пролонгированный антиангинальный препарат изосорбида динитрата и способ его получения

Формула изобретения

1. Пролонгированный антиангинальный препарат, содержащий в качестве активного вещества изосорбида динитрат, в качестве модификатора высвобождения - интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля при соотношении 5:1-1:2, лактозу и/или микрокристаллическую целлюлозу и фармакологически приемлемое скользящее вещество при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изосорбида динитрат	16-30
Лактоза и/или микрокристаллическая целлюлоза	24-47
Интерполимерный комплекс	13-50
Фармакологически приемлемое скользящее вещество	Остальное

2. Пролонгированный антиангинальный препарат по п.1, выполненный в виде таблетки.

3. Пролонгированный антиангинальный препарат по п.1 или 2, покрытый оболочкой.

4. Способ получения пролонгированного антиангинального препарата по п.2 путем смешения компонентов в заданных количествах с последующим сухим гранулированием и таблетированием полученного гранулята.

5. Способ получения по п.4, где полученные таблетки покрывают защитной оболочкой.

6. Способ получения пролонгированного антиангинального препарата по п.2 путем смешения компонентов в заданных количествах и прямого прессования полученной смеси.

7. Способ получения по п.6, где полученные таблетки покрывают защитной оболочкой.

8. Способ получения пролонгированного антиангинального препарата по п.2 путем смешения компонентов в заданных количествах с последующим влажным гранулированием, сушкой и таблетированием полученного гранулята.

9. Способ получения по п.8, где полученные таблетки покрывают защитной оболочкой.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии и касается лекарственного препарата антиангинального действия. Изосорбида динитрат (ИСДН) уже более 40 лет относят к препарату выбора для лечения и профилактики больных стенокардией и в последнее время для лечения сердечной недостаточности. При пероральном применении ИСДН дозировка главным образом зависит от стадии заболевания и индивидуальной потребности в препарате. По мнению большинства исследователей после приема обычных таблеток ИСДН внутрь в дозе 5-30 мг начало антиангинального эффекта наступает через 15-30 мин и продолжительность эффекта 3-6 ч. Таким образом, для поддержания длительного эффекта их приходится назначать по 3-6 раз в сутки, что, безусловно, создает определенные неудобства. Вышесказанное явилось веским основанием для разработки лекарственных форм ИСДН пролонгированного действия, с помощью которого стала действительно возможна эффективная профилактика приступов стенокардии и поддерживающая терапия при хронической ишемической болезни сердца и после перенесенного инфаркта миокарда. В фармацевтической технологии известно множество способов получения пероральных пролонгированных лекарственных форм. Наибольшее распространение получил технологический способ пролонгирования, поскольку в наименьшей степени затрагивает физиологические процессы организма и практически не влияет на фармакологический спектр лекарственного средства. Замедление высвобождения лекарственного вещества достигается созданием матричных таблеток, имеющих ограниченную растворимость в желудочно-кишечном тракте, нанесением растворимых и нерастворимых покрытий на таблетки, гранулы, капсулы, микрокапсулы, созданием многослойных таблеток и драже и т.д. При этом в качестве гранулирующей жидкости при получении таблеток методом влажного гранулирования и для приготовления раствора пленкообразователя при получении пленочных покрытий часто используются органические растворители. В качестве общепринятых растворителей применяют, например, этанол, изопропанол, ацетон, этилацетат, толуол, хлороформ и др., т.е. продукты, содержание которых в готовой лекарственной форме недопустимо, и требующие специального оборудования для их улавливания с целью предотвращения выброса в окружающую среду. В связи с этим в настоящее время возникает потребность в получении лекарственных форм пролонгированного действия без использования органических растворителей.

Наиболее близким по совокупности существенных признаков и достигаемому результату к заявленному препарату является твердая лекарственная форма ИСДН пролонгированного действия для перорального применения, выполненная из охлажденного гранулированного расплава без применения органических растворителей и содержащая активное вещество и целевые добавки [патент РФ №2101009, А 61 К 9/16, 10.01.1991]. Сущность изобретения заключается в том, что целевые добавки, представляющие собой структурообразующие агенты (диоксид кремния, лактозу, тальк) с добавлением полимерного термопласта (поливинилацетата), растворяют в расплавленном активном веществе, перемешивают до образования однородной равномерно увлажненной массы и затем гранулируют или экструдируют с последующим гранулированием. Полученный гранулят охлаждают и прессуют в таблетки.

Недостатками данного препарата являются большая доля вспомогательных веществ в таблетке при использовании метода экструзии расплава (для приготовления таблетки ИСДН с дозой действующего вещества 60 мг авторы патента берут 690 мг вспомогательных веществ), что приводит к большой массе лекарственной формы, неудобству ее применения больными. Из приведенных примеров видно, что содержание аэросила при получении гранул и таблеток методом гранулирования расплава составляет 15,8%, а талька при получении таблеток с предварительной экструзией расплава 22% от массы таблетки. В ГФ XI содержание данных вспомогательных веществ нормируется и не должно превышать 3% для талька и 10% для аэросила от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, поскольку они обладают раздражающим действием на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В связи с тем, что пролонгированные препараты применяются длительно, как правило, при хронических заболеваниях такое отрицательное действие может привести к серьезным последствиям. Технология получения данного препарата достаточно сложна и требует дорогостоящего оборудования, что может существенно сказываться на его стоимости. Кроме того, в литературе имеются данные о взаимодействии лекарственных и вспомогательных веществ в композициях, полученных путем их совместного расплавления, которое может оказывать влияние на стабильность лекарственного вещества при хранении, усиление или снижение терапевтической эффективности и, что особенно важно, биодоступность [И.И.Краснюк, В.А.Попков, В.Ю.Решетняк и др. Изучения взаимодействия малорастворимых в воде лекарственных веществ с ПЭГ-1500 в твердых дисперсиях методом ИК-спектроскопии / Научные труды 4-й международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» 23-25 мая 2003 года, Москва, - 2003, - с.346].

Задачей настоящего изобретения является создание пролонгированной лекарственной формы изосорбида динитрата для перорального применения лишенной вышеуказанных недостатков.

Поставленная задача достигается путем разработки состава и технологии пролонгированных средств на основе изосорбида динитрата, содержащих в качестве модификатора высвобождения интерполимерный комплекс (ИПК) полиметакриловой (ПМАК) или полиакриловой кислоты (ПАК) и полиэтиленгликоля (ПЭГ).

Согласно изобретению описывается антиангинальное средство пролонгированного действия на основе изосорбида динитрата, содержащее в качестве активного вещества изосорбида динитрат, в качестве модификатора высвобождения интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, лактозу и/или микрокристаллическую целлюлозу и фармакологически приемлемое скользящее вещество при следующем соотношении компонентов, % мас.:

Изосорбида динитрат	16-30
Лактоза и/или микрокристаллическая целлюлоза	24-47
Интерполимерный комплекс	13-50
Фармакологически приемлемое	Остальное
скользящее вещество

Используемые интерполимерные комплексы являются продуктами межмолекулярного взаимодействия линейной или редкосшитой полиакриловой или полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем при соотношении 5:1-1:2. Комплексы представляют собой структуры с регулярными последовательностями водородных связей, разделенных дефектами - полимерными звеньями, не вошедшими в реакцию комплексообразования. Дополнительный вклад в стабилизацию ИПК вносит гидрофобное взаимодействие между полимерными цепями. Эти комплексы не растворимы в кислой среде и распадаются на водорастворимые компоненты в нейтральной среде. Использование ИПК не только позволяет обеспечить пролонгирующий эффект, но и позволяет избежать многокомпонентности состава, а также снизить количество вспомогательных веществ.

Введенный в состав таблеток интерполимерный комплекс образует гидрофильную матрицу, замедляющую процесс высвобождения действующего вещества из лекарственной формы. Субстанция ИСДН представляет собой смесь лекарственного вещества (40%) и наполнителя (60%), представленного лактозой или микрокристаллической целлюлозой. При этом в состав таблеток может входить субстанция ИСДН на лактозе, на микрокристаллической целлюлозе или их смесь. Микрокристаллическая целлюлоза является гидрофобным компонентом матричной таблетки, а также играет роль разрыхлителя, способствуя разрушению таблетки после ее набухания при контакте с жидкостью. Лактоза, являясь легкорастворимым веществом, также выполняет функцию порообразователя, ускоряя процесс высвобождения лекарственного вещества.

Учитывая, что для большинства препаратов наблюдается корреляция скорости растворения и скорости всасывания, тест «Растворение» является критерием оценки пролонгирующего действия таблеток.

Тест «Растворение» проводили на приборе типа «Вращающаяся корзинка» фирмы «Sotax AT6» (Швейцария). В качестве среды растворения использовали буферные растворы с рН 1,16 и 6,8. Объем среды составлял 500 мл, скорость вращения корзинки 100 об/мин. Количество высвободившегося ИСДН из лекарственной формы определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Состав на 1 таблетку, г:

ИСДН	0,120
Лактоза	0,180
ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля	0,096
Тальк	0,004

Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов, брикетированием, размалыванием брикетов и таблетированием полученного гранулята. Кинетические данные высвобождения ИСДН в процентах приведены в таблице 1.

Пример 2. Состав на 1 таблетку, г:

ИСДН	0,108
Лактоза	0,162
ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля	0,126
Стеарат кальция	0,004

Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов, гранулированием с использованием воды в качестве гранулирующей жидкости, сушки и таблетированием полученного гранулята. Кинетические данные высвобождения ИСДН в процентах приведены в таблице 1.

Пример 3. Состав на 1 таблетку, г:

ИСДН	0,064
Лактоза	0,096
ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля	0,228
Аэросил	0,012

Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов и прямым прессованием полученной смеси. Кинетические данные высвобождения ИСДН в процентах приведены в таблице 1.

Пример 4. Состав на 1 таблетку, г:

ИСДН	0,108
Микрокристаллическая целлюлоза	0,162
ИПК полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля	0,126
Тальк	0,004

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1. Кинетические данные высвобождения ИСДН в процентах приведены в таблице 1.

Пример 5. Состав на 1 таблетку, г:

ИСДН	0,080
Микрокристаллическая целлюлоза	0,120
ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля	0,196
Стеарат кальция	0,004

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 2. Кинетические данные высвобождения ИСДН в процентах приведены в таблице 1.

Пример 6. Состав на 1 таблетку, г:

ИСДН	0,064
Микрокристаллическая целлюлоза	0,096
ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля	0,236
Стеарат кальция	0,004

Модельные таблетки были приготовлены по примеру 3. Кинетические данные высвобождения ИСДН в процентах приведены в таблице 1.

Пример 7. Полученные по примеру 3 таблетки покрывали оболочкой методом дражирования. В состав оболочки входили следующие компоненты:

Сахар	0,0700
Мука пшеничная	0,0600
Магния карбонат основной	0,0120
Двуокись титана	0,0002
Воск пчелиный	0,0001

Пример 8. Полученные по примеру 1 таблетки покрывали пленочной оболочкой с использованием в качестве раствора пленкообразователя 5% спиртового раствора ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля с последующим удалением растворителя.

Данные по высвобождению ИСДН из модельных таблеток с разным соотношением лекарственное вещество: полимерный носитель показывают, что кинетика высвобождения зависит от доли ИПК, введенного в состав таблеток, и выбора наполнителя. Анализ кривых высвобождения ИСДН из разных типов таблеток (чертеж) показывает, что, изменяя соотношение компонентов, можно добиться равномерного высвобождения действующего вещества, описываемого уравнением нулевого порядка, что является оптимальным для пролонгированных препаратов. Увеличение содержания пролонгатора в таблетке выше 50% нецелесообразно, так как это приводит к увеличению массы таблетки, что затрудняет ее прием больными и ухудшает технологические характеристики гранулируемой массы. Уменьшение содержания ИПК в таблетке ниже 13% приводит к ее быстрому распаду в ЖКТ и, следовательно, к снижению пролонгирующего эффекта.

Для проведения фармакокинетических исследований заявляемого препарата были использованы соотношения действующих и вспомогательных веществ в соответствии с примерами 1 и 5, но с меньшим содержанием действующего вещества. Количество ИСДН в исследуемых образцах составило 0,06 г. В качестве препарата сравнения был использован препарат «Кардикет ретард» фирмы Schwarz Pharma AG (Германия) с аналогичной дозировкой действующего вещества, хорошо зарекомендовавший себя на российском фармацевтическом рынке. Эксперимент проводили на здоровых кроликах-самцах породы Шиншилла с массой от 3,5 до 4,0 кг с использованием 5 животных для каждого препарата. Кроликам вводили натощак (животные не получали пищи в течение ночи) одну таблетку заявляемого препарата или «Кардикет ретард» с помощью глоточного зонда. Пробы крови отбирали шприцем из краевой вены уха животного. Отбор крови производился непосредственно перед и в течение 12 ч после введения препарата (через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 ч). Количественное определение ИСДН в пробах плазмы крови проводили методом газожидкостной хроматографии.

Как следует из представленных данных (таблицы 2 и 3), значения максимальной концентрации разработанных препаратов и препарата сравнения и время ее достижения мало отличались. Значения площади под кривой «концентрация - время» оказались почти одинаковыми. Среднее значение времени удерживания ИСДН в системном кровотоке для препаратов по примеру 1 (5,6 ч) и 5 (5,3 ч) оказалось несколько выше, чем для препарата сравнения (5,1 ч). Относительная биодоступность ИСДН (f^') после приема разработанных таблеток, вычисленная как отношение средних значений площадей разработанных препаратов и препарата сравнения, в среднем незначительно отличались от единицы. Отношение максимальных концентраций разработанных препаратов и препарата сравнения (f^'') оказались несколько меньше единицы.

Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемый препарат обладает пролонгированным действием и не уступает по своим фармакокинетическим параметрам препарату сравнения.

Таблица 1 Степень высвобождения ИСДН из разных типов таблеток в условиях моделирующих ЖКТ
№ примера	рН 1,16				рН 6,8
	Время, ч
	0,5	1	1,5	2	3	4	5	6
1	3,92	5,94	7,37	8,84	24,17	40,81	65,94	73,11
2	2,85	3,73	4,98	5,55	19,99	44,32	55,34	70,16
3	4,02	5,38	6,87	7,39	34,63	49,54	60	64,46
4	2,55	4,46	5,44	6,42	15,99	36,06	46,57	49,38
5	1,71	3,16	3,81	4,61	15,14	38,21	55,76	65,79
6	1,8	2,9	3,35	4,1	22,72	35,03	53	59,02

результаты являются средними значениями 5 определений

Таблица 2 Фармакокинетические параметры ИСДН при пероральном введении кроликам таблеток, приготовленных по примерам 1 и 5, и препарата сравнения
Параметры	Среднее значение параметров
	препарат по примеру 1	препарат по примеру 5	препарат сравнения
Тмах, ч	3,8±2,2	3,3±2,7	3,6±2,4
Смах, нг/мл	37±16	40,7±22,3	43,5±38,5
AUC12h, нг·ч/мл	300,7±168,3	318,7±245,3	327,7±362,3
MRT, ч	5,6±0,5	5,4±1,4	5,2±0,5
Cmax/AUC 12h, ч-1	0,13±0,02	0,14±0,07	0,14±0,04

Таблица 3 Параметры биодоступности ИСДН при пероральном введении кроликам таблеток, приготовленных по примерам 1 и 5
Параметры	препарат по примеру 1	препарат по примеру 5
f'	1,00	1,03
f''	0,90	0,98