комбинированное гипотензивное средство

Формула изобретения

1. Средство с гипотензивным действием, содержащее в качестве активного начала комбинацию эналаприла малеата и гидрохлортиазида и в качестве вспомогательных веществ гидрокарбонат натрия, крахмал, молочный сахар, оксид железа и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Активное начало	4,5-35,0
Гидрокарбонат натрия	2,0-10,5
Крахмал	1,0-22,5
Оксид железа	0,01-0,5
Соль стеариновой кислоты	0,4-1,5
Молочный сахар	Остальное

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит эналаприла малеата и гидрохлортиазид в соотношении 1:1,25.

3. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит эналаприла малеата и гидрохлортиазид в соотношении 1:2,5.

4. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит в качестве соли стеариновой кислоты стеарат магния или кальция.

5. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит в качестве крахмала смесь модифицированного и картофельного крахмала.

6. Средство по п.5, отличающееся тем, что соотношение модифицированного и картофельного крахмала составляет 1:(7-20).

7. Средство по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что оно выполнено в виде твердой лекарственной формы.

8. Средство по п.7, отличающееся тем, что оно выполнено в форме таблетки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным лекарственным препаратам, и может применяться для лечения артериальной гипертензии.

Изучение роли ангиотензинов и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в регуляции артериального давления послужило научной базой создания антигипертензивных лекарственных средств на основе ингибиторов АПФ. Среди препаратов из группы ингибиторов АПФ важное место занимает эналаприла малеат (или (S)-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролина малеат (1:1)) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 14-е, М.: Издательство Новая Волна, 2001, с.422]. Терапевтическое действие эналаприла малеата обусловлено его метаболизмом в организме до эналаприлата, что приводит к подавлению образования ангиотензина II - мощного сосудосуживающего агента. В результате снижается артериальное давление и при этом не происходит увеличения частоты сердечных сокращений. Наличие указанных эффектов явилось предпосылкой широкого применения эналаприла малеата в медицинской практике в качестве антигипертензивного средства.

Для усиления терапевтического действия желательно применять эналаприла малеат в сочетании с другими антигипертензивными средствами, предпочтительно диуретиками. Так, в литературе описано применение для терапии тяжелых форм гипертензии средство, которое содержит комбинацию эналаприла малеата и диуретика - гидрохлортиазида [Машковский М.Д., с.423]. Однако сведения о конкретном составе вспомогательных веществ в препарате отсутствуют.

Известно, что малеат эналаприла имеет невысокую стабильность и легко подвергается деструкции в фармацевтических препаратах, особенно в комбинации с другими действующими веществами.

В Европейском патенте №12401, 1980 г. описано антигипертензивная композиция, содержащая в качестве активного начала комбинацию эналаприла и гидрохлортиазида и в качестве вспомогательных веществ прежелатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Однако известная композиция характеризуется низкой стабильностью и, соответственно, малым сроком годности.

Задача настоящего изобретения заключается в создании комбинированного гипотензивного средства, устойчивого в процессе хранения и одновременно характеризующегося высокой степенью высвобождения активного начала.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что предлагаемое комбинированное гипотензивное средство обладает устойчивостью при хранении и имеет срок годности более 2-х лет и при этом легко высвобождает активное начало - комбинацию эналаприла малеата и гидрохлортиазида, что обеспечивает высокую биодоступность действующих ингредиентов.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляемое средство с гипотензивным действием содержит в качестве активного начала - комбинацию эналаприла малеата и гидрохлортиазида и в качестве вспомогательных веществ гидрокарбонат натрия, крахмал, молочный сахар, оксид железа и соль стеариновой кислоты.

Оптимальное соотношение ингредиентов составляет, мас.%:

Активное начало	4,5-35,0
Гидрокарбонат натрия	2,0-10,5
Крахмал	1,0-22,5
Оксид железа	0,01-0,5
Соль стеариновой кислоты	0,4-1,5
Молочный сахар	Остальное

Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и позволяет получить указанный технический результат.

Активным началом заявляемого средства является комбинация эналаприла малеата и гидрохлоротиазида (химическое название - 7-сульфамоил-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид). Эналаприл снижает содержание ангиотензина II в сыворотке крови, а гидрохлортиазид вызывает диуретический эффект, при этом эналаприла малеат и гидрохлортиазид взаимно усиливают гипотензивное действие друг друга. Предпочтительное массовое соотношение эналаприла малеата и гидрохлоротиазида составляет 1:1,25 или 1:2,5.

Поставленная цель, а именно стабильность лекарственной формы, и соответственно повышение срока годности, и высокая степень высвобождения активного начала, достигаются при заявленном интервале содержания активного начала.

Поскольку смесь эналаприла малеата и гидрохлоротиазида в чистом виде не способна к прямому таблетированию и, кроме того, эналаприла малеат несовместим со многими вспомогательными веществами, которые ускоряют его разложение, то для создания комбинированного препарата с гипотензивным действием необходимо было найти сочетание вспомогательных веществ и соотношение их между собой и с активным началом. Введение в состав в качестве целевых добавок гидрокарбоната натрия, молочного сахара и оксида железа наряду с применением в заявленных пределах других вспомогательных ингредиентов позволяет не только достичь стабильности предлагаемой композиции в процессе хранения, но и обеспечивает высокую степень высвобождения активного начала. Так, через 45 мин в среду растворения переходит более 90% эналаприла малеата и более 85% гидрохлортиазида (по Государственной Фармакопее XI издания (ГФ XI) - не менее 75% через 45 мин) (таблица 2).

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка или других металлов, предпочтительно магниевая и/или кальциевая соли.

Применяемый согласно изобретению крахмал может быть картофельный, и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал, как, например, натрийгликолаткрахмал марки "Приможел" или "Эксплотаб", предпочтительно смесь картофельного и модифицированного крахмала. Целесообразное массовое соотношение модифицированного и картофельного крахмала в такой смеси составляет 1:(7-20).

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования активного начала.

Получение заявляемой композиции может быть осуществлено, в основном, в соответствии с известными приемами, например влажной грануляцией смеси эналаприла малеата и гидрохлортиазида со вспомогательными веществами и последующим прессованием сухих гранул. Соль стеариновой кислоты и/или крахмал могут быть введены частично или полностью непосредственно перед прессованием гранул. Указанные способы получения не являются исчерпывающими, и возможно применение иных известных в основном приемов, например метода сухой грануляции, или комбинирование перечисленных методов.

Более подробно настоящее изобретение поясняется следующими примерами (см. таблицу 1).

Пример 1. Смесь просеянных порошков эналаприла малеата (13,0 г; 5,0 мас.%), гидрохлортиазида (32,0 г; 12,5 мас.%), 176,3г молочного сахара (67,8 мас.%), 11,7 г гидрокарбоната натрия (4,5 мас.%), 17,6 г сухого картофельного крахмала и оксида железа (0,52 г; 0,2 мас.%) увлажняют 3%-ным крахмальным клейстером, перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. После сухого гранулирования полученную массу опудривают стеаратом магния (1,0 мас.%) и модифицированным крахмалом марки Приможел (общее количество крахмала в композиции 9,0 мас.%, соотношение модифицированного и картофельного крахмала составляет 1:7). Готовую смесь прессуют на таблеточной машине. Получают таблетки светло-желтого цвета со средней массой 0,2 г, содержание эналаприла малеата 0,01 г, гидрохлортиазида - 0,025 г (соотношение гидрохлортиазида и эналаприла малеата составляет 1:2,5), высвобождение действующего вещества (тест "растворение") - 100% зналаприла малеата и 98% гидрохлортиазида через 45 мин (по ГФ XI - не менее 75%). Полученные таблетки соответствуют требованиями ГФ XI и имеют срок годности более 27 месяцев.

Пример 2. Выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что в часть крахмала (2,5 мас.%) вводят непосредственно перед таблетированием совместно со стеаратом кальция и модифицированным крахмалом (соотношение модифицированного и картофельного крахмала составляет 1:20). Получают таблетки со средней массой 0,13 г. Содержание эналаприла малеата 0,01 г, гидрохлортиазида 0,0125 г (соотношение гидрохлортиазида и эналаприла малеата составляет 1: 1,25), высвобождение действующего вещества (тест "растворение") 99,5% зналаприла малеата и 96,5% гидрохлортиазида через 45 мин. Фармацевтическое средство удовлетворяет фармакопейным требованиям и имеет срок годности более 27 месяцев.

Примеры 3-5. Выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что в примере 3 в качестве соли стеариновой кислоты применяют стеарат кальция, и применяют кукурузный крахмал, а в примерах 4, 5 в качестве крахмала применяют картофельный крахмал. Полученные в примерах 3-5 таблетки соответствуют фармакопейным требованиям и имеют срок годности более 2 лет.

Таблица 1
Ингредиенты	Содержание, мас.%
	Примеры
	1	2	3	4	5
Активное начало, в т.ч.	17,5	17,3	4,5	35,0	7,0
- эналаприла малеат	(5,0	(7,7	(2,0	(10,0	(2,0
- гидрохлортиазид	12,5)	9,6)	2,5)	25,0)	5,0)
Гидрокарбонат натрия	4,5	8,0	2,0	10,5	2,5
Крахмал	9,0	22,5	9,0	8,0	1,0
Молочный сахар	67,8	51,7	82,99	45,0	88,45
Оксид железа	0,2	0,1	0,01	0,5	0,05
Соль стеариновой кислоты	1,0	0,4	1,5	1,0	1,0
Всего	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0

Таблица 2
Пример	Соотношение эналаприла малеата и гидрохлортиазида, мас.ч./мас.ч.	Высвобождение зналаприла малеата/гидрохлортиазида, % через 45 мин	Срок годности, месяц
1	1:2,5	100,0/98,0	более 27
2	1:1,25	99,5/96,5	более 27
3	1:1,25	97,8/94,2	более 24
4	1:2,5	90,7/85,5	более 24
5	1:2,5	95,3/90,6	более 24