль соединения [XXXXXI].

Примерами используемого растворителя являются алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п.

Эту реакцию можно ускорить с использованием спиртоотнимающего средства, такого как молекулярные сита 4Å и 5Å и т.п.

После завершения реакции целевое соединение можно получить, например, подвергая реакционную смесь обычной обработке на последних стадиях с помощью процедур, приведенных далее.

1) Реакционную смесь фильтруют и концентрируют.

2) Реакционную смесь выливают в воду и собирают выпавшие кристаллы.

3) Реакционную смесь добавляют к кислоте, такой как концентрированная соляная кислота и т.п., или к воде, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, полученный органический слой промывают водой, сушат и концентрируют.

Кроме того, целевое соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

Соединение [I12-1] может существовать в виде енольных изомеров и как гидрат соединения [I12-3]

где Q, R¹, R³, X¹, X ² и Y имеют значения, указанные выше,

или их смесей.

<Процесс А12-2>: способ получения соединения [XXXI] из соединения [I12-1].

Соединение [XXXI] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [I12-1] с цианатом в присутствии кислот.

Эту реакцию осуществляют в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 55 до 150°С или температуры кипения растворителя, предпочтительно реакцию сначала проводят при температуре в интервале от комнатной до 50°С, а затем в интервале от 55 до 150°С или температуры кипения растворителя.

Используемым цианатом является цианат калия и цианат натрия и т.п.

Используемой кислотой является уксусная кислота и т.п.

Количество цианата, используемого в этой реакции, составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно - от 1 до 2 моль, на 1 моль соединения [I12-1].

Количество кислот, используемых в этой реакции, составляет от 1 до большого избытка относительно 1 моля соединения [I12-1].

Примерами используемого растворителя являются алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.

После завершения реакции целевое соединение можно получить, например, посредством операций 1), 2) или 3), приведенных далее.

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.

2) Реакционную смесь выливают в воду и выпавший осадок собирают посредством фильтрации.

3) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.

Кроме того, целевое соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.

Соединения [XXI], [XXV], [XXVII], [ХХХХХ], [XXXXXIV], [XXXXXV], [I9-1], [I10-1] и [I11-1] являются коммерчески доступными или их можно получить известными способами.

Соединения настоящего изобретения обладают отличной гербицидной активностью, а некоторые их них могут показывать отличную избирательность в отношении культурных растений и сорняков. Иными словами, соединения настоящего изобретения обладают гербицидной активностью при обработке листвы и обработке почвы на суходольных полях, в отношении различных сорняков, которые могут вызывать определенные болезни, таких как перечисленные ниже.

Ослинниковые сорные растения:

крупнолистная энотера (Oenothera erythrosepala), рассеченнолистная энотера (Oenothera lactiniata);

лютиковые сорные растения:

лютик крупносеменной (Ranunculus muricatus), опушенный лютик (Ranunculus sardous);

гречишные сорные растения:

гречишка вьюнковая (Polygonum convolvulus), горец щавелелистный (Polygonum lapathifilium), горец пенсильванский (Polygonum pencylvanicum), горец почечуйный (Polygonum persicaria), щавель курчавый (Rumex crispus), щавель туполистный (Rumex obtusifolius), горец японский (Polygonum cuspidatum);

портулаковые сорные растения:

портулак огородный (Portulaca oleracea);

гвоздичноцветные сорные растения:

мокрица (Stellaria media), липкая звездчатка (Cerastium glomeratum);

лебедовые сорные растения:

марь белая (Chenopodium album), кохия (Kochia scoparia);

амарантовые сорные растения:

щирица колосистая (Amaranthus retroflexus), щирица гибридная (Amaranthus hybridus);

крестоцветные сорные растения:

редька дикая (Raphanus raphanistrum), горчица полевая (Sinapis arvensis), пастушья сумка (Capsella bursapastoris), клоповник виргинский (Lepidium virginicum);

бобовые сорные растения:

сесбания (Sesbania exaltata), резуха (Cassia obtusifolia), клевер флоридский (Desmodium tortuosum), клевер ползучий (Trifolium repens), горошек посевной (Vicia sativa), люцерна хмелевидная (Medicago lupulina);

мальвовые сорные растения:

канатник Теофраста (Abutilon theophrasti), грудинка колючая (Sida spinosa);

фиалковые сорные растения:

фиалка полевая (Viola arvensis), фиалка трехцветная (Viola tricolor);

мареновые сорные растения:

подмаренник цепкий (Galium aparine);

вьюнковые сорные растения:

ипомея плющелистная (Ipomoea hederacea), ипомея высокая (Ipomoea purpurea), ипомея цельнолистная (Ipomoea hederacea, разновидность integriuscula), ипомея ямчатая (Ipomoea lacunosa), вьюнок полевой (Convolvulus arvensis);

губоцветные сорные растения:

яснотка пурпурная (Lamium purpureum), яснотка (Lamium amplexicaule);

пасленовые сорные растения:

дурман обыкновенный (Datura stramonium), паслен черный (Solanum nigrum);

норичниковые сорные растения:

вероника персидская (Veronica persica), вероника полевая (Veronica arvensis), вероника плющелистная (Veronica hederaefolia);

сводные сорные растения:

дурнишник обыкновенный (Xanthium pensylvanicum), подсолнечник однолетний (Helianthus annuus), ромашка лекарственная (Matricaria chamomilla), ромашка непахучая (Matricaria perforata или inodora), хризантема посевная (Chrysanthemum segetum), ромашка ромашковидная (Matricaria matricarioides), амброзия полыннолистная (Ambrosia artemisiifolia), амброзия трехнадрезанная (Ambrosia trifida), мелколепестник канадский (Erigeron canadensis), полынь японская (Artemisia princeps), золотарник высокий (Solidago altissima), одуванчик аптечный (Taraxacum officinale);

бурачниковые сорные растения:

незабудка (Myosotis arvensis);

ваточниковые сорные растения:

ваточник сирийский (Asclepias syriaca);

молочайные сорные растения:

молочай солнцегляд (Euphorbia helioscopia), молочай пятнистый (Euphorbia maculata);

гераниевые сорные растения:

герань каролинская (Geranium carolinianum);

кисличные сорные растения:

кислица розовая (Oxalis corymbosa);

тыквенные сорные растения:

угловатый огурец (Sicyos angulatus);

злаковые сорные растения:

просо петушье (Echinochloa crus-galli), чумиза (Setaria viridis), щетинник гигантский (Setaria faberi), ползучий сорняк (Digitaria sanguinalis), росичка южная (Digitaria ciliaris), элевзина индийская (Eleusine indica), мятлик однолетний (Poa annua), лисохвост мышехвостниковый (Alopecurus myosuroides), овсюг (Avena fatus), джонсонова трава (Sorghum halepense), пырей ползучий (Agropyron repens), костер кровельный (Bromus tectorum), бермудская трава (Cynodon dactylon), просо раздвоенноцветковое (Panicum dichotomiflorum), просо техасское (Panicum texanum), сорго обыкновенное (Sorghum vulgare), лисохвост коленчатый (Alopecurus geniculatus);

коммелиновые сорные растения:

коммелина обыкновенная (Commelina communis);

хвощовые сорные растения:

хвощ полевой (Equisetum arvense);

осоковые сорные растения:

сыть рисовая (Cyperus iria), сыть круглая (Cyperus rotondus), сыть желтая (Cyperus esculentus).

Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения не показывают существенной фитотоксичности в отношении главных сельскохозяйственных культур, таких как кукуруза (Zea mays), пшеница (Triticum aestivum), ячмень (Hordeum vulgare), рис (Oryza sativa), сого (Sorgum bicolor), соя (Glycine max), хлопчатник (виды Gossypium), сахарная свекла (Beta vulgaris), арахис (Arachis hypogaea), подсолнечник (Helianthus annus) и канола (Brassica napus); садовых культур, таких как цветы, декоративных растений и овощных культур. Соединения настоящего изобретения также могут эффективно подавлять различные сорняки, которые могут вызывать болезни при безпахотном культивировании сои (Glycine max), кукурузы (Zea mays), пшеницы (Triticum aestivum) и других культур. Кроме того, некоторые из соединений настоящего изобретения не показывают существенной фитотоксичности в отношении культурных растений.

Соединения настоящего изобретения также обладают гербицидной активностью в отношении различных сорняков, которые могут вызывать некоторые болезни при затоплении рисовых полей, таких как перечисленные ниже.

Злаковые сорные растения:

просо петушье (Echinochloa oryzicola);

норичниковые сорные растения:

лжечерноголовник обыкновенный (Lindernia procumbens);

дербенниковые сорные растения:

ротала индийская (Rotala indica), red stem (Ammania multiflora);

повоиничковые сорные растения:

повойничек (Elatine triandra);

осоковые сорные растения:

осока мелкоцветковая колокольчиковая (Cyperus difformis), камыш твердостебельный (Scirpus juncoides), болотница игловидная (Eleocharis acicularis), сыть водяная (Cyperus serotinus), каштан водяной (Eleocharis kuroguwai);

понтедериевые сорные растения:

монохория (Monochoria vaginalis);

частуховые сорные растения:

стрелолист (Sagittaria pygmaea), стрелолист (Sagittaria trifolia), частуха обыкновенная (Alisma canaliculatum);

рдестовые сорные растения:

рдест круглолистный (Potamogeton distinctus);

зонтичные сорные растения:

вид омежник яванский (Oenanthe javanica).

Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения не обнаруживают существенной фитотоксичности в отношении рассадного риса.

Соединения настоящего изобретения также могут подавлять широкий ряд сорняков, растущих, или которые будут расти, на других некультивируемых землях, на которых требуется борьба с сорняками, таких как набережные, русла рек, обочины, железные дороги, зеленые участки парков, участки вокруг домов, стоянки, аэропорты, промышленные зоны (например, фабрики, хранилища), земли под паром, свободные земли и т.п., фруктовые сады, пастбища, лужайки, леса. Соединения настоящего изобретения также обладают гербицидной активностью в отношении различных водных сорных растений, таких как водяной гиацинт (Eichhornia crassipes), которые растут или могут расти, например, по берегам рек, каналов, водоводов или водохранилищ.

Соединения настоящего изобретения имеют, по существу, такие же свойства, как гербицидные соединения, описанные в опубликованной заявке на международный патент WO 95/34659. В случае, когда выращивают культурные растения, приобретшие толерантность посредством введения гена толерантности к гербицидам, описанного в указанной заявке, соединения настоящего изобретения можно использовать при больших нормах, чем нормы, применяемые при выращивании обычных культур без свойства толерантности, что позволяет более эффективно бороться с вредными сорными растениями.

Когда соединения настоящего изобретения используют в качестве активных ингредиентов, их, как правило, смешивают с твердыми или жидкими носителями или разбавителями, поверхностно-активными веществами и другими вспомогательными веществами для получения концентратов эмульсий, смачивающихся порошков, текучих порошков, гранулированных препаратов, концентрированных эмульсий, диспергируемых в воде гранул или других композиций.

Такие композиции могут содержать в качестве активного ингредиента любое соединение настоящего изобретения в количестве 0,001-80 мас.%, предпочтительно - 0,005-70 мас.%, относительно всей массы композиции.

Твердый носитель может включать мелкие порошки минеральных веществ, таких как каолиновая глина, аттапульгитовая глина, бентонит, отбеливающая глина, пирофиллит, тальк, диатомовая земля и кальцит; мелкие порошки органических веществ, такие как порошок ореховой скорлупы; мелкие порошки водорастворимых органических веществ, таких как мочевина; мелкие порошки неорганических солей, таких как сульфат аммония; и мелкие порошки синтетического гидратированного оксида кремния. Жидкий носитель может включать ароматические углеводороды, такие как метилнафталин, фенилксилилэтан и алкилбензол (например, ксилол); спирты, такие как изопропанол, этиленгликоль и 2-этоксиэтанол; эфиры, такие как диалкиловые эфиры фталевой кислоты; кетоны, такие как ацетон, циклогексанон и изофорон; минеральные масла, такие как машинное масло; растительные масла, такие как соевое масло и хлопковое масло; диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, N-метилпирролидон, вода и т.п.

Поверхностоно-активное вещество, используемое для эмульгирования, диспергирования или растекания, может включать поверхностно-активные вещества анионного типа, такие как алкилсульфаты, алкилсульфонаты, алкиларилсульфонаты, диалкилсульфосукцинаты и фосфаты простых полиоксиэтиленалкилариловых эфиров; поверхностно-активные вещества неионного типа, такие как полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полиоксиэтиленалкилариловые эфиры, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, сорбитановые эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот.

К другим вспомогательным веществам относятся лигнинсульфонаты, альгинаты, поливиниловый спирт, аравийская камедь, КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и РАР (кислый изопропилфосфат).

Соединения настоящего изобретения, как правило, вводят в композиции и затем используют для обработки почвы, листвы или при поливе до или после всхода сорняков. Обработка почвы может включать обработку поверхности и внесение в почву. Обработка листвы может включать применение к растениям и направленное применение, при котором химикат применяют только к сорнякам так, чтобы не затрагивать культурные растения.

Соединения настоящего изобретения часто показывают усиление гербицидной активности при применении в смеси с другими гербицидами. Их также можно использовать в смеси с инсектицидами, акарицидами, нематоцидами, фунгицидами, бактерицидами, регуляторами роста растений, удобрениями и почвоулучшителями.

К таким гербицидам относятся

атразин, цианазин, диметаметрин, метрибуцин, прометрин, симазин, симетрин, хлоротолурон, диурон, флуометурон, изопротурон, линурон, метабензтиазурон, пропанил, бентазон, бромоксинил, изоксинил, пиридат, бутамифос, дитиопир, эталфлуралин, пендиметалин, тиазопир, трифлуралин, ацетохлор, алахлор, бутахлор, диэтатилэтил, диметенамид, флутиамид, мефенацет, метолахлор, претилахлор, пропахлор, цинметилин, ацифлуорфен, ацифлуорфеннатрий, бензфендизон, бифенокс, бутафенацил, хлометоксинил, фомесафен, лактофен, оксадиазон, оксадиаргил, оксифлуорфен, карфентразонэтил, флуазолат, флумиклоракпентил, флумиоксазин, флутиацетметил, изопропазол, сульфентразон, тидиазимин, азафенидин, пирафлуфенэтил, цинидонэтил, дифензокват, дикват, паракват, 2,4-D, 2,4-DB, клопиралид, дикамба, флуроксипир, МСРА, МСРВ, мекопроп, квинклорак, триклопир, азимсульфурон, бенсульфуронметил, хлоримуронэтил, хлорсульфурон, клорансуламметил, циклосульфамурон, диклозулам, этоксисульфурон, флазасульфурон, флукарбазон, флуметсулам, флупирсульфурон, галосульфуронметил, имазосульфурон, индосульфурон, метосулам, метсульфуронметил, никосульфурон, оксасульфурон, примисульфуронметил, прокарбазоннатрий, просульфурон, пиразосульфуронэтил, римсульфурон, сульфометуронметил, сульфосульфурон, триасульфурон, трибенуронметил, тритосульфурон, тифенсульфуронметил, трифлусульфуронметил, пирибензоксим, биспирибакнатрий, пириминобакметил, пиритиобакнатрий, имазамет, имазаметабензметил, имазамокс, имазапик, имазапир, имазаквин, имазетапир, тепралоксидим, аллоксидимнатрий, клетодим, клодинафоппропаргил, цигалофопбутил, дихлофопметил, феноксапропэтил, феноксапроп-п-этил, флуазифопбутил, флуазифоп-п-бутил, галоксифопметил, квизафлоп-п-этил, сетоксидим, тралкоксидим,

дифлуфеникан, флуртамон, норфлуразон, бензофенап, изо-ксафлутол, пиразолат, пиразоксифен, сулкотрион, кломазон, мезотрион, изоксахлортол,

биалофос, глуфозинатаммоний, глифозат, сульфозат, дихлобенил, изоксабен, бентиокарб, бутилат, димепиперат, ЕРТС, эспрокарб, молинат, пирибутикарб, триаллат, дифлуфензопир, бромбутид, DSMA, MSMA, кафенстрол, даймрон, эпопродан, флупоксам, метобензурон, пентоксазон, пиперофос, триазифлам,

бефлубутамид, бензобициклон, кломепроп, фентразамид, флуфенацет, флорасулам, инданофан, изоксадифен, мезотрион, нафтоанилид, оксазикломефон, петоксиамид, фнотиол, пиридафол.

Перечисленные выше соединения описаны в каталоге Farm Chemical Handbook, 1995 (Meister Publishing Company); AG CHEM NEW COMPOUND REVIEW, vol.13, 1995, vol.15, 1997, vol.16, 1998, vol.17, 1999 (AG CHEM INFORMATION SERVICES), или в Josouzai Kenkyu Souran (Hakuyu-sha).

Когда соединения настоящего изобретения используют в качестве активных ингредиентов гербицидов, применяемое количество, хотя оно может изменяться в зависимости от погодных условий, типов композиций, времени применения, способов применения, почвенных условий, культур, которые защищают, и сорняков, с которыми борются, как правило, находится в интервале от 0,01 до 20000 г, предпочтительно - от 1 до 12000 г, на гектар. В случае композиций в форме концентратов эмульсий, смачивающихся порошков, концентрированных эмульсий, диспергируемых в воде гранул или подобной формы, их, как правило, применяют после разбавления их установленного количества водой (при необходимости, содержащей адъювант, такой как вещество-спредер, повышающее смачивающую способность) в количестве 10-1000 л на гектар. В случае гранул или некоторых типов смачивающихся порошков их применяют, как правило, в том виде, в каком они есть, без какого-либо разбавления.

Адъювант, который при необходимости можно использовать, может включать, кроме поверхностно-активных веществ, описанных выше, полиоксиэтиленсмоляные кислоты (эфиры), лигнинсульфонаты, абиетаты, динафтилметандисульфонаты, концентраты масел, полученных из сельскохозяйственных культур, и растительные масла, такие как соевое масло, кукурузное масло, хлопковое масло и подсолнечное масло.

Приведенные далее примеры получения (соединений), примеры композиций и примеры испытаний и т.п. также будут иллюстрировать настоящее изобретение более подробно, но они не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Сначала приводятся примеры получения и примеры получения промежуточных соединений. Номера соединений настоящего изобретения даются в приведенных далее таблицах 1-10.

Пример получения 1. Получение соединения 1-12 настоящего изобретения

В 1,0 мл диметилсульфоксида растворяют 109 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 70 мг 2-хлор-5-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина, к этому раствору добавляют 10 мг бромида меди(I) и 12 мг безводного карбоната лития и смесь перемешивают в течение 2 часов при 120°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 10 мг метил-2-([2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидин-5-ил]окси)пропионата [соединение 1-12 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,65 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 3,56 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 4,72 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 6,36 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 8,20 (с, 2Н).

Пример 1 получения промежуточного соединения. Получение 2-хлор-5-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина, используемого в примере получения 1

Смесь 0,17 г 2-хлор-5-гидроксипиримидина, 0,22 г метил-2-бромпропионата, 0,20 г безводного карбоната калия и 2,6 мл N,N-диметилформамида перемешивают при 60°С в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем раствор выливают в воду и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,17 г 2-хлор-5-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,68 (д, 3Н, J=6,6 Гц), 3,79 (с, 3Н), 4,82 (к, 1Н, J=6,7 Гц), 8,27 (с, 2Н).

Пример получения 2. Получение соединения 7-125 настоящего изобретения

Смесь 0,30 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения], 0,06 г карбоната натрия и 3,0 мл циклопентанола перемешивают в течение 1,5 часов при 100°С, а затем в течение 2 часов при 120°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,15 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(циклопентилоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-125 настоящего изобретения].

¹ H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,5-1,9 (м, 8Н), 3,50 (к, 3Н, J=1,1 Гц), 4,7-5,0 (м, 2Н), 5,1-5,2 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,91 (дд, 1Н, J=7,8, 4,9 Гц), 6,94 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,30 (дд, 1Н, J=7,8, 1,6 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,91 (дд, 1Н, J= 4,9, 1,6 Гц).

Пример получения 3. Получение соединения 1-2 настоящего изобретения

В 2 мл N,N-диметилформамида растворяют 339 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 217 мг 2-хлор-4-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина, к этому раствору добавляют 150 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 80°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 256 мг метил-2-([2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пирими-дин-4-ил]окси)пропионата [соединение 1-2 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,56 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 3,55 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 5,32 (к, 1Н, J=6,3 Гц), 6,35 (с, 1Н), 6,59 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=6,1 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=5,7 Гц).

Пример получения 4. Получение соединения 3-2 настоящего изобретения

В 1 мл N,N-диметилформамида растворяют 156 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 100 мг 4-хлор-2-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина, к этому раствору добавляют 75 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 69 мг метил-2-([4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидин-2-ил]окси)пропионата [соединение 3-2 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,56 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 3,55 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 5,0-5,3 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 7,20 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 8,38 (д, 1Н, J=5,8 Гц).

Пример 2 получения промежуточного соединения. Получение 2-хлор-4-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина и 4-хлор-2-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина, используемых в примерах получения 3 и 4

Смесь 3,12 г метиллактата и 10 мл ацетонитрила при охлаждении льдом добавляют по каплям к смеси 1,2 г гидрида натрия и 40 мл ацетонитрила, смесь перемешивают в течение 30 минут. К полученной смеси добавляют по каплям при той же температуре 4,47 г 2,4-дихлорпиримидина и 10 мл ацетонитрила и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 2,5 г 2-хлор-4-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина и 0,25 г 4-хлор-2-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина.

2-Хлор-4-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидин

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,51 (к, 3H, J=1,2 Гц), 5,04 (с, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н, J=5,9 Гц), 6,9-7,1 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,84 (д, 1Н, J=8,6 Гц).

4-Хлор-2-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидин

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 1,67 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 3,75 (с, 3Н), 5,33 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=5,3 Гц), 8,38 (д, 1Н, J=5,3 Гц).

Пример получения 5. Получение соединения 7-7 настоящего изобретения

Первая стадия

К раствору 3,0 г 3-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина и 2,95 г N-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)ацетамида в 40 мл N,N-диметилформамида добавляют 2,08 г карбоната калия. Смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре от 60 до 70°С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получают сырое кристаллическое вещество. Это сырое вещество промывают диизопропиловым эфиром и получают 3,67 г N-[2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}-4-нитрофенил]ацетамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 2,21 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 4,90 (с, 2Н), 6,96 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,35 (дд, 1Н, J=7,8, 1,6 Гц), 7,5-7,6 (уш, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=10,6 Гц), 7,97 (дд, 1Н, J=5,0, 1,6 Гц), 8,15 (д, 1Н, J=6,8 Гц).

Подобным образом получают следующие соединения:

N-[2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}-4-нитрофенил]ацетамид,

N-(2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]-4-нитрофенил)ацетамид,

N-(2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]-4-нитрофенил)ацетамид.

Вторая стадия

К смеси 3,6 г порошка железа, 10 мл уксусной кислоты и 1 мл воды добавляют по каплям при перемешивании раствор 3,67 г N-[2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}-4-нитрофенил]ацетамида в 12 мл уксусной кислоты и 2 мл этилацетата, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 45°С или ниже. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 1 часа при 40°С, затем реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Затем полученный остаток промывают диизопропиловым эфиром и получают 3,09 г N-[4-амино-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил]ацетамида.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 2,15 (с, 3Н), 3,77 (с, 3H), 3,9-4,1 (уш, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 6,56 (д, 1Н, J=11,8 Гц), 6,84 (дд, 1Н, J=7,9, 5,0 Гц), 7,0-7,2 (уш, 1Н), 7,14 (дд, 1Н, J=7,9, 1,5 Гц), 7,80 (дд, 1Н, J=5,0, 1,5 Гц), 7,84 (д, 1Н, J= 7,6 Гц).

Подобным образом получают следующие соединения:

N-[4-амино-2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил]ацетамид,

N-(4-амино-2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенил)ацетамид,

N-(4-амино-2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенил)ацетамид.

Третья стадия

К смеси 2,0 г N-[4-амино-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил]ацетамида, 1,13 г хлорида меди(I), 2,31 г хлорида меди(II) и 20 мл ацетонитрила по каплям при комнатной температуре добавляют раствор 2,01 г изоамилнитрита в 1 мл ацтонитрила и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,04 г N-[4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил] ацетамида.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 2,18 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,98 (с, 2Н), 6,87 (дд, 1Н, J=7,8, 4,9 Гц), 7,08 (дд, 1Н, J=7,8, 1,4 Гц), 7,23 (д, 1Н, J=10,3 Гц), 7,3-7,4 (уш, 1Н), 7,86 (дд, 1Н, J=4,9, 1,4 Гц), 8,07 (д, 1Н, J=7,3 Гц).

Подобным образом получают следующие соединения:

N-[4-хлор-2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил]ацетамид,

N-(4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенил)ацетамид,

N-(4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенил)ацетамид.

Четвертая стадия

Смесь 20 мл раствора комплекса трифторида бора и метанола в метаноле и 1,04 г N-[4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил] ацетамида перемешивают в течение 3 часов при температуре от 60 до 70°С. Затем реакционный раствор концентрируют, остаток разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют, полученный остаток очищают посредством колоночной хроматографии, концентрируют и получают 0,87 г 4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}анилина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,77 (с, 3Н), 3,7-3,9 (уш, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 6,49 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 6,88 (дд, 1Н, J=7,9, 5,0 Гц), 7,08 (д, 1Н, J=10,3 Гц), 7,10 (дд, 1Н, J=7,9, 1,6 Гц), 7,87 (дд, 1Н, J=5,0, 1,6 Гц).

Подобным образом получают следующие соединения:

4-хлор-2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}анилин,

4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]анилин,

4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]анилин.

Пятая стадия

Смесь 0,50 г 4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}анилина, 0,28 г этилтрифторацетоацетата и 10 мл толуола подвергают азеотропной реакции с удалением этанола посредством пропускания через молекулярные сита 5Å в течение 3 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрируют и получают 0,71 г N-[4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил] трифторацетоаце-тамида. Т.пл. 158,8°С.

Шестая стадия

К смеси 0,71 г N-[4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил )метокси-3-пиридилокси}фенил]трифторацетоацетамида и 2 мл уксусной кислоты добавляют 0,33 г цианата калия, смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа и затем при 110°С в течение 1,5 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,30 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,70 (с, 3H), 4,93 (с, 2/2Н), 4,94 (с, 2/2Н), 6,19 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,93 (дд, 1Н, J=4,9, 1,6 Гц).

Т.пл. 75,3°С.

Седьмая стадия

К смеси 0,10 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 1 мл ацетонитрила и 31 мг карбоната калия добавляют 32 мг метилиодида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К смеси добавляют 64 мг метилиодида и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 97 мг 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения].

Пример получения 6. Получение соединения 3-12 настоящего изобретения

В 2 мл N,N-диметилформамида растворяют 338 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 216 мг 4-хлор-6-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина, к этому раствору добавляют 150 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 60°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 101 мг метил-2-([4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидин-6-ил]окси)пропионата [соединение 3-12 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,62 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 3,56 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 5,41 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 6,36 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,40 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 8,34 (с, 1Н).

Пример получения 7. Получение соединения 5-17 настоящего изобретения

К раствору 0,21 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидрокси-5-метилпиразола в 1,0 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,10 г метилбромацетата и 0,20 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. В этот реакционный раствор вливают разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Этот раствор подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,06 г 3-(метоксикарбонил)метокси-4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-метилпиразола [соединение 5-17 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 2,16 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 4,77 (с, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 7,12 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,31 (д, 1Н, J=9,0 Гц).

Пример получения 8. Получение оптического R-изомера соединения 5-12 настоящего изобретения

К раствору 0,13 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидрокси-5-метилпиразола в 2,0 мл этилацетата добавляют 0,10 г (S)-(-)-метиллактата, 0,26 г трифенилфосфина и 0,5 мл 40% раствора диизопропилазодикарбоксилата в толуоле, смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. В этот реакционный раствор вливают 6 мл н-гексана и отфильтровывают выпавшее в осадок нерастворимое вещество. Этот раствор подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,09 г (R)-3-{1-(меток-сикарбонил)этокси}-4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-метилпиразола [оптический R-изомер соединения 5-12 настоящего изобретения, называемый далее 5-12-R].

¹H-ЯМР (CDCl₃ /300 МГц) (м.д.): 1,51 (м, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 3,48 (с, 3/2Н), 3,52 (с, 3/2Н), 3,67 (с, 3Н), 5,05 (м, 1Н), 6,30 (с, 1/2Н), 6,31 (с, 1/2Н), 7,13 (д, 1/2Н, J=6,5 Гц), 7,18 (д, 1/2Н, J=6,6 Гц), 7,31 (д, 1Н, J=8,7 Гц).

[] _D +16,4° (с 0,5, метанол).

Пример получения 9. Получение оптического S-изомера соединения 5-12 настоящего изобретения

К раствору 0,13 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидрокси-5-метилпиразола в 2,0 мл этилацетата добавляют 0,10 г (R)-(+)-метиллактата, 0,26 г трифенилфосфина и 0,5 мл 40% раствора диизопропилазодикарбоксилата в толуоле и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. В этот реакционный раствор вливают 6 мл н-гексана и отфильтровывают выпавшее в осадок нерастворимое вещество. Этот раствор подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,08 г (S)-3-{1-(метокси-карбонил)этокси}-4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-метилпиразола [оптический S-изомер соединения 5-12 настоящего изобретения, называемый далее 5-12-S].

¹H-ЯМР (CDCl₃ /300 МГц) (м.д.): 1,51 (м, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 3,49 (с, 3/2Н), 3,52 (с, 3/2Н), 3,67 (с, 3Н), 5,05 (м, 1Н), 6,30 (с, 1/2Н), 6,31 (с, 1/2Н), 7,13 (д, 1/2Н, J=6,8 Гц), 7,18 (д, 1/2Н, J=6,5 Гц), 7,31 (д, 1Н, J=8,8 Гц).

[] _D -16,0° (с 0,5, метанол).

Пример 3 получения промежуточного соединения. Получение 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидрокси-5-метилпиразола, используемого в примерах получения 7-9

Первая стадия

В 30 мл N,N-диметилформамида растворяют 10,0 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола, к этому раствору добавляют 5,0 мл триэтиламина и затем к полученной смеси при комнатной температуре при перемешивании добавляют 5,0 г метил-2-хлорацетоацетата. Затем продолжают перемешивание в течение 10 минут при комнатной температуре и в течение 1 часа при 60°С. К этому раствору добавляют 2,0 мл триэтиламина и 2,0 г метил-2-хлорацетоацетата, затем смесь перемешивают еще в течение 1 часа при 60°С. Реакционный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 7,86 г метил-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-оксибутирата.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 2,01 (с, 3/2Н), 2,47 (с, 3/2Н), 3,55 (с, 3H), 3,75 (с, 3/2Н), 3,81 (с, 3/2Н), 4,99 (с, 1/2Н), 6,34 (с, 1/2Н), 6,35 (с, 1/2Н), 6,65 (д, 1/2Н, J=6,4 Гц), 6,83 (м, 1/2Н), 7,35 (м, 1Н).

Вторая стадия

В 30 мл толуола суспендируют 3,09 г метил-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-оксибутирата и 1,23 г метил-карбазата и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, затем реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток промывают смесью н-гексана и этилацетата (3:1) и получают 2,94 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидрокси-5-метилпиразола.

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD/250 МГц) (м.д.): 2,08 (с, 3Н), 3,51 (с, 3H), 6,32 (с, 1Н), 6,81 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,32 (д, 1Н, J=8,8 Гц).

Пример получения 10. Получение соединения 6-2 настоящего изобретения

В 6 мл ацетонитрила растворяют 0,40 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенилмеркаптана, к этому раствору добавляют 0,31 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют 0,29 г 2-хлор-4-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина и смесь перемешивают в течение 3 часов. Этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,46 г метил-2-([2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенилтио}пиримидин-4-ил]окси)пропионата [соединение 6-2 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,49 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 3,56 (д, 3Н, J=1,1 Гц), 3,67 (д, 3Н, J=1,3 Гц), 5,23 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,52 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 7,46 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,62 (м, 1Н), 8,26 (д, 1Н, J=5,7 Гц).

Т.пл. 60,2°С.

Пример 4 получения промежуточного соединения. Получение 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенилмеркаптана, используемого в примере получения 10

В 16 мл уксусной кислоты растворяют 1,65 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]бензолсульфонилхлорида, к этому раствору добавляют 4,4 г цинка, и затем вещества реагируют при кипячении с обратным холодильником. По завершении реакции реакционный раствор охлаждают, затем его выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этилацетатом и фильтруют. Фильтрат разделяют, затем органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получают 1,35 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенилмеркаптана.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,55 (м, 3Н), 3,86 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 7,33 (д, 1Н, J=9,1 Гц).

Т.пл. 132,5°С.

Пример получения 11. Получение соединения 2-2 настоящего изобретения

В ацетонитриле растворяют 200 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидроксипиридина и 80 мг метил-2-бромпропионата, к этому раствору добавляют 66 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 60°С. Этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 77 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина [соединение 2-2 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 1,67 (д, 3Н, J=6, 8 Гц), 3,55 (м, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 4,94 (к, 1Н, J=6,9 Гц), 6,35 (с, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 7,28 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,75 (м, 1Н).

Пример получения 12. Получение соединения 2-7 настоящего изобретения

В 2 мл ацетонитрила растворяют 60 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидроксипиридина и 20 мг метилбромацетата, к этому раствору добавляют 20 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 60°С. Этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 60 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 2-7 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,55 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,81 (с, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,21 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 7,27 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 7,75 (д, 1Н, J=4,1 Гц).

Пример 5 получения промежуточного соединения. Получение 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидроксипиридина, используемого в примерах получения 11 и 12

Первая стадия

В 10 мл толуола растворяют 11,8 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 5,2 г 2-хлор-3-нитропиридина, к этому раствору добавляют 2,3 г гидроксида калия и 56 мг 18-краун-6 и смесь перемешивают в течение 3 часов при 90°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем растворитель отгоняют, остаток выливают в смесь воды со льдом и выпавшее в осадок кристаллическое вещество собирают посредством фильтрации, получают 11,5 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-нитропиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д. ): 3,56 (м, 3Н), 6,36 (с, 1Н), 7,4-7,2 (м, 2Н), 7,41 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 8,3 (м, 1Н), 8,4 (м, 1Н).

Вторая стадия

К смеси 3,8 г порошка железа, 50 мл уксусной кислоты и 5 мл воды добавляют по каплям раствор 3,8 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-нитропиридина в 5,0 мл уксусной кислоты, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. После завершении добавления смесь перемешивают в течение 2 часов, затем реакционный раствор фильтруют через целит и разбавляют этилацетатом. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 3,4 г 3-амино-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,53 (с, 3H), 4,00 (с, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 7,35 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,47 (м, 1Н).

Третья стадия

К смеси 3,4 г 3-амино-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина, 3 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл метиленхлорида при -5°С добавляют по каплям 0,76 мл диэтилэфирата трифторида бора, смесь перемешивают в течение 5 минут, затем к смеси добавляют по каплям 0,44 мл трет-бутилнитрита и смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. В смесь вливают н-пентан и собирают посредством фильтрации 2,0 г выпавшего в осадок кристаллического вещества.

Затем 200 мг вышеуказанного кристаллического вещества растворяют в 1 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 2 часов при 70°С. После удаления растворителя полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 89 мг 3-ацетокси-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 2,43 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 6,35 (с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,21 (д, 1Н, J=6,9 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,47 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н).

Четвертая стадия

Смесь 100 мг 3-ацетокси-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина, 15 мг карбоната калия и 1 мл метанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду со льдом и затем в полученную смесь вливают уксусную кислоту. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество собирают посредством фильтрации и получают 65 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидроксипиридина.

Пример получения 13. Получение соединения 7-7 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 1,59 г 2-хлор-3-нитропиридина, 0,95 г метилгликолята и 10 мл 1,4-диоксана при 10°С добавляют 0,4 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,5 г 2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина. Т.пл. 61,5°С.

Вторая стадия

Смесь 0,3 г 2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, 20 мг оксида платины и 1,4 мл этанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,22 г 3-амино-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,77 (с, 3H), 3,85 (уш.с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 6,75 (дд, 1Н, J=7,5, 5,0 Гц), 6,91 (дд, 1Н, J=7,5, 1,6 Гц), 7,50 (дд, 1Н, J=5,0, 1,6 Гц).

Третья стадия

К смеси 1,0 г 3-амино-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 3 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл дихлорметана при -10°С добавляют по каплям 1,6 г диэтилэфирата трифторида бора. Смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре и затем к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям раствор 0,68 г трет-бутилнитрита в 1 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре и затем в смесь вливают н-пентан. Нижний слой из двух разделившихся слоев растворяют в 5 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Растворитель отгоняют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,45 г 3-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.

¹ H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 2,33 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,92 (с, 2Н), 6,93 (дд, 1Н, J=7,7, 5,0 Гц), 7,38 (дд, 1Н, J=7,7, 1,6 Гц), 7,97 (дд, 1Н, J=5,0, 1,6 Гц).

Подобным образом получают 3-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метилтиопиридин.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 2,36 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,00 (с, 2Н), 7,07 (дд, 1Н, J=8,0, 4,7 Гц), 7,37 (дд, 1Н, J=8,0, 1,5 Гц), 8,29 (дд, 1Н, J=4,7, 1,5 Гц).

Четвертая стадия

Смесь 0,1 г 3-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 31 мг карбоната калия и 1 мл метанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 73 мг 3-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,78 (с, 3H), 4,98 (с, 2Н), 6,84 (дд, 1Н, J=7,7, 5,0 Гц), 7,17 (дд, 1Н, J=7,7, 1,3 Гц), 7,63 (дд, 1Н, J=5,0, 1,3 Гц).

Подобным образом получают 3-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метилтиопиридин.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,74 (с, 3H), 3,92 (с, 2Н), 7,02 (дд, 1Н, J=8,1, 4,6 Гц), 7,13 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 8,06 (д, 1Н, J=4,6 Гц).

Подобным образом получают 3-гидрокси-2-(этоксикарбонил)метилтиопиридин.

Пятая стадия

К смеси 0,29 г 3-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 0,23 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и 3,2 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,11 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 70°С. Добавляют еще 0,12 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и 0,05 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при при 70°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,39 г 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-45 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,51 (к, 3H, J=1,1 Гц), 3,68 (с, 3H), 4,86 (д, 1Н), 4,98 (д, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,99 (дд, 1Н, J=7,8, 4,9 Гц), 7,11 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 7,51 (дд, 1Н, J=7,8, 1,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,99 (дд, 1Н, J=4,9, 1,6 Гц).

Подобным образом получают 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(метоксикарбонил)метилтиопиридин.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,54 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,01 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 7,0-7,1 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1Н, J=7,8, 1,3 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 8,28 (дд, 1Н, J=4,4, 1,3 Гц).

Подобным образом получают 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(этоксикарбонил)метилтиопиридин.

Шестая стадия

К смеси 0,3 г порошка железа, 3 мл уксусной кислоты и 0,3 мл воды добавляют по каплям раствор 0,30 г 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-45 настоящего изобретения] в 2 мл уксусной кислоты, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. После завершения добавления смесь перемешивают в течение 2 часов, затем реакционный раствор фильтруют через целит и разбавляют этилацетатом. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,24 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,52 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,29 (уш.с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,61 (д, 1Н, J=11,3 Гц), 6,76 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 6,86 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,22 (дд, 1Н, J=7,8, 1,1 Гц), 7,82 (дд, 1Н, J=5,0, 1,1 Гц).

Подобным образом получают 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метилтиопиридин.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,53 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,02 (с, 2Н), 4,18 (уш.с, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 6,66 (д, 1Н, J=10,7 Гц), 6,82 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 6,95 (дд, 1Н, J=8,4, 4,9 Гц), 7,03 (дд, 1Н, J=8,4, 1,4 Гц), 8,14 (дд, 1Н, J=4,9, 1,4 Гц).

Седьмая стадия

К смеси 0,24 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 99 мг хлорида меди(I), 0,20 г хлорида меди(II) и 2,5 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям 88 мг изоамилнитрита и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,21 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения]. Т.пл. 52,2°С.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,50 (к, 3Н, J=1,0 Гц), 3,70 (с, 3Н), 4,90 (д, 1Н, J=15,8 Гц), 4,97 (д, 1Н, J=15,8 Гц), 6,29 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,32 (дд, 1Н, J=7,7, 1,9 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 7,92 (дд, 1Н, J=4,9, 1,9 Гц).

Подобным образом получают 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метилтиопиридин [соединение 7-27 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,54 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 3Н), 7,42 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 8,20 (дд, 1Н, J=4,1, 2,2 Гц).

Подобным образом получают 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)метилтиопиридин [соединение 7-28 настоящего изобретения].

Пример получения 14. Получение соединения 4-85 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 0,4 г 5-бензилокси-4-хлор-2-метилпиримидина, 0,17 г метилгликолята и 3,4 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 68 мг гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут при 90°С. К смеси добавляют еще 18 мг метилгликолята и смесь перемешивают в течение 30 минут при 90°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленной соляной кислотой и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,21 г 5-бензилокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 2,49 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 5,01 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 7,2-7,5 (м, 5Н), 7,99 (с, 1Н).

Вторая стадия

Смесь 0,21 г 5-бензилокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина, 16 мг 10% палладия-на-угле и 1,5 мл этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 0,15 г 5-гидрокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 2,51 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 5,00 (с, 2Н), 8,10 (с, 1Н).

Третья стадия

К смеси 0,15 г 5-гидрокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина, 0,16 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и 2 мл N,N-диметилформамида добавляют 74 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,20 г 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина. Т.пл. 149,5°С.

Четвертая стадия

Смесь 0,19 г 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина, 5 мг оксида платины, 2 мл этанола и 2 мл этилацетата перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 0,17 г 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил] фенокси}-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 2,55 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,9-5,1 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,67 (д, 1Н, J=6,3 Гц), 6,83 (уш.с, 1Н), 7,15 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 7,42 (уш.с, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Пятая стадия

К смеси 0,17 г 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина, 67 мг хлорида меди(I), 137 мг хлорида меди(II) и 2 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям 60 мг изоамилнитрита и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 20 мг 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина [соединение 4-85 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 2,57 (с, 3Н), 3,51 (к, 3Н, J=l,1 Гц), 3,71 (с, 3Н), 4,90 (д, 1Н, J=15,7 Гц), 5,00 (д, 1Н, J=15,7 Гц), 6,29 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 8,26 (с, 1Н).

Пример получения 15. Получение соединения 4-76 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 5-бензилокси-4-хлор-2-метилпиримидина, метиллактата и тетрагидрофурана при 0°С добавляют гидрид натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем при 90°С в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленной соляной кислотой и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-бензилокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидин.

Вторая стадия

Смесь 5-бензилокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидина, 10% палладия-на-угле и этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 5-гидрокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидин.

Третья стадия

К смеси 5-гидрокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидина, 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и N,N-диметилформамида добавляют карбонат калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидин.

Четвертая стадия

Смесь 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидина, оксида платины, этанола и этилацетата перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидин.

Пятая стадия

К смеси 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидина, хлорида меди(I), хлорида меди(II) и ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям изоамилнитрит и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидин [соединение 4-76 настоящего изобретения].

Пример получения 16. Получение соединения 7-2 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 3,17 г 2-хлор-3-нитропиридина, 2,19 г метиллактата и 20 мл 1,4-диоксана при 10°С добавляют 0,8 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3,3 г 2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-нитропиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,70 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 3,74 (с, 3Н), 5,46 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 7,07 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 8,2-8,4 (м, 2Н).

Вторая стадия

Смесь 1,7 г 2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-нитропиридина, 102 мг оксида платины и 7,5 мл этанола перемешивают в течение 3,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,16 г 3-амино-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,63 (д, 3Н, J=6, 8 Гц), 3,74 (с, 3Н), 3,84 (уш.с, 2Н), 5,38 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 6,72 (дд, 1Н, J=7,7, 5,0 Гц), 6,90 (дд, 1Н, J=7,7, 1,4 Гц), 7,40 (дд, 1Н, J=5,0, 1,4 Гц).

Третья стадия

К смеси 1,1 г 3-амино-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина, 3 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл дихлорметана при -10°С добавляют по каплям 1,5 мл диэтилэфирата трифторида бора. После перемешивания в течение 10 минут при той же температуре к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям раствор 0,80 мл трет-бутилнитрита в 1 мл 1,2-диметоксиэтана. После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре в смесь вливают н-пентан. Нижний слой из двух разделившихся слоев растворяют в 5 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 1 часа при 70°С. Растворитель отгоняют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,34 г 3-ацетокси-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,60 (д, 1Н, J=7,0 Гц), 2,33 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 5,34 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 6,91 (дд, 1Н, J=7,6, 5,0 Гц), 7,36 (дд, 1Н, J=7,6, 1,5 Гц), 7,97 (дд, 1Н, J=5,0, 1,5 Гц).

Четвертая стадия

Смесь 0,34 г 3-ацетокси-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина, 0,11 г карбоната калия и 2 мл метанола перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 190 мг 3-гидрокси-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,64 (д, 1Н, J=7,0 Гц), 3,75 (с, 3Н), 5,45 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 6,0-6,2 (уш.с, 1Н), 6,83 (дд, 1Н, J=7,7, 5,0 Гц), 7,15 (дд, 1Н, J=7,7, 1,5 Гц), 7,63 (дд, 1Н, J=5,0, 1,5 Гц).

Пятая стадия

К смеси 0,18 г 3-гидрокси-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина, 0,19 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и 2,0 мл N,N-диметилформамида добавляют 91 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 3 часов при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,21 г 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина [соединение 9-42 настоящего изобретения] (в виде смеси двух диастереоизомеров).

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,45 (д, 3/2Н, J=7,1 Гц), 1,46 (д, 3/2Н, J=7,1 Гц), 3,49 (с, 3/2Н), 3,51 (с, 3/2Н), 3,66 (с, 3Н), 5,29 (к, 1/2Н, J=7,1 Гц), 5,31 (к, 1/2Н, J=7,1 Гц), 6,28 (с, 1/2Н), 6,30 (с, 1/2Н), 6,9-7,0 (м, 1Н), 7,10 (д, 1/2Н, J=6,1 Гц), 7,17 (д, 1/2Н, J=6,1 Гц), 7,4-7,6 (м, 1Н), 7,8-7,9 (м, 1Н), 7,9-8,0 (м, 1Н).

Шестая стадия

К смеси 0,21 г порошка железа, 3 мл уксусной кислоты и 0,3 мл воды добавляют по каплям раствор 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина [соединение 9-42 настоящего изобретения] в 1,2 мл уксусной кислоты, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. По завершении реакции смесь перемешивают в течение 1 часа, затем реакционный раствор фильтруют через целит и разбавляют этилацетатом. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,16 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина (в виде смеси двух диастереоизомеров).

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,61 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 3,52 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 4,28 (уш.с, 2Н), 5,40 (к, 1/2Н, J=7,1 Гц), 5,41 (к, 1/2Н, J=7,1 Гц), 6,30 (с, 1Н), 6,62 (д, 1Н, J=10,9 Гц), 6,7-6,8 (м, 1Н), 6,8-6,9 (м, 1Н), 7,2-7,3 (м, 1Н), 7,7-7,9 (м, 1Н).

Седьмая стадия

К смеси 0,16 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина, 63 мг хлорида меди(I), 129 мг хлорида меди(II) и 1,5 мл ацетонитрила при 0°С добавляют по каплям 18 мг изоамилнитрита и смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре, а затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в смесь 1N соляной кислоты со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,12 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина (в виде смеси двух диастереоизомеров) [соединение 7-2 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,51 (д, 3/2Н, J=7,0 Гц), 1,52 (д, 3/2Н, J=7,0 Гц), 3,50 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 5,29 (к, 1/2Н, J=7,0 Гц), 5,30 (к, 1/2Н, J=7,0 Гц), 6,28 (с, 1/2Н), 6,29 (с, 1/2Н), 6,8-7,0 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,8-7,9 (м, 1Н).

Пример получения 17. Получение соединения 4-7 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 0,297 г гидрида натрия и N,N-диметилформамида добавляют 0,668 г метилгликолята и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляют 5-бензилокси-4-хлорпиримидин (полученный следующим образом: смесь 1,5 г 5-бензилокси-4-метилпиримидинона и 30 мл фосфорилхлорида перемешивают в течение 30 минут при кипячении с обратным холодильником, затем смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют; к остатку добавляют смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром и концентрируют) и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,934 г 5-бензилокси-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина. Т.пл. 78,7°С.

Вторая стадия

Смесь 0,9 г 5-бензилокси-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина, 10% палладия-на-угле и этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 0,574 г 5-гидрокси-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина. Т.пл. 105,5°С.

Третья стадия

К смеси 42 мг гидрида натрия и N,N-диметилформамида добавляют 0,184 г 5-гидрокси-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляют 0,35 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем 1 час при 50°С. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,448 г 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина. Т.пл. 55,7°С.

Четвертая стадия

К смеси 0,4 г порошка железа, 2 мл уксусной кислоты и 0,2 мл воды добавляют по каплям раствор 0,393 г 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина в 1 мл уксусной кислоты и 2 мл этилацетата. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 2 часов при 30-40°С. К смеси добавляют воду, затем смесь фильтруют через целит и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,315 г 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина. Т.пл. 71,2°С.

Пятая стадия

К смеси 0,315 г 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина, 0,129 г хлорида меди(I), 0,262 г хлорида меди(II) и ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 0,228 г изоамилнитрита в ацетонитриле и смесь перемешивают в течение 3 часов. Смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. К фильтрату добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1% соляной кислотой и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидин [соединение 4-7 настоящего изобретения]. Т.пл. 52,5°С.

Пример получения 18. Получение соединения 4-2 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 5-бензилокси-4-хлорпиримидина, метиллактата и тетрагидрофурана при 0°С добавляют гидрид натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивают в течение 30 минут при 90°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленной соляной кислотой и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-бензилокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин.

Вторая стадия

Смесь 5-бензилокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидина, 10% палладия-на-угле и этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 5-гидрокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин.

Третья стадия

К смеси 5-гидрокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидина, 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и N,N-диметилформамида добавляют карбонат калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин.

Четвертая стадия

Смесь 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидина, оксида платины, этанола и этилацетата перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин.

Пятая стадия

К смеси 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидина, хлорида меди(I), хлорида меди (II) и ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям изоамилнитрит и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин [соединение 4-2 настоящего изобретения].

Пример получения 19. Получение соединения 7-42 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 0,385 г гидрида натрия и диметилсульфоксида при комнатной температуре добавляют раствор 1,04 г бензилового спирта в диметилсульфоксиде. Затем смесь перемешивают в течение 30 минут при 50°С и охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют раствор 1,7 г 4-бром-3-метоксиметоксипиридина (полученного по способу, описанному в Tetrahedron, 12745-12774 (1998)) в диметилсульфоксиде и смесь перемешивают в течение 2 часов при 50-60°С. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 4-бензилокси-3-метоксиметоксипиридин. Т.пл. 71,2°С.

Вторая стадия

Смесь 0,7 г 4-бензилокси-3-метоксиметоксипиридина и 1N соляной кислоты перемешивают в течение 2 часов при 60°С. Смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют и получают 0,547 г 4-бензилокси-3-гидроксипиридина. Т.пл. 173,0°С.

Третья стадия

К смеси 57 мг гидрида натрия и N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 0,286 г 4-бензилокси-3-гидроксипиридина и перемешивают в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют 0,5 г 1, 5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем в течение 1 часа при 50-60°С. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,548 г 4-бензилокси-3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}пиридина. n_D ^23,7 1,5497.

Четвертая стадия

К смеси 0,55 г порошка железа, 3 мл уксусной кислоты и 0,3 мл воды добавляют по каплям раствор 0,548 г 4-бензилокси-3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2, 3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}пиридина в 0,5 мл уксусной кислоты и 3 мл этилацетата. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 3 часов при 40-50°С. Смесь выливают в воду, затем смесь фильтруют через целит и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получают 0,438 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-бензилоксипиридина. Т.пл. 69,3°С.

Пятая стадия

К смеси 0,438 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-бензилоксипиридина, 0,173 г хлорида меди(I), 0,352 г хлорида меди (II) и ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 0,307 г изоамилнитрита в ацетонитриле и смесь перемешивают в течение 1 часа. На следующий день смесь концентрируют, разбавляют водой и этилацетатом и фильтруют через целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,362 г 4-бензилокси-3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина. Т.пл. 55,0°С.

Шестая стадия

Смесь 0,356 г 4-бензилокси-3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина, 10% палладия-на-угле и этилацетата перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 0,32 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-гидроксипиридина. Т.пл. 196,1°С.

Седьмая стадия

К смеси 30 мг гидрида натрия и N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 0,31 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетра-гидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-гидроксипиридина и перемешивают в течение 1 часа. Затем к смеси добавляют 0,114 г метилбромацетата и перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 27 мг 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-42 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д. ): 3,51 (к, 3Н, J=1,2 Гц), 3,74 (с, 3Н), 4,71 (с, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 6,7-6,8 (м, 2Н), 7,37 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,35 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 8,37 (с, 1Н).

Пример получения 20. Получение соединения 2-45 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 9,65 г 2,6-дихлор-3-нитропиридина, 4,95 г метилгликолята и 100 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 2,0 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при 0°С в течение 4 часов. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 10,86 г 6-хлор-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,80 (с, 3Н), 5,09 (с, 2Н), 7,11 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 8,34 (д, 1Н, J=8,4 Гц).

Вторая стадия

Смесь 1,0 г 6-хлор-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, 1,37 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола, 0,67 г карбоната калия и 5 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем в течение 30 минут при 50°С. Полученную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 2,25 г 6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил )метокси-3-нитропиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃ /250 МГц) (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 4,81 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,14 (д, 1Н, J=6,6 Гц), 7,41 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 8,52 (д, 1Н, J=8,6 Гц).

Третья стадия

Смесь 2,25 г 6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, 0,3 г 10% палладия-на-угле и 40 мл этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,38 г 3-амино-6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,54 (с, 3Н), 3,6-3,7 (уш, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 4,76 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,47 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 7,0-7,1 (м, 2Н), 7,35 (д, 1Н, J=8,9 Гц).

Четвертая стадия

К смеси 1,28 г 3-амино-6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 3 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл дихлорметана при -7°С добавляют по каплям 0,72 г комплекса диэтилового эфира и трифторида бора. Смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре и затем к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям 0,31 г трет-бутилнитрита. Смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре и в смесь вливают н-пентан. Растворитель удаляют посредством декантации, к остатку добавляют 7 мл этанола и 1,2 г цинка (пыль) и смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционный раствор фильтруют через целит, растворитель отгоняют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,73 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 2-45 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,55 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 4,67 (с, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,5-6,6 (м, 1Н), 7,1-7,2 (м, 1Н), 7,3-7,4 (м, 1Н), 7,6-7,7 (м, 1Н).

Пример получения 21. Получение соединения 7-95 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 2,6-дихлор-3-нитропиридина, метилгликолята и 1,4-диоксана при 10°С добавляют гидрид натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 6-хлор-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридин.

Вторая стадия

Смесь 6-хлор-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, оксида платины и этанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-амино-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.

Третья стадия

К смеси 3-амино-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 1,2-диметоксиэтана и дихлорметана при -10°С добавляют по каплям диэтилэфират трифторида бора. После перемешивания в течение 10 минут при той же температуре к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям раствор трет-бутилнитрита в 1,2-диметоксиэтане. После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре в смесь вливают н-пентан. Нижний слой из двух разделившихся слоев растворяют в уксусном ангидриде и смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Растворитель отгоняют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 3-ацетокси-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.

Четвертая стадия

Смесь 3-ацетокси-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, карбоната калия и метанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 6-хлор-3-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.

Пятая стадия

К смеси 6-хлор-3-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и N,N-диметилформамида добавляют карбонат калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.

Шестая стадия

К смеси порошка железа, уксусной кислоты и воды добавляют по каплям раствор 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 2 часов, затем реакционный раствор фильтруют через целит и разбавляют этилацетатом. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.

Седьмая стадия

К смеси 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, хлорида меди(I), хлорида меди(II) и ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям изоамилнитрит и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин [соединение 7-95 настоящего изобретения].

Пример получения 22. Получение соединения 7-109 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина, метилгликолята и 1,4-диоксана при 10°С добавляют гидрид натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 6-метокси-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридин.

Вторая стадия

Смесь 6-метокси-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, оксида платины и этанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-амино-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.

Третья стадия

К смеси 3-амино-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 1,2-диметоксиэтана и дихлорметана при -10°С добавляют по каплям диэтилэфират трифторида бора. После перемешивания в течение 10 минут при той же температуре к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям раствор трет-бутилнитрита в 1,2-диметоксиэтане. После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре в смесь вливают н-пентан. Нижний слой из двух разделившихся слоев растворяют в уксусном ангидриде и смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Растворитель отгоняют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 3-ацетокси-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.

Четвертая стадия

Смесь 3-ацетокси-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, карбоната калия и метанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-гидрокси-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.

Пятая стадия

К смеси 3-гидрокси-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и N,N-диметилформамида добавляют карбонат калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.

Шестая стадия

К смеси порошка железа, уксусной кислоты и воды добавляют по каплям раствор 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 2 часов, затем реакционный раствор фильтруют через целит и разбавляют этилацетатом. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.

Седьмая стадия

К смеси 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, хлорида меди(I), хлорида меди(II) и ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям изоамилнитрит и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин [соединение 7-109 настоящего изобретения].

Пример получения 23. Получение соединения 7-8 настоящего изобретения

Смесь 0,60 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения], 0,13 г карбоната натрия и 7,0 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле, получают 0,55 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)меток-сипиридина [соединение 7-8 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 1,25 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 3,50 (к, 3Н, J=1,2 Гц), 4,16 (к, 2Н, J=7,1 Гц), 4,88 (д, 1Н, J=15,9 Гц), 4,96 (д, 1Н, J=15,9 Гц), 6,29 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,9-8,0 (м, 1Н).

Пример получения 24. Получение соединения 7-48 настоящего изобретения

Смесь 0,60 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения], 0,13 г карбоната натрия и 7,0 мл н-пропанола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,62 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(н-пропоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-48 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 0,89 (т, 3Н, J=7,3 Гц), 1,63 (кт, 2Н, J=7,3, 6,5 Гц), 3,50 (к, 3Н, J=0,8 Гц), 4,06 (т, 2Н, J=6,5 Гц), 4,89 (д, 1Н, J=16,0 Гц), 4,97 (д, 1Н, J=16,0 Гц), 6,28 (с, 1Н), 6,91 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 6,93 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,31 (дд, 1Н, J=7,8, 1,6 Гц), 7,36 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,91 (дд, 1Н, J=5,0, 1,6 Гц).

Пример получения 25. Получение соединения 7-50 настоящего изобретения

Смесь 0,30 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения], 0,06 г карбоната натрия и 3,0 мл н-пентанола перемешивают в течение 1,5 часов при 100°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,07 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(н-пентилоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-50 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 0,88 (т, 3Н, J=6,6 Гц), 1,2-1,4 (м, 4Н), 1,5-1,7 (м, 2Н), 3,50 (к, 3Н, J=1,0 Гц), 4,0-4,2 (м, 2Н), 4,8-5,1 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,28 (дд, 1Н, J=7,9, 1,4 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,91 (дд, 1Н, J=4,9, 1,4 Гц).

Пример 7 получения промежуточного соединения. Получение 3-амино-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, используемого в примере получения 13, третья стадия

Смесь 55,9 г 2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, 8,64 г 10% палладия-на-угле и 600 мл этилацетата перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 46,76 г 3-амино-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.

Пример 8 получения промежуточного соединения. Получение 3-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, используемого в примере получения 13, четвертая стадия

К смеси 0,5 г 3-амино-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 1,5 мл 1,2-диметоксиэтана и 0,5 мл дихлорметана при -10°С добавляют по каплям 0,41 г трифторметансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре, затем к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям раствор 0,34 г трет-бутилнитрита в 0,5 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре и затем в смесь вливают н-пентан. Нижний слой из двух разделившихся слоев растворяют в 1,5 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 30 минут при 60°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,30 г 3-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.

Пример получения 26. Получение соединения 7-17 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 5,0 г 2-хлор-5-нитропиридина, 3,13 г метилгликолята и 50 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 1,26 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5,18 г 2-(метоксикарбонил)метокси-5-нитропиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,79 (с, 3Н), 5,01 (с, 2Н), 6,99 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 8,41 (дд, 1Н, J=9,1, 2,8 Гц), 9,03 (д, 1Н, J=2,8 Гц).

Вторая стадия

Смесь 5,18 г 2-(метоксикарбонил)метокси-5-нитропиридина, 0,8 г 10% палладия-на-угле и 50 мл этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 4,45 г 5-амино-2-(метоксикарбонил)-метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,3-3,5 (уш.с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 4,82 (с, 2Н), 6,72 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,04 (дд, 1Н, J=8,6, 2,9 Гц), 7,58 (дд, 1Н, J=2, 9 Гц).

Третья стадия

К смеси 3,0 г 5-амино-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 9 мл 1,2-диметоксиэтана и 3 мл дихлорметана при -10°С добавляют по каплям 1,46 мл трифторметансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре, затем к реакционному раствору при -10°С или меньшей температуре добавляют по каплям 2,35 мл раствора трет-бутилнитрита в 1 мл 1,2-диметоксиэтана. К смеси добавляют 1,2-диметоксиэтан и перемешивают ее в течение 20 минут при той же температуре, затем в смесь вливают н-пентан. Выпавшее в осадок твердое вещество промывают н-пентаном, затем его растворяют в 18 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 2 часов при 80°С. Смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой концентрируют и затем разбавляют трет-бутилметиловым эфиром. Полученную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,4 г 5-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 4,89 (с, 2Н), 6,88 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,40 (дд, 1Н, J=8,8, 2,8 Гц), 7,89 (дд, 1Н, J=2,8 Гц).

Четвертая стадия

Смесь 1,4 г 5-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 0,47 г карбоната калия и 10 мл метанола перемешивают в течение 4,5 часов при комнатной температуре. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и затем смесь нейтрализуют соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,0 г 5-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,78 (с, 3Н), 4,84 (с, 2Н), 5,92 (уш.с, 1Н), 6,72 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,12 (дд, 1Н, J=8,9, 2,9 Гц), 7,62 (д, 1Н, J=2,9 Гц).

Пятая стадия

К смеси 0,5 г 5-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 0,80 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и 5 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,35 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 1,5 часов при 50°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь воды, соляной кислоты и рассола и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,93 г 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,54 (к, 3Н, J=1,2 Гц), 3,79 (с, 3Н), 4,89 (с, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,8-7,0 (м, 2Н), 7,42 (дд, 1Н, J=9,2, 2,9 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,96 (д, 1Н, J=2,9 Гц).

Шестая стадия

К смеси 1,2 г порошка железа, 5 мл уксусной кислоты и 0,5 мл воды добавляют по каплям раствор 0,93 г 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил] -2-нитрофенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина в 4 мл уксусной кислоты, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 2 часов, затем фильтруют через целит и концентрируют. Остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,83 г 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,52 (к, 3Н, J=1,2 Гц), 3,78 (с, 3Н), 4,16 (уш.с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,57 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 6,64 (д, 1Н, J=10,8 Гц), 6,85 (дд, 1Н, J=8,9, 0,5 Гц), 7,35 (дд, 1Н, J=8,9, 3,1 Гц), 7,90 (дд, 1Н, J=3,1, 0,5 Гц).

Седьмая стадия

К смеси 0,83 г 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил}-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 0,34 г хлорида меди(I), 0,69 г хлорида меди(II) и 3 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям 0,3 г изоамилнитрита и смесь перемешивают в течение 1 часа. Добавляют к смеси 0,3 г изоамилнитрита и смесь перемешивают в течение 20 минут. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,52 г 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетра-гидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [сединение 7-17 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,53 (к, 3Н, J=1,3 Гц), 3,78 (с, 3Н), 4,88 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,76 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 6,88 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,3-7,4 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,8-7,9 (м, 1Н).

Пример получения 27. Получение соединения 7-12 настоящего изобретения

Первая стадия

Смесь 0,08 г 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-17 настоящего изобретения] и 1 мл 48% бромоводородной кислоты перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получают 0,06 г 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-пиридона.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,51 (с, 3Н), 6,31 (с, 1Н), 6,58 (д, 1Н, J=9,8 Гц), 6,79 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,24 (д, 1Н, J=3,0 Гц), 7,3-7,4 (м, 2Н).

Вторая стадия

К смеси 60 мг 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-пиридона, 1,0 мл тетрагидрофурана, 25 мг метиллактата и 64 мг трифенилфосфина добавляют 123 мг 40% раствора диизопропилазодикарбоксилата в толуоле и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 20 мг 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(метоксикар-бонил)этокси}пиридина [соединение 7-12 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,60 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 3,53 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 5,28 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 6,32 (с, 1/2Н), 6,33 (с, 1/2Н), 6,7-6,8 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 7,3-7,4 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,8-7,9 (м, 1Н).

Пример получения 28. Получение соединения 1-45 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 1,59 г 4-хлор-6-метокси-5-нитропиримидина, 0,98 г метилгликолята и 10 мл N,N-диметилформамида при 0°С добавляют 0,4 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,22 г 6-метокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилтиопиримидина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 2,48 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,88 (с, 2Н), 5,87 (с, 1Н).

Вторая стадия

К раствору 1,22 г 6-метокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилтиопиримидина в 10 мл хлороформа при 0°С добавляют 2,59 г 3-хлорпероксибензойной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем к смеси добавляют 30 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. Смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 1,32 г 6-метокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилсульфонилпиримидина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,26 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,97 (с, 2Н), 6,34 (с, 1Н).

Третья стадия

К смеси 400 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола, 359 мг 6-метокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилсульфонилпиримидина и 3 мл N,N-диметилформамида добавляют 196 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 620 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-метокси-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина [соединение 1-45 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,55 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,78 (с, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 7,1-7,2 (м, 1Н), 7,37 (д, 1Н, J=9,1 Гц).

Т.пл. 60,3°С.

Пример получения 29. Получение соединения 1-42 настоящего изобретения

Первая стадия

К раствору 3,9 г 4,6-дихлор-2-метилтиопиримидина в 20 мл N,N-диметилформамида при 0°С добавляют 3,86 г 28% раствора метоксида натрия в метаноле. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. К смеси добавляют 20 г льда, затем выпавшее в осадок белое вещество собирают посредством фильтрации с разрежением и это твердое вещество промывают водой. Твердое вещество растворяют в этилацетате, раствор промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получают 3,18 г 4-хлор-6-метокси-2-метилтиопиримидина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 2,55 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 6,41 (с, 1Н).

Вторая стадия

К смеси 1,59 г 4-хлор-6-метокси-5-метилтиопиримидина, 1,13 г метиллактата и 10 мл N,N-диметилформамида при 0°С добавляют 0,4 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,5 г 6-метокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилтиопиримидина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 1,58 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 2,46 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 5,33 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 5,83 (с, 1Н).

Третья стадия

К раствору 1,40 г 6-метокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилтиопиримидина в 13 мл хлороформа при 0°С добавляют 2,81 г 3-хлорпероксибензойной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем к смеси добавляют 30 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. Смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 1,62 г 6-метокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилсульфонилпиримидина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 1,63 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 3,25 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 5,36 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 6,30 (с, 1Н).

Четвертая стадия

К смеси 400 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола, 377 мг 6-метокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилсульфонилпиримидина и 3 мл N,N-диметилформамида добавляют 196 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 630 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил] фенокси}-6-метокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидина [соединение 1-42 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl ₃/300 МГц) (м.д.): 1,52 (д, 3Н, J=6,8 Гц), 3,55 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 5,2-5,3 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=9,1 Гц).

Т.пл. 71,2°С.

Пример получения 30. Получение соединения 7-82 настоящего изобретения

Смесь 0,60 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения], 0,13 г карбоната натрия, 0,39 г бензилового спирта и 2,4 мл толуола греют при 90°С в течение 2 часов, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем отгоняют растворитель, полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,24 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(бензилоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-82 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,47 (с, 3Н), 5,15 (с, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 6,8-7,0 (м, 2Н), 7,2-7,4 (м, 7Н), 7,89 (дд, 1Н, J=4,9, 1,3 Гц).

Пример получения 31. Получение соединения 7-6 настоящего изобретения

Смесь 0,24 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(бензилоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-82 настоящего изобретения], 10 мг 10% палладия-на-угле и 1 мл этилацетата перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,16 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-карбоксиметоксипиридина [соединение 7-6 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,50 (с, 3Н), 4,92 (с, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 6,95 (дд, 1Н, J=7,7, 4,9 Гц), 7,35 (дд, 1Н, J=7,7, 1,2 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 7,93 (дд, 1Н, J=4,9, 1,2 Гц).

Пример получения 32. Получение соединения 7-84 настоящего изобретения

К смеси 0,30 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-карбоксиметоксипиридина [соединение 7-6 настоящего изобретения] и 56 мг гидрохлорида O-метилгидроксиламина, 68 мг триэтиламина и 2 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 0,13 г 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида и перемешивают в течение 2 часов. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 90 мг 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-фенокси}-2-[(метоксиаминокарбонил)метокси]пиридина [соединение 7-84 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,52 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,87 (с, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 6,71 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 6,99 (дд, 1Н, J=7,6, 5,0 Гц), 7,38 (дд, 1Н, J=7,6, 1,7 Гц), 7,44 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 8,00 (дд, 1Н, J=5,0, 1,7 Гц), 8,7-9,0 (уш.с, 1Н).

Пример получения 33. Получение соединения 7-119 настоящего изобретения

К смеси 0,30 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-карбоксиметоксипиридина [соединение 7-6 настоящего изобретения], 60 мг метилгликолята и 2 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 0,13 г гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида и перемешивают в течение 1,5 часов. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,18 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-[(метоксикарбонил)метоксикарбонилметокси]пиридина [соединение 7-119 настоящего изобретения].

¹ H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,50 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,65 (с, 2Н), 5,01 (д, 1Н, J=16,2 Гц), 5,09 (д, 1Н, J=16,2 Гц), 6,28 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 6,93 (дд, 1Н, J=7,8, 4,9 Гц), 7,32 (дд, 1Н, J=7,8, 1,4 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,93 (дд, 1Н, J=4,9, 1,4 Гц).

Пример получения 34. Получение соединения 7-118 настоящего изобретения

К смеси 0,30 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,З,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-карбоксиметоксипиридина [соединение 7-6 настоящего изобретения], 49 мг ацетоксима и 2 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 0,13 г гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида и перемешивают в течение 2 часов. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,16 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-изопропилиденаминоксикарбонилметоксипиридина [соединение 7-118 настоящего изобретения].

¹ H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,94 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 5,0-5,2 (м, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 6,92 (дд, 1Н, J=7,8, 4,9 Гц), 6,98 (д, 1Н, J=6, 5 Гц), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,92 (д, 1Н, J=4,9 Гц).

Пример получения 35. Получение соединения 9-7 настоящего изобретения

К смеси 0,22 г бромида меди(I), 0,05 г бромида меди(II) и 1 мл ацетонитрила при 0°С добавляют раствор 0,5 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина в 1,5 мл ацетонитрила. К смеси добавляют по каплям в течение 30 минут раствор 0,18 г трет-бутилнитрита в 1 мл ацетонитрила и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Этот реакционный раствор выливают в соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,28 г 3-{2-бром-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-7 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,50 (к, 3Н, J=l,2 Гц), 3,70 (с, 3Н), 4,8-5,0 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 6,93 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,32 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,53 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,0 Гц).

Пример получения 36. Получение соединения 9-27 настоящего изобретения

Смесь 0,23 г 3-{2-бром-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-7 настоящего изобретения], 75 мг цианида меди и 2 мл N-метил-2-пирролидона перемешивают при 160°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,16 г 3-{2-циано-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-27 настоящего изобретения]. Т.пл. 173,1°С.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,49 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 4,8-5,0 (м, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 7,00 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,50 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,54 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 8,01 (д, 1Н, J=5,0 Гц).

Пример получения 37. Получение соединения 2-42 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 9,65 г 2,6-дихлор-3-нитропиридина, 5,41 г бензилового спирта и 30 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 2,0 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 часов и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 10,93 г 6-хлор-2-бензилокси-3-нитропиридина.

¹ H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 5,18 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н, J=8,3 Гц), 7,3-7,6 (м, 5Н), 8,28 (д, 1Н, J=8,3 Гц).

Вторая стадия

Смесь 5,29 г 6-хлор-2-бензилокси-3-нитропиридина, 6,77 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола, 3,32 г карбоната калия и 30 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и затем в течение 2,5 часов при 50°С. Полученный остаток добавляют к смеси воды со льдом и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и гексана и получают 9,11 г 6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-бензилокси-3-нитропиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 5,29 (с, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 6,68 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,1-7,4 (м, 6Н), 7,37 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,47 (д, 1Н, J=8,6 Гц).

Третья стадия

К смеси 3,0 г порошка железа, 15 мл уксусной кислоты и 1,5 мл воды добавляют по каплям раствор 3,0 г 6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-бензилокси-3-нитропиридина в 10 мл уксусной кислоты и 10 мл этилацетата, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. По завершении добавления смесь перемешивают в течение ночи, затем фильтруют через целит и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 2,55 г 3-амино-6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-бензилоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,51 (с, 3Н), 3,60 (уш.с, 2Н), 5,1-5,3 (м, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,42 (д, 1Н, J=7,9 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 7,08 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 7,2-7,4 (м, 6Н).

Четвертая стадия

К смеси 2,55 г 3-амино-6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-бензилоксипиридина, 6 мл 1,2-диметоксиэтана и 2 мл дихлорметана при -5°С добавляют по каплям 1,38 г комплекса диэтилового эфира и трифторида бора. Смесь перемешивают в течение 15 минут при той же температуре, затем к реакционному раствору при -5°С добавляют по каплям 0,59 г трет-бутилнитрита. Смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре и затем в смесь вливают н-пентан. Растворитель удаляют посредством декантации, к остатку добавляют 15 мл этанола и 2,3 г цинка (пыль) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционный раствор фильтруют через целит, растворитель отгоняют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,75 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-бензилоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,52 (с, 3Н), 5,0-5,2 (м, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,5-6,6 (м, 2Н), 7,1-7,4 (м, 6Н), 7,34 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 7,5-7,7 (м, 1Н).

Пятая стадия

Смесь 0,90 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-бензилоксипиридина, 0,1 г 10% палладия-на-угле и 5 мл этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,60 г 6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-пиридона.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,54 (с, 3Н), 6,11 (д, 1Н, J=7,9 Гц), 6,33 (с, 1Н), 6,44 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,09 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,55 (дд, 1Н, J=7,9, 7,8 Гц).

Шестая стадия

К смеси 50 мг 6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-пиридона, 21 мг 2-бромпропионата и 1 мл N,N-диметилформамида добавляют 21 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при 50°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 72 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина [соединение 2-42 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,48 (д, 3Н, J=6,9 Гц), 3,55 (с, 3Н), 3,60 (с, 3/2Н), 3,61 (с, 3/2Н), 5,10 (к, 1Н, J=6,9 Гц), 5,12 (к, 1Н, J=6, 9 Гц), 6,34 (с, 1Н), 6,55 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 6,56 (дд, 1Н, J=7,9, 2,9 Гц), 7,14 (дд, 1Н, J=6,9, 2,9 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,62 (дд, 1Н, J=7,9, 6,9 Гц).

Пример получения 38. Получение соединения 1-67 настоящего изобретения

К смеси 400 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]анилина, 360 мг 6-метокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилсульфонилпиримидина и 2 мл N,N-диметилформамида добавляют 196 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 5 часов при 80°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 98 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фениламино}-6-метокси-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина [соединение 1-67 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 3,57 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,7-4,9 (м, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,37 (уш.с, 1Н), 8,37 (д, 1Н, J=7,3 Гц).

Т.пл. 155,6°С.

Пример получения 39. Получение соединения 2-52 настоящего изобретения

Смесь 1 г 3-амино-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина и 1,16 г 2-бромпропионата перемешивают в течение 30 минут при 60°С и затем в течение 4 часов при 80°С. Смесь подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,4 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-{1-(метоксикарбонил)этиламино}пиридина [соединение 2-52 настоящего изобретения].

Т.пл. 66,4°С.

Пример получения 40. Получение соединения 7-8 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 39,63 г 2-хлор-3-нитропиридина, 31,23 г этилгликолята, 250 мл тетрагидрофурана и 20 мл N,N-диметилформамида при 0°С добавляют 11 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 48,3 г 2-(этоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,26 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 4,23 (к, 2Н, J=7,1 Гц), 5,06 (с, 2Н), 7,0-7,2 (м, 1Н), 8,3-8,4 (м, 2Н).

Вторая стадия

Смесь 48,3 г 2-(этоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, 7,8 г 10% палладия-на-угле и 540 мл этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 37,1 г 3-амино-2-(этоксикарбонил)-метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,27 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 3,8-3,9 (уш, 2Н), 4,24 (к, 2Н, J=7,1 Гц), 4,93 (с, 2Н), 6,7-6,8 (м, 1Н), 6,8-7,0 (м, 1Н), 7,4-7,6 (м, 1Н).

Третья стадия

К смеси 12 г 3-амино-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина, 36 мл 1,2-диметоксиэтана и 12 мл дихлорметана при -5°С добавляют по каплям 9,18 г трифторметансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре и затем к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям раствор 7,57 г трет-бутилнитрита в 3 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре и затем в смесь вливают н-пентан. Нижний слой из двух разделившихся слоев растворяют в 12 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 2,5 часов при 50°С. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 4,2 г 3-ацетокси-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,26 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 2,34 (с, 3Н), 4,22 (к, 2Н, J=7,1 Гц), 4,90 (с, 2Н), 6,94 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,38 (дд, 1Н, J=7,8, 1,5 Гц), 7,97 (дд, 1Н, J=5,0, 1,5 Гц).

Четвертая стадия

Смесь 13,8 г 3-ацетокси-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина, 4,38 г карбоната калия и 60 мл этанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в смесь воды, хлорида натрия и соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 10,45 г 3-гидрокси-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 1,28 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 4,25 (к, 2Н, J=7,1 Гц), 4,97 (с, 2Н), 5,93 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н, J=7,7, 4,9 Гц), 7,17 (дд, 1Н, J=7,7, 1,6 Гц), 7,65 (дд, 1Н, J=4,9, 1,6 Гц).

Пятая стадия

К смеси 10,45 г 3-гидрокси-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина, 16,92 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и 100 мл N,N-диметилформамида добавляют 7,32 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 70°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь воды со льдом, хлоридом натрия и соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 17,28 г 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-46 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,25 (т, 3Н, J=7,3 Гц), 3,50 (с, 3Н), 4,12 (к, 2Н, J=7,3 Гц), 4,85 (д, 1Н, J=15,9 Гц), 4,95 (д, 1Н, J=15,9Гц), 6,28 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,13 (д, 1Н, J=6,1 Гц), 7,50 (дд, 1Н, J=7,8, 1,4 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,99 (дд, 1Н, J=5,0, 1,4 Гц).

Шестая стадия

К смеси 17 г порошка железа, 30 мл уксусной кислоты и 3 мл воды добавляют по каплям раствор 17,28 г 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропи-римидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-46 настоящего изобретения] в 20 мл уксусной кислоты, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 3 часов при 40°С, затем реакционный раствор фильтруют через целит и разбавляют этилацетатом. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Затем полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 15,46 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина.

¹H-ЯМР (CDCl₃/250 МГц) (м.д.): 1,27 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 3,52 (к, 3Н, J=1,2 Гц), 4,21 (к, 2Н, J=7,1 Гц), 4,27 (уш.с, 2Н), 4,9-5,1 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н, J=10,9 Гц), 6,79 (д, 1Н, J=6,9 Гц), 6,86 (дд, 1Н, J=7,8, 4,9 Гц), 7,23 (дд, 1Н, J=7,8, 1,5 Гц), 7,83 (дд, 1Н, J=4,9, 1,5 Гц).

Седьмая стадия

К смеси 15,46 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4- (трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина, 6,19 г хлорида меди(I), 12,61 г хлорида меди (II) и 120 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 10,99 г изоамилнитрита в 10 мл ацетонитрила и смесь перемешивают в течение 3 часов. Этот реакционный раствор выливают в смесь льда и соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 13,16 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-8 настоящего изобретения].

Пример 9 получения промежуточного соединения. Получение 3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина

Первая стадия

В раствор 227 мг трифосгена в 8 мл этилацетата при 0°С добавляют раствор 155 мг триэтиламина и 250 мг 4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}анилина в 8 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре и затем в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор фильтруют в горячем состоянии, отгоняют растворитель при пониженном давлении и получают 266 мг 4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенилизоцианата. Т.пл. 113,8°С.

¹H-ЯМР (CDCl₃ /300 МГц) (м.д.): 3,76 (с, 3Н), 4,96 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н, J=7,1 Гц), 6,93 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,2-7,3 (м, 2Н), 7,94 (дд, 1Н, J=5,0, 1,4 Гц).

Подобным образом получают следующие соединения:

4-хлор-2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенилизоцианат,

4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенилизоцианат,

4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенилизоцианат.

Вторая стадия

К смеси 1 мл N,N-диметилформамида и 26 мг гидрида натрия добавляют раствор 126 мг этил-3-амино-4,4,4-трифторкротоната в 1 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивают при 0°С. Затем к реакционной смеси при той же температуре добавляют смесь 266 мг 4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенилизоцианата и 1 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в смесь соляной кислоты и воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.

Пример получения 41. Получение соединения 10-2 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 24 г гидрида натрия и 500 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют по каплям 65 г бензилового спирта. Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение водорода, охлаждают ее до -50°С и затем к смеси добавляют 100 г 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазола. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. Смесь концентрируют, затем выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывают водой, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 33 г 4-бензилокси-3-хлор-1,2,5-тиадиазола (чистота 72%).

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 5,43 (с, 2Н), 7,2-7,5 (м, 5Н).

Вторая стадия

К раствору 0,60 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 0,50 г 4-бензилокси-3-хлор-1,2,5-тиадиазола в 8 мл диметилсульфоксида добавляют 0,25 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 30 минут при 50°С и затем в течение 3 часов при 100°С. Реакционный раствор выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,27 г 4-бензилокси-3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-1,2,5-тиадиазола (чистота 44%).

Третья стадия

Раствор 2,5 г неочищенного 4-бензилокси-3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-1,2,5-тиадиазола в 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, получают 0,50 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил) -1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазола.

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 6,38 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 2Н).

Четвертая стадия

В 10 мл N,N-диметилформамида растворяют 200 мг 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазола и 150 мг 2-бромпропионата, к этому раствору добавляют 100 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Этот реакционный раствор выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,17 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-[1-(метоксикарбонил)этокси]-1,2,5-тиадиазола [соединение 10-2 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,70 (д, 3Н, J=6,9 Гц), 3,55 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 5,31 (к, 1Н, J=6,9 Гц), 6,36 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 2Н).

Пример получения 42. Получение соединения 10-7 настоящего изобретения

В 10 мл N,N-диметилформамида растворяют 200 мг 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазола и 150 мг метилбромацетата, к этому раствору добавляют 100 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Этот реакционный раствор выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Затем полученный остаток промывают гексаном и получают 0,18 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метокси-1,2,5-тиадиазола [соединение 10-7 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 5,01 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 2Н).

Пример получения 43. Получение соединения 3-52 настоящего изобретения

Первая стадия

К смеси 0,098 г гидрида натрия и N,N-диметилформамида добавляют 0,829 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к смеси добавляют 5-бензилокси-4-хлорпиримидин (полученный следующим образом: смесь 0,495 г 5-бензилокси-4-пиримидинона и 10 мл фосфорилхлорида перемешивают в течение 30 минут при кипячении с обратным холодильником, затем смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют; к остатку добавляют смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром и концентрируют) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 1 часа при 60-70°С. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония, водой, 20% водным раствором карбоната калия, водой, разбавленной соляной кислотой и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,959 г 5-бензилокси-4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидина. Т.пл. 58,6°С.

Вторая стадия

Смесь 0,959 г 5-бензилокси-4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидина, 10% палладия-на-угле и этилацетата перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,824 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-гидроксипиримидина. Т.пл. 190,7°С.

Третья стадия

К смеси 32 мг гидрида натрия и N,N-диметилформамида добавляют 0,35 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-гидроксипиримидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляют 0,135 г метил-2-бромпропионата и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и затем в течение 1 часа при 50°С. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,319 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидина [соединение 3-52 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 1,71 (д, 3Н, J=6,8 Гц), 3,57 (д, 3Н, J=0,9 Гц), 3,78 (с, 3Н), 5,01 (к, 1Н, J=6,8 Гц), 6,37 (с, 1Н), 7,24 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 7,42 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 8,32 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н).

Пример получения 44. Получение соединения 3-57 настоящего изобретения

К смеси 32 мг гидрида натрия и N,N-диметилформамида добавляют 0,35 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-гидроксипиримидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляют 0,124 метилбромацетата и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и затем в течение 1 часа при 50°С. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,328 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-(метоксикарбонил)метоксипиримидина [соединение 3-57 настоящего изобретения]. Т.пл. 62,5°С.

Пример получения 45. Получение соединения 1-7 настоящего изобретения

Первая стадия

В 20 мл N,N-диметилформамида растворяют 2,6 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 1,7 г 4-бензилокси-2-хлорпиримидина, к этому раствору добавляют 1,07 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 80°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 10% водным раствором гидроксида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получают 1,6 г 4-бензилокси-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил) -1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидина.

Вторая стадия

Раствор 1 г 4-бензилокси-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидина в трифторуксусной кислоте перемешивают в течение 2 часов при 70°С. Этот реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду и фильтруют, получают 0,3 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил] фенокси}-4-гидроксипиримидина.

Третья стадия

К смеси 0,3 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-гидроксипиримидина, 127 мг метилбромацетата и N,N-диметилформамида при 0°С добавляют 30 мг гидрида натрия и затем смесь перемешивают при комнатной температуре. Раствор выливают в смесь соляной кислоты и воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,2 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина [соединение 1-7 настоящего изобретения].

¹H-ЯМР (CDCl₃/300 МГц) (м.д.): 3,56 (д, 3Н, J=1,1 Гц), 3,73 (с, 3Н), 4,85 (с, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=6,9 Гц), 7,38 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 8,30 (д, 1Н, J=5,7 Гц).

Далее в таблицах 1-10 приводятся примеры некоторых соединений настоящего изобретения с указанием номеров соединений, но объем настоящего изобретения этими примерами не ограничивается.

Далее приводятся примеры композиций с соединениями настоящего изобретения. В этих примерах соединения указываются как соединения под номерами, приведенные в таблицах 1-10, и "часть (части)" даются как "массовая (массовые) часть (части)".

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 1

Тщательно измельчают и смешивают 50 частей каждого из соединений настоящего изобретения 1-1 - 1-67, 2-1 - 2-106, 3-1 - 3-90, 4-1 - 4-94, 5-1 - 5-75, 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 и 10-1 - 10-22, 3 части лигнинсульфоната кальция, 2 части лаурилсульфата натрия и 45 частей синтетического гидратированного диоксида кремния и получают смачивающиеся порошки на основе каждого соединения.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 2

Смешивают 10 частей каждого из соединений настоящего изобретения 1-1 - 1-67, 2-1 - 2-106, 3-1 - 3-90, 4-1 - 4-94, 5-1 - 5-75, 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 и 10-1 - 10-22, 14 частей полиоксиэтиленстирилфенилового эфира, 6 частей додецилбензолсульфоната кальция, 35 частей ксилола и 35 частей циклогексанона и получают концентраты эмульсий на основе каждого соединения.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 3

Тщательно измельчают и смешивают 2 части каждого из соединений настоящего изобретения 1-1 - 1-67, 2-1 - 2-106, 3-1 - 3-90, 4-1 - 4-94, 5-1 - 5-75, 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 и 10-1 - 10-22, 2 части синтетического гидратированного диоксида кремния, 2 части лигнинсульфоната кальция, 30 частей бентонита и 64 части каолиновой глины, и после добавления воды и тщательного перемешивания полученные смеси гранулируют и сушат, и получают гранулы на основе каждого соединения.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 4

Смешивают 25 частей каждого из соединений настоящего изобретения 1-1 - 1-67, 2-1 - 2-106, 3-1 - 3-90, 4-1 - 4-94, 5-1 - 5-75, 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 и 10-1 - 10-22, 50 частей 10% водного раствора поливинилового спирта и 25 частей воды, размельчают во влажном состоянии до частиц со средним диаметром 5 мкм или менее и получают текучие порошки на основе каждого соединения.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 5

К 40 частям 10% водного раствора поливинилового спирта добавляют 5 частей каждого из соединений настоящего изобретения 1-1 - 1-67, 2-1 - 2-106, 3-1 - 3-90, 4-1 - 4-94, 5-1 - 5-75, 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 и 10-1 - 10-22 и смеси с применением гомогенизатора эмульгируют и диспергируют до частиц со средним диаметром 10 мкм или менее. Затем к полученным смесям добавляют 55 частей воды и получают концентрированные эмульсии на основе каждого соединения.

Пример испытаний 1. Испытание при обработке листвы как в полевых условиях

Цилиндрический пластиковый горшок диаметром 10 см и глубиной 10 см заполняют землей и затем высевают ипомею плющелистную (Ipomoea hederacea) и канатник Теофраста (Abutilon theophrasti). Эти экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 10 дней. Затем готовят концентраты эмульсий на основе каждого из соединений 1-2, 1-42, 1-45, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 и 9-45 в соответствии с примером композиции 2, затем разбавляют их до заранее установленного количества водой, содержащей вещество, повышающее смачивающую способность, и разведенные препараты с помощью распылителя равномерно распыляют на листву экспериментальных растений при норме 1000 литров на гектар. После применения препаратов экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 16 дней и определяют гербицидную активность. В результате рост ипомеи плющелистной и канатника Теофраста подавлялся полностью при применении соединений 1-2, 1-42, 1-45, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 и 9-45, соответственно, при дозировке 125 г/га.

Пример испытаний 2. Испытание при обработке почвы как в полевых условиях

Цилиндрический пластиковый горшок диаметром 10 см и глубиной 10 см заполняют землей и затем высевают ипомею плющелистную (Ipomoea hederacea) и канатник Теофраста (Abutilon theophrasti). Затем готовят концентраты эмульсий на основе каждого из соединений 1-2, 1-42, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 и 9-45 в соответствии с примером композиции 2, затем разбавляют их до заранее установленного количества водой и разведенные препараты с помощью распылителя равномерно разбрызгивают по поверхности почвы при норме 1000 литров на гектар. После применения препаратов экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 19 дней и проверяют гербицидную активность. Рост ипомеи плющелистной и канатника Теофраста подавлялся полностью при применении соединений 1-2, 1-42, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 и 9-45 при дозировке 500 г/га, соответственно.

Пример испытаний 3. Испытание при обработке листвы как в полевых условиях

Пластиковый ящик длиной 27 см, шириной 20 см и глубиной 7,5 см заполняют землей и затем высевают ипомею плющелистную (Ipomoea hederacea) и дурнишник (Xanthium pensylvanicum). Эти экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 10 дней. Затем к ним пересаживают марь белую (Chenopodium album), щирицу колосистую и щетинник (Setaria faberi), которые посеяли заранее и выращивали в теплице в течение 14 дней. Экспериментальные растения выращивают в теплице еще в течение 8 дней. После этого готовят концентрат эмульсии на основе соединения 1-12 настоящего изобретения в соответствии с примером композиции 2, затем разбавляют его до заранее установленного количества водой, содержащей вещество, повышающее смачивающую способность, и разведенный препарат с помощью распылителя равномерно распыляют над листвой экспериментальных растений при норме 1000 литров на гектар. После применения препарата экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 25 дней и проверяют гербицидную активность. В результате рост ипомеи плющелистной, дурнишника, мари белой, щирицы колосистой и щетинника подавлялся полностью при применении соединения 1-12 при дозировке 16 г/га.

Пример испытаний 4. Испытание при обработке почвы как в полевых условиях

Пластиковый ящик длиной 32 см, шириной 22 см и глубиной 8 см заполняют землей и затем высевают сесбанию (Sesbania exaltata), паслен черный (Solanum nigrum), канатник Теофраста (Abutilon theophrasti), горец (Polygonum lapathifolium), марь белую (Chenopodium album) и щетинник (Setaria faberi). Затем готовят концентрат эмульсии на основе соединения 1-12 настоящего изобретения в соответствии с примером композиции 2, затем разбавляют его до заранее установленного количества водой и разведенный препарат с помощью распылителя равномерно распыляют на поверхность почвы при норме 1000 литров на гектар. После применения препарата экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 25 дней и проверяют гербицидную активность. Рост сесбании, паслена черного, канатника Теофраста, горца, мари белой и щетинника подавлялся полностью при применении соединения 1-12 при дозировке 250 г/га.

Пример испытаний 5. Испытание при обработке листвы как в полевых условиях

Пластиковый ящик длиной 27 см, шириной 20 см и глубиной 7,5 см заполняют землей и затем высевают ипомею плющелистную (Ipomoea hederacea) и дурнишник (Xanthium pens-ylvanicum). Через 3 дня в этот же ящик высевают петушье просо (Echinochloa crusgalli) и растения выращивают в теплице в течение 7 дней. Затем к ним пересаживают марь белую (Chenopodium album), щирицу колосистую и щетинник (Setaria faberi), которые посеяли заранее и выращивали в теплице в течение 14 дней. Экспериментальные растения выращивают в теплице еще в течение 8 дней. После этого готовят концентрат эмульсии на основе соединения 7-7 настоящего изобретения в соответствии с примером композиции 2 и затем разбавляют его до заранее установленного количества водой, содержащей вещество, повышающее смачивающую способность, и разведенный препарат с помощью распылителя равномерно распыляют над листвой экспериментальных растений при норме 1000 литров на гектар. После применения препарата экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 6 дней и проверяют гербицидную активность. В результате рост ипомеи плющелистной, дурнишника, петушьего проса, мари белой, щирицы колосистой и щетинника подавлялся полностью при применении соединения 7-7 при дозировке 16 г/га.

В описанных далее примерах испытаний оценивали гербицидную активность по 11 уровням по шкале от 0 до 10, т.е. цифровыми обозначениями "0", "1", "2", "3", "4", "5", "6", "7", "8", "9" и "10", где "0" означает, что различия в степени прорастания или роста между обработанными и необработанными экспериментальными растениями отсутствуют или малы, и "10" означает, что обработанные экспериментальные растения погибли все или их прорастание или рост полностью подавляются.

Таблица 11
Соединение №	Строение	Примечание
A		WO 92/11244
B		USP 4859229
C		WO 98/41093

Пример испытаний 6

Пластиковый ящик длиной 27 см, шириной 19 см и глубиной 7 см заполняют землей и затем высевают ползучий сорняк (Digitaria sanguinalis) и щетинник (Setaria faberi). Через 9 дней в этот же ящик высевают петушье просо (Echinochloa crus-galli), и растения выращивают в теплице в течение 15 дней. Затем заполняют землей пластиковый ящик длиной 16,5 см, шириной 12 см и глубиной 7 см, затем в него высевают овсюг (Avena fatua) и выращивают в теплице в течение 18 дней. Затем готовят концентраты эмульсии на основе каждого из соединений 1-67 настоящего изобретения и А в соответствии с примером композиции 2 и затем разбавляют их дозаранее установленного количества водой, содержащей вещество, повышающее смачивающую способность, и разведенные препараты с помощью распылителя равномерно распыляют на листву экспериментальных растений при норме 1000 литров на гектар. После применения препаратов экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 4 дней и проверяют гербицидную активность. Результаты показаны в приведенной ниже таблице 12 (в таблице 12 экспериментальные растения обозначаются следующим образом: В - просо петушье, LC - ползучий сорняк, GF - щетинник, W - овсюг).

Таблица 12
Соединение №	Дозировка (г/га)	Гербицидная активность
		В	LC	GF	W
1-67	125	10	9	10	9
	32	10	9	10	8
А	125	4	8	5	3
	32	4	6	4	2

Пример испытаний 7

Пластиковый ящик длиной 27 см, шириной 19 см и глубиной 7 см заполняют землей и затем в него высевают ползучий сорняк (Digitaria sanguinalis) и щетинник (Setaria faberi). Через 9 дней в этот же ящик высевают петушье просо (Echinochloa crus-galli) и растения выращивают в теплице в течение 15 дней. Затем заполняют землей пластиковый ящик длиной 16,5 см, шириной 12 см и глубиной 7 см, затем в него высевают овсюг (Avena fatua) и выращивают в теплице в течение 18 дней. Затем готовят концентраты эмульсии на основе каждого из соединений 1-45 настоящего изобретения и В в соответствии с примером композиции 2, затем разбавляют их до заранее установленного количества водой, содержащей вещество, повышающее смачивающую способность, и разведенные препараты с помощью распылителя равномерно распыляют над листвой экспериментальных растений при норме 1000 литров на гектар. После применения препаратов экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 4 дней и проверяют гербицидную активность. Результаты показаны в приведенной ниже таблице 13 (в таблице 13 экспериментальные растения обозначаются следующим образом: В - просо петушье, LC - ползучий сорняк, GF - щетинник, W - овсюг).

Таблица 13
Соединение №	Дозировка (г/га)	Гербицидная активность
		В	LC	GF	W
1-45	125	10	10	10	9
	32	10	10	10	9
В	125	8	8	8	9
	32	6	8	6	6

Пример испытаний 8

Пластиковый ящик длиной 16,5 см, шириной 12 см и глубиной 7 см заполняют землей и затем в него высевают ползучий сорняк (Digitaria sanguinalis), щетинник (Setaria faberi) и джонсонову траву (Sorghum halepense). Эти экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 25 дней. Затем готовят концентраты эмульсий на основе каждого из соединений 2-52 настоящего изобретения и С в соответствии с примером композиции 2, затем разбавляют их до заранее установленного количества водой, содержащей вещество, повышающее смачивающую способность, и разведенные препараты с помощью распылителя равномерно распыляют над листвой экспериментальных растений при норме 373 литра на гектар. После применения препаратов экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 4 дней и проверяют гербицидную активность. Результаты показаны в приведенной ниже таблице 14 (в таблице 14 экспериментальные растения обозначаются следующим образом: LC - ползучий сорняк, GF - щетинник, J - джонсонова трава).

Таблица 14
Соединение №	Дозировка (г/га)	Гербицидная активность
		LC	GF	J
2-52	125	10	10	10
	32	9	9	10
С	125	9	9	10
	32	7	6	8

Таким образом, посредством применения соединения настоящего изобретения можно получить отличное гербицидное действие.

Дополнительный пример испытаний 9. Испытание при обработке листвы как в полевых условиях

Цилиндрический пластиковый горшок диаметром 10 см и глубиной 10 см заполняют землей и затем высевают ипомею плющелистную (Ipomoea hederacea) и канатник Теофраста (Abutilon theophrasti). Эти экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 10 дней. Затем готовят концентрат эмульсии на основе соединения по примеру получения 2 и затем разбавляют их до заранее установленного количества водой, содержащей распыляющий агент, и разведенный препарат с помощью распылителя равномерно распыляют на листву экспериментальных растений при норме 1000 литров на гектар. После нанесения экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 16 дней и определяют гербицидную активность. В результате рост ипомеи плющелистной и канатника Теофраста подавлялся полностью при применении соединения при дозировке 125 г/га.