таксан, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования роста опухоли

Формула изобретения

1. Таксан, имеющий формулу

где

R₂ является ацилоксигруппой;

R₇ является гидроксигруппой;

R₉ является кетогруппой;

R₁₀ является карбонатом;

R₁₄ является водородом;

Х₃ является С₂-С₆алкилом, С₂-С₆ алкенилом, С₃-С₆циклоалкилом, фенилом, необязательно замещенным нитрогруппой, или 5-6-членной гетероароматической группой, содержащей гетероатомы, выбранные из О, N или S;

Х₅ является -С(O)Х₁₀ или -С(O)ОХ ₁₀; где

Х₁₀ является С₂-С ₆алкилом, С₂-С₆алкенилом, С₃ -С₆циклоалкилом, фенилом, фурилом, пиридилом, или тиенилом;

Ac является ацетилом.

2. Таксан по п.1, где R₁₀ представляет R_10аОС(O)O- и R_10a является С₁-С₆алкилом.

3. Таксан по п.2, где Х₃ представляет фурил, тиенил, пиридил, С₂-С₆алкил или С₂-С ₆алкенил.

4. Таксан по п.2, где X₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

5. Таксан по п.2, где R ₂ представляет бензоилоксигруппу.

6. Таксан по п.5, где Х₃ представляет фурил, тиенил, пиридил, С ₂-С₆алкил или С₂-С₆алкенил.

7. Таксан по п.5, где Х₅ представляет -С(O)Х ₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

8. Таксан по п.2, где Х₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С₆алкил или С₂-С₆ алкенил.

9. Таксан по п.1, где R₁₀ является R_10аОС(O)O- и R_10a представляет С₂ -С₆алкил.

10. Таксан по п.9, где Х ₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С₆алкил или С ₂-С₆алкенил.

11. Таксан по п.9, где X ₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

12. Таксан по п.9, где R₁₄ является водородом.

13. Таксан по п.12, где Х₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С₆алкил или С₂-С₆алкенил.

14. Таксан по п.12, где Х₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или X₅ представляет -С(O)ОХ ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

15. Таксан по п.9, где R₂ является бензоилоксигруппой.

16. Таксан по п.15, где Х₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С₆алкил или С₂-С₆ алкенил.

17. Таксан по п.15, где Х₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х ₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

18. Таксан по п.9, где R₂ является бензоилоксигруппой.

19. Таксан по п.18, где Х₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С₆алкил или С ₂-С₆алкенил.

20. Таксан по п.18, где Х ₃ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

21. Таксан по п.1, где R₁₀ является R_10aOC(O)O- и R_10a представляет метил или этил.

22. Таксан по п.21, где Х₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С ₆алкил или С₂-С₆алкенил.

23. Таксан по п.21, где Х₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

24. Таксан по п.21, где R₂ является бензоилоксигруппой.

25. Таксан по п.24, где Х₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С₆алкил или С₂-С₆ алкенил.

26. Таксан по п.24, где X₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или X ₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

27. Таксан по п.21, где Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

28. Таксан по п.27, где Х₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С₆алкил или С₂-С₆ алкенил.

29. Таксан по п.2, где Х₃ представляет фурил или тиенил.

30. Таксан по п.29, где X₅ представляет -С(O)Х₁₀, а Х₁₀ является фенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом, С₂-С₆алкилом или С₂-С₆алкенилом, или X₅ представляет -С(O)ОХ₁₀, а Х₁₀ является С₂ -С₆алкилом или С₂-С₆алкенилом.

31. Таксан по п.29, где Х₃ представляет -С(O)Х ₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

32. Таксан по п.2, где R_10а представляет метил или этил.

33. Таксан по п.32, где Х₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С₆алкил или С₂-С₆ алкенил.

34. Таксан по п.33, где X₅ представляет -С(O)Х₁₀, а Х₁₀ является фенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом, С₂-С₆алкилом или С₂ -С₆алкенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ ₁₀, а Х₁₀ является С₂-С ₆алкилом или С₂-С₆алкенилом.

35. Таксан по п.33, где Х₅ представляет -С(O)Х ₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

36. Таксан по п.32, где Х₃ представляет фурил или тиенил.

37. Таксан по п.36, где Х₅ представляет -С(O)Х₁₀, а Х₁₀ является фенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом, С₂-С₆алкилом или С₂-С₆алкенилом, или X₅ представляет -С(O)ОХ₁₀, а Х₁₀ является С₂ -С₆алкилом или С₂-С₆алкенилом.

38. Таксан по п.36, где Х₅ представляет -С(O)Х ₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

39. Таксан по п.32, где Х₃ является С₂-С₆циклоалкилом.

40. Таксан по п.39, где X₅ представляет -С(O)Х₁₀, а Х ₁₀ является фенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом, С₂ -С₆алкилом или С₂-С₆алкенилом, или X₅ представляет -СООХ₁₀, а Х₁₀ является С₂-С₆алкилом или С ₂-С₆алкенилом.

41. Таксан по п.39, где X₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или X₅ представляет -С(O)ОХ ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

42. Таксан по п.2, где Х₃ представляет фурил или тиенил, R _10a является этилом, а Х₅ представляет -С(O)ОХ ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

43. Таксан по п.2, где Х₃ представляет 2-фурил или 2-тиенил, R_10a является этилом, а Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

44. Таксан по п.2, где Х₃ представляет изобутенил, а Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

45. Таксан по п.2, где Х₃ представляет С₃-С₆циклоалкил, R_10a является метилом или этилом, а Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

46. Таксан, имеющий формулу:

где

R₂ является бензоилоксигруппой;

R₇ является гидроксигруппой;

R₁₀ является R_10аОС(O)O-;

Х₃ является С₃-С₆ циклоалкилом, С₂-С ₆алкилом, С₂-С₆алкенилом, фенилом, необязательно замещенным нитрогруппой, или 5-6-членной гетероароматической группой, содержащей гетероатомы, выбранные из О, N или S;

Х₅ является -С(O)Х₁₀ или -С(O)ОХ ₁₀;

Х₁₀ является С₂-С₆ алкилом, С₂-С₆алкенилом, С₃ -С₆циклоалкилом, фенилом, фурилом, пиридилом, или тиенилом;

R_10a является С₂-С ₆алкилом; и

Ac является ацетилом.

47. Таксан по п.46, где Х₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С ₆алкил или С₂-С₆алкенил.

48. Таксан по п.47, где Х₅ представляет -С(O)Х₁₀ , а Х₁₀ является фенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом, С₂ -С₆алкилом или С₂-С₆алкенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀, а Х ₁₀ является С₂-С₆алкилом или С ₂-С₆алкенилом.

49. Таксан по п.47, где Х₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

50. Таксан по п.46, где Х₃ представляет фурил или тиенил.

51. Таксан по п.50, где X₅ представляет -С(O)Х ₁₀, а Х₁₀ является фенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или С₂-С₆алкилом или С₂-С ₆алкенилом, или X₅ представляет -С(O)ОХ ₁₀, а Х₁₀ является С₂-С₆ алкилом или С₂-С₆алкенилом.

52. Таксан по п.50, где X₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

53. Таксан по п.46, где Х₃ представляет фенил.

54. Таксан по п.53, где X₅ представляет -С(O)Х ₁₀, а Х₁₀ является фенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или С₂-С₆алкилом или С₂-С ₆алкенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ ₁₀, а Х₁₀ является С₂-С₆ алкилом или С₂-С₆алкенилом.

55. Таксан по п.53, где Х₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

56. Таксан по п.46, где Х₃ представляет изобутенил.

57. Таксан по п.56, где Х₅ представляет -С(O)Х ₁₀, а Х₁₀ является фенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом, С₂-С₆алкилом или С₂ -С₆алкенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ ₁₀, а Х₁₀ является С₂-С ₆алкилом или С₂-С₆алкенилом.

58. Таксан по п.56, где Х₅ представляет -С(O)Х ₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

59. Таксан по п.46, где R_10a представляет этил.

60. Таксан по п.59, где Х₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С₆алкил или С₂-С₆ алкенил.

61. Таксан по п.59, где Х₅ представляет -С(O)Х₁₀, а Х₁₀ является фенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или С₂-С₆алкилом или С ₂-С₆алкенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀, а Х₁₀ является С₂ -С₆алкилом или С₂-С₆алкенилом.

62. Таксан по п.59, где Х₅ представляет -С(O)Х ₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

63. Таксан по п.59, где Х₃ представляет фурил или тиенил.

64. Таксан по п.63, где Х₅ представляет -С(O)Х₁₀, а Х₁₀ является фенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или С₂-С₆алкилом или С₂-С₆алкенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀, а Х₁₀ является С₂ -С₆алкилом или С₂-С₆алкенилом.

65. Таксан по п.63, где Х₅ представляет -С(O)Х ₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

66. Таксан по п.63, где Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

67. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая таксан по п.1 и один или более фармакологически приемлемых инертных или физиологически активных разбавителей или адъювантов.

68. Фармацевтическая композиция по п.67, где Х₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С₆алкил или С₂-С₆алкенил.

69. Фармацевтическая композиция по п.68, где Х₅ представляет -С(O)Х ₁₀, а Х₁₀ является фенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом С₂-С₆алкилом или С₂-С₆ алкенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ , а Х₁₀ является С₂-С₆алкилом или С₂-С₆алкенилом.

70. Фармацевтическая композиция по п.68, где X₅ представляет -С(O)Х ₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

71. Фармацевтическая композиция по п.67, где R_10а является метилом, этилом или пропилом.

72. Фармацевтическая композиция по п.71, где Х₃ представляет 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С₆алкил или С ₂-С₆алкенил.

73. Фармацевтическая композиция по п.72, где X₅ представляет -С(O)Х₁₀, а Х₁₀ является фенилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом, С₂ -С₆алкилом или С₂-С₆алкенилом, или X₅ представляет -С(O)ОХ₁₀, а Х ₁₀ является С₂-С₆алкилом или С ₂-С₆алкенилом.

74. Фармацевтическая композиция по п.72, где X₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или X₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

75. Фармацевтическая композиция по п.68, где Х₃ представляет фурил или тиенил, R_10a является метилом или этилом, а X₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или X₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

76. Фармацевтическая композиция по п.68, где Х₃ представляет фурил, R_10a является метилом или этилом, а Х₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

77. Фармацевтическая композиция по п.68, где Х₃ представляет тиенил, R _10a является метилом или этилом, а Х₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х ₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

78. Фармацевтическая композиция по п.68, где Х₃ представляет изобутенил, R_10a является метилом или этилом, a X₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или X₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

79. Фармацевтическая композиция по п.68, где Х₃ представляет 2-фурил или 2-тиенил, R_10a является метилом, X₅ представляет -С(O)ОХ₁₀, и Х ₁₀ является трет-бутилом.

80. Фармацевтическая композиция по п.68, где Х₃ представляет 2-фурил, R _10a является этилом, Х₅ представляет -С(O)ОХ ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

81. Фармацевтическая композиция по п.68, где Х₃ представляет 2-тиенил, R_10a является этилом, Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

82. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая таксан по п.29 и один или более фармакологически приемлемых инертных или физиологически активных разбавителей или адъювантов.

83. Композиция для перорального введения, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая таксан по п.1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

84. Композиция по п.83, где R₁₀ является R _10aOC(O)O- и R_10a представляет С₁ -С₆алкил.

85. Композиция по п.83, где Х ₃ представляет фенил, изобутенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, C₂-C ₆алкил или С₂-С₆алкенил.

86. Композиция по п.85, где X₅ представляет -С(O)Х ₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

87. Композиция по п.86, где R_10a является метилом, этилом или пропилом.

88. Фармацевтическая композиция по п.87, где Х₃ представляет изобутенил, R_10a является метилом или этилом, X₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или X ₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

89. Фармацевтическая композиция по п.87, где Х₃ представляет 2-фурил или 2-тиенил, R_10a является этилом, X₅ представляет -С(O)ОХ ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

90. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая таксан по п.57 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

91. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающих, включающий пероральное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей таксан по п.1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

92. Способ по п.91, где R₁₀ представляет R_10aOC(O)O- и R _10a представляет С₁-С₆алкил.

93. Способ по п.92, где Х₃ представляет фенил, изобутенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, С₂-С₆алкил или С₂-С₆ алкенил.

94. Способ по п.93, где Х₅ представляет -С(O)Х₁₀ и Х₁₀ является фенилом, или X ₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

95. Способ по п.94, где R_10a представляет метил, этил или пропил.

96. Способ по п.95, где Х₃ представляет изобутенил, R_10a является метилом или этилом, X₅ представляет -С(O)Х₁₀, а Х₁₀ является фенилом, или Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

97. Способ по п.91, где Х₃ представляет 2-фурил или 2-тиенил, R_10a является этилом, Х₅ представляет -С(O)ОХ₁₀ и Х₁₀ является трет-бутилом.

98. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающих, включающий пероральное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей таксан по п.57 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки изобретения

Данное изобретение направлено на новые таксаны, которые имеют исключительную полезность в качестве противоопухолевых агентов.

Таксановый ряд терпенов, членами которого являются баккатин III и таксол, является объектом пристального внимания как в области биологии, так и в области химии. Сам таксол применяется как химиотерапевтический агент при лечении рака и обладает широким спектром ингибирующей опухоли активности. Таксол имеет 2'R, 3'S конфигурацию и следующую структурную формулу:

где Ас является ацетилом.

Колин с сотр. в патенте США 4814470 указывают, что некоторые аналоги таксола обладают активностью, значительно превосходящей активность таксола. Один из этих аналогов, часто называемый доцетаксель, имеет следующую структурную формулу:

Несмотря на то что таксол и доцетаксель полезны как химиотерапевтические агенты, существуют ограничения их эффективности, включая ограниченную активность против некоторых типов рака и токсичность по отношению к субъектам при введении в различных дозах. В соответствии с этим существует потребность в дополнительных химиотерапевтических агентах с повышенной эффективностью и меньшей токсичностью.

Краткое описание изобретения

Объектами данного изобретения являются таксаны, отличающиеся в лучшую сторону от таксола и доцетакселя в отношении эффективности в качестве противоопухолевых агентов и в отношении токсичности. В общем случае указанные таксаны имеют карбонатный заместитель в положении С(10), гидроксильный заместитель в положении С(7) и набор заместителей боковой цепи в положениях С(2), С (9), С(14) и С(13).

Короче говоря, данное изобретение направлено на таксановую композицию как таковую, на фармацевтические композиции, включающие таксан и фармацевтически приемлемый носитель и способы введения.

Иные объекты и отличительные черты данного изобретения будут отдельно разъяснены и отдельно подчеркнуты далее.

Подробное описание предпочтительных вариантов изобретения

В одном из вариантов осуществления данного изобретения таксаны данного изобретения соответствуют структуре (1):

где

R₂ является ацилоксигруппой;

R₇ является гидроксигруппой;

R₉ является кето-, гидрокси- или ацилоксигруппой;

R₁₀ является карбонатом;

R₁₄ гидридо- или гидроксигруппой;

Х₃ является замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, алкинилом, фенилом или гетероциклом, где алкил включает, по меньшей мере, два атома углерода;

Х₅ является -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀ ;

Х₁₀ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероциклом;

Ас является ацетилом; и

R₇ , R₉, R₁₀ независимо друг от друга имеют стереохимические конфигурации альфа или бета.

В одном из вариантов R₂ является сложным эфиром (R_2a C(О)О-), карбаматом (R_2aR_2bNC(O)O-), карбонатом (R_2aOC(O)O-) или тиокарбаматом (R_2aSC(О)О-), где R_2a и R_2b независимо друг от друга являются водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероциклом. В предпочтительном варианте R₂ является сложным эфиром (R_2aC(O)O-), где R_2a является арилом или гетероароматической группой. В другом предпочтительном варианте R₂ является сложным эфиром (R_2a C(O)O-), где R_2a является замещенным или незамещенным фенилом, фурилом, тиенилом или пиридилом. В одном особо предпочтительном варианте R₂ является бензоилоксигруппой.

Если R₉ в одном варианте данного изобретения является кетогруппой, в других вариантах R₉ может иметь стереохимическую конфигурацию альфа или бета, предпочтительно - стереохимическую конфигурацию бета, и может быть, например, - или -гидрокси или - или -ацилокси. Например, если R₉ является ацилоксигруппой, это может быть сложный эфир (R_9aC(O)O-), карбамат (R_9a R_9bNC(O)O-), карбонатом (R_9aOC(O)O-) или тиокарбаматом (R_9аSC(О)О-), где R_9а и R _9b независимо друг от друга являются водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероциклом. Если R₉ является сложным эфиром (R_9aC(O)O-), то R_9a является замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенной или незамещенной гетероароматической группой. Еще более предпочтительно, R₉ является эфиром (R _9aC(O)O-), где R_9a является замещенным или незамещенным фенилом, замещенным или незамещенным фурилом, замещенным или незамещенным тиенилом или замещенным или незамещенным пиридилом. В одном варианте R₉ является (R_9aC(O)O-), где R_9а является метилом, этилом, пропилом (прямым, разветвленным или циклическим), бутилом (прямым, разветвленным или циклическим), пентилом (прямым, разветвленным или циклическим) или гексилом (прямым, разветвленным или циклическим). В другом варианте R₉ является (R_9аС(О)О-), где R _9a является замещенным метилом, замещенным этилом, замещенным пропилом (прямым, разветвленным или циклическим), замещенным бутилом (прямым, разветвленным или циклическим), замещенным пентилом (прямым, разветвленным или циклическим) или замещенным гексилом (прямым, разветвленным или циклическим), где заместитель(ли) выбран(ы) из группы, состоящей из гетероцикла, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гидрокси, защищенного гидрокси, кетогруппы, ацилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, амидогруппы, тиольного, кетального, ацетального, сложноэфирного или простого эфирного фрагментов, но не фосфорсодержащих фрагментов.

В одном варианте R₁₀ является R_10aOCOO-, где R _10a представляет собой (i) замещенный или незамещенный С₁-С₈алкил (прямой, разветвленный или циклический), такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (ii) замещенный или незамещенный С₂-С₈алкенил (прямой, разветвленный или циклический), такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; (iii) замещенный или незамещенный С₂-С₈алкинил (прямой или разветвленный), такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил; (iv) замещенный или незамещенный фенил; или (v) замещенный или незамещенный гетероцикл, такой как фурил, тиенил или пиридил. Заместителями могут быть гидрокарбил или любые заместители, содержащие гетероатом, определенные где-либо в тексте для замещенного гидрокарбила. В предпочтительном варианте R_10a является метилом, этилом, прямым, разветвленным или циклическим пропилом, прямым, разветвленным или циклическим бутилом, прямым, разветвленным или циклическим гексилом, прямым или разветвленным пропенилом, изобутенилом, фурилом или тиенилом. В другом варианте R_10a является замещенным этилом, замещенным пропилом (прямым, разветвленным или циклическим), замещенным пропенилом (прямым или разветвленным), замещенным изобутенилом, замещенным фурилом или замещенным тиенилом, где заместитель(ли) выбран(ы) из группы, состоящей из гетероцикла, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гидрокси, защищенного гидрокси, кетогруппы, ацилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, амидогруппы, тиольного, кетального, ацетального, сложноэфирного или простого эфирного фрагментов, но не фосфорсодержащих фрагментов.

Примеры заместителей Х₃ включают замещенный или незамещенный С₂-С₈алкил, замещенный или незамещенный С₂-С₈алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₈алкинил, замещенную или незамещенную гетероароматическую группу, содержащую 5 или 6 атомов в кольце, и замещенный или незамещенный фенил. Предпочтительные заместители Х₃ включают замещенный или незамещенный этил, пропил, бутил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, изобутенил, фурил, тиенил и пиридил.

Примеры заместителей X₅ включают -СОХ₁₀, -СООХ ₁₀ или -CONHX₁₀, где Х₁₀ является замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, фенилом или гетероароматической группой. Предпочтительные примеры заместителей Х₅ включают -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX ₁₀, где Х₁₀ является (i) замещенным или незамещенным С₁-С₈ алкилом, таким как замещенный или незамещенный метил, этил, пропил (прямой, разветвленный или циклический), бутил (прямой, разветвленный или циклический), пентил (прямой, разветвленный или циклический) или гексил (прямой, разветвленный или циклический); (ii) замещенным или незамещенным С₂ -С₈алкенилом, таким как замещенный или незамещенный этенил, пропенил (прямой, разветвленный или циклический), бутенил (прямой, разветвленный или циклический), пентенил (прямой, разветвленный или циклический) или гексенил (прямой, разветвленный или циклический); (iii) замещенным или незамещенным С₂-С₈ алкинилом, таким как, замещенный или незамещенный этинил, пропинил (прямой или разветвленный), бутинил (прямой или разветвленный), пентинил (прямой или разветвленный) или гексинил (прямой или разветвленный); (iv) замещенным или незамещенным фенилом; или (v) замещенной или незамещенной гетероароматической группой, такой как фурил, тиенил или пиридил, где заместитель(ли) выбран(ы) из группы, состоящей из гетероцикла, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гидрокси, защищенного гидрокси, кетогруппы, ацилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, амидогруппы, тиольного, кетального, ацетального, сложноэфирного или простого эфирного фрагментов, но не фосфорсодержащих фрагментов.

В одном варианте осуществления изобретения таксаны данного изобретения соответствуют структуре (2):

где

R₇ является гидроксигруппой;

R₁₀ является карбонатом;

Х₃ является замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, алкинилом или гетероциклом, где алкил включает, по меньшей мере, два атома углерода;

X₅ является -СОХ₁₀, -СООХ ₁₀ или -CONHX₁₀; и

Х₁₀ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероциклом.

Например, в данном предпочтительном варианте, в котором таксан отвечает структуре (2), R₁₀ может быть R _10aOCOO-, где R_10a является замещенным или незамещенным метилом, этилом, пропилом, бутилом, пентилом или гексилом, более предпочтительно замещенным или незамещенным метилом, этилом или пропилом, еще более предпочтительно - замещенным или незамещенным метилом, этилом, и наиболее предпочтительно - незамещенным метилом или этилом. Когда R_10a выбран из перечисленного, в одном варианте Х₃ выбирают из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, фенила или гетероцикла, более предпочтительно - из замещенного или незамещенного алкенила, фенила или гетероцикла, еще более предпочтительно - из замещенного или незамещенного фенила или гетероцикла и наиболее предпочтительно - из замещенного или незамещенного гетероцикла, такого как фурил, тиенил или пиридил. Когда R_10a и Х₃ выбраны из перечисленного, в одном варианте X₅ выбирают из -СОХ₁₀, где Х₁₀ является фенилом, алкилом или гетероциклом, более предпочтительно - фенилом. Альтернативно, когда R_10а и Х₃ выбраны из перечисленного, в одном варианте X₅ выбирают из -СОХ₁₀, где Х₁₀ является фенилом, алкилом или гетероциклом, более предпочтительно фенилом, или X₅ является -СООХ₁₀, где Х ₁₀ является алкилом, предпочтительно - трет-бутилом. Среди наиболее предпочтительных вариантов находятся таксаны, соответствующие структуре 2, в которых (i) X₅ является -СООХ₁₀, где Х₁₀ является трет-бутилом или X₅ является -СОХ₁₀, где Х₁₀ является фенилом, (ii) Х₃ является замещенным или незамещенным циклоалкилом, алкенилом, фенилом или гетероциклом, более предпочтительно - замещенным или незамещенным изобутенилом, фенилом, фурилом, тиенилом или пиридилом, еще более предпочтительно - незамещенным изобутенилом, фурилом, тиенилом или пиридилом, и (iii) R_10a является незамещенным метилом, этилом или пропилом, более предпочтительно - метилом или этилом.

Среди предпочтительных вариантов находятся таксаны, отвечающие структуре 1 или 2, где R₁₀ представляет собой R _10aOCOO-, где R_10a является метилом. В указанном варианте Х₃ предпочтительно является циклоалкилом, изобутенилом или гетероциклом, более предпочтительно - гетероциклом, еще более предпочтительно фурилом, тиенилом или пиридилом; a X₅ предпочтительно является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом. В одном альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является гидроксигруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является гидроксигруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является ацилоксигруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ - ацилоксигруппой и R ₁₄ - гидридогруппой. В каждом из альтернативных вариантов данного воплощения в том случае, если таксан имеет структуру 1, R₇ и R₁₀ каждый могут иметь стереохимическую конфигурацию бета, R₇ и R₁₀ каждый могут иметь стереохимическую конфигурацию альфа, R₇ может иметь стереохимическую конфигурацию альфа, тогда как R₁₀ имеет стереохимическую конфигурацию бета или R₇ может иметь стереохимическую конфигурацию бета, тогда как R ₁₀ имеет стереохимическую конфигурацию альфа.

Также среди предпочтительных вариантов воплощения изобретения находятся таксаны, отвечающие структуре 1 или 2, где R₁₀ представляет собой R_10aOCOO-, где R_10a является этилом. В указанном варианте Х₃ предпочтительно является циклоалкилом, изобутенилом, фенилом, замещенным фенилом, таким как п-нитрофенил, или гетероциклом, более предпочтительно - гетероциклом, еще более предпочтительно - фурилом, тиенилом или пиридилом; a X₅ предпочтительно является бензоилом, алкокси-карбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом. В одном альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является гидроксигруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного варианта Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является гидроксигруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является ацилоксигруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, r₉ является ацилоксигруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В каждом из альтернативных вариантов данного воплощения в том случае, если таксан имеет структуру 1, R₇ и R₁₀, каждый могут иметь стереохимическую конфигурацию бета, R₇ и R₁₀ , каждый могут иметь стереохимическую конфигурацию альфа, R ₇ может иметь стереохимическую конфигурацию альфа, тогда как R₁₀ имеет стереохимическую конфигурацию бета или R₇ может иметь стереохимическую конфигурацию бета, тогда как R₁₀ имеет стереохимическую конфигурацию альфа.

Также среди предпочтительных вариантов воплощения изобретения находятся таксаны, отвечающие структуре 1 или 2, где R₁₀ представляет собой R_10aOCOO-, где R_10a является пропилом. В указанном варианте Х ₃ предпочтительно является циклоалкилом, изобутенилом, фенилом, замещенным фенилом, таким как п-нитрофенил, или гетероциклом, более предпочтительно - гетероциклом, еще более предпочтительно - фурилом, тиенилом или пиридилом; a X₅ предпочтительно является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом. В одном альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является гидроксигруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является гидроксигруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является ацилоксигруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является ацилоксигруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В каждом из альтернативных вариантов данного воплощения в том случае, если таксан имеет структуру 1, R₇ и R₁₀ каждый могут иметь стереохимическую конфигурацию бета, R₇ и R₁₀ каждый могут иметь стереохимическую конфигурацию альфа, R ₇ может иметь стереохимическую конфигурацию альфа, тогда как R₁₀ имеет стереохимическую конфигурацию бета, или R₇ может иметь стереохимическую конфигурацию бета, тогда как R₁₀ имеет стереохимическую конфигурацию альфа.

Таксаны, имеющие общую формулу 1, могут быть получены обработкой -лактама алкоксидом, имеющим таксановое тетрациклическое ядро и металлоксидный заместитетль при С-13 с образованием соединений, имеющих -амидосложноэфирный заместитель при С(13), что более полно описано в патенте США 5466834, выданном Холтону, с последующим удалением защиты гидроксигруппы.

-Лактам имеет следующую структурную формулу (3):

где P₂ является гидроксизащитой группой, а Х₃ и X₅ определены выше, и алкоксид имеет структурную формулу (4):

где М представляет металл или аммоний, P₇ является гидроксизащитой группой, a R₁₀ определен выше.

Алкоксид может быть получен из 10-деацетилбаккатина III селективным образованием карбоната С-10 гидроксильной группы, а затем защитой С-7 гидроксигруппы (как более полно описано в Holton et al., заявка РСТ WO 99/09021), с последующей обработкой амидом металла. Ацилирующие агенты, которые могут применяться для селективного ацилирования С(10) гидроксильной группы таксана, включают диметилдикарбонат, диэтилдикарбонат, ди-трет-бутилдикарбонат, дибензилдикарбонат и тому подобные. Хотя ацилирование С(10) гидроксильной группы таксана протекает с достаточной скоростью со многими ацилирующими агентами, было установлено, что скорость реакции может быть увеличена при введении в реакционную смесь кислот Льюиса. Предпочтительные кислоты Льюиса включают хлорид цинка, хлорид олова, трихлорид церия, хлорид мели, трихлорид лантана, трихлорид диспрозия и трихлорид иттербия. Хлорид цинка и хлорид церия являются особенно предпочтительными в том случае, если ацилирующим агентом является дикарбонат.

Производные 10-деацетилбаккатина III, имеющие альтернативные заместители при С(2), С(9) и С(14), и способы их получения известны в данной области техники. Таксановые производные, имеющие ацилоксизаместители, отличные от бензоилоксигруппы при С(2), могут быть получены, например, как описано в патенте США 5728725, выданном Холтону с сотр., или в патенте США 6002023, выданном Кингстону с сотр. Таксаны, имеющие ацилокси- или гидроксизаместители при С (9) вместо кетогруппы, могут быть получены, например, как описано в патенте США 6011056, выданном Холтону с сотр., или в патенте США 5352806, выданном Гунавардана с сотр. Таксаны, имеющие бета-гидроксизаместитель при С(14), могут быть получены из природного 14-гидрокси-10-деацетилбаккатина III.

Способы получения и выделения исходного -лактама в общем хорошо известны. Например, -лактам может быть получен, как описано в патенте США 5430160, выданном Холтону, а образующиеся энантиомерные смеси -лактамов могут быть разделены стереоселективным гидролизом с использованием липазы или фермента, как описано, например, в патенте США 5879929, выданном Пателю, в патенте США 5567614, выданном Пателю, или гомогенизата печени, как описано, например, в патентной заявке РСТ 00/41204. В предпочтительном варианте, когда -лактам является замещенным по положению С(4) фурилом, -лактам может быть получен, как показано на следующей ниже схеме реакции:

Стадия А

где Ас обозначает ацетил, NEt₃ обозначает триэтиламин, CAN обозначает нитрат церия-аммония (НЦА), а р-TsOH обозначает п-толуолсульфоновую кислоту. Разделение с помощью бычьей печени может быть выполнено, например, объединением энантиомерной смеси -лактамов с суспензией бычьей печени (полученной, например, добавлением 20 г замороженной бычьей печени в смеситель и последующим прибавлением буфера с рН 8 до общего объема 1 л).

Соединения формулы 1 данного изобретения полезны для ингибирования роста опухоли у млекопитающих, включая человека, и предпочтительно вводятся в форме фармацевтической композиции, включающей эффективное противоопухолевое количество соединения настоящего изобретения в комбинации, по меньшей мере, с одним фармацевтически или фармакологически приемлемым носителем. Носитель, также именуемый в данной области как эксципиент, наполнитель, вспомогательное вещество, адъювант или разбавитель, является любым веществом, которое фармацевтически инертно, придает композиции подходящую консистенцию или форму и не снижает терапевтической эффективности противоопухолевых соединений. Носитель является «фармацевтически или фармакологически приемлемым», если он не дает побочной, аллергической или иной нежелательной реакции при введении млекопитающему или человеку, при необходимости.

Фармацевтические композиции, содержащие противоопухолевые соединения данного изобретения, могут быть составлены любым из общепринятых способов. Нужный способ составления зависит от выбранного пути введения. Композиции по изобретению могут быть составлены для любого пути введения, если целевая ткань доступна таким путем. Подходящие пути введения включают, но не ограничиваются указанными, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, врутриартериальное, подкожное, ректальное, подкожное, внутримышечное, внутриорбиратное, внутрикапсулярное, интраспинальное, внутрибрюшинное или внутригрудинное), местное (назальное, чрезкожное, внутриглазное), введение в мочевой пузырь, подоболочечное, внутреннее, легочное, внутрилимфатическое, внутриполостное, вагинальное, трансуретральное, внутрикожное, ушное, введение в молочную железу, буккальное, ортотопическое, внутритрахеальное, введение внутрь патологии, чрезкожное, эндоскопическое, введение через слизистую оболочку, сублингвальное и интестинальное введение.

Фармацевтически приемлемые носители для использования в композициях данного изобретения хорошо известны среднему специалисту в данной области и выбираются, исходя из ряда факторов: конкретного используемого противоопухолевого соединения, его концентрации, стабильности и предполагаемой биодоступности; заболевания, расстройства или состояния, подвергаемого лечению с помощью композиции; пациента, его возраста, массы тела и общего состояния; способа введения. Подходящие носители легко определяются средним специалистом в данной области (см., например, J.G.Nairn, in: Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), pp.1492-1517, содержание которого включено в качестве ссылки).

Предпочтительно композиции составляются в виде таблеток, диспегрируемых порошков, пилюль, капсул, желатиновых капсул, каплет, гелей, липосом, гранул, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, пастилок, драже, леденцов или в виде любых других дозированных форм, которые могут вводиться перорально. Методики и композиции для приготовления пероральных дозированных форм, применяемые в данном изобретении, описаны в приводимых ниже ссылках: 7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); и Ansel, Introduction of Pharmaceutical Dosage Forms 2^nd Edition (1976).

Композиции настоящего изобретения для перорального введения включают эффективное количество соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие носители для твердых дозированных форм включают сахара, крахмалы и другие общепринятые соединения, включая лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карбоксиметилцеллюлозу, агар, маннит, сорбит, фосфат кальция, карбонат кальция, карбонат натрия, каолин, альгиновую кислоту, акацию, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, натриевую соль сахарина, карбонат магния, трагант, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль кроскармелозы, тальк, стеарат магния и стеариновую кислоту. Далее, такие твердые дозированные формы могут быть не покрытыми или покрытыми оболочкой с помощью известных методик; например, для отсрочки дезинтеграции и абсорбции.

Противоопухолевые соединения данного изобретения также предпочтительно составляются для парентерального введения, например составляются для внутривенного, внутриартериального, подкожного, ректального, внутримышечного, внутриорбитального, внутрикапсулярного, интраспинального, внутрибрюшинного или интрастернального путей введения. Композиции данного изобретения для парентерального введения включают эффективное противоопухолевое количество противоопухолевого соединения в фармацевтически приемлемом носителе. Дозированные формы, подходящие для парентерального введения, включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии или любую другую дозированную форму, которая может быть введена парентерально. Методики и композиции для приготовления парентеральных дозированных форм известны в данной области техники.

Подходящие носители, используемые при составлении жидких дозированных форм для перорального или парентерального введения, включают неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители, такие как масла, спирты, амиды, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, углеводороды и их смеси, равно как воду, солевые растворы, растворы декстрозы (например, DW5), растворы электролитов или любую другую водную фармацевтически приемлемую жидкость.

Подходящие неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители включают, но не ограничиваются указанными, спирты (например, -глицеролформиат, -глицеролформиат, 1,3-бутиленгликоль, алифатические или ароматические спирты, имеющие 2-30 атомов углерода, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, третбутанол, гексанол, октанол, амиленгидрат, бензиловый спирт, глицерин, гликоль, гексиленгликоль, тетрагидрофурфуриловый спирт, лауриловый спирт, цетиловый спирт или стеариловый спирт; сложные эфиры жирных кислот и жирных спиртов, таких как полиалкиленгликоли (например, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль), сорбитан, сахароза или холестерин; амиды (например, диметилацетамид (ДМА), бензилбензоат ДМА, диметилформамид, N-(-гидроксиэтил)лактамид, амиды N,N-диметилацетамида, 2-пирролидинон, 1-метил-2-пирролидинон или поливинилпирролидинон); сложные эфиры (например, 2-пирролидинон, 1-метил-2-пирролидинон, ацетатные сложные эфиры, такие как моноацетин, диацетин и триацетин, алифатические или ароматические сложные эфиры, такие как этилкаприлат или октаноат, алкилолеат, бензилбензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), сложные эфиры глицерина, такие как моно-, ди- или тригилицерилцитраты или тартраты, этилбензоат, этилацетат, этилкарбонат, этиллактат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, сложные эфиры ПЭГ на основе жирных кислот, глицерилмоностеарат, глицеридные сложные эфиры, такие как моно-, ди- или триглицериды, сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристрат, сложные эфиры ПЭГ на основе жирных кислот, такие как ПЭГ-гидроксиолеат и ПЭГ-гидроксистеарат, N-метилпирролидинон, плюроник 60, сложные олеиновые полиэфиры полиоксиэтиленсорбита, такие как поли(этоксилированный)_30-60сорбитполи(олеат) _2-4, поли(оксиэтилен)_15-20моноолеат, поли(оксиэтилен) _15-20моно12-гидроксистеарат и поли(оксиэтилен) _15-20монорицинолеат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, Polysorbate® 20, 40, 60 или 80 производства ICI Americas, Wilmington, DE, поливинилпирролидон, алкиленоксимодифицированные сложные эфиры жирных кислот, такие как гидрированное касторовое масло полиоксил 40 и полиоксиэтилированные касторовые масла (например, раствор Cremophor® EL или раствор Cremophor® RH 40), сложные эфиры жирных кислот сахарида (т.е. продукт конденсации моносахарида (например, пентоз, таких как рибоза, рибулоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза и ксилулоза, гексоз, таких как глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза и сорбоза, триоз, тетроз, гептоз и октоз), дисахарида (например, сахарозы, мальтозы, лактозы и трегалозы), или олигосахарида, или их смесей с жирной(ыми) кислотой(ами) С₄-С₂₂ (например, насыщенными жирными кислотами, такими как каприловая кислота, капроновая кислота, лауриловая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, и ненасыщенными жирными кислотами, такими как пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая, эруковая и линолевая кислота)), или стероидные сложные эфиры); алкильные, арильные или циклические простые эфиры, имеющие 2-30 атомов углерода (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилизосорбид, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля); гликофурол (простой эфир полиэтиленгликоля и тетрагидрофурфурилового спирта); кетоны, имеющие 3-30 атомов углерода (например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон); алифатические, циклоалифатические или ароматические углеводороды, имеющие 4-30 атомов углерода (например, бензол, циклогексан, дихлорметан, диоксоланы, гексан, н-декан, н-додекан, н-гексан, сульфолан, тетраметиленсульфон, тетраметиленсульфоксид, толуол, диметилсульфоксид (ДМСО) или тераметиленсульфоксид); масла минерального, растительного, животного, природного или синтетического происхождения (например, минеральные масла, такие как алифатические или парафиновые углеводороды, ароматические углеводороды, смешанные алифатические и ароматические углеводороды, и рафинированное парафиновое масло, растительные масла, такие как льняное, тунговое, сафлоровое, соевое, касторовое, хлопковое, арахисовое масло, рапсовое, кокосовое, пальмовое, оливковое, кукурузное, масло из зародышей кукурузы, кунжутное, персиковое масло и масло земляного ореха и глицериды, такие как моно-, ди- или триглицериды, животные масла, такие как рыбий жир, тюлений жир, спермацет, жир из печени трески, жир из печени палтуса, сквален, сквалан и масло из печени акулы, олеиновые масла и полиоксиэтилированное касторовое масло); алкил или арилгалогениды, имеющие 1-30 атомов углерода и необязательно более чем один галогеновый заместитель; метиленхлорид; моноэтаноламин; бензиновая фракция нефти; троламин; омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (например, альфа-линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота, докозапентаеновая кислота или докозагексаеновая кислота); сложные полигликолевые эфиры 12-гидроксистеариновой кислоты и полиэтиленгликоля (Solutol® HS-15 производства BASF, Людвигсхафен, Германия); полиоксиэтиленглицерин; лаурат натрия; олеат натрия или сорбитанмоноолеат.

Другие фармацевтически приемлемые растворители для использования в изобретении хорошо известны среднему специалисту в данной области и определены в The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics (G.Banker et al., 3rd ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms (H.Lieberman et al., eds.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A.Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J.Spiegel et al., и Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Jourlal of Pharmaceutical Science, Vol.52, No.10, pp.917-927 (1963).

Предпочтительные растворители включают такие, для которых установлено, что они стабилизируют противоопухолевые соединения, такие как масла, обогащенные триглицеридами, например, сафлоровое масло, соевое масло и их смеси, и алкиленоксимодифицированные сложные эфиры жирных кислот, такие как полиоксил 40 гидрированное касторовое масло и полиоксиэтилированные касторовые масла (например, раствор Cremophor® EL или раствор Cremophor® RH 40). Промышленно выпускаемые триглицериды включают эмульгированное соевое масло Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Sweeden), эмульсию Nutralipid® II (McGraw, Irvine, California), 20% эмульсию Liposyn® (20% жировой эмульсионный раствор, содержащий 100 мг сафлорового масла, 100 мг соевого масла, 12 мг яичных фосфатидов и 25 мг глицерина в 1 мл раствора; Abbot Laboratories, Chicago, Illinois), 2% эмульсия Liposyn® III (2% жировой эмульсионный раствор, содержащий 100 мг сафлорового масла, 100 мг соевого масла, 12 мг яичных фосфатидов и 25 мг глицерина в 1 мл раствора; Abbot Laboratories, Chicago, Illinois), натуральные или синтетические производные глицерина, содержащие докозагексаеноильную группу в пределах от 25% до 100% (масс.) от общего содержания жирной кислоты (Dhasco® (производства Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (производства Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacol® и Travemulsion®. Этанол является предпочтительным растворителем при использовании для растворения противоопухолевого соединения в получении растворов, эмульсий и тому подобное.

Вспомогательные компоненты могут включаться в композиции в соответствии с изобретением в различных целях, хорошо известных в фармацевтической промышленности. Данные компоненты, главным образом, должны улучшать свойства, которые усиливают удержание противоопухолевого соединения в месте введения, сохраняют устойчивость композиции, регулируют рН, облегчают перевод противоопухолевого соединения в фармацевтические составы и тому подобное. Предпочтительно, каждый из названных компонентов присутствует в количестве менее 15% (масс.) от общей массы композиции, более предпочтительно - в количестве менее 5% (масс.) от общей массы композиции, и наиболее предпочтительно - в количестве менее 0,5% (масс.) от общей массы композиции. Некоторые компоненты, такие как наполнители или разбавители, могут составлять до 90% (масс.) от общей массы композиции, что хорошо известно в технологии составления композиций. Такие добавки включают криопротекторы для предотвращения повторного осаждения таксана, поверхностно-активные вещества, смачивающие или эмульгирующие агенты (например, лецитин, полисорбат-80, ТВИН®80, плюроник 60, полиэтиленстеарат), консерванты (например, этил-парагидроксибензоат), противомикробные консерванты (например, бензиловый спирт, фенол, м-крезол, хлорбутанол, сорбиновая кислота, тимерозаль и парабен), агенты для регулирования рН или буферные агенты (например, кислоты, основания, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат), агенты для регулирования осмотического давления (например, глицерин), загустители (например, моностеарат алюминия, стеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, гуаровая смола, метилцеллюлоза, гидроксипротилцеллюлоза, тристеарин, цетиловые восковые сложные эфиры, полиэтиленгликоль), пигменты, красители, модификаторы текучести, нелетучие силиконы (например, циклометикон), глины (например, бентониты), адгезивы, агенты, придающие объем, отдушки, подсластители, адсорбенты, наполнители (например, сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлоза или фосфат кальция), разбавители (например, вода, физиологический раствор, растворы электролитов), связующие (например, крахмалы, такие как маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал, желатин, трагант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, сахара, полимеры, акация), дезинтегрирующие агенты (например, крахмалы, такие как маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, или картофельный крахмал, или карбоксиметилированный крахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия, натриевая соль кроскармелозы или кросповидон), смазки (например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния или полиэтиленгликоль), агенты для покрытия (например, концентрированные растворы сахара, включающие гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбопол-гель, полиэтиленгликоль или диоксид титана) и антиоксиданты (например, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, сульфит натрия, декстроза, фенолы и тиофенолы).

В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция изобретения включает, по меньшей мере, один неводный фармацевтически приемлемый растворитель и противоопухолевое соединение, имеющее растворимость в этаноле, по меньшей мере, порядка 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 или 800 мг/мл. Безотносительно к частной теории предполагается, что растворимость противоопухолевого соединения в этаноле может быть прямо связана с его эффективностью. Противоопухолевое соединение также может быть способно к кристаллизации из раствора. Иными словами, кристаллическое противоопухолевое соединение, такое как соединение 1393, может быть растворено в растворителе с образованием раствора, а затем перекристаллизовано при выпаривании растворителя без образования какого-либо аморфного противоопухолевого соединения. Также предпочтительно, чтобы противоопухолевое соединение имело значение ID₅₀ (то есть концентрацию лекарства, приводящую к 50% ингибированию образования колонии), по меньшей мере, в 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз меньшую, чем для паклитакселя, при измерении в соответствии с методикой, изложенной в рабочих примерах.

Введение дозированных форм указанными путями может быть непрерывным или нерегулярным в зависимости от физиологического состояния пациента, является ли цель введения терапевтической или профилактической, и других факторов, известных практикующему специалисту.

Дозировка и режим введения фармацевтических композиций изобретения могут быть легко определены средним специалистом по лечению рака. Понятно, что дозировка противоопухолевых соединений зависит от возраста, пола, состояния здоровья и веса реципиента, вида параллельного лечения, если такое имеет место, частоты лечения и природы желаемого эффекта. Для любого способа введения действительное количество доставленного противоопухолевого соединения, равно как и режим введения, необходимый для достижения благоприятных эффектов, описанных здесь, также зависит, в частности, от таких факторов, как биодоступность противоопухолевого соединения, расстройства, подвергаемого лечению, требуемой терапевтической дозы и других факторов, очевидных специалисту в данной области. Доза, вводимая животному, в частности, человеку, в контексте данного изобретения должна быть достаточной для достижения желаемого терапевтического эффекта у животного в течении приемлемого периода времени. Предпочтительно эффективным количеством противоопухолевого соединения, вводимого перорально или иным путем, является количество, которое может привести к желаемому терапевтическому эффекту при введении указанным путем. Предпочтительно композиции для перорального введения готовят таким способом, чтобы единичная доза в одном или более пероральных препаратах содержала, по меньшей мере, 20 мг противоопухолевого соединения на м² поверхности тела пациента или, по меньшей мере, 50, 100, 150, 200, 300, 400 или 500 мг противоопухолевого соединения на м² поверхности тела пациента, если считать, что средняя поверхность тела для человека составляет 1,8 м ². Предпочтительно единичная доза композиции для перорального введения содержит приблизительно от 20 до 600 мг противоопухолевого соединения на м² поверхности тела пациента, более предпочтительно - приблизительно от 25 до 400 мг/м² , еще более предпочтительно - приблизительно от 40 до 300 мг/м ² и наиболее предпочтительно - приблизительно от 50 до 200 мг/м². Предпочтительно композиции для парентерального введения готовят таким способом, чтобы единичная доза в одном или более пероральных препаратах содержала, по меньшей мере, 20 мг противоопухолевого соединения на м² поверхности тела пациента или, по меньшей мере, 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 или 500 мг противоопухолевого соединения на м² поверхности тела пациента. Предпочтительно единичная доза в одном или более парентеральных препаратах содержит приблизительно от 20 до 500 мг противоопухолевого соединения на м² поверхности тела пациента, более предпочтительно - приблизительно от 40 до 400 мг/м², еще более предпочтительно - приблизительно от 60 до 350 мг/м². Однако дозировка может варьироваться в зависимости от назначения, которое может меняться в необходимую сторону для достижения желаемого терапевтического эффекта. Следует заметить, что диапазоны эффективных доз, представленные здесь, никоим образом не ограничивают изобретение и представляют собой предпочтительные диапазоны доз. Наиболее предпочтительная дозировка подбирается для каждого отдельного пациента и определяется средним специалистом в данной области без каких-либо экспериментов.

Концентрация противоопухолевого соединения в жидкой фармацевтической композиции находится предпочтительно между 0,01 мг и 10 мг/мл композиции, более предпочтительно - между 0,1 мг и 7 мг/мл, еще более предпочтительно - между 0,5 мг и 5 мг/мл и наиболее предпочтительно - между 1,5 мг и 4 мг/мл. Относительно низкие концентрации в общем случае являются предпочтительными, поскольку противоопухолевое соединение более растворимо в растворе при низких концентрациях. Концентрация противоопухолевого соединения в твердой фармацевтической композици для перорального введения предпочтительно находится между приблизительно 5% (масс.) и 50% (масс.) от общей массы композиции, более предпочтительно - между приблизительно 8% (масс.) и 40% (масс.) и наиболее предпочтительно - между приблизительно 10% (масс.) и 30% (масс.)

В одном из вариантов растворы для перорального введения готовят растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном к растворению соединения (например, в этаноле или метиленхлориде) с образованием раствора. Соответствующий объем носителя, являющегося раствором, таким как раствор Cremophor® EL, при перемешивании добавляют к раствору с образованием фармацевтически приемлемого раствора для перорального введения пациенту. Если требуется, такие растворы могут быть составлены таким образом, чтобы они содержали минимальное количество, или вовсе не содержали этанола, который, как известно в данной области техники, проявляет побочные физиологические эффекты при введении в определенных концентрациях в пероральные составы.

В другом варианте порошки или таблетки для перорального введения получают растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном к растворению соединения (например, в этаноле или метиленхлориде) с образованием раствора. Растворитель необязательно может быть способен к испарению при сушке раствора в вакууме. Перед сушкой в раствор может быть добавлен дополнительный носитель, такой как раствор Cremophor® EL. Полученный раствор высушивают в вакууме с образованием вещества в виде стекла. Данное стекло затем смешивают со связующим с образованием порошка. Порошок может быть смешан с наполнителями или иными общепринятыми при таблетировании агентами и переработан для получения таблеток для перорального введения пациенту. Порошок также может быть добавлен к любому жидкому носителю, как описывалось выше, с образованием раствора, эмульсии, суспензии или тому подобного для перорального введения. Эмульсии для парентерального введения могут быть приготовлены растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном к растворению соединения (например, в этаноле или метиленхлориде) с образованием раствора. При перемешивании к раствору добавляют соответствующий объем носителя, который является эмульсией, такой как Liposyn® II или Liposyn® III, с образованием фармацевтически премлемой эмульсии для парентерального введения пациенту. Если требуется, такие эмульсии могут быть составлены таким образом, чтобы они содержали минимальное количество или вовсе не содержали этанола или раствора Cremophor®, которые, как известно в данной области техники, проявляют побочные физиологические эффекты при введении в определенных концентрациях в парентеральные составы.

Растворы для парентерального введения могут быть получены растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном к растворению соединения (например, в этаноле или метиленхлориде) с образованием раствора. При перемешивании к раствору добавляют соответствующий объем носителя, который является раствором, таким как раствор Cremophor®, с образованием фармацевтически приемлемого раствора для парентерального введения пациенту. Если требуется, такие растворы могут быть составлены таким образом, чтобы они содержали минимальное количество или вовсе не содержали этанола или раствора Cremophor®, которые, как известно в данной области техники, проявляют побочные физиологические эффекты при введении в определенных концентрациях в парентеральные составы.

Если требуется, описанные выше эмульсии или растворы для перорального или парентерального ведения могут быть расфасованы в упаковки для внутривенного введения, ампулы или иные общепринятые контейнеры в концентрированной форме и разбавлены любой фармацевтически приемлемой жидкостью, такой как физиологический раствор перед применением для получения приемлемой концентрации таксана, как известно в данной области техники.

Определения

Термины «углеводород» и «гидрокарбил», используемые в данном описании, обозначают органические соединения или радикалы, состоящие исключительно из атомов углерода и водорода. Данные фрагменты включают алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные фрагменты. Данные фрагменты включают также алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные фрагменты, замещенные другими алифатическими или циклическими углеводородными группами, такими как алкарил, алкенарил и алкинарил. Если иное не оговорено особо, указанные фрагменты предпочтительно включают от 1 до 20 атомов углерода.

«Замещенные гидрокарбильные» фрагменты, описываемые выше, являются гидрокарбильными фрагментами, замещенными, по меньшей мере, одним атомом, отличным от углерода, включая фрагменты, в которых атом в углеродной цепи замещен гетероатомом, таким как азот, кислород, кремний, фосфор, бор, сера, или атомом галогена. Указанные заместители включают галоген, гетероцикл, алкоксигруппу, алкеноксигруппу, алкиноксигруппу, арилоксигруппу, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, кетогруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, амидогруппу, цианогруппу, тиольную группу, кетали, ацетали, сложные эфиры и простые эфиры.

Если иное не оговорено особо, алкильные группы, описываемые выше, предпочтительно представляют собой низшие алкильные группы, содержащие от одного до восьми атомов углерода в главной цепи и вплоть до 20 атомов углерода. Они могут иметь прямую или разветвленную цепь или быть циклическими и включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, гексил и тому подобные.

Если иное не оговорено особо, алкенильные группы, описываемые выше, предпочтительно представляют собой низшие алкенильные группы, содержащие от двух до восьми атомов углерода в главной цепи и вплоть до 20 атомов углерода. Они могут иметь прямую или разветвленную цепь или быть циклическими и включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, гексенил и тому подобные.

Если иное не оговорено особо, алкинильные группы, описываемые выше, предпочтительно представляют собой низшие алкинильные группы, содержащие от двух до восьми атомов углерода в главной цепи и вплоть до 20 атомов углерода. Они могут иметь прямую или разветвленную цепь или быть циклическими и включают этинил, пропинил, изопропинил, бутинил, гексинил и тому подобные.

Термины «арил» или «Ar», используемые отдельно или в составе другой группы, обозначают необязательно замещенные гомоциклические ароматические группы, предпочтительно моноциклические или бициклические группы, содержащие от 6 до 12 атомов углерода в кольцевой части, такие как фенил, бифенил, нафтил, замещенный фенил, замещенный бифенил или замещенный нафтил. Фенил и замещенный фенил являются наиболее предпочтительными арилами.

Термины «галоген» или «галогено», используемые отдельно или в составе другой группы, обозначают хлор, бром, фтор и иод.

Термины «гетероцикл» или «гетероциклический», используемые отдельно или в составе другой группы, обозначают необязательно замещенные, полностью насыщенные или ненасыщенные, моноциклические или бициклические, ароматические или неароматические группы, имеющие, по меньшей мере, один гетероатом в, по меньшей мере, одном кольце и, предпочтительно, 5 или 6 атомов в каждом кольце. Гетероциклическая группа предпочтительно имеет 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы и/или от 1 до 4 атомов азота в кольце и может быть соединена с остальной частью молекулы через атом углерода или гетероатом. Примеры гетероциклов включают гетероароматику, такую как фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, пирролил, индолил, хинолинил или изохинолинил и тому подобные. Примеры заместителей включают одну или более из следующих групп: гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, кетогруппу, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, алкоксигруппу, алкеноксигруппу, алкиноксигруппу, арилоксигруппу, галоген, амидогруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, тиол, кетали, ацетали, сложные эфиры и простые эфиры.

Термин «гетероароматический», используемый отдельно или в составе другой группы, обозначает необязательно замещенные ароматические группы, имеющие, по меньшей мере, один гетероатом в, по меньшей мере, одном кольце и предпочтительно 5 или 6 атомов в каждом кольце. Гетероароматическая группа предпочтительно имеет 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы и/или от 1 до 4 атомов азота в кольце и может быть соединена с остальной частью молекулы через атом углерода или гетероатом. Примеры гетероароматических соединений включают фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, пирролил, индолил, хинолинил или изохинолинил и тому подобные. Примеры заместителей включают одну или более из следующих групп: гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, кетогруппу, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, алкоксигруппу, алкеноксигруппу, алкиноксигруппу, арилоксигруппу, галоген, амидогруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, тиол, кетали, ацетали, сложные эфиры и простые эфиры.

Термин «ацил», используемый отдельно или в составе другой группы, обозначает фрагмент, полученный удалением гидроксигруппы из группы -СООН органической карбоновой кислоты, например R(C)O-, где R представляет собой R¹, R ¹O-, R¹R²N- или R¹S-, R¹ является гидрокарбилом, гетерозамещенным гидрокарбилом или гетероциклом, а R² является атомом водорода, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом.

Термин «ацилокси», используемый отдельно или в составе другой группы, обозначает ацильную группу, описанную выше, присоединенную через кислородную связь (-O-), например, RC(O)O-, где R определен в соответствии с термином «ацил».

Если иное не оговорено особо, алкоксикарбонилоксифрагменты, описываемые выше, включают низшие углеводороды, или замещенные углеводороды, или замещенные углеводородные фрагменты.

Если иное не оговорено особо, карбамоилоксифрагменты, описываемые выше, являются производными карбаминовой кислоты, в которой один или оба атома водорода аминогруппы необязательно замещены гидрокарбильным, замещенным гидрокарбильным или гетероциклическим фрагментом.

Термин «защитная группа гидроксила» или «гидроксизащитная группа», используемый выше, обозначает группу, способную защищать свободную гидроксильную группу («защищенный гидроксил»), которая, после проведения реакции, для которой используется защита, может быть удалена без изменений остальной части молекулы. Разнообразные гидроксизащитные группы и их синтезы можно найти в «Protective Groups in Organic Synthesis» Т.W.Green, John Wiley and Sons, 1981 или в Fieser & Fieser. Примеры гидроксизащитных групп включают метоксиметил, 1-этоксиэтил, бензилоксиметил, (-триметилсилилэтокси)метил, тетрагидропиранил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, трет-бутил (дифенил) силил, триалкилсилил, трихлорметоксикарбонил и 2,2,2-трихлорэтоксиметил.

Используются сокращения: «Ас» обозначает ацетил; «Bz» обозначает бензоил; «Et» обозначает этил; «Me» обозначает метил; «Ph» обозначает фенил; «iPr» обозначает изопропил; «tBu» обозначает трет-бутил; «R» обозначает низший алкил, если иное не оговорено особо; «Ру» обозначает пиридин или пиридил; «TES» обозначает триэтилсилил; «TMS» обозначает триметилсилил; «LAH» обозначает литийалюмогидрид; «10-DAB» обозначает 10-деацетилбаккатин III; «аминозащитная группа» включает, но не ограничивается названными, карбаматы, например, 2,2,2-трихлорэтилкарбамат или вторбутилкарбамат; «защищенный гидроксил» означает -ОР, где Р является гидроксизащитной группой; «tBuOCO» и «ВОС» обозначают трет-бутоксикарбонил; «tAmOCO» обозначает трет-амилоксикарбонил; «PnCO» обозначает фенилкарбонил; «2-FuCO» обозначает 2-фурилкарбонил; «2-ThCO» обозначает 2-тиенилкарбонил; «2-РуСО» обозначает 2-пиридилкарбонил; «3-РуСО» обозначает 3-пиридилкарбонил; «4-РуСО» обозначает 4-пиридилкарбонил; «С₄Н₇ СО» обозначает бутенилкарбонил; «tC₃H₅CO» обозначает транс-пропенилкарбонил; «EtOCO» обозначает этоксикарбонил; «iBueCO» обозначает изобутенилкарбонил; «iBuCO» обозначает изобутилкарбонил; «iBuOCO» обозначает изобутоксикарбонил; «iPrOCO» обозначает изопропилоксикарбонил; «nPrOCO» обозначает н-пропилоксикарбонил; «nPrCO» обозначает н-пропилкарбонил; «iBue» обозначает изобутенил; «THF» обозначает тетрагидрофуран; «DMAP» обозначает 4-диметиламинопиридин; «LHMDS» обозначает литий гексаметилдисилазанид.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1

10-Этоксикарбонил-10-деацетил баккатин III. К смеси 0,941 г (1,73 ммоль) 10-деацетилбаккатина III и 0,043 г (0,17 ммоль) CeCl₃ в 40 мл ТГФ при 25°С прибавляют 0,64 мл (4,32 ммоль) диэтилпирокарбоната. Через 3 часа реакионную смесь разбавляют 200 мл EtOAc, затем трижды промывают 5 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический экстракт осушают над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенное твердое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента EtOAc/гексан, получают 0,960 г (90%) 10-этоксикарбонил-10-деацетил баккатина III в виде твердого вещества.

7-Диметилфенилсилил-10-этоксикарбонил-10-деацетил баккатин. III. К раствору 1,02 г (1,65 ммоль) 10-этоксикарбонил-10-деацетил баккатина III в 30 мл ТГФ при -10°С в атмосфере азота по каплям прибавляют 0,668 мл (4.00 ммоль) хлордиметилфенилсилана и 2,48 мл (30,64 ммоль) пиридина. Через 90 минут смесь разбавляют 200 мл смеси этилацетат:гексан 1:1. Смесь промывают 30 мл насыщенного водного наствора бикарбоната натрия и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют 50 мл смеси этилацетат:гексан 1:1, объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, осушают над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенное твердое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 30% EtOAc/гексан, получают 1,16 г (94%) 7-диметилфенилсилил-10-этоксикарбонил-10-деацетил баккатина III в виде твердого вещества. Спектр ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,09 (дм, J=7,64 Гц, 2Н, бензоат, о), 7,59 (тт, J=7,54, 1,43 Гц, 1Н, бензоат, п), 7,57 (м, 2Н, фенил, о), 7,46 (т, J=7,54 Гц, 2Н, бензоат, м), 7,37-7,33 (м, 3Н, фенил, м,п), 6,21 (с, 1Н, Н10), 5,63 (д, J=7,05 Гц, 1Н, Н2), 4,87-4,80 (м, 2Н, Н5 и Н13), 4,44 (дд, J=6,84, 10,37 Гц, 1Н, Н7), 4,27 (д, J=8,27 Гц, 1Н, Н20а), 4,16 (квм, J=7,00 Гц, 2Н, СН₃ -СН₂-), 4,13 (д, J=8,27 Гц, 1Н, Н20b), 3,83 (д, J=7,05 Гц, 1Н, Н3), 2,34 (ддд, J=6,84, 9,63, 14,66 Гц, 1Н, Н6а), 2,26 (д, J=7,65 Гц, 2Н, H14a,b), 2,25 (с, 3Н, Ас4), 2,03 (с, 3Н, Ме18), 1,98 (д, J=5,29 Гц, 1Н, С130Н), 1,77 (ддд, J=2,12, 10,37, 14,66 Гц, 1Н, H6b), 1,73 (с, 1Н, Ме19), 1,59 (с, 1Н, ClOH), 1,32 (т, J=7,00 Гц, 3Н, СН₃-CH₂-), 1,19 (с, 3Н, Ме17), 1,07 (с, 3Н, Ме16), 0,45 (с, 3Н, PhMe₂Si-), 0,35 (с, 3Н, PhMe₂Si-).

7-Диметилфенилсилил-2'-О-триэтилсилил-3'-десфенил-3'-(2-тиенил)-10-этоксикарбонил-10-деацетил таксотер. К раствору 0,409 г (0,544 ммоль) 7-диметилфенилсилил-10-этоксикарбонил-10-деацетил баккатина III в 5,5 мл ТГФ при -45°С в атмосфере азота прибавляют 0,681 мл (0,681 ммоль) 1М раствора LHMDS в ТГФ. Через 1 час медленно прибавляют раствор 0,317 г (0,818 ммоль) цис-N-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-(2-тиенил)азетидин-2-она в 3 мл ТГФ. Смесь нагревают до 0°С, а через 3 часа добавляют 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь трижды экстрагируют 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na ₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 40% EtOAc/гексан, получают 0,574 г (93%) 7-диметилфенилсилил-2'-O-триэтилсилил-3'-десфенил-3'-(2-тиенил)-10-этоксикарбонил-10-деацетил таксотера в виде твердого вещества.

3'-Десфенил-3'-(2-тиенил)-10-этоксикарбонил-10-деацетил таксотер. К раствору 0,527 г (0,464 ммоль) 7-диметилфенилсилил-2'-О-триэтилсилил-3'-десфенил-3'-(2-тиенил)-10-этоксикарбонил-10-деацетил таксотера в 2 мл СН₃CN и 2 мл пиридина при 0°С прибавляют 0,5 мл раствора 30% HF в H₂O. Через 3 часа добавляют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь трижды экстрагируют 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na ₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 70% EtOAc/гексан, получают 0,411 г (100%) 3'-десфенил-3'-(2-тиенил)-10-этоксикарбонил-10-деацетил таксотера в виде твердого вещества. Т.пл.160-161°С; [] _D ²⁵=-59,1 (с 1,0 в CH₂Cl ₂); Анализ, C₄₄H₅₅NO₁₆ S, вычислено: С, 59,65; Н, 6,26; найдено: С, 59,39; Н, 6,34.

Данные спектра ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃ ) 3'-десфенил-3'-(2-тиенил)-10-этоксикарбонил-10-деацетил таксотера (500 Мгц, CDCl₃)

Пример 2

Повторяют операции, описанные в примере 1, но другие подходящим образом защищенные -лактамы заменяют -лактамом примера 1 для получения серий соединений, имеющих структурную формулу (13) и комбинации заместителей, определенных в нижеследующей таблице.

Пример 3

Способами, описанными в примере 1 или где-либо в данном тексте, могут быть получены нижеследующие конкретные таксаны, имеющие структурную формулу 14, где R₁₀ определен выше, включая R₁₀, представляющий собой R_10a OCOO-, и R_10a, представляющий собой (i) замещенный или незамещенный алкил C₁-C₈, такой как метил, этил или прямой, разветвленный или циклический пропил, бутил, пентил или гексил; (ii) замещенный или незамещенный алкенил С₃-С₈, такой как пропенил или прямой, разветвленный или циклический бутенил, пентенил или гексенил; (iii) замещенный или незамещенный алкинил С₃-С₈, такой как пропинил или прямой, разветвленный или циклический бутинил, пентинил или гексинил; (iv) замещенный или незамещенный фенил или (v) замещенную или незамещенную гетероароматическую группу, такую как пиридил. Заместителями могут быть замещенные гидрокарбилы, определенные где-либо в данном тексте. Например, R₁₀ может быть R_10aOCO-, где R_10a представляет собой метил, этил или линейный, разветвленный или циклический пропил.

X5	Х3	R 10
tBuOCO	2-фурил	RaOCOO-
tBuOCO	3-фурил	RaOCOO-
tBuOCO	2-тиенил	R aOCOO-
tBuOCO	3-тиенил	RaOCOO-
tBuOCO	2-пиридил	RaOCOO-
tBuOCO	3-пиридил	R aOCOO-
tBuOCO	4-пиридил	RaOCOO-
tBuOCO	изобутенил	RaOCOO-
tBuOCO	изопропил	R aOCOO-
tBuOCO	циклопропил	RaOCOO-
tBuOCO	циклобутил	RaOCOO-
tBuOCO	циклопентил	R aOCOO-
tBuOCO	фенил	RaOCOO-
бензоил	2-фурил	RaOCOO-
бензоил	3-фурил	R aOCOO-
бензоил	2-тиенил	RaOCOO-
бензоил	3-тиенил	RaOCOO-
бенэоил	2-пиридил	R aOCOO-
бензоил	3-пиридил	RaOCOO-
бензоил	4-пиридил	RaOCOO-
бензоил	изобутенил	R aOCOO-
бензоил	изопропил	RaOCOO-
бензоил	циклопропил	RaOCOO-
бензоил	циклобутил	RaOCOO-

бензоил	циклопентил	RaOCOO-
бензоил	фенил	R aOCOO-
2-FuCO-	2-фурил	RaOCOO-
2-FuCO-	3-фурил	RaOCOO-
2-FuCO-	2-тиенил	R aOCOO-
2-FuCO-	3-тиенил	RaOCOO-
2-FuCO-	2-пиридил	RaOCOO-
2-FuCO-	3-пиридил	R aOCOO-
2-FuCO-	4-пиридил	RaOCOO-
2-FuCO-	изобутенил	RaOCOO-
2-FuCO-	изопропил	RaOCOO-
2-FuCO-	циклопропил.	R aOCOO-
2-FuCO-	циклобутил	RaOCOO-
2-FuCO-	циклопентил	RaOCOO-
2-FuCO-	фенил	RaOCOO-
2-ThCO-	2-фурил	R aOCOO-
2-ThCO-	3-фурил	RaOCOO-
2-ThCO-	2-тиенил	RaOCOO-
2-ThCO-	3-тиенил	R aOCOO-
2-ThCO-	2-пиридил	RaOCOO-
2-ThCO-	3-пиридил	RaOCOO-
2-ThCO-	4-пиридил	R aOCOO-
2-ThCO-	изобутенил	RaOCOO-
2-ThCO-	изопропил	RaOCOO-
2-ThCO-	циклопропил	R aOCOO-
2-ThCO-	циклобутил	RaOCOO-
2-ThCO-	циклопентил	RaOCOO-
2-ThCO-	фенил	RaOCOO-
2-PyCO-	2-фурил	R aOCOO-
2-PyCO-	3-фурил	RaOCOO-
2-PyCO-	2-тиенил	RaOCOO-
2-PyCO-	3-тиенил	R aOCOO-
2-PyCO-	2-пиридил	RaOCOO-
2-PyCO-	3-пиридил	RaOCOO-

2-РуСО-	4-пиридил	RaOCOO-
2-РуСО-	изобутенил	R aOCOO-
2-РуСО-	изопропил	RaOCOO-
2-РуСО-	циклопропил	RaOCOO-
2-РуСО-	циклобутил	RaOCOO-
2-РуСО-	циклопентил	R aOCOO-
2-РуСО-	фенил	RaOCOO-
3-РуСО-	2-фурил	RaOCOO-
3-РуСО-	3-фурил	R aOCOO-
3-РуСО-	2-тиенил	RaOCOO-
3-РуСО-	3-тиенил	RaOCOO-
3-РуСО-	2-пиридил	R aOCOO-
3-РуСО-	3-пиридил	RaOCOO-
3-РуСО-	4-пиридил	RaOCOO-
3-РуСО-	изобутенил	R aOCOO-
3-РуСО-	изопропил	RaOCOO-
3-РуСО-	циклопропил	RaOCOO-
3-РуСО-	циклобутил	RaOCOO-
3-РуСО-	циклопентил	R aOCOO-
3-РуСО-	фенил	RaOCOO-
4-РуСО-	2-фурил	RaOCOO-
4-РуСО-	3-фурил	R aOCOO-
4-РуСО-	2-тиенил	RaOCOO-
4-РуСО-	3-тиенил	RaOCOO-
4-РуСО-	2-пиридил	R aOCOO-
4-РуСО-	3-пиридил	RaOCOO-
4-РуСО-	4-пиридил	RaOCOO-
4-РуСО-	изобутенил	R aOCOO-
4-РуСО-	изопропил	RaOCOO-
4-РуСО-	циклопропил	RaOCOO-
4-РуСО-	циклобутил	RaOCOO-
4-РуСО-	циклопентил	R aOCOO-
4-РуСО-	фенил	RaOCOO-
С4Н7 СО-	2-фурил	R aOCOO-

С4Н7 СО-	3-фурил	R aOCOO-
С4 Н7СО-	2-тиенил	RaOCOO-
С 4Н7СО-	3-тиенил	RaOCOO-
С4Н7 СО-	2-пиридил	R aOCOO-
С4 Н7СО-	3-пиридил	RaOCOO-
С4Н7СО-	4-пиридил	RaOCOO-
С4Н 7СО-	изобутенил	R aOCOO-
С 4Н7СО-	изопропил	RaOCOO-
С4Н7 СО-	циклопропил	R aOCOO-
С4 Н7СО-	циклобутил	RaOCOO-
С4Н7СО-	циклопентил	RaOCOO-
С4Н 7СО-	фенил	R aOCOO-
EtOCO-	2-фурил	RaOCOO-
EtOCO-	3-фурил	RaOCOO-
EtOCO-	2-тиенил	R aOCOO-
EtOCO-	3-тиенил	RaOCOO-
EtOCO-	2-пиридил	RaOCOO-
EtOCO-	3-пиридил	R aOCOO-
EtOCO-	4-пиридил	RaOCOO-
EtOCO-	изобутенил	RaOCOO-
EtOCO-	изопропил	R aOCOO-
EtOCO-	циклопропил	RaOCOO-
EtOCO-	циклобутил	RaOCOO-
EtOCO-	циклопентил	R aOCOO-
EtOCO-	фенил	RaOCOO-
iBueCO	2-фурил	RaOCOO-
iBueCO-	3-фурил	R aOCOO-
iBueCO-	2-тиенил	RaOCOO-
iBueCO-	3-тиенил	RaOCOO-
iBueCO-	2-пиридил	R aOCOO-
iBueCO-	3-пиридил	RaOCOO-
iBueCO-	4-пиридил	RaOCOO-
iBueCO-	изобутенил	R aOCOO-

iBueCO-	изопропил	RaOCOO-
iBueCO-	циклопропил	R aOCOO-
iBueCO-	циклобутил	RaOCOO-
iBueCO-	циклопентил	RaOCOO-
iBueCO-	фенил	RaOCOO-
iBuCO-	2-фурил	R aOCOO-
iBuCO-	3-фурил	RaOCOO-
iBuCO-	2-тиенил	RaOCOO-
iBuCO-	3-тиенил	R aOCOO-
iBuCO-	2-пиридил	RaOCOO-
iBuCO-	3-пиридил	RaOCOO-
iBuCO-	4-пиридил	R aOCOO-
iBuCO-	изобутенил	RaOCOO-
iBuCO-	изопропил	RaOCOO-
iBuCO-	циклопропил	R aOCOO-
iBuCO-	циклобутил	RaOCOO-
iBuCO-	циклопентил	RaOCOO-
iBuCO-	фенил	RaOCOO-
iBuOCO-	2-фурил	R aOCOO-
iBuOCO-	3-фурил	RaOCOO-
iBuOCO-	2-тиенил	RaOCOO-
iBuOCO-	3-тиенил	R aOCOO-
iBuOCO-	2-пиридил	RaOCOO-
iBuOCO-	3-пиридил	RaOCOO-
iBuOCO-	4-пиридил	R aOCOO-
iBuOCO-	изобутенил	RaOCOO-
iBuOCO-	изопропил	RaOCOO-
iBuOCO-	циклопропил	R aOCOO-
iBuOCO-	циклобутил	RaOCOO-
iBuOCO-	циклопентил	RaOCOO-
iBuOCO-	фенил	RaOCOO-
iPrOCO-	2-фурил	R aOCOO-
iPrOCO-	3-фурил	RaOCOO-
iPrOCO-	2-тиенил	RaOCOO-

iPrOCO-	3-тиенил	RaOCOO-
iPrOCO-	2-пиридил	R aOCOO-
iPrOCO-	3-пиридил	RaOCOO-
iPrOCO-	4-пиридил	RaOCOO-
iPrOCO-	изобутенил	R aOCOO-
iPrOCO-	изопропил	RaOCOO-
iPrOCO-	циклопропил	RaOCOO-
iPrOCO-	циклобутил	RaOCOO-
iPrOCO-	циклопентил	R aOCOO-
iPrOCO-	фенил	RaOCOO-
nPrOCO-	2-фурил	RaOCOO-
nPrOCO-	3-фурил	R aOCOO-
nPrOCO-	2-тиенил	RaOCOO-
nPrOCO-	3-тиенил	RaOCOO-
nPrOCO-	2-пиридил	R aOCOO-
nPrOCO-	3-пиридил	RaOCOO-
nPrOCO-	4-пиридил	RaOCOO-
nPrOCO-	изобутенил	R aOCOO-
nPrOCO-	изопропил	RaOCOO-
nPrOCO-	циклопропил	RaOCOO-
nPrOCO-	циклобутил	RaOCOO-
nPrOCO-	циклопентил	R aOCOO-
nPrOCO-	фенил	RaOCOO-
nPrCO-	2-фурил	RaOCOO-
nPrCO-	3-фурил	R aOCOO-
nPrCO-	2-тиенил	RaOCOO-
nPrCO-	3-тиенил	RaOCOO-
nPrCO-	2-пиридил	R aOCOO-
nPrCO-	3-пиридил	RaOCOO-
nPrCO-	4-пиридил	RaOCOO-
nPrCO-	изобутенил	R aOCOO-
nPrCO-	изопропил	RaOCOO-
nPrCO-	циклопропил	RaOCOO-
nPrCO-	циклобутил	RaOCOO-

nPrCO-	циклопентил	RaOCOO-
nPrCO-	фенил	R aOCOO-
tBuOCO	циклопентил	EtOCOO-
бенэоил	3-фурил	EtOCOO-
бензоил	3-тиенил	EtOCOO-
бензоил	2-пиридил	EtOCOO-
бензоил	3-пиридил	EtOCOO-
бензоил	4-пиридил	EtOCOO-
бензоил	изобутенил	EtOCOO-
бензоил	изопропил	EtOCOO-
бензоил	циклопропил	EtOCOO-
бензоил	циклобутил	EtOCOO-
бензоил	циклопентил	EtOCOO-
бензоил	фенил	EtOCOO-
2-FuCO-	3-фурил	EtOCOO-
2-FuCO-	3-тиенил	EtOCOO-
2-FuCO-	2-пиридил	EtOCOO-
2-FuCO-	3-пиридил	EtOCOO-
2-FuCO-	4-пиридил	EtOCOO-
2-FuCO-	изобутенил	EtOCOO-
2-FuCO-	изопропил	EtOCOO-
2-FuCO-	циклопропил	EtOCOO-
2-FuCO-	циклобутил	EtOCOO-
2-FuCO-	циклопентил	EtOCOO-
2-FuCO-	фенил	EtOCOO-
2-ThCO-	3-фурил	EtOCOO-
2-ThCO-	3-тиенил	EtOCOO-
2-ThCO-	2-пиридил	EtOCOO-
2-ThCO-	3-пиридил	EtOCOO-
2-ThCO-	4-пиридил	EtOCOO-
2-ThCO-	изобутенил	EtOCOO-
2-ThCO-	изопропил	EtOCOO-
2-ThCO-	циклопропил	EtOCOO-
2-ThCO-	циклобутил	EtOCOO-

2-ThCO-	циклопентил	EtOCOO-
2-ThCO-	фенил	EtOCOO-
2-PyCO-	2-фурил	EtOCOO-
2-PyCO-	3-фурил	EtOCOO-
2-PyCO-	3-тиенил	EtOCOO-
2-PyCO-	2-пиридил	EtOCOO-
2-PyCO-	3-пиридил	EtOCOO-
2-PyCO-	4-пиридил	EtOCOO-
2-PyCO-	изобутенил	EtOCOO-
2-PyCO-	изопропил	EtOCOO-
2-PyCO-	циклопропил	EtOCOO-
2-PyCO-	циклобутил	EtOCOO-
2-PyCO-	циклопентил	EtOCOO-
2-PyCO-	фенил	EtOCOO-
3-PyCO-	2-фурил	EtOCOO-
3-PyCO-	3-фурил	EtOCOO-
3-PyCO-	3-тиенил	EtOCOO-
3-PyCO-	2-пиридил	EtOCOO-
3-PyCO-	3-пиридил	EtOCOO-
3-PyCO-	4-пиридил	EtOCOO-
3-PyCO-	изобутенил	EtOCOO-
3-PyCO-	изопропил	EtOCOO-
3-PyCO-	циклопропил	EtOCOO-
3-PyCO-	циклобутил	EtOCOO-
3-PyCO-	циклопентил	EtOCOO-
3-PyCO-	фенил	EtOCOO-
4-PyCO-	2-фурил	EtOCOO-
4-PyCO-	3-фурил	EtOCOO-
4-PyCO-	3-тиенил	EtOCOO-
4-PyCO-	2-пиридил	EtOCOO-
4-PyCO-	3-пиридил	EtOCOO-
4-PyCO-	4-пиридил	EtOCOO-
4-PyCO-	изобутенил	EtOCOO-
4-PyCO-	изопропил	EtOCOO-

4-РуСО-	циклопропил	EtOCOO-
4-РуСО-	циклобутил	EtOCOO-
4-РуСО-	циклопентил	EtOCOO-
4-РуСО-	фенил	EtOCOO-
С 4Н7СО-	3-фурил	EtOCOO-
С 4Н7СО-	3-тиенил	EtOCOO-
С 4Н7СО-	2-пиридил	EtOCOO-
С 4Н7СО-	3-пиридил	EtOCOO-
С 4Н7СО-	4-пиридил	EtOCOO-
С 4Н7СО-	иэобутенил	EtOCOO-
С 4Н7СО-	изопропил	EtOCOO-
С 4Н7СО-	циклопропил	EtOCOO-
С 4Н7СО-	циклобутил	EtOCOO-
С 4Н7СО-	циклопентил	EtOCOO-
С 4Н7СО-	фенил	EtOCOO-
EtOCO-	3-фурил	EtOCOO-
EtOCO-	3-тиенил	EtOCOO-
EtOCO-	2-пиридил	EtOCOO-
EtOCO-	3-пиридил	EtOCOO-
EtOCO-	4-пиридил	EtOCOO-
EtOCO-	изобутенил	EtOCOO-
EtOCO-	изопропил	EtOCOO-
EtOCO-	циклопропил	EtOCOO-
EtOCO-	циклобутил	EtOCOO-
EtOCO-	циклопентил	EtOCOO-
EtOCO-	фенил	EtOCOO-
iBueCO-	2-фурил	EtOCOO-
iBueCO-	3-фурил	EtOCOO-
iBueCO-	2-тиенил	EtOCOO-
iBueCO-	3-тиенил	EtOCOO-
iBueCO-	2-пиридил	EtOCOO-
iBueCO-	3-пиридил	EtOCOO-
iBueCO-	4-пиридил	EtOCOO-
iBueCO-	изобутенил	EtOCOO-

iBueCO-	иэопропил	EtOCOO-
iBueCO-	циклопропил	EtOCOO-
iBueCO-	циклобутил	EtOCOO-
iBueCO-	циклопентил	EtOCOO-
iBueCO-	фенил	EtOCOO-
iBuCO-	2-фурил	EtOCOO-
iBuCO-	3-фурил	EtOCOO-
iBuCO-	2-тиенил	EtOCOO-
iBuCO-	3-тиенил	EtOCOO-
iBuCO-	2-пиридил	EtOCOO-
IBuCO-	3-пиридил	EtOCOO-
iBuCO-	4-пиридил	EtOCOO-
iBuCO-	изобутенил	EtOCOO-
iBuCO-	изопропил	EtOCOO-
iBuCO-	циклопропил	EtOCOO-
iBuCO-	циклобутил	EtOCOO-
iBuCO-	циклопентил	EtOCOO-
iBuCO-	фенил	EtOCOO-
iBuOCO-	2-пиридил	EtOCOO-
iBuOCO-	3-пиридил	EtOCOO-
iBuOCO-	4-пиридил	EtOCOO-
iBuOCO-	иэопропил	EtOCOO-
iBuOCO-	циклобутил	EtOCOO-
iBuOCO-	циклопентил	EtOCOO-
iBuOCO-	фенил	EtOCOO-
iPrOCO-	3-фурил	EtOCOO-
iPrOCO-	3-тиенил	EtOCOO-
iPrOCO-	2-пиридил	EtOCOO-
iPrOCO-	3-пиридил	EtOCOO-
iPrOCO-	4-пиридил	EtOCOO-
iPrOCO-	изобутенил	EtOCOO-
iPrOCO-	изопропил	EtOCOO-
iPrOCO-	циклопропил	EtOCOO-
iPrOCO-	циклобутил	EtOCOO-

iPrOCO-	циклопентил	EtOCOO-
iPrOCO-	фенил	EtOCOO-
nPrOCO-	2-фурил	EtOCOO-
nPrOCO-	3-фурил	EtOCOO-
nPrOCO-	2-тиенил	EtOCOO-
nPrOCO-	3-тиенил	EtOCOO-
nPrOCO-	2-пиридил	EtOCOO-
nPrOCO-	3-пиридил	EtOCOO-
nPrOCO-	4-пиридил	EtOCOO-
nPrOCO-	изобутенил	EtOCOO-
nPrOCO-	изопропил	EtOCOO-
nPrOCO-	циклопропил	EtOCOO-
nPrOCO-	циклобутил	EtOCOO-
nPrOCO-	циклопентил	EtOCOO-
nPrOCO-	фенил	EtOCOO-
nPrCO-	3-фурил	EtOCOO-
nPrCO-	3-тиенил	EtOCOO-
nPrCO-	2-пиридил	EtOCOO-
nPrCO-	3-пиридил	EtOCOO-
nPrCO-	4-пиридил	EtOCOO-
nPrCO-	иэобутенил	EtOCOO-
nPrCO-	изопропил	EtOCOO-
nPrCO-	циклопропил	EtOCOO-
nPrCO-	циклобутил	EtOCOO-
nPrCO-	циклопентил	EtOCOO-
nPrCO-	фенил	EtOCOO-
tBuOCO	циклопропил	MeOCOO-
tBuOCO	циклопентил	MeOCOO-
бензоил	2-фурил	MeOCOO-
бензоил	3-фурил	MeOCOO-
бензоил	2-тиенил	MeOCOO-
бензоил	3-тиенил	MeOCOO-
бензоил	2-пиридил	MeOCOO-
бензоил	3-пиридил	MeOCOO-

бензоил	4-пиридил	МеОСОО-
бензоил	изобутенил	МеОСОО-
бензоил	изопропил	МеОСОО-
бензоил	циклопропил	МеОСОО-
бензоил	циклобутил	МеОСОО-
бензоил	циклопентил	МеОСОО-
бензоил	фенил	МеОСОО-
2-FuCO-	2-фурил	МеОСОО-
2-FuCO-	3-фурил	МеОСОО-
2-FuCO-	2-тиенил	МеОСОО-
2-FuCO-	3-тиенил	МеОСОО-
2-FuCO-	2-пиридил	МеОСОО-
2-FuCO-	3-пиридил	МеОСОО-
2-FuCO-	4-пиридил	МеОСОО-
2-FuCO-	изобутенил	МеОСОО-
2-FuCO-	изопропил	МеОСОО-
2-FuCO-	циклопропил	МеОСОО-
2-FuCO-	циклобутил	МеОСОО-
2-FuCO-	циклопентил	МеОСОО-
2-FuCO-	фенил	МеОСОО-
2-ThCO-	2-фурил	МеОСОО-
2-ThCO-	3-фурил	МеОСОО-
2-ThCO-	2-тиенил	МеОСОО-
2-ThCO-	3-тиенил	МеОСОО-
2-ThCO-	2-пиридил	МеОСОО-
2-ThCO-	3-пиридил	МеОСОО-
2-ThCO-	4-пиридил	МеОСОО-
2-ThCO-	изобутенил	МеОСОО-
2-ThCO-	изопропил	МеОСОО-
2-ThCO-	циклопропил	МеОСОО-
2-ThCO-	циклобутил	МеОСОО-
2-ThCO-	циклопентил	МеОСОО-
2-ThCO-	фенил	МеОСОО-
2-PyCO-	2-фурил	МеОСОО-

2-РуСО-	3-фурил	МеОСОО-
2-РуСО-	2-тиенил	МеОСОО-
2-РуСО-	3-тиенил	МеОСОО-
2-РуСО-	2-пиридил	МеОСОО-
2-РуСО-	3-пиридил	МеОСОО-
2-РуСО-	4-пиридил	МеОСОО-
2-РуСО-	изобутенил	МеОСОО-
2-РуСО-	изопропил	МеОСОО-
2-РуСО-	циклопропил	МеОСОО-
2-РуСО-	циклобутил	МеОСОО-
2-РуСО-	циклопентил	МеОСОО-
2-РуСО-	фенил	МеОСОО-
3-РуСО-	2-фурил	МеОСОО-
3-РуСО-	3-фурил	МеОСОО-
3-РуСО-	2-тиенил	МеОСОО-
3-РуСО-	3-тиенил	МеОСОО-
3-РуСО-	2-пиридил	МеОСОО-
3-РуСО-	3-пиридил	МеОСОО-
3-РуСО-	4-пиридил	МеОСОО-
3-РуСО-	изобутенил	МеОСОО-
3-РуСО-	изопропил	МеОСОО-
3-РуСО-	циклопропил	МеОСОО-
3-РуСО-	циклобутил	МеОСОО-
3-РуСО-	циклопентил	МеОСОО-
3-РуСО-	фенил	МеОСОО-
4-РуСО-	2-фурил	МеОСОО-
4-РуСО-	3-фурил	МеОСОО-
4-РуСО-	2-тиенил	МеОСОО-
4-РуСО-	3-тиенил	МеОСОО-
4-РуСО-	2-пиридил	МеОСОО-
4-РуСО-	3-пиридил	МеОСОО-
4-РуСО-	4-пиридил	МеОСОО-
4-РуСО-	изобутенил	МеОСОО-
4-РуСО-	изопропил	МеОСОО-

4-РуСО-	циклопропил	МеОСОО-
4-РуСО-	циклобутил	МеОСОО-
4-РуСО-	циклопентил	МеОСОО-
4-РуСО-	фенил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	2-фурил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	3-фурил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	2-тиенил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	3-тиенил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	2-пиридил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	3-пиридил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	4-пиридил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	изобутенил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	изопропил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	циклопропил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	циклобутил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	циклопентил	МеОСОО-
С 4Н7СО-	фенил	МеОСОО-
EtOCO-	2-фурил	МеОСОО-
EtOCO-	3-фурил	МеОСОО-
EtOCO-	2-тиенил	МеОСОО-
EtOCO-	3-тиенил	МеОСОО-
EtOCO-	2-пиридил	МеОСОО-
EtOCO-	3-пиридил	МеОСОО-
EtOCO-	4-пиридил	МеОСОО-
EtOCO-	изобутенил	МеОСОО-
EtOCO-	изопропил	МеОСОО-
EtOCO-	циклопропил	МеОСОО-
EtOCO-	циклобутил	МеОСОО-
EtOCO-	циклопентил	МеОСОО-
EtOCO-	фенил	МеОСОО-
iBueCO-	2-фурил	МеОСОО-
iBueCO-	3-фурил	МеОСОО-
iBueCO-	2-тиенил	МеОСОО-
iBueCO-	3-тиенил	МеОСОО-

iBueCO-	2-пиридил	МеОСОО-
iBueCO-	3-пиридил	МеОСОО-
iBueCO-	4-пиридил	МеОСОО-
iBueCO-	изобутенил	МеОСОО-
iBueCO-	изопропил	МеОСОО-
iBueCO-	циклопропил	МеОСОО-
iBueCO-	циклобутил	МеОСОО-
iBueCO-	циклопентил	МеОСОО-
iBueCO-	фенил	МеОСОО-
iBuCO-	2-фурил	МеОСОО-
iBuCO-	3-фурил	МеОСОО-
iBuCO-	2-тиенил	меосоо-
iBuCO-	3-тиенил	МеОСОО-
iBuCO-	2-пиридил	МеОСОО-
iBuCO-	3-пиридил	МеОСОО-
iBuCO-	4-пиридил	МеОСОО-
iBuCO-	изобутенил	МеОСОО-
iBuCO-	изопропил	МеОСОО-
iBuCO-	циклопропил	МеОСОО-
iBuCO-	циклобутил	МеОСОО-
iBuCO-	циклопентил	МеОСОО-
iBuCO-	фенил	МЕОСОО-
iBuOCO-	2-фурил	МеОСОО-
iBuOCO-	3-фурил	МеОСОО-
iBuOCO-	2-тиенил	МеОСОО-
iBuOCO-	3-тиенил	МеОСОО-
iBuOCO-	2-пиридил	МеОСОО-
iBuOCO-	3-пиридил	МеОСОО-
iBuOCO-	4-пиридил	МеОСОО-
iBuOCO-	изобутенил	меосоо-
iBuOCO-	изопропил	МеОСОО-
iBuOCO-	циклопропил	МЕОСОО-
iBuOCO-	циклобутил	МеОСОО-
iBuOCO-	циклопентил	МеОСОО-

iBuOCO-	фенил	МеОСОО-
iPrOCO-	2-фурил	МеОСОО-
iPrOCO-	3-фурил	МеОСОО-
iPrOCO-	2-тиенил	МеОСОО-
iPrOCO-	3-тиенил	МеОСОО-
iPrOCO-	2-пиридил	МеОСОО-
iPrOCO-	3-пиридил	МеОСОО-
iPrOCO-	4-пиридил	МеОСОО-
iPrOCO-	изобутенил	МеОСОО-
iPrOCO-	изопропил	МеОСОО-
iPrOCO-	циклопропил	МеОСОО-
iPrOCO-	циклобутил	МеОСОО-
iPrOCO-	циклопентил	Меосоо-
iPrOCO-	фенил	МеОСОО-
nPrOCO-	2-фурил	МеОСОО-
nPrOCO-	3-фурил	МеОСОО-
nPrOCO-	2-тиенил	МеОСОО-
nPrOCO-	3-тиенил	МеОСОО-
nPrOCO-	2-пиридил	МеОСОО-
nPrOCO-	3-пиридил	МеОСОО-
nPrOCO-	4-пиридил	МеОСОО-
nPrOCO-	изобутенил	МеОСОО-
nPrOCO-	изопропил	МеОСОО-
nPrOCO-	циклопропил	МеОСОО-
nPrOCO-	циклобутил	МеОСОО-
nPrOCO-	циклопентил	МеОСОО-
nPrOCO-	фенил	МеОСОО-
nPrCO-	2-фурил	МеОСОО-
nPrCO-	3-фурил	МеОСОО-
nPrCO-	2-тиенил	МеОСОО-
nPrCO-	3-тиенил	МеОСОО-
nPrCO-	2-пиридил	МеОСОО-
nPrCO-	3-пиридил	МеОСОО-
nPrOCO-	4-пиридил	МеОСОО-

nPrCO-	изобутенил	МеОСОО-
nPrCO-	изопропил	МеОСОО-
nPrCO-	циклопропил	МеОСОО-
nPrCO-	циклобутил	МеОСОО-
nPrCO-	циклопентил	МеОСОО-
nPrCO-	фенил	МеОСОО-

Пример 4

Способами, описанными в примере 1 или где-либо в данном тексте, могут быть получены нижеследующие конкретные таксаны, имеющие структурную формулу 15, где в каждой из серий (то есть в сериях с «А» по «К») R₇ представляет собой гидроксигруппу, a R₁₀ определен выше, включая R ₁₀, представляющий собой R_10aOCOO-, и R _10a, представляющий собой (i) замещенный или незамещенный, предпочтительно - незамещенный, алкил С₂ -С₈ (прямой, разветвленный или циклический), такой как этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (ii) замещенный или незамещенный, предпочтительно - незамещенный, алкенил C₂ -C₈ (прямой, разветвленный или циклический), такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; (iii) замещенный или незамещенный, предпочтительно - незамещенный, алкинил C₂-C₈ (прямой или разветвленный), такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил; (iv) замещенный или незамещенный, предпочтительно - незамещенный, фенил или (v) замещенную или незамещенную, предпочтительно - незамещенную, гетероароматическую группу, такую как фурил, тиенил или пиридил.

В «А» серии соединений Х₁₀ отличается от определенного выше. Предпочтительно гетероциклом является замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил, Х ₁₀ представляет замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил), a R ₇ и R₁₀, каждый имеют стереохимическую конфигурацию бета.

В «В» серии соединений Х₁₀ и R_2a отличаются от определенных выше. Предпочтительно гетероциклом является замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил, Х₁₀ предпочтительно представляет замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил), R_2a предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил, a R₇ и R₁₀ каждый имеют стереохимическую конфигурацию бета.

В «С» серии соединений Х₁₀ и R_9а отличаются от определенных выше. Предпочтительно гетероциклом является замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил, Х₁₀ предпочтительно представляет замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил), R_9а предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил, a R₇, R₉ и R₁₀ каждый имеют стереохимическую конфигурацию бета.

В «D» и «Е» сериях соединений Х₁₀ отличается от определенного выше. Предпочтительно гетероциклом является замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил, Х₁₀ предпочтительно представляет замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил), а R₇, R₉ (только в серии D) и R₁₀ каждый имеют стереохимическую конфигурацию бета.

В «F» серии соединений Х₁₀ , R_2a и R_9а отличаются от определенных выше. Предпочтительно гетероциклом является замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил, Х₁₀ предпочтительно представляет замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил), R_2a предпочтительно представляет замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил, а R₇, R₉ и R ₁₀ каждый имеют стереохимическую конфигурацию бета.

В «G» серии соединений Х₁₀ и R_2a отличаются от определенных выше. Предпочтительно гетероциклом является замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил, Х₁₀ предпочтительно представляет замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил), R_2a предпочтительно представляет замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил, a R₇, R ₉ и R₁₀ каждый имеют стереохимическую конфигурацию бета.

В «Н» серии соединений Х₁₀ отличается от определенного выше. Предпочтительно гетероциклом является замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил, Х ₁₀ предпочтительно представляет замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил), R_2a предпочтительно представляет замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил, a R₇ и R₁₀ каждый имеют стереохимическую конфигурацию бета.

В «I» серии соединений Х₁₀ и R_2a отличаются от определенных выше. Предпочтительно гетероциклом является замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил, Х₁₀ предпочтительно представляет замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил), R_2a предпочтительно представляет замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил, a R₇ , и R₁₀ каждый имеют стереохимическую конфигурацию бета.

В «J» серии соединений Х₁₀ и R_2a отличаются от определенных выше. Предпочтительно гетероциклом является замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил, Х₁₀ предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил), R_2а предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил, a R₇, R₉ и R₁₀ каждый имеют стереохимическую конфигурацию бета.

В «К» серии соединений Х₁₀, R_2a и R_9а отличаются от определенных выше. Предпочтительно гетероциклом является замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил, Х₁₀ предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил), R_2a предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил, a R₇, R₉ и R₁₀ каждый имеют стереохимическую конфигурацию бета.

Любые из заместителей Х₃, X₅, R₂, R₉ и R₁₀ могут быть гидрокарбилами или любыми заместителями, содержащими гетероатом, выбранными из группы, состоящей из гетероцикла, алкоксигруппы, алкеноксигруппы, алкиноксигруппы, арилоксигруппы, гидроксигруппы, защищенной гидроксигруппы, кетогруппы, ацилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, амидогруппы, тиольного, кетального, ацетального, сложноэфирного или простого эфирного фрагментов, но не фосфорсодержащих фрагментов.

Пример 5

Цитотоксичность in vitro, измеренная при образовании колонии клеток

Четыреста клеток (НСТ116) помещают в чашки Петри диаметром 60 мм, содержащие 2,7 мл среды (модифицированная среда 5а МакКоя, содержащая 10% фетальную сыворотку теленка (FBS) и 100 ед/мл пенициллина и 100 г/мл стрептомицина). Клетки инкубируют в инкубаторе с CO₂ при 37°С в течение 5 часов до прилипания ко дну чашек Петри. Из соединений, указанных в примере 2, готовят свежий раствор в среде с концентрацией, в десять раз превышающей конечную концентрацию, а затем 0,3 мл данного исходного раствора прибавляют к 2,7 мл среды в чашке. Клетки инкубируют с лекарствами в течение 72 часов при 37°С. В конце инкубации декантируют среду, содержащую лекарство, чашки промывают 4 мл балансового солевого раствора Хака (ХБСР), прибавляют 5 мл свежей среды, и чашки возвращают в инкубатор для образования колонии. Подсчитывают колонии клеток и для каждого исследуемого соединения определяют величины ID₅₀ (концентрацию лекарства, приводящую к 50% ингибированию образования колонии).

Пример 6

Приготовление растворов для перорального введения

Раствор 1: противоопухолевое соединение 1771 растворяют в этаноле с образованием раствора, содержащего 145 мг соединения в 1 мл раствора. К раствору при перемешивании прибавляют равный объем раствора Cremophor® EL с образованием раствора, содержащего 72,5 мг соединения 1771 в 1 мл раствора. Указанный раствор разбавляют 9 массовыми частями физиологического раствора с образованием фармацевтически приемлемого для введения пациенту раствора.

Раствор 2: противоопухолевое соединение 1781 растворяют в этаноле с образованием раствора, содержащего 98 мг соединения в 1 мл раствора. К раствору при перемешивании прибавляют равный объем раствора Cremophor® EL с образованием раствора, содержащего 49 мг соединения 1781 в 1 мл раствора. Указанный раствор разбавляют 9 массовыми частями физиологического раствора с образованием фармацевтически приемлемого для введения пациенту раствора.