новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли и способ получения этих соединений
| Классы МПК: | C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты C07F9/40 их эфиры C07H19/10 с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами C07H19/20 с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон A61P31/20 против вирусов ДНК |
| Автор(ы): | ЧОЙ Дзонг-Риоо (KR), КИМ Дзеонг-Мин (KR), РОХ Кее-Йоон (KR), ЧО Донг-Гиу (KR), ЛИМ Дзае-Хонг (KR), ХВАНГ Дзае-Таег (KR), ЧО Воо-Янг (KR), ДЗАНГ Хиун-Соок (KR), ЛИ Чанг-Хо (KR), ЧОЙ Тае-Саенг (KR), КИМ Чунг-Ми (KR), КИМ Йонг-Зу (KR), КИМ Тае-Киун (KR), ЧО Сеунг-Дзоо (KR), КИМ Гиоунг-Вон (KR) |
| Патентообладатель(и): | ЭЛ ДЖИ ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЛТД. (KR) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2002-01-18 публикация патента:
20.12.2005 |
Изобретение относится к ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1)
где 
- одинарная или двойная связь; R1 - водород; R 2, R3 - водород или C1-С7 -алкил; R7 и R8 - водород или С1 -С4-алкил; R4 и R5 - водород или C1-C4-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, или -(СН2)m-OC(=О)-R 6, где m - целое число от 1 до 5 и R6 - С1-С7-алкил или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О; Y - -О-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, где Z - водород, гидрокси или галоген или С1-С7-алкил; Q (см. формулу изобретения); его фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам. Также предложены способы получения соединений формулы (1) и их применение для лечения гепатита В или получения предназначенного для этой цели лекарственного средства. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 10 табл.
Формула изобретения
1. Ациклическое нуклеозидфосфонатное производное, представленное следующей формулой (1)
в которой
представляет собой одинарную связь или двойную связь, R 1 представляет собой водород,
R2, R 3 независимо друг от друга представляют собой водород или C1-С7-алкил,
R7 и R 8 независимо друг от друга представляют собой водород или С1-С4-алкил,
R4 и R 5 независимо друг от друга представляют собой водород или представляют собой С1-С4-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами или представляют собой -(СН2)m-OC(=O)-R6, где m означает целое число от 1 до 5 и R6 представляет собой С 1-С7-алкил или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода,
Y представляет собой -О-, -CH(Z)-,=C(Z)-,-N(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси или галоген, или представляет собой С1-С7-алкил,
Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:
где
X1 представляет собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляет собой С1-С 7-алкил, C1-C5-алкокси, или представляет собой С6-С10-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, C1-С6-алкилом или С1-С4-алкокси, или представляет собой C 1-C7-алкиламино, ди(С1-С 7-алкил) амино, С3-С6-циклоалкиламино, или структуру 
где n означает целое число 1 или 2 и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой C1 -C7-алкил),
X2 представляет собой водород, амино,
X3 представляет собой водород или С1-С7-алкил,
X4 представляет собой амино,
его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
2. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль серной кислоты, метансульфокислоты или галоидводородной кислоты.
3. Соединение по п.1, где
представляет собой одинарную связь,
R1, R 2, R3, R7 и R8 представляют собой водород,
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С1-С4-алкил, возможно замещенный одним или более атомами фтора или представляют собой -(CH2 )m-OC(=O)-R6, где m означает целое число от 1 до 5 и R6 представляет собой С1-С 7-алкил, C1-C5-алкокси или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,
Y представляет собой -О- или -N(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси, С 1-С7-алкил,
Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:
где
X1 представляет собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляет собой С1-С 7-алкил, С1-С5-алкокси, или представляет собой С6-С10-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, C1-С6-алкилом или С1-С4-алкокси, или представляет собой С 1-С7-алкиламино, ди (С1-С 7-алкил) амино, С3-С6-циклоалкиламино или структуру, 
где n означает целое число 1 или 2 и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой С1 -С7алкил) и
X2 представляет собой водород, амино, X3 представляет собой водород или С1-С7-алкил, X4 представляет собой амино.
4. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, представляющей следующие соединения:
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 1);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3
5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 2);
({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 3);
3-[({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 4);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 5);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 6);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 9);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 10);
({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9H-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 11);
[(1-{[2-аминс-6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил) окси]метилфосфоновая кислота (соединение 15);
3-{[(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 16);
[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 17);
3-{[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 18);
({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 19);
3-[({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси) метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 20);
({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 21);
3-[({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 22);
({1-[(2-амино-6-этокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 23);
3-[({1-[(2-амино-6-этокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 24);
[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 31);
8,8-диметил-3-{[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил-циклопропил)окси]метил}-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 32);
[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 37);
3-{[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 38);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 45);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил) метил] циклопропил} окси) метилфосфонат (соединение 46);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 47);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси) метилфосфонат (соединение 48);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил] циклопропил}окси) метилфосфонат (соединение 49);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-диметиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 52);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-изопропиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 53);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 54);
бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 58);
бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 61);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 62);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 63);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 64);
[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 65);
{[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 66);
3-({[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 68);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 69);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 70);
бис{[(этоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 71);
бис{[(изобутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 72);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 74);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил 2-метилпропаноат (соединение 78);
3-({[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 79);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пирролидинил)-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил 1-пирролидинкарбоксилат (соединение 80);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пиперидинил)-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил 1-пиперидинкарбоксилат (соединение 81);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-(4-морфолинил)-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил 4-морфолинкарбоксилат (соединение 82);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 83);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 84);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 85);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-циклопентил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил циклопентанкарбоксилат (соединение 86);
3-({[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 87);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 88);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 89);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 90);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-циклопентил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил циклопентанкарбоксилат (соединение 91);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 92);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 93);
{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 95);
{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 96);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 97);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 98);
{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 99);
{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 100);
{[1-({2-амино-[6-(4-метилфенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 101);
({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 102);
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 103);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 105);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 106);
3-[({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 107);
3-({[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 108);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}-2-метилциклопропил)скси]метилфосфонат (соединение 109);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 110);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}-{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 112);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 113);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2- метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 114);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 115);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 116);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 117);
3-({[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 118);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 119);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 120);
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 121);
[{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино]метилфосфоновая кислота (соединение 122);
[{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(этил)амино]метилфосфоновая кислота (соединение 125);
3-{({(1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил} (метил) амино]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 126);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино]метилфосфонат (соединение 127);
3-{[{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил} (этил) амино] метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4, 6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 129);
2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил] циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 138);
2-{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 139);
2-{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 140);
2-[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]этилфосфоновая кислота (соединение 141);
2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 142);
2-{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 143);
2-{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 144);
3-(-2-{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 145);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 146);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 147);
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 148);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 149);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 150);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 151);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 152); и
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}-2,2-диметилциклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 153).
5. Соединение по п.1, где 
представляет собой одинарную связь, R1, R3 , R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, R2 представляет собой водород или метил, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой трет-бутилкарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил или 2,2,2-трифторэтил, Y представляет собой -О-, Q представляет собой
где X1 представляет собой водород, гидрокси, этокси, 4-метоксифенилтио или 4-нитрофенилтио, X2 представляет собой амино.
6. Способ получения соединения формулы (1), как определено в п.1, отличающийся тем, что соединение, представленное следующей формулой (2)
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 и Y являются такими, как определено в п.1, L представляет собой удаляемую группу, включающую метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси группу или галоген взаимодействует с соединением, представленным следующей формулой (3):
QH (3)
в которой Q является группой, определенной в п.1, с получением соединения формулы (1).
7. Способ получения соединения формулы (1), как определено в п.1, отличающийся тем, что соединение, представленное следующей формулой (9)
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и L являются такими, как описано в п.6, и R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой
возможно замещенный алкил, взаимодействует с соединением формулы (3)
QH (3)
в которой Q является группой, определенной в п.1,
с получением соединения, представленного следующей формулой (10)
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y, Q, R9 и R10 являются такими, как ранее описано, и полученное соединение формулы (10) гидролизуют в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения, представленного следующей формулой (1а):
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и Q являются такими, как выше описано, или
группы R4' и R5' вводят в соединение формулы (1а) с получением соединения, представленного следующей формулой (1b):
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и Q являются такими, как описано выше, и R4' и R5' представляют собой R4 и R5, за исключением водорода, соответственно.
8. Фосфонатное соединение, представленное следующей формулой (2):
в которой
R1, R2, R3 , R4, R5, R7, R8 и Y являются такими, как определено в п.1, и
L представляет собой удаляемую группу, включающую метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси группу или галоген.
9. Применение ациклического нуклеозидфосфонатного производного формулы (1), его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера для лечения гепатита В.
10. Соединение по п.1, представляющее собой ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)-метилфосфоновую кислоту.
11. Соединение по п.1, представляющее собой({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновую кислоту.
12. Соединение по п.1, представляющее собой 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2, 4, 6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат.
13. Применение ациклического нуклеозидфосфонатного производного формулы (1), его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера в получении лекарственного средства для лечения гепатита B.
14. Применение по п.13, где ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1) является ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)-метилфосфоновая кислота.
15. Применение по п.13, где ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1) является ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопролил}окси)метилфосфоновая кислота.
16. Применение по п.13, где ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1) является 3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил) метил] циклопропил}окси) метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к ациклическому нуклеозидфосфонатному производному, представленному следующей формулой (1):
в которой
представляет собой одинарную связь или двойную связь,
R1, R2, R3, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, амино, С1-С7-алкил, С2-С6-алкенил, С1-С5 -алкиламино, С1-С5-аминоалкил или С 1-С5-алкокси,
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С1-С4-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, С1-С4-алкокси, фенокси, С7-С10-фенилалкокси и С2 -С5-ацилокси, или представляют собой С1 -С7-ацил, C6-C12-арил или возможно замещенный карбамоил, или представляют собой -(СН2 )m-ОС(=O)-R6, где m означает целое число от 1 до 12 и R6 представляет собой С1-С 12-алкил, С2-С7-алкенил, C 1-C5-алкокси, С1-С7-алкиламино, ди(С1-С7-алкил)амино, С3-С 6-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,
Y представляет собой -О-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)-, или =Si(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси или галоген, или представляет собой С1 -С7-алкил, С1-С5-алкокси, аллил, гидрокси-С1-С7-алкил, С1 -С7-аминоалкил или фенил,
Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:
где
Х1, Х2, Х3 и Х4 независимо друг от друга представляют собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляют собой С1 -С7-алкил, С1-С5-алкокси, аллил, гидрокси-С1-С7-алкил, фенил или фенокси, каждый из которых возможно замещен нитро или С1-С 5-алкокси, или представляют собой С6-С10 -арилтио, который возможно замещен нитро, амино, С 1-С6-алкилом или С1-С4 -алкокси, или представляют собой С6-С12 -ариламино, С1-С7-алкиламино, ди(С 1-С7-алкил)амино, С3-С6 -циклоалкиламино или структуру 
, где n означает целое число 1 или 2 и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой С1 -С7-алкил или С6-С12-арил), пригодному в качестве противовирусного агента (в частности, против вируса гепатита В), фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и к способу получения указанных соединений.
Пуриновые или пиримидиновые производные проявляют противораковые и противовирусные активности, и более 10 типов соединений, включая AZT, 3TC и ACV, уже являются коммерческими препаратами. В частности, с тех пор, как ациклические нуклеозидфосфонатные производные продемонстрировали мощное противовирусное действие, цидоповир стал коммерческим препаратом в качестве противовирусного агента, и многие соединения, включая РМЕА и РМРА, в настоящее время находятся на стадии клинических испытаний. Однако разработанные ранее соединения оказались несовершенными с точки зрения токсичности или фармацевтической активности, и поэтому до сих пор сохраняется потребность в разработке соединения, не проявляющего токсичность, а также обладающего превосходной активностью. Предшествующие исследования, посвященные пуриновым или пиримидиновым производным или ациклическим нуклеозидфосфонатным производным, раскрыты в следующих публикациях: патенты: США 5817647; США 5977061; США 5886179; США 5837871; США 6069249; международная публикация WO99/09031; международная публикация WO96/09307; международная публикация WO95/22330; США 5935946; США 5877166; США 5792756; журналы: International Journal of Antimicrobial Agents 12 (1999), 81-95; Nature 323 (1986), 464; Heterocycles 31 (1990), 1571; J.Med.Chem. 42 (1999), 2064; Pharmacology & Therapeutics 85 (2000), 251; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 5 (1994), 57-63; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000), 2687-2690; Biochemical Pharmacology 60 (2000), 1907-1913; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8 (1997), 557-564; Antimicrobial Agent and Chemotherapy 42 (1999), 2885-2892.
Задачей настоящего изобретения является разработка соединений, обладающих превосходной биологической активностью (фармацевтический эффект), а также имеющих более низкую токсичность, чем существующие коммерческие ациклические нуклеозидфосфонаты или находящиеся на стадии клинических испытаний. В результате исследователями было обнаружено, что указанное выше соединение формулы (1), характеризующееся уникальной химической структурой, обладает мощной фармацевтической активностью, и полученные данные позволили завершить настоящее изобретение.
Поэтому задачей настоящего изобретения является создание соединения формулы (1), его фармацевтически приемлемых солей или изомеров, пригодного в качестве противовирусного агента.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения соединения формулы (1).
Кроме того, задачей настоящего изобретения является создание промежуточных соединений, которые преимущественно используются для получения соединения формулы (1).
Наилучший способ выполнения изобретения
Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению, как представлено ниже, представляет собой ациклическое нуклеозидфосфонатное производное, имеющее природную основу, такую как, например, аденин, гуанин, урацил, цитозин, тимин или их производные:
в которой
представляет собой одинарную связь или двойную связь,
R1, R2, R3, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, амино, С1-С7-алкил, С2-С6-алкенил, С1-С5 -алкиламино, C1-C5-аминоалкил или С 1-С5-алкокси,
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С1-С4-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, С1-С4-алкокси, фенокси, С7-С10-фенилалкокси и С2 -С5-ацилокси, или представляют собой С1 -С7-ацил, С6-С12-арил или возможно замещенный карбамоил, или представляют собой -(СН2 )m-ОС(=O)-R6, где m означает целое число от 1 до 12 и R6 представляет собой С1-С 12-алкил, С2-С7-алкенил, С 1-С5-алкокси, С1-С7-алкиламино, ди(С1-С7-алкил)амино, С3-С 6-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,
Y представляет собой -О-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)-, или =Si(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси или галоген, или представляет собой С1 -С7-алкил, С1-С5-алкокси, аллил, гидрокси-С1-С7-алкил, С1 -С7-аминоалкил или фенил,
Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:
где
Х1, Х2, Х3 и Х4 независимо друг от друга представляют собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляют собой С1 -С7-алкил, С1-С5-алкокси, аллил, гидрокси-С1-С7-алкил, фенил или фенокси, каждый из которых возможно замещен нитро или С1-С 5-алкокси, или представляют собой С6-С10 -арилтио, который возможно замещен нитро, амино, С 1-С6-алкилом или С1-С4 -алкокси, или представляют собой С6-С12 -ариламино, С1-С7-алкиламино, ди(С 1-С7-алкил)амино, С3-С6 -циклоалкиламино или структуру 
, где n означает целое число 1 или 2, и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой С1 -С7-алкил или С6-С12-арил).
Поскольку соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может иметь один или более асимметричных атомов углерода в структуре в зависимости от типа заместителей, оно может находиться в форме индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или их смесей, включая рацемат. Кроме того, когда в структуре имеется двойная связь, соединение может находиться в виде E-или Z-изомера. Таким образом, настоящее изобретение также включает все указанные изомеры и их смеси.
Также соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может образовывать фармацевтически приемлемую соль.
Такая соль включает в себя нетоксичную аддитивную соль кислоты, содержащую фармацевтически приемлемый анион, например соль, образованную с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и т.д., соль, образованную с органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.д., или соль, образованная с сульфокислотами, такими как метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинсульфокислота и т.д., особенно предпочтительно с серной кислотой, метансульфокислотой или галоидоводородной кислотой и т.д.
Наряду с соединением формулы (1), проявляющим мощную фармацевтическую активность, предпочтительными соединениями являются такие соединения, где
представляет собой одинарную связь,
R1, R 2, R3, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси, С 1-С7-алкил, С2-С6-алкенил, С1-С5-алкиламино, С1-С5 -аминоалкил или С1-С5-алкокси,
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С1-С4 -алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-С4-алкокси и фенокси, или представляют собой карбамоил, замещенный С 1-С5-алкилом, или представляют собой -(СН 2)m-ОС(=О)-R6, где m означает целое число от 1 до 12 и R6 представляет собой С1 -С12-алкил, С2-С7-алкенил, С 1-С5-алкокси, С1-С7 -алкиламино, ди(С1-С7-алкил)амино, С 3-С6-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,
Y представляет собой -О-, -S-или -N(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси, С1 -С7-алкил или гидрокси-С1-С7 -алкил,
Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:
где
Х1 представляет собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляет собой С1-С 7-алкил, С1-С5-алкокси, гидрокси-С 1-С7-алкил или фенокси, каждый из которых возможно замещен нитро или С1-С5-алкокси, или представляет собой С6-С10-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, С1-С6 -алкилом или С1-С4-алкокси, или представляет собой С6-С12-ариламино, С1-С 7-алкиламино, ди(С1-С7-алкил)амино, С3-С6-циклоалкиламино или структуру 
, где n означает целое число 1 или 2 и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой С1 -С7-алкил) и
Х2, Х3 и Х4 независимо друг от друга представляют собой водород, амино, гидрокси, галоген, С1-С7 -алкил, С1-С5-алкокси или С1 -С7-алкиламино.
Наиболее предпочтительными соединениями являются такие соединения, у которых представляет собой одинарную связь, R1, R3 , R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, R2 представляет собой водород или метил, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой трет-бутилкарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил или 2,2,2-трифторэтил, Y представляет собой -О-, Q представляет собой 
, где Х1 представляет собой водород, гидрокси, этокси, 4-метоксифенилтио или 4-нитрофенилтио, и Х2 представляет собой амино.
Типичные примеры соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению описаны в следующих таблицах 1-7.
| Таблица 1а | |||
| Соединение № | Структура | Соединение № | Структура |
| 1 |  | 2 |  |
| 3 |  | 4 |  |
| 5 |  | 6 |  |
| 7 |  | 8 |  |
| Таблица 1b | |||
| 9 |  | 10 |  |
| 11 |  | 12 |  |
| 13 |  | 14 |  |
| 15 |  | 16 |  |
| Таблица 1c | |||
| 17 |  | 18 |  |
| 19 |  | 20 |  |
| 21 |  | 22 |  |
| 23 |  | 24 |  |
| Таблица 1d | |||
| 25 |  | 26 |  |
| 27 |  | 28 |  |
| 29 |  | 30 |  |
| 31 |  | 32 |  |
| Таблица 1е | |||
| 33 |  | 34 |  |
| 35 |  | 36 |  |
| 37 |  | 38 |  |
| 39 |  | 40 |  |
| Таблица 1f | |||
| 41 |  | 42 |  |
| 43 |  | 44 |  |
| Таблица 2а | ||||
 | ||||
| Соединение № | X1 | X 2 | R4 | R5 |
| 45 | OH | NH2 | CH2CF 3 | CH2CF 3 |
| 46 | Cl | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 47 | NH2 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 48 | NH2 | H | CH 2CF3 | CH 2CF3 |
| 49 | H | NH 2 | CH2CF 3 | CH2CF 3 |
| 50 |  | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 51 | NHC2 H5 | NH 2 | CH2CF 3 | CH2CF 3 |
| 52 | N(CH3)2 | NH2 | CH 2CF3 | CH 2CF3 |
| 53 |  | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 54 | OCH3 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 55 | CH3 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 56 | C2 H5 | NH 2 | CH2CF 3 | CH2CF 3 |
| 57 |  | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 58 |  | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 59 |  | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| Таблица 2b | ||||
| 60 |  | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 61 |  | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 62 |  | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 63 |  | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 64 |  | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 65 |  | NH2 | H | H |
| 66 |  | NH2 | H | H |
| 67 |  | NH2 | H | H |
| 68 |  | NH2 |  | |
| 69 | H | NH2 |  |  |
| Таблица 2с | ||||
| 70 | H | NH 2 |  |  |
| 71 | H | NH2 |  | |
| 72 | H | NH2 |  |  |
| 73 | H | NH2 |  | |
| 74 | H | NH2 |  | |
| 75 | H | NH2 |  |  |
| 76 | H | NH2 |  | |
| 77 | H | NH2 |  | |
| 78 | H | NH2 |  | |
| 79 |  | NH2 |  |  |
| Таблица 2d | ||||
| 80 | H | NH 2 |  |  |
| 81 | H | NH2 |  | |
| 82 | H | NH2 |  |  |
| 83 | OH | NH2 |  | |
| 84 | OH | NH2 |  | |
| 85 |  | NH2 | | |
| 86 | OH | NH2 |  |  |
| 87 |  | NH2 |  | |
| 88 |  | NH2 |  | |
| 89 | NH 2 | H | | |
| Таблица 2е | ||||
| 90 | NH2 | H | | |
| 91 | NH 2 | H | | |
| 92 |  | NH2 |  | |
| 93 |  | NH2 | | |
| 94 | NH 2 | H | H | H |
| 95 |  | NH2 | H | H |
| 96 |  | NH2 | H | H |
| Таблица 3а | ||||
 | ||||
| Соединение № | X1 | X 2 | R4 | R5 |
| 97 | OH | NH2 | H | H |
| 98 | H | NH 2 | H | H |
| 99 |  | NH2 | H | H |
| 100 |  | NH2 | H | H |
| 101 |  | NH2 | H | H |
| 102 | NH2 | NH2 | H | H |
| 103 | NH 2 | H | H | H |
| 104 | OH | H | H | H |
| 105 | OH | NH2 |  |  |
| 106 | H | NH2 |  |  |
| 107 | NH 2 | H |  |  |
| Таблица 3b | ||||
| 108 |  | NH2 | | |
| 109 | OH | NH2 |  |  |
| 110 | H | NH2 |  |  |
| 111 | NH 2 | H |  |  |
| 112 | | NH2 |  |  |
| 113 | | NH2 |  |  |
| 114 | | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 115 |  | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
| 116 |  | NH2 |  |  |
| 117 |  | NH2 |  |  |
| 118 |  | NH2 |  | |
| Таблица 4 | |||||
 | |||||
| Соединение № | Z | X1 | X2 | R 4 | R5 |
| 119 | H | OH | NH2 | H | H |
| 120 | H | H | NH2 | H | H |
| 121 | H | NH2 | H | H | H |
| 122 | CH3 | OH | NH 2 | H | H |
| 123 | CH 3 | H | NH 2 | H | H |
| 124 | CH 3 | NH2 | H | H | H |
| 125 | C2 H5 | NH 2 | H | H | H |
| 126 | CH 3 | NH2 | H |  | |
| 127 | CH 3 | NH2 | H |  |  |
| 128 | C 2H5 | H | NH2 |  |  |
| 129 | C 2H5 | H | NH2 | | |
| Таблица 5 | |||||
 | |||||
| Соединение № | Z | X1 | X2 | R 4 | R5 |
| 130 | Н | ОН | NH2 | Н | Н |
| 131 | Н | Н | NH2 | Н | Н |
| 132 | Н | NH2 | Н | Н | н |
| 133 | Н | ОН | NH2 |  | |
| 134 | Н | NH2 | Н | | |
| 135 | СН 3 | ОН | NH 2 | Н | Н |
| 136 | СН 3 | Н | NH 2 | Н | Н |
| 137 | СН 3 | NH2 | Н | Н | Н |
| Таблица 6 | |||||
| | |||||
| Соединение № | Z | X1 | X2 | R 4 | R5 |
| 138 | Н | ОН | NH2 | Н | Н |
| 139 | Н | Н | NH2 | Н | Н |
| 140 | Н | NH2 | Н | Н | Н |
| 141 | Н |  | NH2 | Н | Н |
| 142 | СН3 | ОН | NH2 | Н | Н |
| 143 | СН3 | NH2 | Н | Н | Н |
| 144 | СН3 | Н | NH2 | Н | Н |
| 145 | СН 3 | NH2 | Н | | |
| Таблица 7 | ||||
 | ||||
| Соединение № | X1 | X 2 | R4 | R5 |
| 146 | ОН | NH2 | Н | Н |
| 147 | Н | NH 2 | Н | Н |
| 148 | NH 2 | Н | Н | Н |
| 149 | ОН | NH2 | | |
| 150 | Н | NH2 | | |
| 151 | NH 2 | Н | | |
| 152 | NH 2 | Н |  | |
| 153 | ОН | NH2 | | |
Наряду с соединениями, описанными в указанных выше таблицах 1-7, подробно представлены следующие предпочтительные соединения:
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 1);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3
5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 2);
({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 3);
3-[({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 4);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 5);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 6);
({1-[(2-амино-6-фтор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 7);
3-[({1-[(2-амино-6-фтор-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 8);
({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 9);
3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 10);
({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 11);
3-[({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-35-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 12);
[(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 15);
3-{[(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 16);
[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 17);
3-{[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 18);
({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 19);
3-[({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 20);
({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 21);
3-[({1-[(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 22);
({1-[(2-амино-6-этокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 23);
3-[({1-[(2-амино-6-этокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 24);
({1-[(2-амино-6-метил-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 25);
3-[({1-[(2-амино-6-метил-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 26);
[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 31);
8,8-диметил-3-{[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метил}-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 32);
[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 37);
3-{[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 38);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 45);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 46);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2,6-диамино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 47);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 48);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 49);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-диметиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 52);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-изопропиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 53);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 54);
бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 58);
бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 61);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 62);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 63);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 64);
[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 65);
{[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 66);
3-({[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 68);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 69);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 70);
бис{[(этоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 71);
бис{[(изобутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 72);
3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 74);
3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил 2-метилпропаноат (соединение 78);
3-({[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 79);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пирролидинил)-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил 1-пирролидинкарбоксилат (соединение 80);
3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пиперидинил)-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил 1-пиперидинкарбоксилат (соединение 81);
3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-(4-морфолинил)-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил 4-морфолинкарбоксилат (соединение 82);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 83);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 84);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 85);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-циклопентил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил циклопентанкарбоксилат (соединение 86);
3-({[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 87);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 88);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 89);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил)окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 90);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-циклопентил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил циклопентанкарбоксилат (соединение 91);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 92);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 93);
{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 95);
{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 96);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 97);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 98);
{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 99);
{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}-метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 100);
{[1-({2-амино-[6-(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}-метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 101);
({1-[(2,6-диамино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 102);
({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 103);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-З,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 105);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 106);
3-[({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 107);
3-({[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 108);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}-2-метилциклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 109);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 110);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 112);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 113);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 114);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 115);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 116);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 117);
3-({[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 118);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 119);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 120);
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 121);
[{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино]метилфосфоновая кислота (соединение 122);
[{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(этил)амино]метилфосфоновая кислота (соединение 125);
3-{[{(1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 126);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино}метилфосфонат (соединение 127);
3-{[{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(этил)амино]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 129);
[Е)-2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоновая кислота (соединение 130);
(Е)-2-{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоновая кислота (соединение 131);
(E)-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоновая кислота (соединение 132);
3-({Е)-2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 133);
3-((Е}-2-[1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 134);
(Е}-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}-1-пропенилфосфоновая кислота (соединение 137);
2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 138);
2-{1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 139);
2-{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 140);
2-[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]этилфосфоновая кислота (соединение 141);
2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 142);
2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 143);
2-{1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 144);
3-(-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 145);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 146);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 147);
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 148);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 149);
3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 150);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 151);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил)({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 152); и
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}-2,2-диметилциклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 153).
Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может быть получено способом, раскрытым ниже, и, таким образом, задачей настоящего изобретения также является разработка такого способа получения. Однако условия, в которых способ осуществляют, такие как, например, типы реагентов, растворителей, оснований, количества используемых реагентов и т.д., не ограничены теми условиями, которые раскрыты ниже. Соединение согласно настоящему изобретению также может быть просто получено путем возможного комбинирования различных синтетических способов, приведенных в настоящем описании или известных в данной области, и такое комбинирование может легко осуществить квалифицированный специалист в данной области.
Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может быть получено посредством
(а) взаимодействия соединения, представленного следующей формулой (2):
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 и Y являются такими, как ранее описано, и L представляет собой удаляемую группу, предпочтительно метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси или галоген, с соединением, представленным следующей формулой (3):
в которой Q является группой, определенной ранее, с получением соединения формулы (1),
(b) взаимодействия соединения, представленного следующей формулой (9):
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и L являются такими, как ранее описано, и R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой возможно замещенный алкил, с соединением формулы (3) с получением соединения, представленного следующей формулой (10):
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y, Q, R9 и R10 являются такими, как ранее описано, и полученное соединение формулы (10) гидролизуют в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения, представленного следующей формулой (1а):
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и Q являются такими, как ранее описано, и, при необходимости,
с) в соединение формулы (1а) вводят группы R4' и R5' с получением соединения, представленного следующей формулой (1b):
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и Q являются такими, как описано ранее, и R4' и R5' представляют собой R4 и R5 за исключением водорода соответственно, или далее полученные таким образом соединения подвергают обычным превращениям (см. патенты США 6037335, 5935946 и 5792756).
В описанных выше вариантах (а)-(с) способа получения соединения формулы (1) реакции можно осуществлять в растворителе и в присутствии основания. В качестве растворителя может быть использован один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, дихлорметана, тетрагидрофурана, хлороформа, 1-метил-2-пирролидинона и диметилацетамида, и в качестве основания может быть использовано одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из гидрида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, трет-бутоксида калия, бис(триметилсилил)амида, амида натрия, карбоната цезия и бис(триметилсилил)амида калия. Кислота Льюиса, которая может быть использована в варианте (b) способа, включает в себя триметилсилилгалогенид. Кроме того, в варианте (с) способа для введения групп R4' и R5' в соединение формулы (1а) указанное соединение подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом в присутствии основания с образованием простого эфира или обрабатывают тионилхлоридом, оксалилхлоридом или пятихлористым фосфором с получением дихлорфосфонатного производного, которое затем подвергают взаимодействию с подходящим спиртом или амином с целью получения желаемого соединения.
Фосфонатное соединение формулы (2), используемое в качестве исходного материала в указанном выше способе, является само по себе новым соединением. Поэтому другой задачей настоящего изобретения является создание соединения формулы (2).
Соединение формулы (2), где Y означает O, R1 означает водород и каждый из R2, R3, R7 и R8 означает водород или алкил, то есть соединение следующей формулы (8) может быть получено посредством (i) взаимодействия этилгликолята, спиртовая группа которого защищена, представленного следующей формулой (4):
в которой P1 представляет собой блокирующую спирт группу, предпочтительно бензил (Bn), тетрагидропиранил (ТНР), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS) или трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), с этилмагнийбромидом [C2H5MgBr] или соответствующим алкилмагнийбромидом или алкилмагнийхлоридом в присутствии тетраизопропоксида титана [Ti(OiPr)4 ], и (ii) последующего взаимодействия полученного циклопропанола, представленного следующей формулой (5):
в которой P1 является группой, описанной ранее, и каждая из R2', R3', R7' и R8' групп представляет собой водород или алкил, в присутствии основания с соединением, представленным следующей формулой (6) с образованием простого эфира:
в которой L, R4 и R5 являются такими, как описано ранее, с получением фосфатного соединения формулы (7):
в которой P1, R2', R3' , R7', R8', R4 и R5 являются такими, как описано ранее, и (iii) с последующим удалением блокирующей спирт группы полученного соединения формулы (7) и введением удаляемой группы (L) с получением соединения, представленного следующей формулой (8):
в которой L, R2', R3', R 7', R8', R4 и R 5 являются такими, как описано ранее.
Способ получения простейшего соединения формулы (8) (то есть все R2' , R3', R7' и R8' являются водородами) кратко описан в виде следующей схемы реакции 1:
Схема реакции 1
Относительно специфических условий реакции указанного выше способа можно обратиться к следующим препаратам и примерам.
Кроме того, соединение формулы (2), где Y означает -СН 2-, и каждый из R1, R2, R 3, R7 и R8 означает водород, то есть соединение следующей формулы (11):
в которой L, R4 и R5 являются такими, как описано ранее, может быть получено способом, описанным на следующей схеме реакции 2:
Схема реакции 2
Схема реакции 2 кратко описана ниже. (i) Согласно известному способу (см. JOC, 1975, Vol. 40, 2969-2970) диалкилмалонат подвергают взаимодействию с дигалогенэтаном с получением малоновой кислоты, где циклопропильная группа введена в положение 2 данной кислоты. (ii) Малоновую кислоту восстанавливают с получением диола, одну гидроксильную группу которого защищают подходящей защитной группой (Р1 является такой, как описано выше). Затем другую гидроксильную группу окисляют до альдегидной группы. (iii) Полученное альдегидное соединение подвергают взаимодействию с тетраалкилметилендифосфонатом с получением желаемого фосфонатного соединения. (iv) Полученное таким образом фосфонатное соединение восстанавливают с получением соединения, не имеющего ненасыщенную связь, блокирующую спирт группу (Р1) удаляют и удаляемую группу (L) вводят с получением соединения формулы (11).
Кроме того, соединение формулы (2), где Y означает -N(CH3)- и каждый из R 1, R2, R3, R7 и R 8 означает водород, то есть соединение следующей формулы (12):
в которой L, R4 и R5 являются такими, как описано ранее, может быть получено способом, описанным в следующей схеме реакции 3:
Схема реакции 3
Схема реакции 3 кратко описана ниже. (i) Диэтил 1,1-циклопропилдикарбоксилат избирательно гидролизуют с получением монокарбоновой кислоты. (ii) Аминогруппу вводят в монокарбоновую кислоту согласно известной реакции Курциуса (см.: S.Linke, G.T.Tisue and W.Lowowski, J.Am.Chem.Soc. 1967, 89, 6308). (iii) Аминогруппу защищают подходящей защитной группой [Р2 может быть карбаматом или различными бензильными защитными группами, или алкильной группой (метил, этил и т.д.)]. (iv) Расположенную напротив сложноэфирную группу восстанавливают до гидроксильной группы, которую затем защищают (Р1 является такой, как описано ранее). (v) Блокированное защитными группами соединение подвергают взаимодействию с метилйодидом в присутствии гидрида натрия с целью введения метильной группы в аминогруппу. (vi) Блокирующую аминогруппу удаляют и полученное соединение подвергают взаимодействию с диалкилбромметилфосфонатом с получением желаемого фосфонатного соединения. (vii) Блокирующую спиртогруппу (Р1) удаляют из таким образом полученного фосфонатного соединения и затем вводят удаляемую группу (L) с получением соединения формулы (12).
Относительно специфических условий реакции из указанных выше способов можно обратиться к следующим препаратам и примерам.
По окончании реакции полученный продукт можно далее разделить и очистить обычными способами, такими как, например, хроматография, перекристаллизация и т.д.
Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению можно эффективно использовать в качестве противовирусного агента. Поэтому задачей настоящего изобретения также является создание композиции для лечения вирусных заболеваний, которая включает в себя соединение формулы (1) в качестве активного ингредиента, его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или изомер вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
При использовании активного соединения согласно настоящему изобретению для клинических целей предпочтительно вводить его в количестве, колеблющемся обычно от 0,1 до 10000 мг, предпочтительно от 0,5 до 100 мг на кг веса тела в день. Общая ежедневная доза может быть введена за один прием или в несколько приемов. Однако отдельная вводимая больному доза может варьировать в зависимости от используемого специфического соединения, веса тела, пола или санитарных условий больного, диеты, времени или способа введения, скорости выделения, соотношения агента в смеси, тяжести заболевания, которое подвергается лечению, и т.д.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в виде инъекций или пероральных препаратов.
Препараты для инъекций например, стерилизованная водная или маслянистая суспензия для инъекции, могут быть получены известным способом, используя подходящий диспергирующий агент, смачивающий агент или суспендирующий агент. Растворители, которые могут быть использованы для приготовления препаратов для инъекций, включают в себя воду, жидкость Рингера и изотонический раствор NaCl, и, кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды может быть использовано стерилизованное нелетучее масло. Любое нестимулирующее нелетучее масло, включая моно-, диглицериды, может быть использовано с этой целью. Жирная кислота, такая как олеиновая кислота, также может быть использована для приготовления препаратов для инъекций.
В качестве твердого препарата для перорального введения могут быть упомянуты капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы и т.д., предпочтительно капсулы и таблетки. Также желательно, чтобы таблетки и пилюли были приготовлены в виде покрытого энтеросолюбильной оболочкой препарата. Твердые препараты могут быть приготовлены путем смешивания активного соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению, по крайней мере, с одним носителем, выбранным из группы, состоящей из неактивных разбавителей, таких как сахароза, лактоза, крахмал и т.д., смазывающих агентов, таких как стеарат магния, дезинтегрирующего агента и связывающего агента.
Когда соединение согласно настоящему изобретению клинически применяют для достижения желаемого противовирусного эффекта, активное соединение формулы (1) может быть введено с одним или более веществами, выбранными из известных противораковых или противовирусных агентов. В качестве противораковых или противовирусных агентов, которые могут быть введены вместе с соединением согласно настоящему изобретению, можно упомянуть 5-фторурацил, цисплатин, доксорубицин, таксол, гемцитабин, ламивудин и т.д.
Однако препараты, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, не ограничиваются описанными выше препаратами, но могут содержать любые вещества, используемые для лечения или профилактики рака или вирусных заболеваний.
Настоящее изобретение будет подробнее описано в следующих примерах и экспериментах. Однако следует понимать, что указанные примеры и эксперименты предназначены для иллюстрирования настоящего изобретения, но они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример получения 1
Синтез 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропанола
Согласно описанию в ссылке (см.: Syn. Lett. 07, 1053-1054 (1999) указанное в заголовке соединение получали следующим образом. 12 г (35 ммоль) Этил 2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}ацетата растворяли в 200 мл тетрагидрофурана (THF) и к раствору добавляли 2,2 мл титантетраизопропоксида. К смеси медленно добавляли 29,2 мл этилмагнийбромида (3,0 М в THF) и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли 20 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Приблизительно 150 мл тетрагидрофурана (THF), используемого в качестве растворителя, удаляли перегонкой при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагировали дважды 200 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт перегоняли при пониженном давлении с получением 11,4 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) (0,44 (кв, 2Н), 0,78 (кв, 2Н), 1,09 (с, 9Н), 3,67 (с, 2Н), 7,41 (м, 6Н), 7,70 (м, 4Н)
ESI: 344 (M+NH4)+, C 20H26O2Si
Пример получения 2
Синтез диизопропил {[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]окси}метилфосфоната
Соединение (6,5 г), синтезированное согласно примеру получения 1, растворяли в 10 мл диметилформамида (DMF), к раствору добавляли 32 мл трет-бутоксида лития (1,0 М в THF), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К смеси добавляли 7,0 г диизопропилбромметилфосфоната и затем температуру повышали до 40°С, и смесь перемешивали в течение 4 часов. Диметилформамид (DMF) удаляли перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляли 40 мл насыщенного раствора хлористого аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт перегоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/н-гексан=1/1, об./об.) с получением 6,8 г (выход 70%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,53 (м, 2Н), 0,88 (м, 2Н), 1,07 (с, 9Н), 1,29 (т, 12Н), 3,78 (с, 2Н), 3,98 (д, 6Н), 4,75 (м, 2Н), 7,40 (м, 6Н), 7,67 (м, 4Н).
Пример получения 3
Синтез диизопропил{1-[(гидроксиметил)циклопропил]-окси}метилфосфоната
Соединение (8,3 г), синтезированное согласно примеру получения 2, растворяли в 100 мл метанола, к раствору добавляли 3,1 г фтористого аммония и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. По окончании реакции метанол удаляли перегонкой при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 3,6 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,60 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н), 1,28 (д, 12Н), 2,5 (уш. с, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 3,83 (д, 2Н), 4,82 (м, 2Н)
ESI: 267 (M+1)+, C11 H23O4P
Пример получения 4
Синтез {1-[(диизопропоксифосфорил)метокси]-циклопропил}метилметансульфоната
Соединение (1,5 г), синтезированное согласно примеру получения 3, растворяли в 50 мл дихлорметана, к раствору добавляли 0,85 мл триэтиламина и 0,84 г метансульфонилхлорида и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали дихлорметаном и дихлорметановый экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/гексан=1/1, об./об.) с получением 1,63 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,77 (м, 2Н), 1,09 (м, 2Н), 1,32 (м, 12Н), 3,10 (с, 3Н), 3,82 (м, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,71 (м, 2Н)
Пример получения 5
Синтез диизопропил({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-циклопропил}окси)метилфосфоната
Соединение (430 мг), синтезированное согласно примеру получения 4, растворяли в 18 мл диметилформамида, к раствору добавляли 57,6 мг (60% чистоты) гидрида натрия и 162 мг аденина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником свыше 4 часов. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 201 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,86 (т, 2Н), 1,01 (т, 2Н), 1,24 (д, 6Н), 1,34 (д, 6Н), 3,86 (д, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,71 (м, 2Н), 5,97 (уш. с, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н)
ESI: 384 (M+1)+, C16H 25N5O4P
Пример получения 6
Синтез диизопропил({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната
Соединение (1,64 г), синтезированное согласно примеру получения 4, растворяли в 70 мл диметилформамида, к раствору добавляли 219 мг (60% чистоты) гидрида натрия и 773 мг 2-амино-6-хлор-9Н-пурина и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при нагревании вплоть до температуры 80°С. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 765 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,80 (т, 2Н), 1,02 (т, 2Н), 1,27 (д, 6Н), 1,28 (д, 6Н), 3,82 (д, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 5,13 (уш. с, 2Н), 8,15 (с, 1Н)
ESI: 418 (M+1) +, C16H25ClN5O 4P
Пример получения 7
Синтез диизопропил[(1{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат
Соединение (118 мг), синтезированное согласно примеру получения 4, и тимин подвергали взаимодействию согласно такому же способу, который описан в примере получения 6, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 26 мг (выход 21%).
1H ЯМР (CDCl3) (0,82 (т, 2Н), 0,95 (т, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 1,92 (с, 3Н), 3,74 (д, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 4,71 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)
ESI: 375 (M+1)+, C16H27N2 O6P
Пример получения 8
Синтез 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-2-метилциклопропанола
Согласно описанию в сообщении (см.: Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999) указанное в заголовке соединение получали следующим образом: 50 г (146 ммоль) этил 2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}ацетата растворяли в 700 мл тетрагидрофурана (THF) и добавляли 30,0 мл титантетраизопропоксида. К смеси медленно добавляли 290 мл пропилмагнийхлорида (2,0 М в THF) при -10°С и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли 200 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Тетрагидрофуран (THF), используемый в качестве растворителя, удаляли перегонкой при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагировали дважды 200 мл н-гексана. н-Гексановый экстракт перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 42 г указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,06 (т, 1Н), 0,88 (дд, 2Н), 0,97 (д, 3Н), 1,09 (с, 9Н), 1,1 (м, 1Н), 2,78 (с, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 7,41 (м, 6Н), 7,70 (м, 4Н)
ESI: 363 (M+Na)+, C21H28O2 Si
Пример получения 9
Синтез диизопропил {[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоната
Соединение (4,2 г), синтезированное согласно примеру получения 8, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 2, что приводило к получению 3,3 г указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,04 (т, 1Н), 0,96 (дд, 1Н), 0,97 (д, 3Н), 1,05 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н), 1,23 (т, 12Н), 3,72 (д, 1Н), 3,95 (д, 2Н), 3,98 (д, 1Н), 4,75 (м, 2Н), 7,40 (м, 6Н), 7,68 (м, 4Н)
Пример получения 10
Синтез диизопропил{1-[(гидроксиметил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоната
Соединение (3,3 г), синтезированное согласно примеру получения 9, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 3, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 1,7 г.
1 H ЯМР (CDCl3) (0,03 (т, 1Н), 0,95 (дд, 1Н), 0,96 (м, 1Н), 1,11 (д, 3Н), 1,35 (д, 12Н), 2,17 (уш. с, 1Н), 3,80 (д, 2Н), 3,96 (д, 1Н), 4,80 (м, 2Н)
ESI: 303 (M+Na)+ , C12H22O5P
Пример получения 11
Синтез диизопропил({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоната
Соединение (1,5 г), синтезированное согласно примеру получения 10, растворяли в 50 мл дихлорметана, добавляли 0,85 мл триэтиламина и 0,84 г метансульфонилхлорида и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали дихлорметаном и дихлорметановый экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток использовали в следующей реакции без какой-либо очистки.
1H ЯМР (CDCl 3) (0,42 (м, 1Н), 1,12 (д, 3Н), 1,25 (м, 1Н), 1,32 (м, 12Н), 1,33 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 3,76 (м, 2Н), 4,31 (д, 1Н), 4,71 (д, 1Н), 4,76 (м, 2Н)
Полученный таким образом метансульфонат (430 мг) растворяли в 18 мл диметилформамида и добавляли 57,6 мг (60% чистоты) гидрида натрия и 162 мг аденина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником свыше 4 часов. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 201 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,53 (т, 1Н), 1,13 (д, 3Н), 1,15 (м, 1Н), 1,30 (м, 12Н), 1,41 (м, 1Н), 1,85 (уш. с, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 4,43 (м, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 5,65 (уш. с, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н)
ESI: 398 (M+1)+, C 17H28N5O4P
Пример получения 12
Синтез диизопропил({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 10, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 11, за исключением того, что 6-хлоргуанин (2-амино-6-хлор-9Н-пурин) применяли вместо аденина с получением указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (CDCl3) (0,47 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 1,12 (м, 4Н), 1,24 (дд, J=2,8 Гц, 6,4 Гц, 6Н), 1,28 (т, J=6,0 Гц, 6Н), 1,38 (м, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 5,13 (уш. с, 2Н), 8,15 (с, 1Н)
ESI: 432 (M+1)+, C 17H27ClN5O4P
Пример получения 13
Синтез диизопропил[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}-2-метилциклопропил)окси]метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 10, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 11, за исключением того, что тимин применяли вместо аденина, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,48 (т, 1Н), 1,10 (м, 4Н), 1,24 (дд, 6Н), 1,28 (т, J=6Н), 1,38 (м, 1Н), 1,92 (с, 3Н), 3,80 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)
ESI: 389 (M+1)+, C17H29N2O6P
Пример получения 14
Синтез 1-(этоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты
Диэтил 1,1-циклопропандикарбоксилат (20 г) гидролизовали в 1N NaOH (107 мл) и этаноле (220 мл) в течение 16 часов и этанол удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаточный исходный материал удаляли, используя этилацетат, и водный слой подкисляли 1N HCl. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 94%.
1H ЯМР (CDCl3) (1,06 (т, 3Н), 1,53 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 4,21 (кв, 2Н)
ESI: 159 (M+1) +, C7H10O4
Пример получения 15
Синтез этил 1-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклопропанкарбоксилата
Карбоновую кислоту (16 г), синтезированную согласно примеру получения 14, растворяли в дихлорметане, добавляли по каплям 10,8 мл оксалилхлорида и 2 капли диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и перегоняли при пониженном давлении с получением этоксикарбонил 1,1-циклопропанкарбонилхлорида. Указанное соединение, неочищенное, растворяли в 30 мл диметилформамида и полученный раствор охлаждали водой со льдом. Затем добавляли 36 г NaN3 и взаимодействие осуществляли при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор экстрагировали 100 мл воды и 200 мл диэтилового эфира и эфирный экстракт концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали на колонке с силикагелем с получением азидного соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (1,28 (т, 3Н), 1,54 (м, 4Н), 4,19 (кв, 2Н)
К полученному таким образом азидному соединению (13 г) по каплям добавляли 11 мл бензилового спирта и реакционную смесь нагревали до температуры 100°С, при которой реагенты энергично взаимодействовали друг с другом с образованием газа. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение еще 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и перегоняли при пониженном давлении для удаления бензилового спирта. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl 3) (1,19 (м, 5Н), 1,54 (м, 2Н), 4,11 (м, 2Н), 5,15 (уш. с, 2Н), 7,32 (м, 5Н)
Пример получения 16
Синтез бензил 1-{[трет-бутил(дифенилсилил)окси]метилциклопропил}(метил)карбамата
Карбоксилат (13,2 г), синтезированный согласно примеру получения 15, растворяли в диэтиловом эфире, к раствору медленно по каплям добавляли 1,3 г LiBH4. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и по каплям добавляли 50 мл метанола и 5 мл 1N HCl. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, осадок удаляли с помощью фильтра, работающего под разрежением, и растворитель из фильтрата удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением бензил 1-(гидроксиметил)циклопропилкарбамата.
Указанное соединение (9,3 г) растворяли в дихлорметане и надлежащим образом добавляли 4,2 г имидазола и 13,5 мл трет-бутилдифенилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением бензил 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропилкарбамата.
1H ЯМР (CDCl3) (0,71-1,19 (м, 4Н), 1,04 (с, 9Н), 3,68 (уш. с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 7,25-7,45 (м, 11Н), 7,62 (д, 4Н)
Полученный таким образом карбамат (5,5 г) растворяли в THF, по каплям добавляли 3,5 мл метилйодида (MeJ) и затем добавляли 1 г NaH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем экстрагировали 100 мл диэтилового эфира и 100 мл воды. Экстракт диэтилового эфира концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,78-0,84 (м, 4Н), 1,03 (с, 9Н), 3,03 (с, 3Н), 3,55-3,80 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 7,24-7,45 (м, 11Н), 7,61 (м, 4Н)
Пример получения 17
Синтез диизопропил [1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил)(метил)амино]метил-фосфоната
Карбамат (1,0 г), синтезированный согласно примеру получения 16, растворяли в этаноле, добавляли 100 мг 10%-ного Pd/C и реакционную смесь подвергали гидрированию в атмосфере водорода. По окончании реакции растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-N-метилциклопропанамина.
1H ЯМР (CDCl3) (0,36 (м, 2Н), 0,65 (м, 2Н), 1,05 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 3,57 (с, 2Н), 7,37-7,45 (м, 11Н), 7,66 (д, 4Н)
Полученный таким образом метилциклопропанамин (1,0 г) растворяли в дихлорметане, к раствору по каплям добавляли 1,03 мл диизопропилэтиламина и 1,3 мл (диизопропилфосфорил)метилтрифторметансульфоната. Реакцию осуществляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов и затем реакционную смесь экстрагировали 100 мл диэтилового эфира и 100 мл воды. Растворитель из эфирного экстракта удаляли посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,42 (м, 2Н), 0,69 (м, 2Н), 1,04 (с, 9Н), 1,25 (д, 6Н), 1,30 (д, 6Н), 2,62 (с, 3Н), 3,25 (д, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 7,39 (м, 6Н), 7,65 (д, 4Н)
Пример получения 18
Синтез диизопропил(1-{[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино)метилфосфоната
Соединение (0,32 г), синтезированное согласно примеру получения 17, растворяли в метаноле и по каплям добавляли 1,5 г фтористого аммония. Реакцию осуществляли при перемешивании при 60°С в течение 24 часов, и затем растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением метиламиндиизопропилметилфосфон 1,1-циклопропанэтилового спирта.
1H ЯМР (CDCl 3) (0,56 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 2,56 (с, 3Н), 3,11 (д, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н)
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 4 и 5, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3) (0,78 (м, 2Н), 0,86 (м, 2Н), 1,25 (м, 12Н), 2,35 (с, 3Н), 4,10 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 5,13 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н)
ESI: 397 (M+1) +, C17H29N6O3 P
Пример получения 19
Синтез диизопропил(1-{[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино)метилфосфоната
Соединение (0,32 г), синтезированное согласно примеру получения 17, растворяли в метаноле и по каплям добавляли 1,5 г фтористого аммония. Реакцию осуществляли при перемешивании при 60°С в течение 24 часов и затем растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением метиламиндиизопропилметилфосфон 1,1-циклопропанэтилового спирта.
1H ЯМР (CDCl 3) (0,56 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 2,56 (с, 3Н), 3,11 (д, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н)
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 4 и 6, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): (0,79 (м, 2Н), 0,89 (м, 2Н), 1,26 (м, 12Н), 2,38 (с, 3Н), 2,76 (д, 2Н, J=7 Гц), 4,11 (с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 5,13 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н)
ESI: 431 (M+1)+, C17H28ClN6 O3P
Пример получения 20
Синтез диизопропил[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)(метил)амино]метилфосфоната
Соединение (0,32 г), синтезированное согласно примеру получения 17, растворяли в метаноле и по каплям добавляли 1,5 г фтористого аммония. Реакцию осуществляли при перемешивании при 60°С в течение 24 часов и затем растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением метиламиндиизопропилметилфосфон 1,1-циклопропанэтилового спирта.
1H ЯМР (CDCl 3) (0,56 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 2,56 (с, 3Н), 3,11 (д, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н)
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах получения 4 и 7, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1 H ЯМР (CDCl3) (0,79 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 1,92 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 3,75 (д, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)
Пример получения 21
Синтез 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты
В 187 мл 50%-ного NaOH растворяли 15 г диэтилмалоната при комнатной температуре. Затем добавляли бензилтриэтиламмонийхлорид (21,3 г) и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли 1,2-дибромэтан (12,3 г), и полученную смесь перемешивали в течение более 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления по каплям концентрированной серной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении с получением 6,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) (1,88 (с, 4Н)
Пример получения 22
Синтез [1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]метанола
Литийалюминийгидрид (LAH) 15,3 г растворяли в 39 г тетрагидрофурана и медленно по каплям при 0°С добавляли 11,7 г карбоновой кислоты, полученной согласно примеру получения 21. Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 17 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10%-ного раствора HCl при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 8,2 г диольного соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,56 (с, 4Н), 2,22 (с, 2Н), 3,63 (с, 4Н)
Полученное таким образом соединение (400 мг) растворяли в 12 мл THF, добавляли 184 мг NaH и 1,16 г трет-бутилдифенилсилилхлорида (TBDPSCl) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,33 (т, 2Н), 0,48 (т, 2Н), 1,23 (с, 9Н), 3,59 (д, 4Н), 7,42 (м, 6Н), 7,68 (м, 4Н)
Пример получения 23
Синтез диэтил(Е)-2-[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]винилфосфоната
Соединение (2 г), синтезированное согласно примеру получения 22, растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли при комнатной температуре 1,03 г N-оксида N-метилморфолина и 103 мг тетрапропиламмонийперрутената (ТРАР). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением 2,0 г альдегидного соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (1,03 (с, 9Н), 1,04 (т, 2Н), 1,05 (т, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 7,37 (м, 6Н), 7,64 (м, 4Н), 9,10 (с, 1Н)
Тетраэтилметилендифосфонат (1,7 г) растворяли в 60 мл тетрагидрофурана (THF). Затем при -78°С добавляли 264 мг NaH и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли 1,9 г альдегидного соединения, полученного выше. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 2,32 г указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,76 (т, 2Н), 0,81 (т, 2Н), 1,04 (с, 9Н), 1,31 (т, 6Н), 3,71 (с, 2Н), 4,05 (м, 4Н), 5,70 (м, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 7,43 (м, 6Н), 7,64 (д, 4Н)
ESI: 501 (M+1)+, C28H41O 4PSi
Пример получения 24
Синтез диэтил 2-[1-(гидроксиметил)циклопропил]винилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 23, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 3, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,76 (т, 2Н), 0,81 (т, 2Н), 1,04 (с, 9Н), 1,31 (т, 6Н), 3,71 (с, 2Н), 4,05 (м, 4Н), 5,70 (м, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 7,43 (м, 6Н), 7,64 (д, 4Н)
ESI: 501 (M+1)+, C28 H41O4PSi
Пример получения 25
Синтез диэтил 2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 24, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах получения 4 и 5, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3 ) (1,07 (т, 2Н), 1,19 (т, 2Н), 1,22 (т, 6Н), 3,93 (с, 4Н), 4,33 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 5,63 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н)
ESI: 352 (M+1)+, C15 H22N5O3P
Пример получения 26
Синтез диэтил 2-{1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 24, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах получения 4 и 6, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3 ) (1,06 (т, 2Н), 1,15 (т, 2Н), 1,23 (т, 6Н), 3,93 (с, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,59 (м, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н)
ESI: 386 (M+1)+, C15H21 ClN5O3P
Пример получения 27
Синтез диэтил 2-(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)винилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 24, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах получения 4 и 7, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,93 (т, 2Н), 1,01 (т, 2Н), 1,24 (т, 6Н), 1,92 (с, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 3,96 (м, 4Н), 5,49 (м, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)
ESI: 343 (M+1)+, C15 H23N2O5P
Пример получения 28
Синтез 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-2,2-диметилциклопропанола
Согласно описанию в сообщении (см.: Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999) указанное в заголовке соединение получали следующим образом. Растворяли 10 г (29 ммоль) этил 2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}ацетата в 100 мл тетрагидрофурана (THF) и добавляли 6,0 мл титантетраизопропоксида. К смеси медленно добавляли 37 мл изобутилмагнийбромида (2,0 М в THF) при -10°С и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли 50 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Тетрагидрофуран (THF), используемый в качестве растворителя, удаляли посредством перегонки при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагировали дважды 500 мл н-гексана. н-Гексановый экстракт перегоняли при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl 3) (0,25 (д, 1Н), 0,51 (д, 2Н), 0,99 (с, 3Н), 1,07 (с, 9Н), 1,22 (с, 3Н), 3,71 (д, 1Н), 3,91 (д, 1Н), 7,41 (м, 6Н), 7,70 (м, 4Н)
ESI: 355 (M+1)+, C22 H30O2Si
Пример получения 29
Синтез диизопропил{[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-метил)-2,2-диметилциклопропил]окси}метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 28, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 2, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,29 (д, 1Н), 0,60 (д, 1Н), 1,06 (с, 3Н), 1,09 (с, 9Н), 1,27 (с, 3Н), 1,30 (м, 12Н), 3,75 (м, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 4,72 (м, 2Н), 7,41 (м, 6Н), 7,67 (м, 4Н)
ESI: 519 (M+1)+ , C28H43O5PSi
Пример получения 30
Синтез диизопропил{1-[(гидроксиметил)-2,2-диметилциклопропил]окси}метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 29, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 3, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,39 (д, 1Н), 0,59 (д, 1Н), 1,13 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,33 (д, 12Н), 3,76 (м, 2Н), 3,86 (м, 2Н), 4,76 (м, 2Н)
ESI: 295 (M+1)+, C13H27O4 P
Пример получения 31
Синтез диизопропил({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 30, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 11, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3): (0,62 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 0,81 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 1,10 (с, 3Н), 1,23 (м, 15Н), 3,72 (дд, J=15,1, 11,0 Гц, 1Н), 3,85 (дд, J=15,1, 5,5 Гц, 1Н), 4,28 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 4,58 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 4,68 (м, 2Н), 5,79 (уш. с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н)
ESI: 412 (M+1)+, C18 H30N5O4P
Пример получения 32
Синтез диизопропил({1-[(2-амино-6-йод-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 30, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 12, за исключением того, что 6-йодгуанин применяли вместо 6-хлоргуанина, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3): (0,58 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,80 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,10 (с, 3Н), 1,24 (м, 8Н), 3,72 (дд, J=13,0, 11,0 Гц, 1Н), 3,88 (дд, J=13,0, 9,3 Гц, 1Н), 4,08 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 5,05 (уш. с, 1Н), 8,10 (с, 1Н)
ESI: 538 (M+1)+, C18H29IN5 O4P
Пример получения 33
Синтез диизопропил[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}-2,2-диметилциклопропил)окси]метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 30, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 13, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,58 (д, 1Н), 0,80 (д, 1Н), 1,10 (с, 3Н), 1,24 (дд, 6Н), 1,28 (т, 6Н), 1,58 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н), 3,72 (дд, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)
ESI: 403 (M+1)+, C18 H31N2O6P
Пример получения 34
Синтез 1-[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]-1-метилового спирта
В 150 мл дихлорметана растворяли 6 г соединения, синтезированного согласно примеру получения 22. Затем добавляли при комнатной температуре 3,0 г N-оксида и 103 мг тетрапропиламмонийперрутената (ТРАР). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 часа при комнатной температуре и реакцию гасили путем добавления 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением 6,0 г альдегидного соединения, которое использовали для последующей реакции без дальнейшей очистки.
В 350 мл THF растворяли 5,23 г альдегида. Раствор охлаждали до -78°С, и к раствору медленно добавляли 10,3 мл метилмагнийбромида (3,0 М раствор) и затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию гасили путем добавления 0,5 мл воды и 0,5 мл метанола и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/н-гексан=1/8, об./об.) с получением 3,57 г указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,22 (м, 1Н), 0,39 (м, 2Н), 0,61 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н), 1,24 (д, 3Н), 3,3 (д, 1Н), 3,47 (с, 2Н), 3,9 (д, 1Н), 7,43 (м, 6Н), 7,64 (м, 6Н)
Пример получения 35
Синтез диэтил(Е)-2-1-[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]-1-пропенилфосфоната
В 10 мл дихлорметана растворяли 4 г соединения, синтезированного согласно примеру получения 34, добавляли при комнатной температуре 2,1 г N-оксида н-морфолина и 209 мг тетрапропиламмонийперрутената (ТРАР). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 часа при комнатной температуре и реакцию гасили путем добавления 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением 4,0 г соединения, которое использовали в последующей реакции без дальнейшей очистки.
Тетраэтилметилендифосфонат (2,7 г) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана (THF) при -78°С и добавляли 4 мл н-бутиллития. Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли 1,0 г кетонного соединения, приготовленного, как указано выше. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 654 мг указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,58 (м, 1Н), 0,69 (м, 2Н), 1,02 (с, 9Н), 1,20 (т, 6Н), 2,09 (д, 3Н), 3,59 (с, 2Н), 4,05 (м, 4Н), 5,61 (д, 1Н), 7,38 (м, 6Н), 7,63 (д, 4Н)
Пример 1
Синтез ({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 1)
Соединение (159 мг), синтезированное согласно примеру получения 5, растворяли в 15 мл дихлорметана, добавляли 1,27 г триметилсилилбромида и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. По окончании реакции реакционную смесь экстрагировали водой и водный экстракт перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) с получением 0,89 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1 H ЯМР (MeOH-d4) (1,02 (д, 4Н), 3,95 (д, 2Н), 4,55 (с, 2н), 8,40 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н)
ESI: 300 (M+1)+, C 10H14N5O4P
Пример 2
Синтез 3-[({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалата (соединение 2)
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в сообщении (см.: J. Med. Chem., 37 (12), 1857 (1994)) и патенте США 5663159 (1998).
Соединение (1,00 г), полученное согласно примеру 1, растворяли в 150 мл сухого диметилформамида и добавляли 2,08 г (7,32 ммоль) N,N'-дициклогексил-4-морфолинкарбоксамидина и 2,75 г (18,3 ммоль) хлорметилпивалата. После того как приблизительно через 1 час реакционная смесь стала гомогенной, ее перемешивали в течение 5 дней при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток фракционировали посредством 50 мл воды и 50 мл толуола для отделения органического слоя. Водный слой экстрагировали дважды 50 мл толуола. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: смесь метанол/дихлорметан=1/20, об./об.) с получением 0,59 г (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl 3) (0,91 (м, 2Н), 1,12 (м, 2Н), 1,20 (м, 18Н), 1,90 (уш. с, 2Н), 3,90 (д, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 5,65 (м, 4Н), 8,14 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н)
ESI: 528 (M+1)+, C22 H34N5O8P
Пример 3
Синтез ({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 3)
Соединение (73 г), синтезированное согласно примеру получения 6, использовали далее для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением 46 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения.
Пример 4
Синтез ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 5)
Соединение (41 мг), полученное согласно примеру 3, растворяли в 5 мл 2N хлористоводородной кислоты и нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Воду удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением 37 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,98 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н), 3,92 (д, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 9,20 (с, 1Н)
ESI: 316 (M+1)+, C10H14N5 O5P
Пример 5
Синтез ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 9)
Соединение (150 мг), полученное согласно примеру получения 6, растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, добавляли 15 мг 5%-ного палладия-на-угле и соединение восстанавливали в атмосфере водорода при давлении, составляющем 1 атм., в течение 18 часов. По окончании реакции палладий-на-угле удаляли путем фильтрации на фильтре, работающем под разрежением, и фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 130 мг диизопропилового соединения (ESI: 384 (M+1)+, C16H26N5 O4P). Данное соединение обрабатывали триметилсилилбромидом согласно такому же способу, который описан в примере 1, с получением 91 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,94 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н), 3,93 (д, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 8,66 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н)
ESI: 300 (M+1)+, C10H14N5O 4P
Пример 6
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалата (соединение 10)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 2, с получением указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (CDCl3-d4) (0,90 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 1,20 (м, 18Н), 3,96 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,65 (м, 4Н), 8,03 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)
ESI: 528 (M+1)+, C22 H34N5O8P
Пример 7
Синтез ({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 11)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 6, (200 мг) растворяли в 20 мл этанола, добавляли 53 мл триэтиламина и 82 мг циклопропиламина, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 178 мг (выход 85%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,59 (т, 2Н), 0,83 (м, 4Н), 1,00 (т, 2Н), 1,24 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н), 3,0 (уш. с, 1Н), 3,80 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 4,71 (уш. с, 2Н), 5,71 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н)
Полученное таким образом соединение обрабатывали триметилсилилбромидом согласно такому же способу, который описан в примере 1, что привело к указанному в заголовке соединению в количестве 128 мг (выход 90%).
1 H ЯМР (MeOH-d4) (0,86 (м, 2Н), 0,94 (м, 2Н), 1,02 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н), 2,90 (уш. с, 1Н), 3,93 (д, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 8,43 (уш. с, 1Н)
ESI: 355 (M+1)+, C13H 19N6O4P
Пример 8
Синтез ({1-[(2-амино-6-этиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 13)
Соединение (115 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 31 мл триэтиламина и 0,07 мл этиламина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 104 мг (выход 89%) диизопропилового соединения.
1 H ЯМР (CDCl3) (0,82 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н), 1,24 (д, 6Н), 1,27 (т, 3Н), 1,29 (д, 6Н), 3,60 (уш. с, 2Н), 3,81 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,65 (м, 4Н), 5,50 (уш. с, 1Н), 7,78 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 75 мг (выход 90%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 1,31 (т, 3Н), 3,59 (уш. с, 2Н), 3,92 (д, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 9,95 (уш. с, 1Н)
ESI: 343 (M+1) +, C13H19N6O 4P
Пример 9
Синтез [(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 15)
Соединение (115 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 38,6 мл триэтиламина и 1,74 мл N,N-диметиламина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 119 мг (выход 81%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,75 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н), 1,16 (д, 6Н), 1,22 (д, 6Н), 3,3 (уш. с, 6Н), 3,74 (д, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 4,60 (м, 2Н), 4,69 (уш. с, 2Н), 7,68 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 86 мг (выход 90%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 3,30 (уш. с, 6Н), 3,90 (д, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 7,92 (уш. с, 1Н)
ESI: 343 (M+1)+ , C12H19N6O4P
Пример 10
Синтез [(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 17)
Соединение (133 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,049 мл триэтиламина и 0,082 мл изопропиламина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 95 мг (выход 68%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,83 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 1,28 (м, 18Н), 3,79 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,60 (уш. с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 5,40 (уш. с, 1Н), 7,77 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 72 мг (выход 91%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 1,34 (д, 6Н), 3,30 (уш. с, 1Н), 3,90 (д, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 8,01 (уш. с, 1Н)
ESI: 357 (M+1) +, C12H19N6O 4P
Пример 11
Синтез ({1-[(2,6-диамино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 19)
Соединение (246 мг), синтезированное согласно примеру получения 4, и 2,6-диаминопурин подвергали взаимодействию таким же способом, который описан в примере получения 5, что приводило к диизопропиловому соединению в количестве 78,5 мг (выход 29%).
1H ЯМР (CDCl3) (0,85 (т, 2Н), 1,00 (т, 2Н), 1,25 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н), 1,83 (уш. с, 2Н), 3,82 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 5,39 (д, 2Н), 7,85 (с, 1Н)
ESI: 399 (M+1)+, C16 H27N6O4P
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 72 мг (выход 91%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6+CF3COOH) (0,70 (м, 2Н), 0,82 (м, 2Н), 3,58 (д, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 8,16 (уш. с, 1Н).
ESI: 315 (М+1)+, С10 Н15N6О4Р
Пример 12
Синтез ({1-[(2-амино-6-этокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 23)
Производное 6-хлоргуанина (100 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 10 мл этанола, добавляли 32 мл триэтиламина и 53 мг метоксида натрия и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10 мл воды. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном и перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением соединения, у которого положение 6 гуанина было замещено этоксигруппой.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,83 (т, 2Н), 1,00 (т, 2Н), 1,24-1,28 (м, 12Н), 1,45 (т, 3Н), 3,82 (д, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 4,53 (м, 2Н), 4,67 (м, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 7,90 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,99 (т, 2Н), 1,06 (т, 2Н), 1,48 (т, 3Н), 3,91 (д, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 9,18 (с, 1Н)
ESI: 344 (M+1)+, C12H 18N5O5P
Пример 13
Синтез ({1-[(2-амино-6-метил-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 25)
Колбу объемом 10 мл сушили под вакуумом и постепенно вносили 53 мг (0,238 ммоль) бромистого цинка в атмосфере азота. По каплям добавляли 2 мл сухого тетрагидрофурана, температуру снижали до -78°С, добавляли 0,08 мл (20,238 ммоль) метилмагнийбромида и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, постепенно добавляли приблизительно 10 моль% палладийтетракистрифенилфосфина. К данному реакционному раствору по каплям добавляли 50 мг (0,119 ммоль) соединения, полученного посредством процедуры 6, в 1 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь нагревали в течение 1 часа. Растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении, остаток разделяли посредством воды и этилацетата и органический слой концентрировали путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь метиленхлорид/метанол=90/10, об./об.) с получением 20 мг (выход 42%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,95 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 1,17 (д, 6Н), 1,23 (д, 6Н), 2,59 (с, 3Н), 4,02 (с, 1Н), 4,10 (с, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,59 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н)
ESI: 398 (M+1)+, C17H28N5O4P
Синтезированное таким образом соединение использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 8,0 мг (выход 50%).
1H ЯМР (D2O) (0,87 (м, 2Н), 1,02 (м, 2Н), 3,79 (с, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 8,25 (с, 1Н)
ESI: 314 (M+1)+, C11 H16N5O4P
Пример 14
Синтез [(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 31)
Соединение (19 мг), синтезированное согласно примеру получения 7, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 14 мг (выход 95%).
ESI: 291 (M+1)+, C10 H11N2O6P
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,82 (т, 2Н), 0,97 (т, 2Н), 1,87 (с, 3Н), 3,83 (д, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 7,55 (с, 1Н)
Пример 15
Синтез [(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 37)
Соединение (134 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,049 мл триэтиламина и 0,085 мл морфолина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 66 мг (выход 44%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,83 (м, 2Н), 0,99 (м, 2Н), 1,24 (д, 6Н), 1,30 (д, 6Н), 3,79 (м, 6Н), 4,18 (с, 2Н), 4,21 (уш. с, 4Н), 4,67 (м, 2Н), 4,80 (уш. с, 2Н), 7,78 (с, 1Н)
ESI: 469 (M+1)+, C20H33 N6O5P
Синтезированное таким образом соединение обрабатывали посредством триметилсилилбромида тем же способом, который описан в примере 1, что привело к указанному в заголовке соединению в количестве 49 мг (выход 91%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н), 3,81 (м, 4Н), 3,92 (д, 2Н), 4,40 (уш. с, 6Н), 7,87 (с, 1Н)
ESI: 384 (M+1)+, C14H21N6 O5P
Пример 16
Синтез [(1-{[2-амино-6-(1-пиперидинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 39)
Соединение (154 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,049 мл триэтиламина и 0,11 мл пиперидина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 123 мг (выход 72%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,80 (м, 2Н), 0,99 (м, 2Н), 1,22 (д, 6Н), 1,26 (д, 6Н), 1,63 (м, 4Н), 1,67 (м, 2Н), 3,78 (д, 2Н), 4,14 (с, 6Н), 4,54 (уш. с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н)
ESI: 467 (M+1)+, C21H 35N6O4P
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 87 мг (выход 91%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н), 1,73 (м, 4Н), 1,79 (м, 2Н), 3,90 (д, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,43 (уш. с, 4Н), 7,89 (с, 1Н)
ESI: 383 (M+1)+, C 15H23N6O4P
Пример 17
Синтез [(1-{[2-амино-6-(4-метил-1-пиперазинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 41)
Соединение (128 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,10 мл 4-метил-1-пиперазина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 123 мг (выход 83%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,80 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 1,21 (д, 6Н), 1,27 (д, 6Н), 2,30 (с, 3Н), 2,48 (м, 4Н), 3,78 (д, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,22 (уш. с, 4Н), 4,57 (с, 2Н), 4,66 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н)
ESI: 482 (M+1)+, C21H 36N7O4P
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 87 мг (выход 85%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,72 (м, 4Н), 3,91 (д, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,89 (м, 2Н), 5,70 (уш. с, 2Н), 7,91 (с, 1Н)
ESI: 398 (M+1) +, C15H24N7O4 P
Пример 18
Синтез [(1-{[2-амино-6-(1-пирролидинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 43)
Соединение (122 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,07 мл пирролидина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 110 мг (выход 83%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,78 (м, 2Н), 0,96 (м, 2Н), 1,20 (д, 6Н), 1,26 (д, 6Н), 2,00 (уш. с, 4Н), 3,60 (уш., 3Н), 3,78 (д, 2Н), 4,09 (уш., 2Н), 4,12 (с, 2Н), 4,63 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н)
ESI: 453 (M+1)+, C20 H33N6O4P
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 76 мг (выход 85%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,94 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н), 2,15 (м, 4Н), 3,76 (м, 2Н), 3,91 (д, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 5,70 (уш. с, 2Н), 8,42 (с, 1Н)
ESI: 369 (M+1) +, C14H21N6O4 P
Пример 19
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноата (соединение 74)
Соединение (100 мг), синтезированное согласно примеру 5, растворяли в диметилформамиде (2 мл) и затем подвергали взаимодействию с хлорметил 3-метилбутиратом в присутствии триэтиламина (3 эквивалента) при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 41%.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,89 (т, 2Н), 0,94 (д, 12Н), 1,04 (т, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,22 (д, 4Н), 3,97 (д, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,65 (м, 4Н), 8,00 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)
ESI: 527 (M+1) +, C23H35N4O 8P
Пример 20
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфадек-1-ил бутирата (соединение 75)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметилбутиратом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 24%.
1H ЯМР (CDCl3) (0,88 (т, 2Н), 0,92 (д, 6Н), 1,60 (м, 4Н), 2,32 (т, 4Н), 3,96 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 5,62 (м, 4Н), 8,00 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н)
ESI: 499 (M+1) +, C21H31N4O8 P
Пример 21
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метил]-8-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил 2-метилпропаноата (соединение 78)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметилизобутиратом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 21%.
1 H ЯМР (CDCl3) (0,84 (т, 2Н), 0,97 (т, 2Н), 1,11 (д, 12Н), 2,52 (м, 2Н), 3,91 (д, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,58 (м, 4Н), 7,96 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н)
ESI: 499 (M+1) +, C21H31N4O 8P
Пример 22
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пирролидинил)-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил 1-пирролидинкарбоксилата (соединение 80)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметил 1-пирролидинкарбоксилатом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 35%.
1H ЯМР (CDCl3) (0,82 (т, 2Н), 0,87 (м, 8Н), 0,98 (т, 2Н), 1,57 (д, 4Н), 2,26 (т, 4Н), 3,91 (д, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,57 (м, 4Н), 7,98 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н)
ESI: 553 (M+1)+, C23H 33N6O8P
Пример 23
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пиперидинил)-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил 1-пиперидинкарбоксилата (соединение 81)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметил 1-пиперидинкарбоксилатом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 39%.
1H ЯМР (CDCl3) (0,86 (т, 2Н), 1,02 (т, 2Н), 1,47-1,58 (уш. м, 12Н), 3,40 (уш. м, 8Н), 3,99 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 5,69 (м, 4Н), 8,00 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н)
ESI: 581 (M+1)+, C25H 37N6O8P
Пример 24
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-(4-морфолинил)-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфагепт-1-ил 4-морфолинкарбоксилата (соединение 82)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметил 4-морфолинкарбоксилатом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 40%.
1H ЯМР (CDCl3) (0,89 (т, 2Н), 1,03 (т, 2Н), 3,47 (уш. м, 8Н), 3,65 (уш. м, 8Н), 4,00 (д, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 5,70 (м, 4Н), 8,07 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)
ESI: 586 (M+1)+, C23H33N 6O10P
Пример 25
Синтез {[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 66)
Производное 6-хлоргуанина (4,86 г), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 85 мл метанола и добавляли 1,4 г триэтиламина и 2,9 г 4-метилтиокрезола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды и метанол удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали на колонке с силикагелем с получением соединения, у которого положение 6 гуанина было замещено 4-метилфенилтиогруппой.
1 H ЯМР (CDCl3) (0,84 (т, 2Н), 1,02 (т, 2Н), 1,25-1,31 (м, 12Н), 2,40 (с, 3Н), 4,20 (д, 2Н), 4,69 (м, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 8,00 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, и затем перекристаллизовывали из смеси метанол-диэтиловый эфир (1/20, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,98 (т, 2Н), 1,06 (т, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 3,92 (д, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 9,05 (с, 1Н)
ESI: 421 (M+1)+, C18H21N4 O4PS
Пример 26
Синтез 3-({[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3 5-фосфанон-1-ил пивалата (соединение 68)
Метилфосфоновую кислоту, синтезированную согласно примеру 25, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 2, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3) (0,82 (т, 2Н), 0,98 (т, 2Н), 1,18 (с, 18Н), 2,36 (с, 3Н), 3,93 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 5,60 (м, 4Н), 7,18 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,88 (с, 1Н)
ESI: 649 (M+1)+, C30 H41N4O8PS
Пример 27
Синтез {[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 96)
Производное 6-хлоргуанина (4,86 г), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 85 мл метанола и добавляли 1,4 г триэтиламина и 2,9 г 4-метокситиокрезола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды и метанол удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали на колонке с силикагелем с получением соединения, у которого положение 6 гуанина было замещено 4-метоксифенилтиогруппой.
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, и затем перекристаллизовывали из смеси метанол-диэтиловый эфир (1/20, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,77 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,92 (д, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 7,59 (д, 2Н), 8,09 (с, 1Н)
ESI: 438 (M+1)+, C17H20N5 O5PS
Пример 28
Синтез {[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 95)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 6, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 27, за исключением того, что 4-нитротиокрезол применяли вместо 4-метокситиокрезола, с получением указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (MeOH-d4) (0,86 (м, 2Н), 0,95 (м, 2Н), 3,82 (д, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 7,81 (д, 2Н), 8,22 (д, 2Н), 8,72 (с, 1Н)
ESI: 453 (M+1)+, C16H17N6 O6PS
Пример 29
Синтез ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 97)
Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, использовали впоследствии для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах 3 и 4, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,73 (т, 1Н), 1,15 (м, 1Н), 1,21 (д, 3Н), 1,38 (т, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,69 (д, 1Н), 9,12 (с, 1Н)
Пример 30
Синтез {[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 99)
Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 27, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,67 (т, 2Н), 1,13 (м, 2Н), 1,20 (д, 3Н), 1,45 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,94 (м, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,68 (д, 1Н), 7,09 (д, 2Н), 7,59 (д, 2Н), 9,00 (с, 1Н)
ESI: 452 (M+1)+, C18H 22N5O5PS
Пример 31
Синтез {[1-({2-амино-[6-(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 101)
Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 25, с получением указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (MeOH-d4) (0,68 (т, 1Н), 1,15 (м, 1Н), 1,20 (д, 3Н), 1,45 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 3,84 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,68 (д, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 9,05 (с, 1Н)
ESI: 436 (M+1)+, C18H22N 5O4PS
Пример 32
Синтез {[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 100)
Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 28, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,49 (т, 1Н), 0,93 (м, 1Н), 1,00 (д, 3Н), 1,25 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 4,53 (д, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 8,14 (д, 2Н), 9,10 (с, 1Н)
ESI: 467 (M+1)+, C17H19N 6O6PS
Пример 33
Синтез ({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 103)
Производное аденина, синтезированное согласно примеру получения 11, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,64 (т, 1Н), 1,09 (м, 1Н), 1,20 (д, 3Н), 1,43 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
Пример 34
Синтез бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната (соединение 69)
Соединение (187 мг), синтезированное согласно примеру 5, смешивали с 6 мл N-метил-2-пирролидона и добавляли 300 мг триэтиламина и 150 мг хлорметил трет-бутилкарбоната. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10 мл воды, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,86 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н), 1,47 (с, 18Н), 4,01 (д, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 5,00 (уш. с, 2Н), 5,61 (м, 4Н), 7,99 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)
ESI: 344 (M+1)+, C22H34 N5O10P
Пример 35
Синтез бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната (соединение 70)
Соединение (100 мг), синтезированное согласно примеру 5, смешивали с 5 мл N-метил-2-пирролидона и добавляли 110 мг триэтиламина и 150 мг хлорметилизопропилкарбоната. Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10 мл воды, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,88 (с, 2Н), 1,06 (с, 2Н), 1,29 (д, 2Н), 1,31 (д, 2Н), 4,01 (д, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 4,92 (м, 2Н), 5,01 (уш. с, 2Н), 5,64 (м, 4Н), 7,99 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)
ESI: 532 (M+1)+ , C20H30N5O10P
Пример 36
Синтез ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 146)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 32, впоследствии использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах 1 и 4, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,78 (д, 1Н), 0,82 (д, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 3,90 (д, 1Н), 3,91 (д, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 9,12 (с, 1Н)
ESI: 344 (M+1)+, C12 H18N5O5P
Пример 37
Синтез ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 147)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 32, использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 5, что приводило к соединению, у которого положение 6 гуанина было восстановлено водородом.
1H ЯМР (CDCl3) (0,60 (д, 1Н), 0,82 (д, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,22 (м, 15Н), 3,73 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 4,13 (д, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 4,98 (уш. с, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,74 (д, 1Н), 0,81 (д, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н), 3,91 (д, 2Н), 4,49 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н)
ESI: 328 (M+1)+, C12 H18N5O4P
Пример 38
Синтез ({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 148)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 31, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,77 (д, 1Н), 0,79 (д, 1Н), 1,25 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 3,90 (д, 2Н), 4,61 (д, 1Н), 4,70 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н)
ESI: 328 (M+1)+, C12H18N 5O4P
Пример 39
Синтез (Е)-2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)винилфосфоновой кислоты (соединение 130)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 26, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением производного фосфоновой кислоты.
1H ЯМР (МеОН-d4) (1,07 (т, 2Н), 1,33 (т, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 5,76 (дд, 1Н), 6,45 (дд, 1Н), 9,18 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 4, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (МеОН-d4) (1,08 (т, 2Н), 1,34 (т, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 5,78 (дд, 1Н), 6,46 (дд, 1Н), 9,11 (с, 1Н)
ESI: 312 (M+1)+, C11H14N 5O4P
Пример 40
Синтез 2-{1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновой кислоты (соединение 139)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 26, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,58 (т, 2Н), 0,85 (т, 2Н), 1,42 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 5,78 (дд, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н)
ESI: 298 (M+1) +, C11H16N5O 3P
Пример 41
Синтез (Е)-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоновой кислоты (соединение 132)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 25, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,94 (т, 2Н), 1,20 (т, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 5,63 (дд, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н)
ESI: 296 (M+1)+ , C11H14N5O3P
Пример 42
Синтез 2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновой кислоты (соединение 140)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 25, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,58 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н)
ESI: 298 (M+1)+, C11H16N5O3P
Пример 43
Синтез 2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновой кислоты (соединение 138)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 26, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 12, с получением соединения, у которого положение 6 гуанина замещено этоксигруппой.
1H ЯМР (МеОН-d4) (1,00 (т, 2Н), 1,10 (т, 2Н), 1,16-1,21 (м, 9Н), 3,90 (м, 4Н), 4,01 (м, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 5,58 (дд, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 7,62 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение (80 мг) растворяли в метаноле и осуществляли реакцию в атмосфере водорода в присутствии 20 мг 10%-ного Pd/C с получением соединения, у которого двойная связь была восстановлена.
1H ЯМР (CDCl3 ) (0,49 (т, 2Н), 0,66 (т, 2Н), 1,21 (т, 6Н), 1,42 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 3,99 (м, 6Н), 4,96 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,60 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 9,12 (с, 1Н)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O 4P
Пример 44
Синтез 2-{1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновой кислоты (соединение 144)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 35, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 24, 26 и примере 5, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,62-0,77 (м, 4Н), 1,04 (д, 3Н), 1,52 (м, 2Н), 1,90 (м, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н)
ESI: 312 (M+1)+, C12 H18N5O3P
Пример 45
Синтез (Е)-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}-1-пропенилфосфоновой кислоты (соединение 137)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 35, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 24, 25 и примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,86 (т, 2Н), 1,10 (т, 2Н), 2,19 (д, 3Н), 4,38 (с, 2Н), 5,23 (д, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н)
ESI: 310 (M+1)+, C12H 16N5O3P
Пример 46
Синтез 2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновой кислоты (соединение 143)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 35, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 24, 25 и примере 5, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,65 (т, 2Н), 0,78 (т, 2Н), 0,95 (м, 1Н), 1,00 (д, 3Н), 1,53 (с, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 4,3 (кв, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н)
ESI: 312 (M+1)+ , C12H18N5O3P
Пример 47
Синтез бис(2,2,2-трифторэтил) ({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната (соединение 48)
К метилфосфоновой кислоте (150 мг), синтезированной согласно примеру 1, добавляли по каплям дихлорметан, затем добавляли по каплям 0,73 мл N,N-диэтилтриметилсилиламина и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный сосуд вносили оксалилхлорид (0,15 мл) и 2 капли диметилформамида. Смесь перемешивали еще 2 часа и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли 10 мл пиридина и 2 мл трифторэтанола и реакцию осуществляли при перемешивании в течение 16 часов. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CD 3OD) (1,02 (м, 4Н), 4,30 (д, 2Н), 4,53 (м, 6Н), 8,40 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н)
ESI: 464 [M+H]+: C 14H16F6N5O4 P
Пример 48
Синтез бис(2,2,2-трифторэтил) ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната (соединение 49)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 47, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,88 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 4,07 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 4,33 (м, 4Н), 5,06 (уш. с, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н)
ESI: 464 [M+H] +, C14H16F6N 5O4P
Пример 49
Синтез бис(2,2,2-трифторэтил) [1-({2-амино-[6-(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоната (соединение 62)
Соединение, синтезированное согласно примеру 25, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 47, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,88 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 4,06 (д, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 4,33 (м, 4Н), 4,76 (уш. с, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 7,82 (с, 1Н)
ESI: 586 [M+H]+, C21H 22F6N5O4PS
Пример 50
Синтез бис(2,2,2-трифторэтил) [(1-{[2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоната (соединение 45)
Соединение, синтезированное согласно примеру 4, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 47, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,91 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 4,08 (д, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,35 (м, 4Н), 4,70 (с, 2Н), 7,69 (с, 1Н)
MW=478 [M+H]+ 479 C14H16F6N5O5 P
Пример 51
Синтез бис(2,2,2-трифторэтил)(1-{[2-амино-6-циклопропиламино-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоната (соединение 50)
Соединение, синтезированное согласно примеру 7, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 47, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,60 (уш. с, 2Н), 0,84 (уш. с, 4Н), 1,01 (м, 2Н), 2,98 (уш. с, 1Н), 4,05 (д, 2Н), 4,14 (м, 4Н), 4,70 (уш. с, 2Н), 5,67 (уш. с, 1Н), 7,60 (с, 1Н)
ESI: 519, [M+H]+, C17 H21F6N6O4P
Пример 52
Синтез ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 98)
Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,68 (т, 1Н), 1,13 (м, 1Н), 1,21 (д, 3Н), 1,42 (т, 1Н), 3,84 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,66 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н)
ESI: 314 (M+1) +, C11H16N5O 4P
Соединение согласно настоящему изобретению оказывает мощное фармакологическое действие по отношению к клеточной линии гепатита В, HepG2.2.15, и к трансгенной мыши, широко используется для разработки терапевтического агента против гепатита В при внутривенном и пероральном введении. Условия эксперимента и полученные результаты описаны ниже.
Эксперимент 1
Определение и анализ ингибиторного действия по отношению к вирусу гепатита В (HBV)
(1) Культура клеток и обработка лекарственными препаратами
Клетки HepG2.2.15 (M.A.Shells et al., P.N.A.S. 84, 1005 (1987)), линию клеток гепатокарциномы, продуцирующую вирус гепатита В, культивировали в среде DMEM (GIBCO BRL, #430-2200), содержащей 10% FBS (фетальная бычья сыворотка, GIBCO BRL, #16000-044), 1% АВАМ (антибиотическое-антимикотическое средство, GIBCO BRL, #16000-028) и 400 мкг/мл генетицина (Sigma, #G-9516), в Т-75 колбе в условиях инкубатора с 5% СО2 и 37°С при разведении в отношении 1:3 с интервалом в 3 дня. Клетки распределяли в 96-луночном планшете в количестве 4×104/лунку и затем, когда достигалось 80-90% плотности клеток, старую среду заменяли 200 мкл среды DMEM, содержащей 2% FBS, 1% ABAM и 400 мкг/мл генетицина. Раствор лекарственного средства последовательно разбавляли каждый раз пятикратно, от 100 М до 0,16 М. Для того, чтобы снизить до минимума экспериментальную ошибку, каждую обработку соответствующими лекарственными средствами повторяли 2-3 раза. Среду меняли каждые два дня. На 10-й день после обработки лекарственным препаратом отбирали 100 мкл среды и определяли степень ингибирования лекарственным препаратом репликации вируса с помощью количественного метода PCR (полимеразная цепная реакция).
(2) Определение цитотоксичности
После того, как 100 мкл среды отбирали на 10-й день после обработки лекарственным препаратом, к каждой лунке добавляли раствор 7,5 мг/мл МТТ (Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide, Amresco, #0793-5G) в количестве 30 мкл/лунку и каждую клетку культивировали в течение 2 часов при 37°С в инкубаторе в атмосфере 5% СО2. Раствор отбрасывали и к каждой лунке добавляли раствор изопропанола, содержащего 10% Тритона Х-100 и 0,4 мкл концентрированной HCl, в количестве 120 мкл/лунку. Таким образом, окрашенные клетки были перенесены в изопропанольный раствор посредством встряхивания в течение 2 часов. Затем измеряли абсорбцию при 540 нм с помощью Elisa Reader.
(3) Оценка ингибиторного действия по отношению к репликации вируса гепатита В, осуществляемая с помощью PCR
Степень ингибирования лекарственными препаратами репликации вируса гепатита В определяли, используя раствор культуры клеток, собранный на 10-й день после обработки таким лекарственным препаратом. Раствор культуры клеток, обработанной каждым лекарственным препаратом, разбавляли в десять раз дистиллированной водой и подвергали предобработке, чтобы разрушить клетки путем нагревания их в течение 15 минут при 95°С. Для амплификации генного фрагмента с помощью PCR, состоящего из 320 пар оснований, основание в 2001 положении, которое является консервативным во всех подштаммах вируса гепатита В, и основание в 2319 положении, которое находится между сердцевиной гена антигена и полимеразным геном, использовали в качестве 5'-концевого и 3'-концевого праймера, соответственно. Затем оценивали количество ДНК генома вируса гепатита В и на этой основе определяли ингибиторное действие, которое оказывали лекарственные препараты на репликацию вируса гепатита В.
Вначале, раствор культуры клеток вируса гепатита В, которую не обрабатывали лекарственным препаратом, последовательно разбавляли и амплифицировали посредством PCR. Амплифицированную ДНК подвергали электрофорезу в 2%-ном агарозном геле и окрашивали этидийбромидом (EtBr), чтобы проанализировать с помощью IS-1000 (Innotech Scientific Corporation) Digital Imaging System. Затем проводили анализ раствора культуры клеток, обработанной лекарственным препаратом, используя разбавление в той области, где сохранялась линейность. ДНК, полученную из культур клеток, обработанных лекарственным препаратом, амплифицировали посредством такого же метода PCR, подвергали электрофорезу в 2%-ном агарозном геле, окрашивали этидийбромидом и анализировали с помощью IS-1000. Степень ингибирования лекарственными препаратами репликации вируса оценивали количественно путем расчета отношения испытуемых культур клеток к контрольной культуре клеток. В таблице 8 суммированы данные ингибиторного действия (фармакологическая активность и токсичность) типичных соединений согласно настоящему изобретению.
| Таблица 8 | ||
| Соединение № | ЕС50 (мкМ) в HBV | CC50 (мкМ) в HepG2.2.15 |
| Сравнительное соединение PMEA | 5,0 | >500 |
| 1 | >1,0 | >1000 |
| 2 | >0,1 | >1000 |
| 3 | >0,5 | >1000 |
| 5 | >0,1 | >1000 |
| 9 | >0,3 | >1000 |
| 10 | >0,08 | >1000 |
| 11 | >20 | >1000 |
| 13 | >1,0 | >1000 |
| 15 | >0,8 | >1000 |
| 17 | >0,5 | >1000 |
| 19 | >0,3 | >1000 |
| 23 | >0,1 | >1000 |
| 25 | >5,0 | >1000 |
| 31 | >50 | >1000 |
| 37 | >5,0 | >1000 |
| 41 | >1,0 | >1000 |
| 45 | >0,5 | >1000 |
| 46 | >1,0 | >1000 |
| 62 | >0,5 | >1000 |
| 66 | >0,1 | >1000 |
| 69 | >1,0 | >1000 |
| 95 | >0,5 | >1000 |
| 97 | >0,05 | >1000 |
| 98 | >1,0 | >1000 |
| 99 | >5,0 | >1000 |
| 100 | >0,05 | >1000 |
| 101 | >0,1 | >1000 |
Как видно из данных, представленных в таблице 8, соединение согласно настоящему изобретению проявляет в 4-10 раз большую активность, чем сравнительное соединение РМЕА, которое находится в фазе III клинических испытаний.
Эксперимент 2
Фармакологический тест, осуществляемый на трансгенной мыши (T/G мышь)
В следующем испытании соединения согласно изобретению вводили подкожным и пероральным путем.
Тестируемые соединения вводили 4-5-недельным HBV трансгенным мышам, которых получали от мышей FVB штамма способом, описанным в сообщении (см. Jone D.Morrey, Kevin W.Bailey, Brent E.Korba, Robert W.Sidwell, "Utilization of transgenic mice replicating high levels of hepatitis B virus for antiviral evaluation of lamivudine" Antiviral research, 1999, 42, 97-108), подкожно в течение 9 дней в количестве 10 мг/кг/день и перорально в течение 9 дней в количестве 10, 2 и 0,4 мг/кг/день, один раз в день, соответственно (использовали одинаковое число самцов и самок). Кровь отбирали из хвоста мыши и получали 5 мкл сыворотки. К указанной сыворотке добавляли 15 мл Genereleaser sol, которую затем подвергали предварительной обработке при различных температурах. ДНК HBV (вируса гепатита В) брали из предварительно обработанного раствора. ДНК амплифицировали посредством метода PCR (полимеразная цепная реакция) в присутствии 4 мкл 10 (буфера (Perkin Elmer), 0,8 мкл 10 мМ dNTP, 500 нг таких же праймеров HBV, которые использовали в эксперименте 1, 2,125 мМ MgCl2, DMSO и Taq полимеразы. С целью оценки фармакологического действия соединения согласно настоящему изобретению определяли количество ДНК вируса HBV посредством электрофореза. Результаты приведены в следующей таблице 9. В следующей таблице 9 указано, что мыши, у которых наблюдали фармакологический эффект, представляют собой мышей, чья кровь не содержит ДНК HBV.
| Таблица 9 | |||
| Соединение № | Количество (мг/кг/день) | Результаты* | Способ введения |
| 23 | 10 | 4/4 | Подкожный |
| 66 | 10 | 4/4 | Подкожный |
| 97 | 10 | 4/4 | Подкожный |
| 95 | 10 | 3/4 | Подкожный |
| 98 | 10 | 4/4 | Подкожный |
| РМЕА дипивоксил | 2 | 1/3 | Пероральный |
| РМЕА дипивоксил | 0,4 | 1/6 | Пероральный |
| 10 | 2 | 4/4 | Пероральный |
| 10 | 0,4 | 5/6 | Пероральный |
| *Результаты указывают число мышей, у которых наблюдали фармакологоческий эффект/число всех мышей в опыте. | |||
Как видно из представленной выше таблицы, соединение согласно настоящему изобретению оказывает мощное терапевтическое действие в отношении гепатита В у испытуемых животных при пероральном или подкожном введении. В частности, так как соединение согласно настоящему изобретению показало лучшие результаты, чем сравнительное соединение РМЕА, которое находится в фазе III клинических испытаний, полагают, что соединение согласно настоящему изобретению может быть эффективно применено для лечения гепатита В.
Класс C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты
Класс C07H19/10 с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами
-холинфосфат 3Класс C07H19/20 с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами
-l-2'-дезоксинуклеозиды для лечения гепатита в - патент 2300381
Класс A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон
Класс A61P31/20 против вирусов ДНК
